PL203549B1 - Kompozycja farmaceutyczna w postaci prekoncentratu emulsji, jednostkowa posta c dawkowana i zastosowanie kompozycji farmaceutycznej - Google Patents

Description

Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna w postaci prekoncentratu emulsji, jed- nostkowa posta c dawkowana zawieraj aca t e kompozycj e i zastosowanie kompozycji farmaceutycznej. Niesteroidowe leki przeciwzapalne, okre slane skrótem NL-PZ, s a znanymi lekami stosowanymi w leczeniu bólu i stanów zapalnych. Jedn a z g lównych wad zwi azanych ze stosowaniem niesteroido- wych leków przeciwzapalnych jest to, ze wykazuj a one powa zne dzia lania uboczne w obr ebie prze- wodu zo ladkowo-jelitowego. U pacjentów poddawanych przez d lu zszy czas leczeniu niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, takimi jak naproksen, cz esto wyst epuj a problemy zo ladkowe zwi azane z dzia laniami ubocznymi w obr ebie przewodu zoladkowo-jelitowego. Ostatnio stwierdzono, i z zwi azki uwalniaj ace tlenek azotu stosowane jako niesteroidowe leki przeciwzapalne (zwane dalej niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi uwalniaj acymi NO) maj a ulep- szony profil pod wzgl edem dzia lan ubocznych, patrz np. WO 94/04484, WO 94/12463, WO 95/09831 i WO 95/30641. Niesteroidowe leki przeciwzapalne uwalniaj ace NO s a zwi azkami lipofilowymi o s labej rozpusz- czalno sci w wodzie. Mo zna je zaliczy c do klasy 2 zgodnie z Biofarmaceutycznym Systemem Klasyfi- kacji zaproponowanym przez Amidona i innych (Pharm. Res. 12 (1995) str. 413-420). Leki z tej klasy cechuj a si e nisk a rozpuszczalno scia w wodzie, ale stosunkowo dobr a zdolno sci a przenikania. Z punk- tu widzenia w la sciwo sci biofarmaceutycznych problem zwi azany z tymi zwi azkami polega na tym, i z ich absorpcja z przewodu zo ladkowo-jelitowego (GIT) mo ze by c ograniczona szybko sci a rozpuszcza- nia, co prowadzi do niskiej biodost epno sci po podaniu doustnym. W publikacji WO 95/08983 ujawniono samoemulguj ac a kompozycj e do podawania doustnego, two- rz ac a mikroemulsj e in situ w zetkni eciu z p lynami biologicznymi. Kompozycj e t e mo zna okre sli c jako sa- momikroemulguj acy uk lad dostarczania leku (SMEDDS), przy czym kompozycja ta zawiera co najmniej - zwi azek czynny, - faz e lipofilow a sk ladaj ac a si e z mieszaniny glicerydów i estrów kwasów t luszczowych, - srodek powierzchniowo czynny, - pomocniczy srodek powierzchniowo czynny i - faz e hydrofilow a powsta la po spo zyciu w wyniku dzia lania p lynu fizjologicznego o srodka trawi acego. Wynalazek odró znia si e pod wieloma wzgl edami od kompozycji opisanych w WO 95/08983 i in- nych SMEDDS. Podczas gdy kompozycje ujawnione w WO 95/08983 tworz a mikroemulsj e in situ, kompozycje wed lug wynalazku tworz a emulsj e. Samoemulguj ace uk lady dostarczania leku opisane w WO 95/08983 wymagaj a obecno sci fazy lipofilowej do rozpuszczenia zwi azku czynnego. W przy- padku wynalazku nie ma potrzeby stosowania takiej rozpuszczaj acej fazy lipofilowej, gdy z zwi azek czynny, niesteroidowy lek przeciwzapalny uwalniaj acy NO, ma zdolno sc samodzielnego tworzenia in situ fazy olejowej emulsji. Kompozycje opisane w WO 95/08983 zawieraj a mi edzy innymi oprócz srodka powierzchniowo czynnego pomocniczy srodek powierzchniowo czynny. Obecno sc pomocni- czego srodka powierzchniowo czynnego nie jest potrzebna w przypadku kompozycji wed lug wynalaz- ku, co zmniejsza do minimum obawy zwi azane z toksyczno scia. W EP 274870 ujawniono kompozycj e farmaceutyczn a zawieraj ac a niesteroidowy lek przeciw- zapalny (NLPZ) i srodek powierzchniowo czynny, przy czym kompozycja mo ze tworzy c micele zawie- rajace niesteroidowy lek przeciwzapalny po podaniu doustnym. Stwierdzono, iz micele te maj a szcze- gólnie odpowiedni a posta c do doustnego podawania niesteroidowego leku przeciwzapalnego, i umo z- liwiaj a z lagodzenie dzia lan ubocznych w obr ebie przewodu zoladkowo-jelitowego (GIT). Micele sta- nowi a agregaty, w których cz asteczki srodka powierzchniowo czynnego s a ogólnie u lozone w struktu- r e sferoidaln a z regionem hydrofobowym w rdzeniu os loni etym przed wod a, w roztworze wodnym, p laszczem zewn etrznych regionów hydrofilowych. Lek zwykle jest rozpuszczony w srodku powierzch- niowo czynnym. Micele ró zni a si e pod wzgl edem budowy od emulsji tworzonych przez kompozycje wed lug wynalazku. Podczas gdy micele stanowi a termodynamicznie trwa le uk lady jednofazowe (zgodnie z regu la faz Gibbsa), w których agregaty zwykle maj a srednic e w przybli zeniu odpowiadaj ac a dwóm d lugo sciom cz asteczki tworz acego je srodka powierzchniowo czynnego, czyli rz edu od kilku- dziesi eciu do stu angstromów (Å), emulsje tworz a znacznie wi eksze agregaty, o srednicy rz edu na- nometrów do mikrometrów, zawieraj ace oleisty rdze n otoczony przez jedn a lub wi eksz a liczb e warstw srodków powierzchniowo czynnych. Emulsje stanowi a ogólnie uk lady dwufazowe i s a termodynamicz- nie nietrwa le (cho c mog a by c trwa le kinetycznie). Inn a zasadnicz a ró znic a pomi edzy kompozycjami opisanymi w EP 274870 i wed lug wynalazku jest charakter zwi azku czynnego. Podczas gdy niestero-PL 203 549 B1 3 idowe leki przeciwzapalne s a z natury krystalicznymi proszkami, niesteroidowe leki przeciwzapalne uwalniaj ace NO lub mieszaniny niesteroidowych leków przeciwzapalnych uwalniaj acych NO, stoso- wane zgodnie z wynalazkiem, maj a posta c oleju lub substancji pó lsta lej mi ekn acej pod wp lywem cie- p la. Ponadto micele zwykle wymagaj a znacznie wy zszego stosunku lek: srodek powierzchniowo czynny w porównaniu do stosunku olej: srodek powierzchniowo czynny wymaganego dla wytworzenia emulsji. W publikacji WO 99/56727 ujawniono kompozycj e farmaceutyczn a w postaci samoemulguj ace- go prekoncentratu zdolnego do tworzenia mikroemulsji lub emulsji typu „olej w wodzie" po rozcie ncze- niu wodnym roztworem. Kompozycja ta zawiera s labo rozpuszczalny w wodzie sk ladnik czynny, sk ladnik olejowy o niskiej warto sci równowagi hydrofilowo-lipofilowej (HLB) oraz uk lad powierzchniowo czynny, który stanowi co najmniej jeden srodek powierzchniowo czynny o HLB 10 - 20. Takie prekon- centraty wymagaj a obecno sci olejowego sk ladnika o niskiej warto sci HLB dla solubilizacji s labo roz- puszczalnego w wodzie sk ladnika czynnego. Kompozycja wed lug wynalazku ró zni si e od znanej kom- pozycji tym, ze nie wymaga obecno sci fazy lipofilowego solubilizatora, poniewa z NLPZ uwalniaj acy NO mo ze stanowi c samodzielnie faz e olejow a w emulsji in situ. Jedn a z unikatowych cech niesteroidowych leków przeciwzapalnych uwalniaj acych NO jest to, iz wiele z tych zwi azków ma posta c olejów lub substancji pó lsta lych mi ekn acych pod wp lywem ciep la, które s a praktycznie nierozpuszczalne w wodzie. W przypadku zastosowania wysokiej dawki niestero- idowych leków przeciwzapalnych uwalniaj acych NO, np. w przypadku dawki powy zej oko lo 350 mg, trudno jest formu lowa c tabletk e o rozs adnej wielko sci przy du zej ilo sci oleju lub substancji pó lsta lej. Lipofilowe niesteroidowe leki przeciwzapalne uwalniaj ace NO mo zna jednak formu lowa c jako emulsje olej w wodzie, w których zwi azek stanowi faz e olejow a zemulgowan a w wodzie przez jeden lub wi ek- sz a liczb e srodków powierzchniowo czynnych, albo jest jej cz esci a. W badaniach farmakokinetycznych na zwierz etach nieoczekiwanie stwierdzono, i z takie emulsje niesteroidowych leków przeciwzapalnych uwalniaj acych NO typu olej w wodzie wykazuj a znacznie lepsz a biodost epno sc w porównaniu z substancj a nie przeprowadzon a w emulsj e. Problemem zwi a- zanym z emulsjami jest jednak to, i z s a one termodynamicznie nietrwa le i odznaczaj a si e nisk a trwa lo- sci a przy d lugotrwa lym przechowywaniu, gdy z cz esto maj a tendencj e do koalescencji, odstawa- nia/sedymentacji lub rozwarstwiania. Ponadto nie stanowi a one dogodnej postaci dawkowanej do podawania doustnego, gdy z cz esto potrzebne jest stosowanie du zych obj eto sci w celu przyj ecia jed- nej dawki, a nieprzyjemny gorzki lub mydlany smak mo ze stanowi c powa zny problem. Nie jest mi edzy innymi mo zliwe nape lnianie emulsjami olej w wodzie kapsu lek zelatynowych, gdy z wysoka zawartosc wody w emulsji nie jest zgodna z pow loczk a kapsu lki i rozpu scilaby j a. Wspomniane powy zej problemy rozwi azano dzi eki dostarczeniu nowego samoemulguj acego uk ladu dostarczania leku, znanego jako SEDDS, odpowiedniego do podawania doustnego. Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej odpowiedniej do podawania doustnego, w po- staci prekoncentratu emulsji, charakteryzuj acej si e tym, ze zawiera (i) zwi azek o wzorze (I) (ii) jeden lub wi eksz a liczb e niejonowych srodków powierzchniowo czynnych; przy czym kompozycja ta tworzy in situ emulsj e olej w wodzie w zetkni eciu z o srodkiem wod- nym, takim jak p lyny zo ladkowo-jelitowe. Korzystnie kompozycja farmaceutyczna wed lug wynalazku zawiera ponadto jeden lub wi eksz a liczb e alkoholi krótko lancuchowych. Korzystnie kompozycja farmaceutyczna wed lug wynalazku zawiera zwi azek o wzorze (I) w ilo sci 50 - 1500 mg na dawk e jednostkow a. Korzystniej kompozycja farmaceutyczna wed lug wynalazku zawiera zwi azek o wzorze (I) w ilo- sci 125 - 500 mg na dawk e jednostkow a. Korzystnie kompozycja farmaceutyczna wed lug wynalazku jako srodek powierzchniowo czynny zawiera kopolimer blokowy. Korzystnie kompozycja farmaceutyczna wed lug wynalazku jako niejonowy srodek powierzch- niowo czynny zawiera poloksamer.PL 203 549 B1 4 Szczególnie korzystnie kompozycja farmaceutyczna zawiera srodek powierzchniowo czynny wybrany z grupy obejmuj acej Poloxamer 407; Poloxamer 401; Poloxamer 237; Poloxamer 338; Po- loxamer 331; Poloxamer 231; Poloxamine 908; Poloxamine 1307; Poloxamine 1107 i blokowy kopoli- mer polioksyetylenowo-polioksybutylenowy. Korzystnie kompozycja farmaceutyczna wed lug wynalazku zawiera srodek lub srodki po- wierzchniowo czynne w ca lkowitej ilo sci 12,5 - 6000 mg. Korzystniej kompozycja farmaceutyczna wed lug wynalazku zawiera srodek lub srodki po- wierzchniowo czynne w ca lkowitej ilo sci 100 - 500 mg. Korzystnie kompozycja farmaceutyczna wed lug wynalazku zawiera zwi azek o wzorze (I) i sro- dek powierzchniowo czynny w stosunku w zakresie 1:0,1 - 1:10. Korzystniej kompozycja farmaceutyczna wed lug wynalazku zawiera zwi azek o wzorze (I) i sro- dek powierzchniowo czynny w stosunku w zakresie 1:0,3 - 1:3. Korzystnie kompozycja farmaceutyczna wed lug wynalazku zawiera ponadto olej ro slinny lub olej zwierz ecy. Korzystnie kompozycja farmaceutyczna wed lug wynalazku jako olej ro slinny zawiera olej koko- sowy, olej kukurydziany, olej sojowy, olej rzepakowy, olej szafranowy lub olej r acznikowy. Korzystnie kompozycja farmaceutyczna wed lug wynalazku jako olej zwierz ecy zawiera olej rybi albo jeden lub wi eksz a liczb e mono-, di- lub triglicerydów. Korzystnie kompozycja farmaceutyczna wed lug wynalazku zawiera ponadto pó lsta ly t luszcz wybrany spo sród mono-, di- i triglicerydów. Szczególnie korzystnie kompozycja farmaceutyczna zawiera mono-, di- i triglicerydy wybrane spo sród palmitostearynianu glicerylu albo mieszaniny estrów mono-, di- i triestrów gliceryny, mono- i diestrów glikolu polietylenowego i wolnego glikolu polietylenowego. Korzystnie kompozycja farmaceutyczna wed lug wynalazku jako alkohol krótko lancuchowy za- wiera etanol, glikol propylenowy lub gliceryn e. Korzystnie kompozycja farmaceutyczna wed lug wynalazku zawiera ponadto pomocniczy srodek powierzchniowo czynny. Wynalazek dotyczy równie z jednostkowej postaci dawkowanej, charakteryzuj acej si e tym, ze jest nape lniona kompozycj a farmaceutyczn a okre slon a powy zej. Korzystnie jednostkowa posta c dawkowana wed lug wynalazku jest wybrana spo sród kapsu lek, ampu lek do picia, saszetek, mi ekkich pigu lek do zucia i pastylek typu gumy do zucia. Szczególnie korzystnie jednostkowa posta c dawkowana jest w postaci kapsu lki, przy czym za- zwyczaj kapsu lk e stanowi twarda kapsu lka zelatynowa lub mi ekka kapsu lka zelatynowa. Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania kompozycji farmaceutycznej z okre slonej powy zej do wytwarzania leku do leczenia bólu. Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania kompozycji farmaceutycznej okre slonej powy zej do wytwarzania leku do leczenia stanu zapalnego. Kompozycja b edzie tworzy c in situ emulsj e olej w wodzie w postaci ma lych kropelek o wielko sci w zakresie od nanometra do mikrometra, w zetkni eciu z p lynami zo ladkowo-jelitowymi, przy czym kropelki zawieraj a jeden lub wieksz a liczb e niesteroidowych leków przeciwzapalnych uwalniaj acych NO, tworz acych rdze n kropelki, pokryty jedn a lub wi eksz a liczb a warstw srodka powierzchniowo czyn- nego. Powsta la in situ emulsja olej w wodzie zapewni dobr a biodost epno sc niesteroidowego leku przeciwzapalnego uwalniaj acego NO po podaniu doustnym. Trwa losc emulsji przy przechowywaniu nie stanowi problemu, gdy z emulsja nie tworzy si e a z do chwili przyj ecia prekoncentratu przez pacjen- ta, czyli a z do momentu podania. Mo zliwo sc wyst apienia nieprzyjemnego smaku prekoncentratu nie stanowi problemu w przypadku nape lnienia nim kapsu lek. Kompozycja farmaceutyczna wed lug wynalazku stanowi prekoncentrat emulsji w chwili jej po- dawania pacjentowi. Prekoncentratem emulsji mo zna nape lnia c pojedyncze jednostki postaci dawko- wanych, takie jak kapsu lki, ampu lki do picia i saszetki lub mo zna go ewentualnie formu lowa c w inne odpowiednie postaci dawkowane takie jak mi ekkie pigu lki do zucia i pastylki typu gumy do zucia. W zetkni eciu z o srodkiem wodnym, takim jak p lyny zo ladkowo-jelitowe, prekoncentrat emulsji ulega przemianie w emulsj e olej w wodzie. Zatem kompozycja utworzy in situ emulsj e olej w wodzie w przewodzie zo ladkowo-jelitowym (przewodzie GI). Szybko sc uwalniania leku zawartego w kom- pozycji zale zy od wielko sci kropelek emulsji in situ i polarno sci kropelek emulsji, przy czym ten ostatni czynnik jest zale zny od równowagi hydrofilowo-lipofilowej (HLB) mieszaniny lek/ srodek po- wierzchniowo czynny i od st ezenia srodka powierzchniowo czynnego. Ogólnie, niewielkie rozmiaryPL 203 549 B1 5 kropelek i wysoka polarno sc zapewniaj a wysok a szybko sc uwalniania leku (N.H. Shah i inni, Int. J. Pharm. 106 (1994), str. 15-23). Zwi azek o powy zszym wzorze (I) sk lada si e z naproksenu, butylowego lacznika i ugrupowania uwalniaj acego NO, przy czym te trzy czesci s a po laczone ze sob a w jedn a pojedyncz a cz asteczk e. Podczas gdy naproksen ma z natury posta c proszku, uwalniaj acy NO naproksen o wzorze (I) stanowi w temperaturze pokojowej zwi azek w postaci oleju, ze wzgledu na obecno sc lacznika. Zalet e tej uni- katowej cechy stanowi to, i z nie ma potrzeby dodawania do prekoncentratu emulsji zadnej zewn etrz- nej lipofilowej, olejowej lub pó lsta lej matrycy, gdy z jest to swoista cecha leku. Ponadto do kompozycji farmaceutycznej mo zna dodawa c farmaceutycznie oboj etny olej lub pó lsta ly t luszcz jako wype lniacz lub regulator lepko sci. Wype lniacz mo ze by c niezb edny w celu zwi ekszenia dok ladno sci dawkowania w przypadku zwi azku podawanego w niskich dawkach. Regulator lepko sci mo ze by c niezb edny do nastawiania optymalnej lepko sci wymaganej dla nape lniania kompozycj a np. kapsu lek. Przy szcze- gólnie du zej szybko sci nape lniania ciecz a kapsu lek wymagane jest dok ladne nastawianie lepko sci do zakresu zapobiegaj acego rozchlapywaniu w dolnym zakresie lepko sci i tworzeniu si e nitek w górnym zakresie lepko sci. Ponadto zakres lepko sci nale zy dobra c w ten sposób, aby otrzyma c kompozycj e nadaj ac a si e do pompowania. Zakres lepko sci zwykle wymagany przy nape lnianiu kapsu lek ciecz a wynosi 0,1 - 25 Pa.s. Ca lkowita ilo sc zwi azku o wzorze (I) stosowanego w kompozycji wed lug wynalazku wynosi ko- rzystnie 50 - 1500 mg, a zw laszcza 125 - 500 mg, na dawk e jednostkow a. Okre slenie „dawka jednostkowa" oznacza ilo sc zwi azku czynnego podawanego w jednej poje- dynczej kapsu lce lub rozpuszczonego w jednej szklance wody. Okre slenie „ srodek powierzchniowo czynny" oznacza amfifilowe zwi azki powierzchniowo czyn- ne, takie jak kopolimery blokowe. Korzystnymi srodkami powierzchniowo czynnymi do stosowania zgodnie z wynalazkiem s a niejonowe srodki powierzchniowo czynne, przyk ladowo zawieraj ace la ncu- chy glikolu polietylenowego (PEG), zw laszcza kopolimery blokowe, takie jak poloksamery. Przyk ladowymi odpowiednimi poloksamerami s a Poloxamer 407 (Pluronic F127 ® ); Poloxamer 401 (Pluronic L121 ® ); Poloxamer 237 (Pluronic F87 ® ); Poloxamer 338 (Pluronic F138 ® ); Poloxamer 331 (Pluronic L101 ® ); Poloxamer 231 (Pluronic L81 ® ); czterofunkcyjny kopolimer blokowy polioksyety- lenowo-polioksypropylenowy inicjowany od etylenodiaminy, znany jako Poloxamine 908 (Tetronic 908 ® ); Poloxamine 1307 (Tetronic 1307 ® ); Poloxamine 1107, blokowy kopolimer polioksyetylenowo- polioksybutylenowy, znany jako Polyglycol BM45 ® . Wykaz ten podaje jedynie przyk lady srodków po- wierzchniowo czynnych, które mo zna stosowa c zgodnie z wynalazkiem. Wszystkie opisane powy zej srodki powierzchniowo czynne s a dost epne w handlu, np. z BASF, Dow Chemicals i Gattefossé. Ca lkowita Ilo sc srodka lub srodków powierzchniowo czynnych w kompozycjach wed lug wyna- lazku wnosi korzystnie 12,5 -6000 mg, a zw laszcza 100-500 mg. Stosunek niesteroidowy lek przeciw- zapalny uwalniaj acy NO/ srodek powierzchniowo czynny wynosi korzystnie od 1:0,1 do 1:10, a zw lasz- cza od 1:0,3 do 1:3. W przypadku dodawania do kompozycji farmaceutycznej dodatkowego oleju mo ze to by c do- wolny olej pod warunkiem, i z b edzie on oboj etny i zgodny ze materia lem kapsu lki, oraz dopuszczalny do zastosowania w produktach farmaceutycznych. Fachowiec b edzie w stanie odpowiednio dobra c olej dla przewidywanego zastosowania. Przyk ladowymi odpowiednimi olejami, które mo zna stosowa c w kompozycjach wed lug wynalazku s a oleje ro slinne, takie jak olej kokosowy, olej kukurydziany, olej sojowy, olej rzepakowy, olej szafranowy i olej r acznikowy. Tak ze oleje pochodzenia zwierz ecego, takie jak olej rybi, oraz triglicerydy, s a odpowiednie do stosowania zgodnie z wynalazkiem. W przypadku stosowania pó lsta lego t luszczu, jako wype lniacza dla kompozycji farmaceutycz- nej, mo ze by c on korzystnie wybrany spo sród mono-, di- i triglicerydów oraz alkoholi t luszczowych, takich jak alkohol stearylowy, srodki Gelucire 33/01 ® , 39/01 ® , 43/01 ® , palmitostearynian glicerylu, taki jak Precirol ATO5 ® . Gelucire jest mieszanin a otrzyman a w wyniku zmieszania mono-, di- i triestrów glicerolu, mono- i diestrów PEG lub wolnego PEG. W przypadku stosowania oleju lub pó lsta lego t luszczu w kompozycji farmaceutycznej wed lug wynalazku, mo ze on s lu zy c jako wype lniacz lub jako srodek reguluj acy lepko sc. Okre slenie „alkohole krótko lancuchowe" stosowane w odniesieniu do wynalazku oznacza mo- no-, di- lub tri-alkohole o prostym lub rozga lezionym la ncuchu, zawieraj ace 1-6 atomów w egla. Przy- k ladami takich alkoholi krótko lancuchowych przydatnych w kompozycjach wed lug wynalazku s a eta- nol, glikol propylenowy i glicerol.PL 203 549 B1 6 Dodanie do kompozycji farmaceutycznej wed lug wynalazku alkoholu krótko la ncuchowego po- woduje zwi ekszenie rozpuszczalno sci, i wówczas wymagana jest mniejsza ilo sc srodka powierzch- niowo czynnego. Kompozycj a farmaceutyczn a wed lug wynalazku nape lnia si e pojedyncze postacie dawkowane odpowiednie do podawania doustnego, takie jak kapsu lki, ampu lki do picia i saszetki, lub mo zna je formu lowa c w inne odpowiednie postacie dawkowane do podawania doustnego, takie jak mi ekkie pigu lki do zucia i pastylki typu gumy do zucia. Korzystnie kompozycj a farmaceutyczn a nape lnia si e twarde kapsu lki zelatynowe, ale mo zna stosowa c równie z kapsu lki wytworzone z alternatywnych materia lów na bazie metylocelulozy, oraz mi ekkie kapsu lki zelatynowe. Kompozycj e farmaceutyczn a mo zna rozpuszcza c w np. szklance wody, umo zliwiaj ac w ten sposób wytworzenie przez prekoncentrat emulsji, któr a mo zna poda c jako tak a. Kompozycjami prze- znaczonymi do rozpuszczenia przed podaniem mo zna nape lnia c np. mi ekkie kapsu lki zelatynowe, saszetki z tworzyw sztucznych lub aluminium albo ampu lki z tworzyw sztucznych lub szk la. Taka po- stac jest szczególnie odpowiednia w przypadku kompozycji w du zych dawkach, których podanie wy- maga loby zastosowania du zych kapsu lek dla pacjentów maj acych trudno sci z po lykaniem kapsu lek i dla dzieci jako pacjentów. Korzystnie kompozycj a farmaceutyczn a wed lug wynalazku nape lnia si e kapsu lki. Korzystnymi kapsu lkami s a kapsu lki zelatynowe, które mog a by c mi ekkie lub twarde. Twarda kapsu lka zelatynowa sk lada si e z dwóch cz esci, wieczka i korpusu, przy czym jedn a czes c wciska si e w drug a. Wytwarza sie puste twarde kapsu lki zelatynowe i nape lnia si e je w oddzielnym etapie. Mi ekk a kapsu lk e zelaty- now a stanowi kapsu lka wytwarzana i nape lniana w jednym etapie. Jak wspomniano powy zej, prekoncentrat emulsji przechodzi w emulsj e olej w wodzie w zetkni e- ciu z p lynami zo ladkowo-jelitowymi, co powoduje uwalnianie substancji czynnej. Zatem kompozycja tworzy in situ emulsj e olej w wodzie w przewodzie zoladkowo-jelitowym (przewodzie GI). Kompozycja farmaceutyczna wed lug wynalazku jest szczególnie u zyteczna w leczeniu bólu i stanów zapalnych. Okre slenie „ból" oznacza np. ból nocyceptywny i neuropatyczny lub ich po lacze- nie; ostry, przerywany i przewlek ly ból; ból zwi azany z rakiem, migren e i bóle g lowy podobnego po- chodzenia. Okre slenie „zapalenie" oznacza np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie ko sci i stawów i m lodzie ncze zapalenie stawów. Kompozycj e farmaceutyczn a wed lug wynalazku mo zna wytwarza c zasadniczo nast epuj acymi wariantowymi sposobami. I. Mieszanie la) Oleisty zwi azek o wzorze (I) umieszcza si e w naczyniu, dodaje si e sta lego srodka po- wierzchniowo czynnego i (ewentualnie) stalego/oleistego t luszczu. Mieszanin e ogrzewa si e do tempe- ratury odpowiadaj acej temperaturze topnienia zaróbek, co powoduje, i z preparat przechodzi w stan ciek ly, miesza si e dok ladnie do osi agni ecia jednorodno sci (sprawdzanie wzrokowe) i prekoncentratem nape lnia si e kapsu lki odpowiednie do podawania doustnego. Ib) Alternatywnie, oleisty zwi azek o wzorze (I) umieszcza si e w naczyniu i dodaje si e ciek lego srodka powierzchniowo czynnego. Mieszanin e miesza si e dok ladnie do osi agni ecia jednorodno sci (sprawdzanie wzrokowe) i prekoncentratem nape lnia si e kapsu lki odpowiednie do podawania doustnego. c) W innym wariantowym sposobie, oleisty zwi azek o wzorze (I) umieszcza si e w naczyniu, do- daje si e drobno zmielonego sta lego srodka powierzchniowo czynnego (wielko sc cz astek < 177 µm). Ciek la mieszanin e miesza si e dok ladnie do osi agni ecia jednorodno sci (sprawdzanie wzrokowe) i pre- koncentratem nape lnia si e kapsu lki odpowiednie do podawania doustnego. Id) W jeszcze innym wariantowym sposobie, pó lsta ly/sta ly srodek lub srodki powierzchniowo czynne umieszcza si e w naczyniu i dodaje si e jednego lub wi ekszej liczby alkoholi. Mieszanin e ogrzewa si e do temperatury odpowiadaj acej temperaturze topnienia zaróbek, co powoduje, i z preparat przechodzi w stan ciek ly, miesza si e dok ladnie do osi agni ecia jednorodno sci (sprawdzanie wzrokowe). Dodaje si e zwi azku o wzorze (I) i mieszanin e miesza si e dok ladnie do osi agni ecia jednorodno sci (sprawdzanie wzrokowe). Prekoncentratem nape lnia si e kapsu lki odpowiednie do podawania doustnego. Ie) W jeszcze innym wariantowym sposobie, ciek ly srodek lub srodki powierzchniowo czynne umieszcza si e w naczyniu i dodaje si e jednego lub wi ekszej liczby alkoholi. Mieszanin e miesza si e dok ladnie do osi agni ecia jednorodno sci (sprawdzanie wzrokowe). Dodaje si e oleistego zwi azkuPL 203 549 B1 7 o wzorze (I) i mieszanin e miesza si e dok ladnie do osi agni ecia jednorodno sci (sprawdzanie wzrokowe). Prekoncentratem nape lnia si e kapsu lki odpowiednie do podawania doustnego. W celu nape lnienia dwucz esciowej kapsu lki lub mi ekkiej kapsu lki zelowej ciecz a, lepko sc prepara- tu musi mie sci c si e w pewnym zakresie okre slonym przez wytwórc e, w temperaturze nape lniania odpo- wiedniej dla procesu. W przypadku dwucz esciowej kapsu lki maksymalna temperatura nape lniania wy- nosi w przybli zeniu 70°C. Lepko sc preparatu powinna zwykle mie sci c si e w zakresie 50-1000 cP (= 0,05-1 Pas) w wybranej dla procesu nape lniania temperaturze. W celu nape lnienia preparatem mi ekkich kapsu lek zelatynowych, temperatura procesu nie mo ze przekracza c 30-40°C (dok ladna tem- peratura zale zna jest od wytwórcy). Preparat musi mie c posta c ciek la o lepko sci pozwalaj acej na jej pompowanie w temperaturze nape lniania. W celu otrzymania preparatu w postaci cieczy o odpowied- niej lepko sci mo zna stosowa c wiele dodatków, np. Cremophor EL ® . II. Nape lnianie W procedurze nape lniania wymaga si e, aby kompozycja mia la posta c ciek la w temperaturze nape lniania. Zatem pó lsta lymi kompozycjami mi ekn acymi pod wp lywem ciep la nape lnia si e powy zej temperatury up lynniania. Mi ekkie kapsu lki zelatynowe wytwarza si e i nape lnia w jednym etapie i mo z- na je nape lnia c w temperaturze do 40°C, podczas gdy twarde kapsu lki mo zna nape lnia c przy tempe- raturze do 70°C. Twarde kapsu lki zelatynowe nape lnione kompozycjami pozostaj acymi w stanie cie- k lym w temperaturze przechowywania wymagaj a uszczelnienia, np. opask a zelatynow a, w celu zapo- bie zenia wyciekaniu. Sposób nape lniania ciecz a twardych kapsu lek zelatynowych i wymogi dotycz ace produktu s a przyk ladowo opisane w W. J. Bowtle, Pharmaceutical Technology Europe, pa zdziernik 1998; V. M. Young, Pharmaceutical Manufacturing and Packaging Sourcer, marzec 1999, i E.T Coole, Pharmaceutical Technology International, wrzesie n/pa zdziernik 1989. Zastosowanie dwucz esciowych kapsu lek pozwala na nape lnianie pojedynczej kapsu lki wi ecej ni z jedn a faz a, co mo ze by c wymagane w przypadku dla dwu- lub wielofazowego uwalniania leku (W. J. Bowtle i inni, Int. J. Pharm. 141 (1996), str. 9-16). W pojedynczych etapach mo zna wprowadza c poszczególne fazy zestalaj acej si e substancji. W razie potrzeby faza ko ncowa mo ze by c faz a ciek la. Liczba faz jest ograniczona jedynie rozmiarem kapsu lki i obj eto scia pojedynczych faz. Ta specjalna cecha umo zliwia równie z kontrolowa- ne uwalnianie lub oddzielenie ró znych substancji leczniczych formu lowanych w tej samej kapsu lce. Ponadto kapsu lki mo zna poddawa c dodatkowej obróbce, np. powleka c pow loczk a jelitow a. III. Badanie preparatów W celu scharakteryzowania preparatów okre slono czas wymagany dla wytworzenia z preparatu emulsji olej w wodzie w zetkni eciu z substytutem p lynu zo ladkowego, SGF, (bez enzymów) i scharak- teryzowano wytworzon a emulsj e. SGF zawiera l 7 ml st ezonego kwasu chlorowodorowego, 2 g chlorku sodu i wod e destylowan a do ca lkowitej obj eto sci roztworu równej 1 litr. „Badanie wytwarzania emulsji" przeprowadzono w probówkach (zlewkach) z mieszad lem magnetycznym. Probówk e zawieraj ac a niewielki magnes nape lniono 12,5 ml SGF bez enzymów, co odpowiada lo jednej dziesi atej sredniej obj eto sci p lynu zo ladkowego cz lowieka i dodano preparatu odpowiadaj acego jednej dziesi atej dawki zwi azku czynnego o wzorze (I). Czas do wytworzenia emulsji jest ró zny i wynosi od 30 s do 15 minut, w zale zno sci od sk ladu prepa- ratu. W przypadku zastosowania dodatku w postaci jednego lub wi ekszej liczby krótko- la ncuchowych alko- holi, czas wytworzenia emulsji wynosi od 2-3 sekund do 3-4 minut. Badano tak ze sredni a wielko sc cz astek wytworzonej emulsji z zastosowaniem dyfrakcji laserowej (LD) lub korelacyjnej spektroskopii fotonowej (PCS). W zale zno sci od rozmiarów cz astek mo zna stosowa c któr akolwiek z tych dwóch metod. Wynalazek opisano bardziej szczegó lowo w poni zszych przyk ladach. Wytworzono nast epuj ace prekoncentraty emulsji. P r z y k l a d 1 ilosc [g] (i) Zwi azek o wzorze (I) 1000 (ii) Pluronic F127 ® 1000 Pó lstaly preparat otrzymano przez stopienie 1 kg kopolimeru Pluronic F127 ® (Poloxamer 407) w wyniku ogrzewania do temperatury 62°C. Stopiony materia l dok ladnie mieszano do zaniku sta lych cz astek. Do stopionego kopolimeru Pluronic F127 ® dodano 1 kg zwi azku o wzorze (I) i mieszanin e doprowadzono do temperatury 62°C. Ciek ly preparat mieszano do osi agni ecia jednorodno sci (co sprawdzono wzrokowo). Otrzymanym ciek lym preparatem nast epnie nape lniono twarde kapsu lki zelatynowe. Preparat przechodzi w stan pó lsta ly po och lodzeniu (w kapsu lce).PL 203 549 B1 8 Charakterystyka 150 mg preparatu umieszczono w 12,5 ml SGF (bez enzymów) i mieszano za pomoc a miesza- d la magnetycznego. Otrzymano nast epuj ace wyniki: Czas do wytworzenia emulsji: 13 minut Srednia wielko sc cz astek: 2-3 µm Lepko sc mierzono z u zyciem wiskozymetru z uk ladem sto zek-p lytka Stress Tech, uk lad pomia- rowy C 40 4 PC, przy szybko sci scinania 20 s -1 . P lyni ecie by lo w przybli zeniu niutonowskie. P r z y k l a d 2 ilosc [g] (i) Zwi azek o wzorze (I) 1000 (ii) Pluronic L121 ® 1000 Ciek ly preparat wytworzono przez zmieszanie 1 kg ciek lego srodka powierzchniowo czynnego Poloxamer 401 z 1 kg zwi azku o wzorze (I) w temperaturze pokojowej. Ciek ly preparat mieszano do osi agni ecia jednorodno sci (co sprawdzono wzrokowo). Otrzymanym ciek lym preparatem napelniono twarde kapsu lki zelatynowe. Charakterystyka 150 mg preparatu umieszczono w 12,5 ml SGF (bez enzymów) i mieszano za pomoc a miesza- d la magnetycznego. Otrzymano nast epuj ace wyniki: Czas do wytworzenia emulsji: 20 s Srednia wielko sc cz astek: 11 µm P r z y k l a d 3 ilosc [g] (i) Zwi azek o wzorze (I) 1000 (ii) Polyglycol BM F45 ® 1000 (iii) Dodecylosiarczan sodu 40 Preparat otrzymano przez zmieszanie 1 kg kopolimeru Polyglycol BM F45 ® (Poloxamine 1107), 40 g dodecylosiarczanu sodu dzia laj acego jako pomocniczy srodek powierzchniowo czynny i 1 kg zwi azku o wzorze (I). Ciek ly preparat mieszano do osi agni ecia jednorodno sci (co sprawdzono wzro- kowo). Otrzymanym ciek lym preparatem nape lniono twarde kapsu lki zelatynowe. Charakterystyka 150 mg preparatu umieszczono w 12,5 ml SGF (bez enzymów) i mieszano za pomoc a miesza- d la magnetycznego. Otrzymano nast epuj ace wyniki: Czas do wytworzenia emulsji: 15 minut Srednia wielko sc cz astek: 0,7 µm P r z y k l a d 4 ilosc [g] (i) Zwi azek o wzorze (I) 1000 (ii) Pluronic F127 ® 500 (iii) Cremophor EL ® 500 W celu umo zliwienia nape lnienia pó lsta lym preparatem mi ekkich kapsu lek zelatynowych, temperatu- ra procesu musi wynosi c poni zej 30-40°C (konkretna temperatura zale zy od wytwórcy). Oznacza to, i z preparat musi by c p lynny i nadawa c si e do pompowania w temperaturze poni zej 30-40°C. W celu otrzy- mania preparatu ciek lego w tej temperaturze, cz esc srodka powierzchniowo czynnego zast apiono prepara- tem Cremophor EL ® . Stopiony materia l otrzymano sposobem opisanym w przyk ladzie 1, przy czym 0,5 kg srodka powierzchniowo czynnego zast apiono tak a sam a ilo sci a preparatu Cremophor EL ® . Charakterystyka 150 mg preparatu umieszczono w 12,5 ml SGF (bez enzymów) i mieszano za pomoc a miesza- d la magnetycznego. Otrzymano nast epuj ace wyniki: Czas do wytworzenia emulsji: 9 minut Srednia wielko sc cz astek: 4-5 µm P r z y k l a d 5 ilo sc [g] (i) Zwi azek o wzorze (I) 1250 (ii) Pluronic F127 ® 1500 (iii) Frakcjonowany olej kokosowy 1880PL 203 549 B1 9 W celu zapewnienia, i z preparaty o niskiej dawce b ed a nadawa ly si e do precyzyjnego nape lniania kapsu lek oraz w celu nape lnienia kapsu lki pewn a obj eto sci a dla zminimalizowania obecnego w niej powie- trza, mo zna dope lni c zwi azek czynny do obj eto sci odpowiedni a porcj a oleju kokosowego. Pó lsta ly preparat otrzymano przez stopienie 1,500 kg kopolimeru Pluronic F127 ® (Poloxamer 407) w wyniku ogrzewania do temperatury 62°C. Stopiony materia l dok ladnie mieszano do zaniku sta lych cz astek. Do stopionego kopo- limeru Pluronic F127 ® dodano 1,250 kg zwi azku o wzorze (I) i 1,880 kg frakcjonowanego oleju kokosowego i mieszanin e doprowadzono do temperatury 62°C. Ciek ly preparat mieszano do osi agni ecia jednorodno sci (co sprawdzono wzrokowo). Otrzymanym ciek lym preparatem nape lniono twarde kapsu lki zelatynowe. Charakterystyka Jedn a dziesi at a preparatu umieszczono w 12,5 ml SGF (bez enzymów) i mieszano za pomoc a mieszad la magnetycznego. Otrzymano nast epuj ace wyniki: Czas do wytworzenia emulsji: 10 minut Srednia wielko sc cz astek: 5 µm P r z y k l a d 6 ilo sc [g] (i) Zwi azek o wzorze (I) 62,5 (ii) Poloksamer 407 375 (iii) Frakcjonowany olej kokosowy 312,5 Preparat wytworzono sposobem opisanym w powy zszym przyk ladzie 5. Charakterystyka Charakterystyk e przeprowadzono jak w powy zszym przyk ladzie 5. Otrzymano nast epuj ace wyniki: Czas do wytworzenia emulsji: 10 minut Srednia wielko sc cz astek: 36 µm P r z y k l a d 7 ilo sc [g] (i) Zwi azek o wzorze (I) 62,5 (ii) Poloksamer 407 ® 375 (iii) Frakcjonowany olej r acznikowy 312,5 Preparat wytworzono sposobem opisanym w powy zszym przyk ladzie 5. Charakterystyka Charakterystyk e przeprowadzono jak w powy zszym przyk ladzie 5. Otrzymano nast epuj ace wyniki: Czas do wytworzenia emulsji: 10 minut Srednia wielko sc cz astek: 81 µm P r z y k l a d 8 ilosc [g] (i) Zwi azek o wzorze (I) 3 (ii) Pluronic L127 ® 0,843 (iii) monolaurynian sorbitanu 0,282 (iv) gliceryna 0,375 Pó lsta ly preparat otrzymano przez stopienie 0,843 g kopolimeru Pluronic F127® (Poloxamer 407), 0,282 g monolaurynianu sorbitanu i 0,375 g gliceryny w wyniku ogrzewania do temperatury 62°C. Stopiony materia l dok ladnie mieszano do zaniku sta lych cz astek. Do mieszaniny dodano 3 g zwi azku o wzorze (I). Mieszanine doprowadzono do temperatury 62°C. Ciek ly preparat mieszano do osi agni ecia jednorodno sci (co sprawdzono wzrokowo). Otrzymany ciek ly preparat pozostawiono do och lodzenia si e do temperatury 30°C, a nast epnie nape lniono nim mi ekkie kapsu lki zelatynowe. Pre- parat przechodzi w stan pó lsta ly po och lodzeniu (w kapsu lce). Charakterystyka 112 mg preparatu umieszczono w 12,5 ml SGF (bez enzymów) i mieszano za pomoc a miesza- d la magnetycznego. Otrzymano nast epuj acy wynik: Czas do wytworzenia emulsji: 2,5-3,5 minuty P r z y k l a d 9 ilosc [g] (i) Zwi azek o wzorze (I) 3 (ii) Pluronic L127 ® 0,843 (iii) monolaurynian sorbitanu 0,282 (iv) glikol propylenowy 0,375PL 203 549 B1 10 Pó lstaly preparat otrzymano przez stopienie 0,843 g kopolimeru Pluronic F127 ® (Poloxamer 407), 0,282 g monolaurynianu sorbitanu i 0,375 g glikolu propylenowego w wyniku ogrzewania do temperatury 62°C. Stopiony materia l dok ladnie mieszano do zaniku sta lych cz astek. Do mieszaniny dodano 3 g zwi azku o wzorze (I). Mieszanin e doprowadzono do temperatury 62°C. Ciek ly preparat mieszano do osi agni ecia jednorodno sci (co sprawdzono wzrokowo). Otrzymany ciek ly preparat pozo- stawiono do och lodzenia si e do temperatury 30°C, a nast epnie nape lniono nim mi ekkie kapsu lki zela- tynowe. Preparat przechodzi w stan pó lsta ly po och lodzeniu (w kapsu lce). Charakterystyka 112 mg preparatu umieszczono w 12,5 ml SGF (bez enzymów) i mieszano za pomoc a miesza- d la magnetycznego. Otrzymano nast epuj acy wynik: Czas do wytworzenia emulsji: w ci agu 20 s P r z y k l a d 10 ilosc [g] (i) Zwi azek o wzorze (I) 3 (ii) Pluronic L101 ® 0,506 (iii) monolaurynian sorbitanu 0,169 (iv) etanol 0,225 Wytworzono ciek ly preparat. Roztwór zawieraj acy 0,506 g kopolimeru Pluronic L101 ® (Poloxa- mer 331), 0,169 g monolaurynianu sorbitanu i 0,225 g etanolu mieszano do osi agni ecia jednorodno sci (co sprawdzono wzrokowo). