KR20010072292A

KR20010072292A - 마이크로에멀젼을 형성할 수 있는 활성 성분이 지속적으로방출되는 조성물

Info

Publication number: KR20010072292A
Application number: KR1020017001576A
Authority: KR
Inventors: 바테레미필리페; 베나메르하산
Original assignee: 추후제출; 가떼포쎄쏘시에떼아노님
Priority date: 1998-08-07
Filing date: 1999-07-30
Publication date: 2001-07-31
Also published as: FR2782006B1; EP1102581A1; DE69901567T2; WO2000007573A1; JP2002522379A; ES2176001T3; ATE217791T1; FR2782006A1; AU5047099A; DE69901567D1; EP1102581B1; US6309665B2; US20010004459A1

Abstract

본 발명은 분해 후 생리액에 의한 친수성상과 접촉하여 시스템을 형성하고, 적어도 활성 성분; 친지질성상; 계면활성제 (TA); 공-계면활성제(CoTA)를 포함하는 마이크로에멀젼을 포함하는 조성물에 관한 것이며, 또한 상기 조성물은 추가로 생리적 pH에서 이온화되지 않고, 분해 전에 시스템을 형성하는 마이크로에멀젼에서 분산되지 않으며, 분해 후 생리액과 접촉하여 형성될 수 있고, 겔형태의 중합 매트릭스는 지속적인 방법으로 분산을 통해 이미 마이크로-에멀젼화된 활성 성분을 방출할 수 있는 비활성 중합체 매트릭스를 포함하는 것을 특징으로 한다.

Description

마이크로에멀젼을 형성할 수 있는 활성 성분이 지속적으로 방출되는 조성물{COMPOSITION WITH PROLONGED RELEASE OF ACTIVE PRINCIPLE CAPABLE OF FORMING A MICRO-EMULSION}

본 발명은 특히 약학적 또는 화장제 용도로 경구로 투여될 수 있고, 예를 들면 생리액 또는 물과 같은 외부 친수성상의 마이크로에멀젼을 형성할 수 있으며, 동시에 활성 성분이 점차적으로 방출되는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 조성물의 제조방법에 관한 것이다.

공지된 바와 같이, 마이크로에멀젼은 균질하고, 액상이며, 안정한 네개의 주된 구성요소로, 친수성상, 친지질성상, 적어도 하나의 계면활성제(SA) 및 적어도 하나의 공-계면활성제를 포함하는 용액이다. 마이크로에멀젼은 특히 형성되는 소적의 크기에 따라 에멀젼과 미셀 용액이 구별된다. 특히, 마이크로에멀젼의 소적 크기는 10 및 200 나노미터(㎚) 사이이고, 반면에 미셀 용액은 10 ㎚이하이고, 에멀젼은 200 ㎚이상이다. 또한, 불안정한 에멀젼과 반대로, 필수적으로 공-계면활성제를 포함한 마이크로에멀젼은 안정하다. 또한, 마이크로에멀젼은 통과하는 광선의 양이 입사광선보다 적은 광선에 의해 전달된 반사광의 비율에 따른 투명도의 다소의 차이에 특징이 있다. 반사광이 청색 및 보라색 방사선에서 더 풍부하고, 미세하게 분산된 마이크로에멀젼은 푸른빛의 외형을 갖는다. 이는 특히 쟝포레(Jean Pore)의 책 "Emulsions, micro-emulsions, emulsions multiples [Emulsions, microemulsions and multiple emulsions]" 에서 기술된 소위 틴달 효과이다.

