FI84314C - Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk komposition innehaollande 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyra samt ett fettsyraesterfyllmedel, som innehaoller en eller flera polyolestrar och glycerider av naturligt foerekommande vaextoljefettsyror. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk komposition innehaollande 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyra samt ett fettsyraesterfyllmedel, som innehaoller en eller flera polyolestrar och glycerider av naturligt foerekommande vaextoljefettsyror. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84314C FI84314C FI863976A FI863976A FI84314C FI 84314 C FI84314 C FI 84314C FI 863976 A FI863976 A FI 863976A FI 863976 A FI863976 A FI 863976A FI 84314 C FI84314 C FI 84314C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- fluoro
- biphenylyl
- propionic acid
- pharmaceutical composition
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
1 84314
Menetelmä farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, joka koostumus sisältää 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propio-nihappoa ja yhtä tai useampaa luonnollisten kasviöljyras-vahappojen polyoliesteriä ja glyseridiä sisältävää rasva-5 happoesteritäyteainetta
Keksintö koskee menetelmää farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, joka koostumus sisältää 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propionihappoa tai sen farmaseutti-10 sesti hyväksyttävää suolaa ja rasvahappoesteritäyteainet ta, joka sisältää yhtä tai useampaa luonnollisten kasviöl jyrasvahappojen polyoliesteriä ja glyseridiä mainitun täyteaineen sulamispisteen ollessa alueella 30 - 50 °C ja HLB-arvon ollessa vähintään 10.
15 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propionihappo on laajal ti käytetty ei-steroidinen kipua lievittävä, tulehduksia torjuva ja kuumetta alentava aine. Tietyissä käyttökohteissa on toivottavaa saada aikaan aineen nopea vapautuminen nopean vaikutuksen varmistamiseksi elimistössä. Tä-20 män saavuttamiseksi on toivottavaa dispergoida 2-(2-fluo-ri-4-bifenylyyli)propionihappo niin, että se on käytettävissä absorboitumaan niin pian kuin mahdollista elimistöön saapumisen jälkeen. Kuitenkin on havaittu, että samoin kuin monet muut happamat aineet, joilla on hydrofo-25 bisia ominaisuuksia, 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propioni-happo ei helposti dispergoidu happamiin väliaineisiin, joita esiintyy mahanesteissä.
Monen tyyppisiä farmaseuttisia täyteaineita tunnetaan sekoitettaviksi farmaseuttisesti aktiivisen aineosan 30 kanssa kiinteiden, puolikiinteiden tai nestemäisten koostumusten saamiseksi, jotka voivat esiintyä monissa eri muodoissa ja joiden vapautumisnopeudet ovat erilaiset. Laajalti tutkittu farmaseuttisten täyteaineiden luokka, jonka tunnetaan tuottavan edulliset kostutus-, dispergoi-35 tumis- ja liukenemisominaisuudet, ovat polyetyleeniglyko- 2 8 4 3 Ί 4 lit, jotka ovat erittäin hydrofiilisiä aineita, ja joiden sen vuoksi odotettaisiin tuottavan nopea dispergoituminen vesiväliaineisiin. Kuitenkin on todettu, että yhdistettäessä näihin aineisiin 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propio-5 nihapon vapautumisnopeus ei ole riittävästi lisääntynyt tuottaakseen nopean vaikutuksen elimistössä. Edelleen odotettaisiin, että suotuisat vapautumisnopeudet voitaisiin saada silloin, kun 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propio-nihappoa esiintyy liuoksessa, esimerkiksi pienimolekyyli-10 painoisessa polyetyleeniglykolissa (esim. polyetyleeni- glykolissa, jonka molekyylipaino on 300) gelatiinikapse-lissa. Kuitenkaan taaskaan ei saatu riittävän nopeaa vapautumista, koska polyetyleeniglykolin ja 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propionihapon yhdistelmällä ei ollut tyydyt-15 täviä dispergoitumisominaisuuksia happamissa väliaineis sa .
Toinen hyvin tunnettu farmaseuttisten täyteaineiden luokka, so. glyseridimateriaalit, on todettu sopimattomaksi käytettäväksi kun tarvitaan 2-(2-fluori-4-bifeny-20 lyyli)propionihapon nopeaa vapautumista; mukaan lukien tietyt mono- ja diglyseridit, joita suositellaan apuaineiksi kun tarvitaan nopeaa farmaseuttisesti aktiivisen aineosan vapautumista. On myös tunnettua, että pinta-ak-tiiviset aineet, kuten Tween 80, natriumlauryylisulfaatti 25 ja Cremophor, joita usein käytetään edistämään farmaseuttisesti aktiivisen aineosan dispergoituvuutta, eivät lisättyinä formulaatioihin, jotka sisältävät 2-(2-fluori- 4-bifenylyyli)propionihappoa, saa aikaan hyväksyttävää lääkkeen vapautumisnopeutta nopean vaikutuksen varmista-30 miseksi elimistössä. On myös haitallista lisätä formulaatioihin suuria määriä pinta-aktiivisia aineita, koska ne voivat tuottaa haitallisia sivuvaikutuksia elimistössä. Siten täyte-ainealueen, jolla on vaihtelevia fysikaalisia ominaisuuksia ja hydrofiilisyyksiä, on todettu vaikutta-35 van vähän 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propionihapon tuotta- 3 84314 miseksi muotoon, jossa se olisi valmis käytettäväksi absorptioon pian elimistöön pääsynsä jälkeen.
Odottamatta on kuitenkin keksitty, että annettaessa ihmiselimistöön koostumusta, joka käsittää 2-(2-fluo-5 ri-4-bifenylyyli)propionihappoa ja tiettyjä luonnollisia kasviöljyrasvahappoja, 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propio-nihappo äärimmäisen nopeasti vapautuu formulaatiosta ja sen seurauksena absorboituu elimistöön. Vaikka jotkut näistä estereistä, esimerkiksi Gattefosse'lta saatavissa 10 oleva sarja Gelucire -farmaseuttisia täyteaineita, tunnetaan farmaseuttisiksi täyteaineiksi, jotka voidaan valita tuottamaan erilaisia vapautumisnopeuksia, ei ollut odotettavissa, silmällä pitäen sitä menestyksen puutetta, joka on saatu käytettäessä muita erittäin hydrofiilisiä 15 ja erittäin dispergoituvia farmaseuttisia täyteaineita, että nämä luonnollisten kasviöljyrasvahappojen esterit tuottaisivat tällaisen kiihdytetyn elimistöön vapautumis-ja imeytymisnopeuden. On huomattu, että 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propionihappo absorboituu elimistöön eri 20 koostumuksesta olennaisesti nopeammalla nopeudella kuin, jos se annetaan käytettäväksi tabletin normaalimmassa kiinteässä annosmuodossa. Tämä tulos on hämmästyttävä, koska 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propionihapon absorptio-nopeuden kiinteästä annosmuodosta ei normaalisti odotet-25 taisi olevan nopeampi kuin tabletista. Itse asiassa 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propionihappo absorboituu elimistöön tästä koostumuksesta nopeudella, joka on verrattavissa siihen, jonka nestemäinen formulaatio tuottaa.
Tämän mukaisesti keksintö koskee menetelmää farma-30 seuttisen koostumuksen valmistamiseksi, joka koostumus sisältää 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propionihappoa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa ja täyteainetta, joka sisältää yhtä tai useampaa luonnollisten kasviöljyrasvahappojen polyoliesteriä ja glyseridiä (johon tämän 35 jälkeen viitataan rasvahappoesteritäyteaineena) mainitun 4 84314 täyteaineen sulamispisteen ollessa alueella 30-50°C ja HLB-arvon ollessa vähintään 10. Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että 2-(2-fluori-4-bifeny-lyyli)propionihappo lisätään sulassa tilassa oelvaan ras-5 vahappoesteritäyteaineeseen sekoittaen homogeenisen liuoksen tai dispersion muodostamiseksi ja koostumuksen annetaan kiinteytyä.
Keksinnön mukaisesti valmistetulla koostumuksella on erityisiä etuja kiinteissä formulaatioissa, erityises-10 ti kiinteissä formulaatioissa, jotka suljetaan koviin ge-latiinikapseleihin.
On huomattu, että verrattaessa normaaleihin kiinteisiin 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propionihappoa sisältäviin annosyksiköihin saadaan olennaisesti nopeampi propi-15 onihapon in vitro dispergoituminen ja liukeneminen keksinnön mukaisesti valmistetusta koostumuksesta. Edelleen on huomattu, että keksinnön mukaisesti valmistetusta koostumuksesta vapautuneen 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)pro-pionihapon liukoisuus on merkittävästi kasvanut, erityi-20 sesti happamiin väliaineisiin, jollaisia esiintyy vatsassa. Nopea dispergoituminen varmistaa sen, että 2-(2-fluo-ri-4-bifenylyyli)propionihappo tuodaan nopeasti käytettäväksi elimistöön absorboitavaksi. Suuri liukenemisnopeus yhdistyneenä kasvaneeseen liukenevuuteen lisää edelleen 25 lääkeaineen absorboitumisnopeutta elimistöön ja johtaa siihen, että aika, jossa lääkeaine alkaa vaikuttaa elimistössä, lyhenee verrattuna normaaleihin kiinteisiin an-nosyksikkömuotoihin. Edulliset dispergoitumis-, hajoamis-ja liukenemisominaisuudet saadaan kaikilla ihmiselimis-30 tössä löytyvillä pH-arvoilla. Vaikutus on kuitenkin merkittävä happamassa väliaineessa, esimerkiksi pH:ssa 4, mutta erityisen huomattava pH:ssa 2,2, joka on sama kuin mahanesteiden pH-arvo.
On toivottavaa, että rasvahappoesteritäyteaineen 35 HLB-arvo on korkea, so. arvon 10 yläpuolella. Edullisia li 5 84314 ovat HLB-arvot vähintään 12, erityisesti 12-14. HLB-arvo on hydrofiili/lipofiili-tasapaino, joka määritellään am-fipaattisen molekyylin hydrofiilisten ja hydrofobisten osien suhteena. Rasvahappoesteritäyteaine tarvitsee kor-5 kean HLB-arvon sen varmistamiseksi, että täyteaine dis-pergoituu nopeasti mahanesteisiin.
Tässä keksinnössä käytetyn rasvahappoesteritäyte-aineen sulamispiste on alueella 30-50°C, edullisimmin 35-45°C. Tuloksena 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propionihapon 10 lisäämisestä rasvahappoesteritäyteaineeseen koostumuksen sulamispiste voi erota rasvahappoesteritäyteaineen sulamispisteestä. Edullinen 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propio-nihapon ja rasvahappoesteritäyteaineyhdistelmän sulamispiste on alle 50°C, erityisesti alueella 33-46°C. On eri-15 tyisen toivottavaa, että yhdistettynä 2-(2-fluori-4-bife- nylyyli)propionihappoon yhdistelmä sulaa lämpötilassa välillä 36 ja 42°C, so. suunnilleen ruumiinlämpötilassa. Sulamislämpötila noin 37°C sallii koostumuksen sulavan ja dispergoituvan olennaisesti heti kun se pääsee elimis-20 töön, esimerkiksi vapautuessaan gelatiinikapselista; ja sen seurauksena sallii aktiivisen aineosan vapautumisen elimistöön olennaisesti välittömästi. Lisäksi koostumuksen sulamispiste noin 37°C on riittävän korkea, jottei koostumus rupea sulamaan normaaleissa säilytyslämpöti-25 loissa, mikä pilaisi säilytyskestävyyden. Keksinnön mu kaisesti valmistettujen koostumusten sulamispisteet on mitattu differential scanning-kalorimetrillä lämmitysno-peudella 10°C minuutissa typpi-ilmakehässä. Alan ammattimiehet ymmärtävät, että sulamisalue voi jakaantua melko 30 laajasti sulamispisteen ympärille.
Yllä mainitut ominaisuudet tyydyttäviksi havaittuihin rasvahappoesteritäyteaineisiin kuuluvat ne, joiden sulamispiste- ja HLB-arvot ovat seuraavat: sp. 35°C/HLB 10; sp. 42°C/HLB 12; sp. 50°C/HLB 13; ja edullisesti sp.
35 44°C/HLB 14. Edullisimmat rasvahappoesteritäyteaineet 6 84314 ovat ne, joiden sulamispiste on alueella 37-50°C ja HLB-arvo 11-14, erityisesti ne, joiden sulamispiste on 40-44°C ja HLB-arvo 12-14, ja erityisesti sulamispiste 40-44°C ja HLB-arvo noin 14.
5 Vaihtoehtoisesti kaksi tai useampia täyteaineita voidaan yhdistää tuottamaan yhdistelmärasvahappotäyteai-ne, jonka sulamispiste ja HLB-arvo ovat yllä kuvatulla alueella.
Rasvahappoesteritäyteaineet käytettäväksi tässä 10 keksinnössä voidaan valmistaa esteröimällä luonnollinen kasviöljy glyserolin ja polyolin kanssa. Edullisesti muodostetaan homogeeninen seos, joka sisältää triglyseride-jä, diglyseridejä, monoglyseridejä, dipolyglyseridejä ja monopolyglyseridejä. Edullisesti rasvahappokomponentti 15 sisältää 8-22 hiiliatomia, erityisesti 10-18 hiiliatomia. Esimerkkeihin käytetyistä luonnollisista kasviöljyistä kuuluvat palmunydinöljy ja palmuöljy. Polyolin molekyyli-paino on sopivasti alueella 300-1500 ja se käsittää edullisesti polyetyleeniglykolia, vaikka muitakin polyoleja 20 voidaan käyttää, esim. polyglyseroleja, sorbitolia jne.
Lisää yksityiskohtia annetaan julkaisussa Technical Bulletin nro 74, 1981 (Gattefosse Co. St. Priest, Ranska) kohdalla Gelucire (Ks. Chem. Abstracts Voi. 97, No. 188206).
25 Kun 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propionihappoa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja sekoitetaan rasvahappoesteritäyteaineeseen, muodostuu farmaseuttisesti aktiivisen aineosan 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propio-nihapon dispersio tai liuos täyteaineessa. 2-(2-fluori-30 4-bifenylyyli)propionihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan liukenevuus vaikkuttaa aktiivisen aineosan määrään koostumuksessa. Suurempi liukenevuus sallii aktiivisen aineosan suuremman osuuden sisällyttämisen koostumukseen. Ei ole tarpeen, että aktiivinen aineosa 35 liukenee rasvahappoesteritäyteaineeseen, mutta valmistuk-
II
7 84314 sessa on huolehdittava homogeenisen dispersion muodostumisen varmistamisesta edullisempien tulosten saavuttamiseksi. 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propionihappoa on sopivasti läsnä määrässä 40 paino-%:iin saakka koostumukses-5 ta. Tämän arvon yläpuolella koostumuksen liukeneminen mahanesteisiin vaikeutuu. Mieluimmin 2-(2-fluori-4-bifeny-lyyli)propionihappoa käytetään alueella 5-35 paino-% koostumuksesta, edullisesti 10-25 paino-% koostumuksesta.
2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propionihapon määrä koostumuk-10 sessa voi vaikuttaa koostumuksen sulamispisteeseen, koska joissakin tapauksissa voi muodostua eutektinen seos. On yleensä todettu, että koostumuksen liukenemisominaisuudet paranevat, kun 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propionihapon määrä pienenee. Kuitenkin edullisessa koostumuksessa, jΟΙ 5 ka käsittää flurbiprofeenia ja rasvahappoesteritäyteai- netta, jonka sp. on 44°C ja HLB-arvo 14, koostumuksen sulamispiste ei alene edulliseen 37°C lämpötilaan kun flur-biprofeeni käsittää vähemmän kuin noin 14 paino-% koostumuksesta. Tämä voi johtaa hitaampaan flurbiprofeenin va-20 pautumisnopeuteen. Yleensä ei ole edullista käyttää vähempää kuin 5 % 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propionihappoa koostumuksen painosta. Edullisessa koostumuksessa 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propionihappo käsittää 14-20 painoprosenttia kokonaiskoostumuksesta. Mikäli käytetään 2-(2-25 fluori-4-bifenylyyli)propionihapon farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, koostumukseen sisältyvä suolamäärä voi olla suurempi kuin käytettäessä 2-(2-fluori-4-bifeny-lyyli)propionihappoa aktiivisen aineosan vastaavan tason tuottamiseen.
30 Yhdisteessä 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propionihap- po on kiraalinen keskus ja yhdiste esiintyy siten kahdessa enantiomeerisessä muodossa. Esillä oleva keksintö käsittää molemmat enantiomeerit ja niiden seokset. Erityisesti keksintö käsittää rasemaatin so. flurbiprofeenin ja 35 (+)-isomeerin, so. esflurbiprofeenin ja näiden farmaseut tisesti hyväksyttävät suolat.
8 84314
Sopiviin 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propionihapon farmaseuttisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat natrium-, kalium-, meglumiini-, arginiini-, koliini- ja ly-siinisuolat. Erityisiä etuja on todettu käytettäessä 2-5 (2-fluori-4-bifenylyyli)propionihapon natriumsuolaa, eri tyisesti parantuneen stabiilisuuden suhteen.
Koostumukseen voidaan lisätä muita täyteaineita modifioimaan 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propionihapon va-pauttamisnopeutta formulaatista elimistöön. Täyteaineita, 10 kuten glyserolia, kasvi- ja mineraaliöljyjä, vettä tai polyoleja, erityisesti polyetyleeniglykolia, voidaan lisätä koostumukseen sen sulamispisteen ja hydrofiilisyyden modifioimiseksi. Käytetyn täyteaineen määrä riippuu tarvittavista ominaisuuksista ja täyteaineen luonteesta.
15 Edullisesti näiden täyteaineiden taso on 5-50 paino-%, erityisesti 5-20 paino-%.
Täyteaineita, kuten pinta-aktiivisia aineita, esim. Tween (tavaramerkki), Cremophor (tavaramerkki), natriumlauryylisulfaatti, Brij (tavaramerkki) ja Pluronic 20 (tavaramerkki) ja pH:ta sääteleviä aineita, kuten natriumkarbonaattia, puskureita esim. natriumsitraattia ja emäksiä, esim. meglumiinia tai näiden suoloja, voidaan myös lisätä 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propionihapon kos-tutusominaisuuksien ja liukenevuuden maha-suolisto-nes-25 teissä parantamiseksi.
Keksinnön mukaisesti valmistettaviin koostumuksiin voidaan myös sisällyttää muita syötäviä, myrkyttömiä aineksia, joita käytetään farmaseuttisissa formulaatioissa, kuten sideaineita, esimerkiksi esigeeliytettyjä tärkke-30 lyksiä, mikrokiteistä selluloosaa, gelatiinia, kumeja; liukenevia laimentimia, esimerkiksi laktoosia, natrium-kloridia, dekstriinejä, sorbitolia; voiteluaineita, esimerkiksi magnesiumstearaattia; liukuaineita kuten talkkia; ja muita öljyjä, rasvoja ja vahoja.
35 Myöskin sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita, jotka aikaansaavat paremmat dispersio- ja il 9 84314 liukenemisnopeudet, ovat hajotusaineet kuten seuraavat, kasvitärkkelykset ja tärkkelysjohdannaiset; selluloosa, selluloosajohdannaiset ja modifioidut selluloosajohdannaiset, natriumkroskarmelloosi (Acdisol - tavaramerkki), 5 natriumtärkkelysglykollaatti (Explotab - tavaramerkki), verkkoutetut polyvinyylipyrrolidonit kuten Kollidon XL (tavaramerkki) ja Crosprovidone (tavaramerkki) tai niiden seokset.
2- (2-fluori-4-bifenylyyli)propionihapon vapautu-10 misnoepuden parantamiseksi koostumuksesta voidaan käyttää täyteainetta tai täyteaineseosta, joka sisältää vähintään yhtä edellä esitettyä kiihdytintä. Voimakkaampien hajo-tusaineiden, kuten natriumkroskarmelloosin ja natrium-tärkkelysglykollaatin tapauksessa, voidaan käyttää mata-15 lampaa täyteainetasoa, esimerkiksi 0,1-10 %, erityisesti 2-5 % koostumuksen painosta. Vähemmän voimakkaiden hajo-tusaineiden kuten tärkkelysten tapauksessa pitäisi käyttää korkeampia tasoja, esimerkiksi 2,5-50, edullisesti vähintään 5 % ja erityisesti 10-20 % painosta.
20 Edullisesti annosyksikkönä annetaan käytetetään 2- (2-fluori-4-bifenylyyli)propionihapon liuosta tai dispersiota rasvahappoesteritäyteaineessa kapselin, mieluiten kovan gelatiinikapselin muodossa. On toivottavaa, että kapseli liukenee nopeasti mahanesteisiin sallien lääkeai-25 neen nopean vapautumisen koostumuksesta. Vaihtoehtoisesti annosmuoto voi myös olla pehmeä gelatiinikapseli. Vapaavalintaisesti se voi myös olla tablettien, vinoneliöit-ten, pastillien, peräpuikkojen ja implantoitavassa muodossa. Yleensä nämä koostumukset muodostetaan antamalla 30 sulan 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propionihapon seoksen rasvahappoesteritäyteaineessa kiinteytyä muotoillussa muotissa. Kun koostumusta annetetaan kapselina, kapseli voi olla mitä tahansa sopivaa kokoa ihmiselle suun kautta annettavaksi. Sopiviin kokoihin kuuluvat koot 00, 0, 1, 35 2, 3 ja 4. Jokainen yksikköannoskoostumus sisältää sopi- 10 8431 4 vasti 25-200 mg 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propionihappoa, edullisesti 25-100 mg.
2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propionihappo on ei-ste-roidinen kipua lievittävä, tulehduksia torjuva ja kuumet-5 ta alentava aine. Keksinnön mukaisesti valmistetut koostumukset ovat sen tähden sopivia kipua lievittävään, tulehduksia torjuvaan ja kuumetta alentavaan käyttöön.
Yksikköannosmuodon valmistuksessa kiinteää rasva-happoesteritäyteainetta lämmitetään niin, että se sulaa 10 ja 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propionihappo lisätään jauheen muodossa. Nämä kaksi komponenttia ynnä muut vapaavalintaiset täyteaineet sekoitetaan muodostamaan homogeeninen dispersio, jonka sitten annetaan kiinteytyä. Mikäli koostumus on tarjolla kapselin muodossa, esimerkiksi ko-15 van gelatiinikapselin, sula 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)-propionihappo rasvahappoesteritäyteaineessa täytetään kapseliin ja annetaan kiinteytyä. Mikäli käytetään kahta tai useampaa rasvahappoesteritäyteainetta, ne voidaan yhdistää muodostamaan homogeeninen sula liuos ja 2-(2-fluo-20 ri-4-bifenylyyli)propionihappo lisätään sitten sulaan seokseen. Mikäli muita täyteaineita lisätään, prosessia voidaan muunnella soivalla tavalla. Esimerkiksi, mikäli käytetään muuta nestemäistä täyteainetta, esim. polyety-leeniglykolia tai glyserolia, on edullista lisätä se su-25 laan rasvahappoesteritäyteaineeseen ennen 2-(2-fluori-4- bifenylyyli)propionihapon lisäämistä. Mikäli halutaan lisätä muuta kiinteää täyteainetta jauheen muodossa, se sekoitetaan edullisesti rasvahappoesteritäyteaineeseen muodostamaan homogeeninen sula dispersio ennen 2-(2-fluori-30 4-bifenylyyli)propionihapon lisäämistä. Vaihtoehtoisesti muu jauhemainen täyteaine voidaan yhdistää 2-(2-fluori- 4-bifenylyyli)propionihappoon ja saatu jauhekoostumus lisätä sulaan rasvahappoesteritäyteaineeseen, joka sitten sekoitetaan muodostamaan homogeeninen sula dispersio. Jos 35 halutaan, 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propionihapon liuos
II
11 8431 4 tai suspensio voidaan yhdistää sulaan rasvahappoesteri-täyteaineeseen.
Keksintöä kuvaavat seuraavat sitä rajoittamattomat esimerkit.
5 Esimerkki 1
Formulaatio, joka sisältää koon 1 kapselia kohti Flurbiprofeeni 50 mg Gelucire 44/14 300 mg valmistettiin lämmittämällä Gelucire 44/14 70°C:seen ja 10 lisäämällä flurbiprofeeni sekoittamalla muodostamaan homogeeninen sula liuos. Liuos siirrettiin lämmitettyyn säiliöön, josta syötettiin volumetrista pumppua, ja kapselit täytettiin pumpun välityksellä.
(Gelucire on kauppanimi edellä määritellylle ras-15 vahappoesteritäyteaineelle, saatavissa firmalta Gatte- fosse Co., Saint-Priest, Ranska.)
Esimerkki 2
Formulaatio, joka sisältää koon 0 kapselia kohti Flurbiprofeeni 50 mg 20 Gelucire 44/14 350 mg valmistettiin lämmittämällä Gelucire 44/14 60°C:seen ja lisäämällä flurbiprofeeni sekoittamalla homogeenisen, sulan liuoksen muodostamiseksi. Liuos täytettiin volumetri-sesti pipetillä kovaan gelatiinikapseliin.
25 Esimerkki 3
Formulaatio, joka sisälsi koon 1 kapselia kohti Flurbiprofeeni 75 mg
Gelucire 44/14 300 mg valmistettiin lämmittämällä Gelucire 44/14 75°C:seen ja 30 lisäämällä flurbiprofeeni sekoittamalla homogeenisen, su lan liuoksen muodostamiseksi. Liuos täytettiin volumet-risesti pipetillä kovaan gelatiinikapseliin. Esimerkeissä 1-3 voidaan vaihtoehtoisesti käyttää myös Gelucire 42/12, 35/10 tai 50/13 tai näiden seosta, joilla saadaan tarvit-35 tavat sulamispiste/HLB-arvot.
i2 8431 4
Esimerkki 4
Formulaatio, joka sisältää koon 1 kapselia kohti Flurbiprofeeni 50 mg
Gelucire 35/10 30 mg 5 Gelucire 44/14 270 mg valmistettiin lämmittämällä Gelucire 44/14 ja Gelucire 35/10 45°C:seen ja lisäämällä flurbiprofeeni sekoittamalla homogeenisen, sulan liuoksen muodostamiseksi. Liuos täytettiin gravimetrisesti pipetillä kovaan gelatiinikap-10 sellin.
Esimerkki 5
Formulaatio, joka sisältää köon 1 kapselia kohti Flurbiprofeeni 100 mg
Natriumlauryylisulfaatti 20 mg 15 Gelucire 44/14 300 mg valmistettiin sekoittamalla perusteellisesti natriumlauryylisulfaatti ja flurbiprofeeni huhmarissa hiertämällä. Seos lisättiin sulaan Gelucire 44/14:een 60°C:ssa ennen täyttämistä pipetillä kovaan gelatiinikapseliin.
20 Esimerkki 6
Formulaatio, joka sisälsi koon 1 kapselia kohti Flurbiprofeeni (natriumsuolana) 50 mg
Gelucire 44/14 300 mg valmistettiin lämmittämällä Gelucire 44/14 60°C:seen ja 25 lisäämällä flurbiprofeenin natriumsuola sekoittamalla homogeenisen, sulan dispersion muodostamiseksi. Neste siirrettiin lämmitettyyn säiliöön, joka syötti volumetristä pumppua, ja kapselit täytettiin pumpun välityksellä. Esimerkki 7 30 Samanlainen formulaatio tehtiin samalla tavalla kuin esimerkissä 6 käyttämällä 50 mg flurbiprofeenia (natriumsuolana) ja 250 mg Gelucire 44/14.
Esimerkki 8
Samanlainen formulaatio koon 0 kapselissa tehtiin 35 samalla tavalla kuin esimerkissä 6 käyttämällä 50 mg
II
i3 8 4 31 4 flurbiprofeenia (natriumsuolana) ja 350 mg Gelucire 44/14.
Esimerkki 9
Formulaatio, joka sisälsi koon 1 kapselia kohti 5 (+)-flurbiprofeenia 50 mg
Gelucire 44/14 300 mg valmistettiin samalla tavalla kuin kuvattiin esimerkissä 6.
Esimerkki 10 10 Formulaatio, joka sisälsi koon 1 kapselia kohti
Flurbiprofeeni (natriumsuolana) 50 mg Gelucire 42/12 300 mg valmistettiin samalla tavalla kuin kuvattiin esimerkissä 6.
15 Esimerkki 11
Formulaatio, joka sisälsi koon 1 kapselia kohti
Flurbiprofeeni (natriumsuolana) 50 mg Gelucire 44/14 270 mg
Glyseroli 30 mg 20 valmistettiin lämmittämällä Gelucire 44/14 60°C:seen ja lisäämällä glyseroli sekoittamalla sulaan liuokseen. Flurbiprofeenin natriumsuola lisättiin sitten sulaan liuokseen sekoittamalla muodostamaan homogeeninen, sula dispersio. Tämä täytettiin volumetrisesti pipetillä ko-25 vaan gelatiinikapseliin.
Esimerkki 12
Formulaatio, joka sisälsi koon 1 kapselia kohti Flurbiprofeeni (natriumsuolana) 50 mg Gelucire 44/14 270 mg 30 Polyetyleeniglykoli 200 30 mg valmistettiin samalla tavalla kuin kuvattiin esimerkissä 11.
Esimerkki 13
In vitro liuotustutkimuksia 35 Nämä tutkimukset suoritettiin 37°C:ssa käyttäen 900 ml pH-arvoon 4 tai 2,2 puskuroitua väliainetta ja se- 14 8431 4 koittaen 50 rpm (melat). 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)pro-pionihapon liukenemista tarkkailtiin jatkuvasti ultravio-lettispektrofotometrisesti ja liuennut määrä esitettiin graafisesti ajan (minuuteissa) funktiona yhden tunnin pi-5 tuisen jakson ajan.
Liukenemisen lähtönopeus (pg/ml/min) määritettiin graafisesti jokaisesta liukenemiskuviosta, ottaen huomioon lyhyen viivästysajan, joka esiintyi johtuen kapselin kuoren särkymisestä.
10 Liukenemisominaisuuksia kuvaa edelleen 2-(2-fluo- ri-4-bifenylyyli)propionihapon väkevyys 20 minuutin (C20) ja yhden tunnin (Cf) kuluttua joiden perusteella voidaan määrittää hyvin hitaat liukenemisnopeudet (Cf > 10 pH-ar-vossa 4) tai systeemit, joissa 2-(2-fluori-4-bifenylyy-15 liJpropionihapon liukenevuus on merkittävästi kohonnut (Cf > 30 pH-arvossa 4).
Lähtöliukenemisnopeudet, 2-(2-fluori-4-bifenylyy-li)propionihapon väkevyys 20 minuutin (C20) ja yhden tunnin (Cf) kuluttua koostumuksille, jotka käsittävät 2-(2-20 fluori-4-bifenylyyliJpropionihappoa ja erilaisia täyteai neita Gelucire-sarjasta, esitetään taulukoissa 1, 2 ja 3. Vertailuesimerkkejä, joissa käytetään alalla tunnettuja täyteaineita, esitetään taulukoissa 4 ja 5. 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propionihappo on flurbiprofeenin muodossa 25 paitsi, kun toisin ilmoitetaan.
is 8431 4
-P
•H r—
to I
:tö < r* u-igmocMu-ir^ m oo oo co O <r r— o o oo o O' cm cm r— (0 00 +> 3.
P
Φ ^ T“
H I
fÖ r—I
<d e
P O 00 CT\ LO O O m CO Of''· O
> CM C- CM CM CM t— O O i— i— :rr; CP ^
-P
•P
P
0) ~ P i-
to to I
CD I 2 C
O 0) -H
q, O, g o r— o o o m m m oo r'- P, 0 I— ·»«.·.··— — — — ·- ·* 1¾ Cl \OOvO<Oi— O Or— o o p d :0 r-< rö to P £ > Ui P Ö0 CO ·· :rö pi.
rö PC P w P P.
rö rö
n -H
CO I
rö M O CO
O d Cd P. d -h d
Cl co rö co bO
rfl -H GJ-PgOOOOO O O oo o drc ρ'Ο'—' m m m m m m lo mm m
•H c :rö P
C -h :tö -h O £ P Λ
H O
a co o Ή : : : P £ — — rr pj 0) .— cm cm J— c ^ '-r w : ho) l m m oo oo co oo oo oooo oo ,-H AC ·ΡΉ ~ ~ - - - - - — >id PC cm cm o o o o o oo o >1 -H P (LI r- r— r- r- r- r- r-r- l—.
r—t i—I d CD
- >1 Γ-H M I
CC p O -P
O 0) p rH
P P 0\° Pj ^>s, •H to 4- >, 4- 4- 4- Q ^3
| £ ooooooop O 0>-v CM CM -H
M* d '— 1— 1— 1— r— 1— (¾ i— r-OO r— ,_| •H to I O O O O O O g OO Or-4 CM Osl p T-ρο O omoooop oi o ·η o o ^ ---- 0 0 Qj CL) -H -rH CU CO t/3
O d AC P,C ai CU CU <U CU <U C p CU O CU O <U CU>J
y H tÖI -H pppppppppg p P P P iH
AI P C C Ή rö ‘rl ·γΙ ·ι4 ·γΙ ·ι4 ·Ρ rö rö ·Η <U ·Η QJ ·Η ·Η (-j-ι dlQJ (ÖPQJ OOOOOOpföOP P < ^ d ,-ι <m -p >qjp pdddddpduod p p dS>
(fl p >, rMf-Ιι—lr-lr-lf-ldtPr4 04O«H^l-li-H
rö I :rö röto:rö QJ QJ QJ 0) QJ 0) p QJS^iC 0)0 Q) QJ0
EhcnP (POP CP O O CP CP O lo to CP m Oi CP<— O CP ro u 84314 τ-“Ι twg ro oo o en o in o o
Cj m o~> i— i— r^Osi-a·^ Ö0 ^ =T W m
w 0 W
_ Tj in r- 0 0 I 3 "0 ,—ivomooom E0 S ^ ^ ^ 3
oafl o m o co o4 m o o CE
04 01. 04 r— r— r— CNI-rH
CJ W C ft w ¢) 01 Φ c 4-1 IT)
Sc m I CS " E c -Η σ o m -S Λ E ft nE .— o o m co m o P p Cft q'h— ·» ·* ** ·» *» ·» ^ 3 "H 3 rl o 04 i— O O ΙΟ Ο <T P P .3
.5—1 4-* -P -P
n e ω « -h ΐ Μ ω C a i3 w c c c M o o a c
ο ο -H
Dj IftT)
. Cft CU-rH
a) Cfl 2 2° f-i f-P rJ-H Ap fl -H 3 ^ Ή -Η Γ-Ι
rt m HO OOOCCO
m-nS O O O O O OOO Ο Ο Λ) ci ri —' in m m m m >— i— — -h-h ^ H P, CL, 3 :5 r. o o > τη P P 3 ^ a a d<p -- 3 H -H ro r—I rp Ifi <r <r >1 >1 ^ ^ ^ >1 >t Ifl J) .1 , <r> m m m oi - o o o h h -P c — — -- *. ·» *»·»·% >ι >|H ·Η t, in <r <r <j- -<r m m m C C - 3 ,-j -1 r— r— Γ— r—· r— C4 04 04 φ ϋ id Ή
44 44 tn rP
g ^ a ^C)C
H I I Q 0
- 5 -H -H 4J
l, o o en o cn-3-cnoPPCto
E- r- r- r- i- OOOE
A? V. v v ID d 3 -H
• m P m 4 no P 8"S m P s-sο <r o m -p ·—ι h ri 0
_ a, cn 4om -p o m -p o ro -pom <r m n w p ρ p P
o m Ur— Ur- CJtn Oin ΛΙ I I W 3 nno <U3U3<U3<U3<U U <U U 3 N (4 O Ä
H B4 . .2 p rP+P rP+Ρ rP + P -P + P P P p +J — — P W
.-: -5 2 ' ^ .p φ -P ai -P <U -P 0) -P -P ·Ρ -P 3 I I CD 3 03 2 2 o o <r u u<r u O <r o O <r u ο u u d m m ft
pSml) 3 r-3 r-3 r-3 r- 3 333E
P !Λ Jj pp S^^rP S^^-rP -------1—I SP rP tP rP 0 —· — : . d w 7n .31 a) o <r a) o<r<u o<r<u o<ro) <U <D (U3r-o4oi·^ O cjN<rO owo m <r O m<rO O O Ote—·--- ^ 17 8431 4 -μ _
•H
W , ’2 r-^vo oo o m co σ\ m H’ + £ CM on -3- I—
rr, U
+ w ¢1) _ c ,_ 3 ' ^ o r-l ·* ·* jj cNo<rcN m «— tr O Do CN Cl CN I—
.¾1 CN
5 u ~ Ή μ ίί cn en .
(D 3 c
O CN 0; .H
SJ rvi" ε 10 O ΙΟ O CN m CN
^ - ----- jt rt :0 L oj^cno o o 3 cn 4J & > tn X gj en :rö S.
td K μι w μ 0, rt rt
•r—i -H
cn (0 x i O tl ai en Λ 3 C t ^ fi >n -H 2 bo 2 rt 2.2Eo O o o o o o
Ch e a; O —m m m m m m β -H :rt +
OS :3 -H
•ho ja a en
O -H
£ e - ~ Q-i <D ,_ rmm ^ ^ Nw' "j 2 _. ro en m en en en en ΓΓ -5 '2 — *»·.*.·» - - tNH-pc -r <r -a- ' <r <r -3- -3- >1 -h β φ p_ ,— ,_ ,_ _ _ _ i—I i—I β t)
^>i i—I H
β β JO
(0 0 β CM -P o\° β.
+ +4-++4- + : : § -3--3-1 cn en , en-- en--
T-P ^ ^ — |l] ,_fN O r-CN
•hcq I <r<rS‘H cn p o ^ o o o o oo ^ O p -3· P -P <γ P uo P LO O C LO o O O &, <D Ή -P G) &) co A) CO o O 3 Λί Ρ-ι £ Q) ς) P fl3 <u -V jH rtMrt w μ β 2? poeu β O <u X +> β h -H n! -h τ-t rt β mP ·η ή ·γ-ι+ τ-ιω2 -h ω 3 '2 Sm 2 ° ο) β 0 0<r uCn otn ejf+H ocph •—I CN -H >d)4J ββ-Qpi— 3 3 3 3 2 , .2 2 ΐ! 21 r-irHs-«P .—I .—I &-s ,—I s^5 i—I e-« ,—I e-s &-s et I -CO (o tn :ro ai a) o 3 a)-3- aio qjo ajoo ajoo
Eh cnj C5QJ+ (3 o·—Ai 0-3 Urn o cn o <r >— u -3-.— ie 8431 4 P ^ •H _
ζΛ l vO
:rr i—I i— C-Ί £ ^ ε 0 to m P 3.
P w 0 ^
•H I LO 00 O
tC rj i—O
G) ε_ n .μ O 00 ro
>1^3- x C
:p O — O to P 3 ro •h tn p P 6 i-i
0^ PO
P 2" -H G
tn tn p x <D P 5 p to O fN O) '2 _ rO O-i a *> a e °° 00 r. -h a <n o 7 ~ χ (O C ' ° ° t >· X ro :0 Χ O is to tn p B αχ > tn x 2? ro o
tn .· :tO — XX
m tr: μχ ’—’ -ho p x es 1 o
rO rO O tn XX
-n -P C P ax M PO 0 0 to x to tn p x o p cd -P a >1 cp p χ o ^ _ ~x
Ph tn :tO p S3 ° ° -P en to -p :rO -P ε ΙΟ m ,—ι -p x ro o x w >, e •PC >i o C ·Ρ i—I d)
OS is P
•PO C >1 a tn ai p o -p X o P S I -P >1 a o -p -p xp — e x e C· 10 ΧΟΡΟ _ ^ ^ cp x x p o *7 ^ i
: isPi—IX *P C
>. -P h O "f z! P <0
x ιΧ P ·< O C
: : >i cif a (Op X
e e X X :tO
tooo tn x E
: - O X P ,, , . ΧΙ0 xx tn ^ ^ ^ ^ p cm p P X P c-w P — tn to 1 e ST- 27 e ι o I? 7 5 Ci o Ci o g ^ e xtn ι to o co m o co « ^ P O O c § "
o 2 S £ Ϊ 0 0 0 0 K
H e ^ " | .5 p o 0 PO0 xxc xx p ·χ ω S ·χ ω 5 p Ϊ o oiS ocphocph 0 ι n t?2° t?S°
Es CN P Oi 0 P e><rr- U<n- i9 8431 4
Taulukko 3
Gelucire 44/14;lle perustuvien flurbiprofeeniformu-laattien liukeneminen pH:ssa 4 Lääkeaine-
5 pitoi- % Flur- Kapseli- Lähtönopeus C2Q
Img) hfHrnT kok° (yg/ml/min) (yg/ml) (ug/ml) 50 12,5 0 6,0 29 45 12,5 1 6,0 29 45 10 ’ 13.3 1 6,0 29 45 14.3 1 6,0 29 42 13,4(1) 1 1,2 22 37 -15 15,3(1) 1 1,0 17 37 17,7(1) 1 0,9 16 36 75 12,5 0 4,0 40 63 15.0 0 2,5 40 62 20 20,0 1 2,5 35 59 25.0 1 2,5 30 50 30.0 1 0,9 10 23 40.0 1 0,3 1 4 25 50,0 1 0,2 14
Huoma utuk siä: (1) 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propionihapon na.trium-30 suola Lähtönopeus mittaa nopeutta, jolla 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propionihappo tai sen farmaseuttisesti aktiiviset suolat vapautuvat vesipitoiseen kantaja-aineeseen ja antaa viitteen nopeudesta, jolla 2-(2-fluori-4-bifeny-35 lyyli)propionihappo vapautuu mahanesteisiin. C20 osoittaa suuren nopeuden, jolla liukeneminen tapahtuu, ja antaa 2o 8431 4 lisätodisteita parantuneesta liuoksen vapautumisnopeudes-ta. Cf on viitteenä nopeudesta, jolla 2-(2-fluori-4-bife-nylyyli)propionihappo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat liukenevat, tai sitä voidaan käyttää tunnis-5 tamaan täyteaineita, jotka huomattavasti parantavat liukoisuutta. Taulukoissa 1, 2 ja 3 esitettyjä arvoja voidaan verrata vertailuesimerkkeihin taulukoissa 4 ja 5. 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propionihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen liukenemisnopeuden ja 10 liukoisuuden keksinnön mukaisesti valmitetussa koostumuksessa voidaan nähdä parantuneen verrattuna tunnettuihin koostumuksiin.
Il 21 8431 4 r~» τ—ι m \ο οοοοτ— orot— Μ-Η £ CNr— I— 1— r- r- S “ P C: cn s x o E pi o in ld r~- cni oo H CSJ r- r- ^ U e£ c ,5- o
•H
£ ^ :rC _ f—I W r- HÖ 3 ·Η 03 Φ g cm ro o cm m vocnioo •Η 0,
03 O ( o I— CM r- O OOO
0 t—I
<0 :0 6
P P
•P JO 60 CU :cö n.
β J W
H (0 0)
-P -H
.> c :3 o P 0) 3 μ-l m m m m co co co Ή Ο 6-i -- - — ~ — - - p P in cm cm cm cm <r-r<r 3 0-1 CNIr— I—I— t— I— I— I—
P -H
P m· JO
φ u >3 0
t/1 H
3 in Cn : P ..
* · - -pH *~r*
H
3 -- 3 -r—t η (Λ <o 3 6-i •P 3 LT> c w 0) Φ -H G VD -f <L> rO 'P S-S ^ - P β ^ I'-N /—S /—- s 1 O-η Φ .--. -3· m in co i— P £ P CM I fc-^ ^ s - -—'
Pj O -—' ----- /—- /—- -—v .—·.
"5T -P U) ;3 x-s^CMCNImr— < CQ
rQ *H P 1 CO ' '—' -—
..... O^S G -Pw-Hwr-IO O OO
Λ* P Φ P P WOOOOOODPP
J* P β ·Ρ P 0OCLOOO OO
o a) 3 Φ OcoOvOvOvOCPD
H ö1 -P rHPjD ω·ρ·ρ 3i 3 p JO^OPOOOCUS?
nj, ° -P <U (T3 ratiJnjWWUSEE
H ^ ι-H > E-* PI CL, O CP CL CL H m m 22 8 4 31 4
Huomautuksia: (1) Perusteellinen seos täytettynä irtonaisesti gelatiinikapseleihin; (2) Sekoitusmelat toimivat nopeudella 90 rpm; 5 (3) Nestemäinen polyetyleeniglykoli keskimääräi seltä molekyylipainoltaan 300; (4) Carbopol on BF Goodrich'ilta saatava karboksi-vinyylipolymeeri (5) Polyetyleeniglykoli keskimääräiseltä molekyy- 10 lipainoltaan 6000; (6) Sulatettu, jauhettu ja irtonaisesti täytetty kapseleihin; (7) Sulana gelatiinikapseliin täytetty; (8) Imwitor (A) on 78,6 % Imwitor 742(9) + 21,4 % 15 Imwitor 191(101; (9) Dynamit Nobel'ilta saatavia keskipitkäketjui-sia osaglyseridejä käsittäen mono-, di-, triglyseridejä ja vapaata glyseriiniä; (10) Dynamit Nobel'ilta saatava monoglyseridi; 20 (11) Imwitor (B) on Imwitor (A) + 30 % glyseriiniä + 1 % natriumlauryylisulfaattia.
Il 23 8 4 31 4 I m m
r-j ** » -H
u-4 £ o r-* o cm n o Kn Ui “ 04 p- en
v -H
0
C
^ O
I >- 4J
tn 1 u 3 r—I LO ΓΟ SD .,_! g o E «* ·» ·» — 3 esi lpi <r o o «
4J U Ö0 V V
tn >, 0 w 4-4 o 4->
X O
Λ 4J
c T ^ a) CO 1 :<xi •H 3 e 4-> »J S E ΓΜ r- CO to ^ o 7 7. **1 te o :<0 .§ r-j o o o o -H tn tn 4J E o u
'H Λ hn o O C
tn 33 “ o +J -h ^ 77 rt £
rt E O
-P C -H O
•P ro Ti 4-i (D r0 -H Λί C -h 4-) P tö ’H p r—I (L> Ή S ^ s 7. 7. <7 7. C ”-S m ~ ^ ^ -r ^ ’7 ro P Öj -H 0) p 4-^ tn Dj ή Di tn -h t-i tn ή ι—i 4-4 Dj p 7 ·· Λ >i 3 04 7 e p to m x <u
tö Dj 3 X > -H IH
. .·. 7 rH 04 3 G O
p no fj-1 J—I 4-> -P P
04 -H O r0 -H Dj : . > tn g :r0 te 4-> -h
: · _ x H tn ro X C
rt 3 -H i—l i—f Di -H
- - - •f p rH >i 3 <D 3 ,3
tn ,. O 4-> tn r-π -H
- - - to -H X Γ-4 M-4 04 7 fÖ to 'P 3 Ή cp J-HO-CCO) 0) -H 04 GW H ro 04 tn i 04 g β Ή Λί 04 Ή C Dj 7 O ·Η C 3 D 3 -H r0
O tn rt ^ _ J)H O
7 -H <f CM .. 0) 3 s rH -H
o- g 7 w7. « ho >,»c
7 0) >1 ^ ^ -H >i-P 4-> 4-4 D -P
LO p *rt tn 7 -H 4-4 4-4 -H
7 <u 7 uow 5 p λ; no e oj t«44 ‘ O 3 X 2 ν_ή O w 3 >t tn to 44 3 n) ^ 7 3 r—* tn O Pii—I -P Ή 4-4 P >i P Ή
Ai ^ -H 7 O o O O 3 O 3 to 43 04 0) 3 ^ r-4 rt O v£ £i >, fl ft«Q[4Ckb4 3 _ G 7 O S "bO 0 3 0) ^ rtfcj E t4 3 ,— cm eo <r tn EH -P ^ pL( π—i ^ ffi w' w s-' v-/ 24 84 31 4
Esimerkki 14
Biosoveltuvuustutkimus suoritettiin ihmisille käyttämällä flurbiprofeenia esimerkin 1 mukaan valmistetussa, nopeasti vapautuvassa kapselissa, tabletissa ja 5 siirapissa, kussakin 50 mg, seuraavan menetelmän mukaan. Yön yli paaston jälkeen vapaaehtoiset saivat yhtä formu-laatioista 100 ml:n kanssa vettä ennalta määritellyn sa-tunnaiskaavion mukaan. Verinäytteet otettiin ennen annoksen antamista ja 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 10 2,5, 3, 4, 6 ja 8 tunnin kuluttua. Plasma erotettiin ve rinäytteistä sentrifugoimalla ja säilytettiin pakastettuna, kunnes siitä tutkittiin flurbiprofeeni HPLC-mene-telmällä. 2 tunnin verinäytteen jälkeen tarjottiin kuuma juoma ja 4 tunnin verinäytteen jälkeen lounas.
15 Alla esitetystä taulukosta voidaan nähdä, että siirappiformulaatti odotetusti absorboitui hyvin nopeasti tuottaen huippuväkevyydet nopeammin kuin kapseli- tai tablettiformulaatit, koska hajoamisprosessia ei tarvittu. Nopeasti vapautuvan kapseliformulaatin plasmakuviot 20 osoittavat selvää ajan viivästymistä kapselin sisällön hajaantumisen aikana, mutta tämän tapahduttua absorptio näyttää olevan yhtä nopea kuin siirapista. Kalvopäällys-teinen tabletti hajosi hitaammin tuottaen hitaamman flur-biprofeenin absorptionopeuden.
25 Taulukosta 6 voidaan nähdä, että uuden kapselin in vivo käyttäytyminen vahvistaa nopeat in vitro vapautumis-ominaisuudet.
Il 25 8431 4
Taulukko 6
Flurbiprofeenin plasmaväkevyydet ( /ag ml ^) vapaaehtoisissa 50 mg flurbiprofeenin antamisen jälkeen nopeasti vapautuvassa kapselissa, tabletissa tai 5 siirapissa
Nopeasti vapautuva
Aika kapseli Tabletti Siirappi 10 0,00 N.D N.D N.D.
0,25 N.D 0,8 6,9 °,5 6,3 1,6 7,9 °>75 8,4 2,3 7,4 M 7,8 3,4 6,8 15 1,25 7,5 5,0 6,6 Ί,5 7,2 6,3 6,1 M5 6,5 7,1 5,7 2»0 6,0 6,9 5,3 2»5 5,0 6,2 4,3 20 3;° M 4,5 3,6 4»° 2,9 3,2 2,7 M 2,0 1,9 1,7 8/° M 1,1 1,2 25 N.D = ei havaittu (so. < 0,5^ug/ml)
Claims (10)
1. Menetelmä farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, joka koostumus sisältää 2-(2-fluori-4-bifenylyy-5 li)propionihappoa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa ja rasvahappoesteritäyteainetta, joka sisältää yhtä tai useampaa luonnollisten kasviöljyrasvahappojen po-lyoliesteriä ja glyseridiä mainitun täyteaineen sulamispisteen ollessa alueella 30 - 50 °C ja HLB-arvon ollessa 10 vähintään 10, tunnettu siitä, että 2-(2-fluori- 4-bifenylyyli)propionihappo lisätään sulassa tilassa olevaan rasvahappoesteritäyteaineeseen sekoittaen homogeenisen liuoksen tai dispersion muodostamiseksi ja koostumuksen annetaan kiinteytyä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että rasvahappoesteritäyteaineen HLB-arvo on vähintään 12.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että rasvahappoesteritäyteaineen
20 HLB-arvo on vähintään 14.
4. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että farmaseuttisen koostumuksen sulamispiste on alueella 33 - 46 °C.
5. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen 25 menetelmä, tunnettu siitä, että luonnolliset kasviöl jyrasvahapot käsittävät C8_22-rasvahappoja.
6. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polyoliesterit käsittävät polyetyleeniglykolin estereitä.
7. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 2-(2-fluori-4-bi-fenylyyli)propionihappo muodostaa korkeintaan 40 paino-% koostumuksesta.
8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-7 mukainen mene-35 telmä, tunnettu siitä, että farmaseuttinen koostumus käsittää flurbiprofeenia. 27 8431 4
9. Jonkin patenttivaatimuksen 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että farmaseuttinen koostumus käsittää 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propionihapon natriumsuolaa.
10. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että farmaseuttinen koostumus on kovien gelatiinikapseleiden muodossa. 28 8431 4
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8524421 | 1985-10-03 | ||
| GB858524421A GB8524421D0 (en) | 1985-10-03 | 1985-10-03 | Therapeutic agents |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI863976A0 FI863976A0 (fi) | 1986-10-01 |
| FI863976A FI863976A (fi) | 1987-04-04 |
| FI84314B FI84314B (fi) | 1991-08-15 |
| FI84314C true FI84314C (fi) | 1991-11-25 |
Family
ID=10586136
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI863976A FI84314C (fi) | 1985-10-03 | 1986-10-01 | Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk komposition innehaollande 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyra samt ett fettsyraesterfyllmedel, som innehaoller en eller flera polyolestrar och glycerider av naturligt foerekommande vaextoljefettsyror. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4786495A (fi) |
| EP (1) | EP0223369B1 (fi) |
| JP (1) | JPS62111922A (fi) |
| KR (1) | KR940000231B1 (fi) |
| AT (1) | ATE59291T1 (fi) |
| AU (1) | AU594264B2 (fi) |
| CA (1) | CA1275930C (fi) |
| CS (1) | CS271463B2 (fi) |
| DE (1) | DE3676645D1 (fi) |
| DK (1) | DK165165C (fi) |
| EG (1) | EG17609A (fi) |
| ES (1) | ES2033682T3 (fi) |
| FI (1) | FI84314C (fi) |
| GB (1) | GB8524421D0 (fi) |
| GR (1) | GR3001312T3 (fi) |
| IE (1) | IE59134B1 (fi) |
| IN (1) | IN164030B (fi) |
| NO (1) | NO173046C (fi) |
| NZ (1) | NZ217703A (fi) |
| PT (1) | PT83474B (fi) |
| RU (1) | RU1800996C (fi) |
| ZA (1) | ZA867309B (fi) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8630273D0 (en) * | 1986-12-18 | 1987-01-28 | Til Medical Ltd | Pharmaceutical delivery systems |
| GB8701392D0 (en) * | 1987-01-22 | 1987-02-25 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US5240712A (en) * | 1987-07-17 | 1993-08-31 | The Boots Company Plc | Therapeutic agents |
| US5286751A (en) * | 1987-12-24 | 1994-02-15 | Analgesic Associates | Sustained/enhanced antipyretic response |
| US4980175A (en) * | 1989-01-03 | 1990-12-25 | Leonard Chavkin | Liquid orally administrable compositions based on edible oils |
| US5189066A (en) * | 1989-11-22 | 1993-02-23 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical compositions of tebufelone |
| US5681964A (en) * | 1990-10-23 | 1997-10-28 | University Of Kentucky Research Foundation | Permeable, non-irritating prodrugs of nonsteroidal and steroidal agents |
| US5605930A (en) * | 1991-10-21 | 1997-02-25 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Compositions and methods for treating and preventing pathologies including cancer |
| DE4140185C2 (de) * | 1991-12-05 | 1996-02-01 | Alfatec Pharma Gmbh | Ein 2-Arylpropionsäurederivat in Nanosolform enthaltendes Arzneimittel und seine Herstellung |
| DE4140172C2 (de) * | 1991-12-05 | 1995-12-21 | Alfatec Pharma Gmbh | Retardform für ein Ibuprofen enthaltendes Arzneimittel |
| DE4140183C2 (de) * | 1991-12-05 | 1995-12-21 | Alfatec Pharma Gmbh | Retardform für ein Flurbiprofen enthaltendes Arzneimittel |
| DE4140184C2 (de) * | 1991-12-05 | 1995-12-21 | Alfatec Pharma Gmbh | Akutform für ein Flurbiprofen enthaltendes Arzneimittel |
| US5281420A (en) * | 1992-05-19 | 1994-01-25 | The Procter & Gamble Company | Solid dispersion compositions of tebufelone |
| GB2281697A (en) * | 1993-09-14 | 1995-03-15 | Euro Celtique Sa | Laxative compositions in capsules |
| GB9325445D0 (en) * | 1993-12-13 | 1994-02-16 | Cortecs Ltd | Pharmaceutical formulations |
| US5545628A (en) † | 1995-01-10 | 1996-08-13 | Galephar P.R. Inc. | Pharmaceutical composition containing fenofibrate |
| ATE232087T1 (de) * | 1997-10-27 | 2003-02-15 | Merck Patent Gmbh | Feste lösungen und dispersionen von eines schlecht wasserlöslichen wirkstoffes |
| FR2775188B1 (fr) * | 1998-02-23 | 2001-03-09 | Lipha | Forme galenique a liberation immediate ou liberation prolongee administrable par voie orale comprenant un agent promoteur d'absorption et utilisation de cet agent promoteur d'absorption |
| FR2775597B1 (fr) * | 1998-03-04 | 2001-04-20 | Gattefosse Ets Sa | Pellet administrable par voie orale apte a ameliorer la biodisponibilite de la substance active, procede de fabrication |
| US6765019B1 (en) * | 1999-05-06 | 2004-07-20 | University Of Kentucky Research Foundation | Permeable, water soluble, non-irritating prodrugs of chemotherapeutic agents with oxaalkanoic acids |
| ITMI20011338A1 (it) * | 2001-06-26 | 2002-12-26 | Farmatron Ltd | Composizioni farmaceutiche orali a rilascio immediato del principio attivo |
| US7678827B2 (en) | 2002-07-15 | 2010-03-16 | Alcon, Inc. | Non-polymeric lipophilic pharmaceutical implant compositions for intraocular use |
| WO2004006957A1 (en) * | 2002-07-15 | 2004-01-22 | Alcon, Inc. | Pharmaceutical compositions for otic use |
| DK1521572T3 (da) * | 2002-07-15 | 2009-05-04 | Alcon Inc | Biologisk nedbrydelig film til indförsel af öjenlægemiddel |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1274354A (fr) * | 1956-03-10 | 1961-10-27 | Agents tensio-actifs obtenus à partir de triglycérides et polyéthylène glycol | |
| US3966978A (en) * | 1975-04-25 | 1976-06-29 | American Cyanamid Company | 4-Biphenylacetic acid as an inhibitor of platelet aggregation |
| DE2907460A1 (de) * | 1978-03-07 | 1979-09-13 | Sandoz Ag | Neue resorbierbare galenische kompositionen |
| JPS57171912A (en) * | 1981-04-14 | 1982-10-22 | Sumitomo Chem Co Ltd | Cream |
| JPS5913720A (ja) * | 1982-07-15 | 1984-01-24 | Green Cross Corp:The | フルルビプロフエン脂肪乳剤 |
| US4477468A (en) * | 1982-12-06 | 1984-10-16 | The Upjohn Company | Treatment of type II herpes virus with flurbiprofen |
| IT1170238B (it) * | 1982-12-06 | 1987-06-03 | Upjohn Co | Impiego di ibuprofene e flurbiprofene nella cura dell'erpete |
| US4473584A (en) * | 1982-12-06 | 1984-09-25 | The Upjohn Company | Treatment of Type I Herpes virus with flurbiprofen |
| JPS59122425A (ja) * | 1982-12-27 | 1984-07-14 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | 持続性製剤およびその製造法 |
| JPS601122A (ja) * | 1983-06-20 | 1985-01-07 | Green Cross Corp:The | ビフエニリルプロピオン酸誘導体脂肪乳剤 |
| US4543251A (en) * | 1983-12-09 | 1985-09-24 | Toko Yakuhin Industry Co., Ltd. | Gel preparations for external application |
| IT1191608B (it) * | 1985-02-01 | 1988-03-23 | Zambon Spa | Composizione farmaceutica e forme farmaceutiche che la contengono |
| DE3678644D1 (de) * | 1985-08-16 | 1991-05-16 | Procter & Gamble | Wirkstoffpartikel mit sowohl kontinuierlicher als auch schneller freisetzung. |
| EP0275526A3 (en) * | 1986-12-27 | 1990-01-31 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Composition for administration through a body cavity |
-
1985
- 1985-10-03 GB GB858524421A patent/GB8524421D0/en active Pending
-
1986
- 1986-09-12 IE IE244986A patent/IE59134B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-09-23 IN IN746/MAS/86A patent/IN164030B/en unknown
- 1986-09-23 DK DK453386A patent/DK165165C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-09-25 ZA ZA867309A patent/ZA867309B/xx unknown
- 1986-09-26 NZ NZ217703A patent/NZ217703A/xx unknown
- 1986-10-01 ES ES198686307569T patent/ES2033682T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-01 PT PT83474A patent/PT83474B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-10-01 AU AU63465/86A patent/AU594264B2/en not_active Ceased
- 1986-10-01 DE DE8686307569T patent/DE3676645D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-01 EP EP86307569A patent/EP0223369B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-01 AT AT86307569T patent/ATE59291T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-10-01 FI FI863976A patent/FI84314C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-10-02 RU SU864028292A patent/RU1800996C/ru active
- 1986-10-02 CA CA000519656A patent/CA1275930C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-02 US US06/914,264 patent/US4786495A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-02 KR KR1019860008273A patent/KR940000231B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-10-02 NO NO863935A patent/NO173046C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-10-02 CS CS867083A patent/CS271463B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-10-02 EG EG62286A patent/EG17609A/xx active
- 1986-10-03 JP JP61236037A patent/JPS62111922A/ja active Granted
-
1991
- 1991-01-10 GR GR91400021T patent/GR3001312T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI84314C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk komposition innehaollande 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyra samt ett fettsyraesterfyllmedel, som innehaoller en eller flera polyolestrar och glycerider av naturligt foerekommande vaextoljefettsyror. | |
| CA2627351C (en) | Lipophilic vehicle-based dual controlled release matrix system | |
| US5433951A (en) | Sustained release formulation containing captopril and method | |
| WO2016162229A1 (en) | Abiraterone acetate lipid formulations | |
| KR20010072292A (ko) | 마이크로에멀젼을 형성할 수 있는 활성 성분이 지속적으로방출되는 조성물 | |
| US8252326B2 (en) | Self-microemulsifying dosage forms of low solubility active ingredients such as co-enzyme Q10 | |
| JP2007523872A (ja) | 制御放出製剤 | |
| MX2011006307A (es) | Metodos para aumentar la liberacion y absorcion de agentes activos insolubles en agua. | |
| EP1427392B1 (en) | New self emulsifying drug delivery system | |
| WO2001024801A1 (en) | Pharmaceutical formulations containing poorly soluble drug substances | |
| JP2006518380A (ja) | 固体分散体組成物 | |
| CA2735660C (en) | Dosage forms for weakly ionizable compounds | |
| US5189066A (en) | Pharmaceutical compositions of tebufelone | |
| EP3863603A1 (en) | A soft-gel capsule formulation, method of manufacture and use thereof | |
| CA2030204C (en) | Pharmaceutical compositions of tebufelone | |
| EP1596839A2 (en) | Semi-solid immediate-release oral formulations comprising an anticancer hydrophobic agent, a polyglycolised glyceride and a hydrophilic carrier | |
| JPH10330250A (ja) | メナテトレノン油性製剤 | |
| WO2019069108A1 (en) | SOLID GALENIC FORM, MOLDED, GASTRIC RETENTION AND EXTENDED RELEASE AND METHOD OF PREPARING THE SAME | |
| Verma et al. | Solid-SMEDDS: Techniques of Solidification and Recent Advancements | |
| AJ et al. | A Review on Solid-Selfmicroemulsifying Drug Delivery System: Formulation Strategies to Improve the Bioavailability of Poorly Soluble Drugs | |
| FR2656525A1 (fr) | Formes d'administration de medicament a liberation controlee et leur procede de fabrication. | |
| MXPA06007464A (es) | Microemulsiones para composiciones farmaceuticas | |
| MX2008005470A (en) | Lipophilic vehicle-based dual controlled release matrix system as capsule fill | |
| PL203549B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna w postaci prekoncentratu emulsji, jednostkowa posta c dawkowana i zastosowanie kompozycji farmaceutycznej |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: THE BOOTS COMPANY PLC |