유럽 특허출원 제 0 670 715 호에서, 출원인은 자발적 마이크로 에멀젼화 약 운반 시스템을 의미하는 출원인에 의해 상표 등록된 SMEDDS로 공지된 자발적-마이크로에멀젼화할 수 있는 활성제의 벡터 시스템을 형성하는 조성물을 기술하였다. 상기 시스템은 상기 언급된 특허의 범위에서 기술되었고, 필수적으로 하기의 성분을 포함한다:

·활성제,

·모노-, 디- 및 트리글리세리드와, C₈-C₁₈지방산과, 폴리에틸렌 글리콜 모노에스테르와, 친수성/친지질성 밸런스(HLB)가 16이하인 디에스테르의 혼합물을 포함하는 친지질성상;

·포화 C₈-C₁₀폴리글리코실레이트 글리세리드와 폴리글리세롤의 올레산 에스테르를 포함하는 그룹에서 선택된 HLB가 16이하 글리세리드계 계면활성제(SA);

·프로필렌 글리콜의 라우르산 에스테르, 폴리글리세롤의 올레산 에스테르, 에틸 디글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 그룹에서 선택된 공-계면활성제(CoSA)

·0.5 내지 6의 범위내인 SA-CoSA 비율.

상기 출원인에 의해 시판되는 포화 및/또는 불포화 지방산과 상기 지방산의에스테르를 포함하는 생성물은 예를 들면, 상기 언급된 특허의 실시예 1및 2에서 개시된 겔루시레(Gelucire) 44/14, 라브라팍(Labrafac) CM10 및 라우로글리콜의 조합체와 같이 친지질성상, 계면활성제 및 공-계면활성제로 사용될 수도 있다.

SMEDDS(상표명)는 구성되는 지방 물질의 실제 성질에 따라 실온에서 고체 또는 액체 형태일 수 있다. 따라서, 만약 SMEDDS(상표명)로 구성된 적어도 하나의 지방 물질이 실온 (약 25℃)이상의 녹는점을 갖는다면, SMEDDS(상표명)는 실온에서 반-고체일 것이다. 반면, 만약 SMEDDS(상표명)로 구성된 적어도 하나의 지방 물질이 약 25℃이하의 녹는점을 갖는다면, SMEDDS(상표명)는 실온에서 액체이다.

따라서, SMEDDS(상표명)는 액체 형태로 겔 캡슐로 만들어져야하고, 선택적으로 따뜻하다면, 구성성분의 성질에 따라, 실온에서 액체를 유지하거나 또는 반-고체가 될 수도 있다.

원래 위치에서 마이크로에멀젼의 형성에 의해서, SMEDDS(상표명)는 활성 성분을 용해시키고, 따라서 이들을 운반하는 마이크로에멀젼된 활성제의 생체이용도를 증가시키는 것을 가능하게 한다. 그러나, 마이크로에멀젼의 형성은 조성물에 마이크로에멀젼된 활성제가 즉각 방출되는 특성을 준다.

즉, 본 발명이 해결해야할 문제는 이를 운반하는 활성제를 서서히 방출 할 수 있는 SMEDDS(상표명)의 조성물을 제공하고, 실온에서 SMEDDS(상표명)의 고체 또는 액체로 일관되게 유지되도록 한다는 것이다.

상기 문제를 해결하기 위해, 본 발명은 분해가능한 약학적 또는 화장제 용도로 분해후, 생리액에 의해 제공된 친수성상과 접촉하는 자발적-마이크로에멀젼된시스템을 포함한 활성 성분이 지속적으로 방출되는 조성물을 제시하고, 상기 자발적-마이크로에멀젼화 시스템은 하기의 성분을 포함한다:

·적어도 하나의 활성제,

·모노-, 디- 및 트리글리세리드와, C₈-C₁₈지방산과, 폴리에틸렌 글리콜 모노에스테르와 친수성/친지질성 밸런스(HLB)가 16이하인 디에스테르의 혼합물을 포함하는 친지질성상;

·포화 C₈-C₁₀폴리글리코실레이트 글리세리드 및 폴리글리세롤의 올레산 에스테르를 포함한 그룹에서 선택된 HLB가 16이하인 글리세리드계 계면활성제(SA);

·프로필렌 글리콜의 지방산 에스테르, 폴리글리세롤의 올레산 에스테르, 에틸디글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한 그룹에서 선택된 공-계면활성제 (CoSA);

·0.5 내지 6의 범위내인 SA-CoSA 비율.

본 발명의 조성물은 생리적인 pH에서 이온화하지 않고, 분해 전에 자발적-마이크로에멀젼화 시스템에서 분산되는 비활성 중합체 매트릭스를 포함하고, 상기 중합체 매트릭스는 분해 후 생리액과 접촉하여 형성될 수 있고, 겔 형태의 중합체 매트릭스는 분산을 통해 지속적인 방법으로 마이크로에멀젼된 활성제를 방출할 수 있게 하는 것을 특징으로 한다.

하기 설명 및 청구범위에서, "마이크로에멀젼된 활성제 (microemulsified active agent)"는 마이크로에멀젼 즉, 이의 소수성 영역에서 용해되는 활성제를 나타낸다.

비슷하게, "생리액(physiological fluid)"은 조성물이 분해된 후에 발견되듯이 생체내(in vivo)에서 생리적인 매질을 나타내며 위장 관의 상태에 따라 다양한 pH를 나타낸다.

그러나, 실험단계에서 즉 조성물이 분해되지 않고, 생리액은 물 또는 시험관내(in vitro)에서 재구성된 생리적인 매질로 대체된다. 이 경우에, 마이크로에멀젼은 수용액상과 간단하게 접촉하여 형성될 수 있다.

하기 설명과 청구범위에서 "폴리글리코실레이트 글리세리드"는 모노-, 디- 및 트리글리세리드와, 바람직하게 200 내지 600의 범위내인 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 모노- 및 디에스테르의 혼합물을 나타내며, 선택적으로 글리세롤 및 유리 PEG가 포함되고, HLB값은 PEG의 사슬 길이에 의해 제어되고, 녹는점은 지방산, PEG 및 지방 사슬의 포화정도 및 개시 오일의 사슬 길이에 의해 제어된다.

비슷하게, C₈-C₁₈지방산으로 쓰여진 "C₈내지 C₁₈지방산"은 카프릴(C₈)산, 카프리(C₁₀)산, 라우르(C₁₂)산, 미리스트(C₁₄)산, 팔미트(C₁₆)산 및 스테아르(C₁₈)산의 중요하고 다양한 비율의 혼합물과 상기 산이 포화되는 경우 해당하는 C₈-C₁₈불포화산을 나타낸다.

상기 지방산의 비율은 개시 오일에 따라 다양할 수도 있다고 상기된다.

본 발명의 하나의 바람직한 구체예에서, 공-계면활성제는 프로필렌 글리콜의 라우르산 에스테르, 프로필렌 글리콜의 카프르산 에스테르 및 프로필렌 글리콜의팔미트산 에스테르를 포함하는 그룹에서 선택된다.

즉, 본 발명은 비활성 중합체 매트릭스를 자발적-마이크로에멀젼화 시스템에 병합시키는 것을 포함한다. 상기 자발적-마이크로에멀젼화 시스템은 분해후 생리액과 접촉하여 마이크로에멀젼을 형성하고, 생리액과 접촉하여 겔 형태가 되는 매트릭스를 통하여 분산에 의해서 서서히, 지속적으로 일정하게 마이크로에멀젼된 활성제를 방출 하는 것이 가능하게 한다.

실제로, 본 발명의 조성물이 겔 캡슐로 제조될 때, 분해 후, 겔 캡슐은 소화액과 접촉하여 용해되고, 물이 서서히 SMEDDS(상표명)와 접촉하면서 마이크로에멀젼의 작은 단편을 형성하게 된다. 상기 결과는 활성 성분이 작은 비율이 마이크로에멀젼화되고, 마이크로에멀젼된 활성 성분은 방출된다는 것이다.

동시에, 중합체는 서서히 수화되고, 겔은 점성 층을 형성하여 겔의 부피는 마이크로에멀젼이 분산에 의해 방출되는 매트릭스를 형성하기 위해 서서히 증가한다. 따라서 형성된 겔형태의 장벽이 밖에서 안으로 물의 침투를 조절함으로 마이크로에멀젼된 활성 성분의 빠른 방출을 막고, 서서히 상기 마이크로에멀젼된 활성 성분이 방출하게 한다.

또한, SMEDDS(상표명)가 HLB 값 >10의 지방 물질을 포함할 때, 매우 놀랍게, 중합체 매트릭스가 단지 분해 후 즉, 생리액과 접촉하여 겔이 되고, 반면에 겔화는 분해 전에 단지 SMEDDS(상표명)의 구성성분과 접촉하여 대체될 수 있다고 기대되어지고, 중합체의 용해로 일어나는 매우 높은 HLB 값(>10)이 겔의 형성을 이끈다.

또한, 활성제의 방출 속도는 유체 역학 조건 즉, 장운동의 작용으로 특히,모놀리스 시스템에서 일어나는 것과 같이 매트릭스의 부식에 의해 변하지 않는다는 것이 분명하다. 반대로, 생리액과 접촉한 매트릭스가 팽창하고 지속적인 네트워크를 형성하기 때문에 본 발명에 따른 조성물은 유체 역학의 조건에 관계없이, 마이크로에멀젼을 형성하는 미셀이 방출된다는 장점을 가진다.

본 발명의 첫번째 구체예에서, 중합체 매트릭스가 수화된 네트워크 및 생리액과 접촉한 겔을 형성하기 위해, 중합체 매트릭스가 셀룰로즈 중합체를 포함하는 그룹에서 선택된다.

상기 구체예에 따라서, 중합체 매트릭스는 분자량이 백만 이하이다.

백만 이상의 분자량에 대해, 조성물의 점도는 너무 높고 SMEDDS(상표명)의 방출이 증가된다.

중합체 매트릭스의 분자량은 80,000 내지 800,000의 범위가 바람직하다.

본 발명의 두번째 구체예에서, 중합체 매트릭스는 아크릴 중합체를 포함한 그룹에서 선택된다. 수용액 상과 접촉하여 팽창할 수 있는 아크릴 중합체가 적당할 수 있다.

본 발명의 세번째 구체예에서, 중합체 매트릭스가 셀룰로즈가 없는 폴리사카라이드, 예를 들면 고무를 포함한 그룹에서 선택된다.

소수성의 활성제가 SMEDDS(상표명)로 만들어지는 것이 요구될 때, 히드록시프로필셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈 및 메틸셀룰로즈를 포함한 그룹에서 선택된 친수성의 중합체 매트릭스가 단독 또는 혼합하여 사용된다.

비슷하게, 친수성 활성제가 SMEDDS(상표명)로 만들어지는 것이 요구될 때,에틸셀룰로즈와 같은 소수성 중합체 매트릭스가 사용된다.

활성제의 방출이 용해도의 작용으로 일어나지 않기 때문에 본 발명의 조성물은 용해도에 관계없이 친수성 활성제를 사용할 수 있지만 미셀의 분산에 의해 활성제는 SMEDDS(상표명)의 형태로 미리 존재한다.

생리액과 접촉하여 중합체 매트릭스 겔형성을 일으키기 위해, 마이크로에멀젼의 형성을 유지함에 동시에 비활성 중합체 매트릭스는 전체 조성물의 상대 중량비가 0.5% 내지 40%로 나타난다.

0.5%이하의 농도에 대해, 매트릭스의 겔형성은 생리액과 접촉에서 관찰되지 않는다. 반대로, 40%이상의 매트릭스 농도에 대해, 용액은 너무 점성을 띤다.

중합체 매트릭스의 농도는 조성물의 전체 중량에 대해 5% 내지 25%의 범위가 바람직하다.

본 발명은 또한 조성물의 제조방법에 관한 것이다.

상기 방법에 따라:

·활성제, 친지질성상, 계면활성제 및 공-계면활성제를 교반하면서 혼합하고, 필요하다면 가열하여 자발적-마이크로에멀젼화 시스템을 제조하고;

·상기 자발적-마이크로에멀젼화 시스템에서 분말 형태의 중합체 물질이 여전히 교반되면서 서서히 분산된다.

SMEDDS(상표명)의 구성 성분의 성질에 의존하여 실온에서 액체 또는 반-고체 형태인 본 발명의 조성물은 겔 캡슐의 형태로 제조될 것이다.

이 경우에, 상기 캡슐은 액체 형태로 본 발명의 조성물로 채워질 것이고, 선택적으로 예열될 것이고, 상기 액체는 냉각되고 SMEDDS(상표명)의 조성물에 의존하여 실온에서 응고될 것이다.

본 발명은 또한 상기 기술된 SMEDDS(상표명)를 만드는 지속적으로 방출되는 겔 캡슐에 관한 것이다.

본 발명과 이로부터 얻어진 장점이 첨부된 도면을 참고로 아래 실시예에서 더욱 분명해질 것이다.

도 1은 본 발명의 조성물로부터 활성제를 방출하는 시스템의 도식도이다.

도 2는 단독의 인도메타신에 대해 pH 1.2에서 인도메타신 유럽 특허출원 제 0 670 715 호에 개시된 SMEDDS(상표명)의 형태로 제조된 인도메타신 및 본 발명에개시된 지속적으로 방출되는 SMEDDS(상표명)의 형태로 제조된 인도메타신의 용해도 곡선들을 나타낸다.

실시예 1

상기에서와 같이, 도 1은 SMEDDS(상표명) 형태의 제조에 분산된 중합체 매트릭스의 작용을 보여주고, 얻어진 조성물은 겔 캡슐의 형태이다.

도 1a는 균일하게 분포되어 있고, 부피내에서 건조한 형태의 중합체 매트릭스(2)와 자발적-마이크로에멀젼화 시스템(3) 또는 SMEDDS(상표명)를 포함하는 겔 캡슐(1)을 나타낸다.

도 2a에서 개시된 바와 같이, 친수성상 즉, 생리액과 접촉하여, 겔 캡슐(1)이 용해되고, 생리액이 중합체와 SMEDDS(상표명)의 혼합물에 들어가게 한다.

물과 접촉하여, 중합체 매트릭스는 겔 장벽(4)을 구조화함으로 서서히 형성한다.

도 1c에서 개시된 바와 같이, 중합체 물질은 서서히 분해되고, SMEDDS(상표명)가 서서히 방출하게 한다.

실시예 2

하기 실험은 생리적인 매질로 물을 사용하여 실험실에서 실시된다.

- 겔 캡슐 형태로 본 발명 조성물의 제조

이 실험에서, SMEDDS(상표명)는 준비되고, 이의 조성은 하기와 같다:

계면활성제 라브라졸 43.40%

공-계면활성제 플루롤로레익 14.40%

친지질성상 라브라필 WL2609BS 38.40%

활성 성분 인도메타신 4%

공지된 방법에서, SMEDDS(상표명)의 구성 성분은 실온에서 60 내지 100rpm의 범위로 교반하며 모두 혼합된다.

최종 조성물의 20%를 나타내는 히드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC)를 포함한 중합체 매트릭스가 계속해서 교반하면서 서서히 분산된다.

액체 제품이 수득되고, 겔 캡슐 형태로 제조된다.

- 용해도 곡선

도 2는 활성제가 단독인 (곡선 1), 즉시-방출 SMEDDS(상표명)의 형태 (곡선 2) 또는 본 발명에 따른 지속적으로 방출되는 SMEDDS(상표명) (곡선 3)일 때, 인도메타신에 대한 용해도 곡선을 나타낸다.

상기 도 2에서 개시된 바와 같이, 산성 pH (곡선 3)에서 불용성으로 공지된 인도메타신은 SMEDDS(상표명)(곡선 1 및 2)에서 만들어질 때 충분히 유용해질 수 있다.

곡선 2에서 개시된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 SMEDDS(상표명)가 실온에서 액체 형태라는 사실에도 불구하고 지속적으로 방출되는 특성을 갖는다.

- 본 발명의 조성물에 의해 형성된 마이크로에멀젼의 특성

틴달 효과

실험관내에서 얻어진 마이크로에멀젼은 틴달효과에 일치하는 푸른빛의 외형을 갖는다.

마이크로에멀젼을 형성하는 소적의 크기

본 발명의 조성물이 수상과 접촉하는 경우 실험관내에서 얻어진 마이크로에멀젼의 소적 크기는 광자 상관 작용 분광학(photon correlation spectroscopy)으로 측정된다.

얻어진 평균 소적 크기는 25 나노미터이다.

본 발명의 잇점은 상기 기술로부터 명백히 나타난다.

SMEDDS(상표명)가 지속적으로 방출되는 형태로 제조되는 가능성이 특히 활성제의 생체이용도를 증가시킬 수 있다고 언급될 것이다.

매우 놀랍게도, 비록 SMEDDS(상표명)가 실온에서 액체 형태이지만, 본 발명의 조성물은 생체내에서 활성 성분이 서서히 방출되는 구조를 갖는다는 것이 또한언급되었다.

Claims

·적어도 하나의 활성제,

·모노-, 디-, 및 트리글리세리드와, C₈-C₁₈지방산과, 폴리에틸렌 글리콜 모노에스테르와, 친수성/친지질성 밸런스(HLB)가 16이하인 디에스테르의 혼합물을 포함하는 친지질성상,

·포화 C₈-C₁₀폴리글리코실레이트 글리세리드 및 폴리글리세롤의 올레산 에스테르를 포함한 그룹에서 선택된 16이하의 HLB를 갖는 글리세리드계 계면활성제 (SA),

·프로필렌 글리콜의 지방산 에스테르, 폴리글리세롤의 올레산 에스테르, 에틸 디글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한 그룹에서 선택된 공-계면활성제 (CoSA)로 구성되고,

·SA-CoSA 비율이 0.5 내지 6의 범위내인 자발적-마이크로에멀젼화 시스템이 분해 후 생리액에 의해 제공되는 친수성상과 접촉하는 시스템을 포함하는, 분해 목적의 조성물에 있어서,

상기 조성물은 생리적 pH에서 이온화하지 않고, 분해 전에 자발적-마이크로에멀젼화 시스템에서 분산되는 비활성 중합체 매트릭스를 포함하고, 상기 중합체 매트릭스는 분해 후 생리액과 접촉하여 형성될 수 있으며, 겔 중합체 매트릭스는 분산에 의한 지속적인 방식으로 마이크로에멀젼된 활성제를 방출할 수 있는 것을특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서,

상기 공-계면활성제가 프로필렌 글리콜의 라우르산 에스테르, 프로필렌 글리콜의 카프르산 에스테르 및 프로필렌 글리콜의 팔미트산 에스테르를 포함한 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

상기 중합체 매트릭스가 셀룰로즈 중합체를 포함하는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 3 항에 있어서,

상기 중합체 매트릭스의 평균 분자량이 백만 이하인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 4 항에 있어서,

상기 중합체 매트릭스 평균 분자량이 80,000 내지 800,000 범위내인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 2 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 중합체 매트릭스가 친수성이고, 히드록시프로필셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈 및 메틸셀룰로즈를 포함한 그룹에서 단독으로 또는 혼합물로 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 2 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 중합체 매트릭스가 소수성이고 에틸셀룰로즈를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

상기 중합체 매트릭스가 수용성상과 접촉하여 팽창할 수 있는 아크릴 중합체를 포함하는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

상기 중합체 매트릭스가 셀룰로즈가 없는 폴리사카라이드를 포함한 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 2 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 비활성 중합체 매트릭스는 전체 조성의 중량에 대해 0.5% 내지 40%로 구성되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 10 항에 있어서,

상기 비활성 중합체 매트릭스가 전체 조성의 중량에 대해 5% 내지 25%로 구성되는 것을 특징으로 하는 조성물.
·친지질성상, 계면활성제 및 공-계면활성제를 교반하면서 혼합하고, 필요하다면 가열하여 자발적-마이크로에멀젼화 시스템을 먼저 제조하고;

·상기 자발적-마이크로에멀젼화 시스템에서 분말 형태의 중합체 매트릭스가 계속 교반되면서 서서히 분산되는 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항의 조성물의 제조방법.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 것을 특징으로 하는 겔 캡슐.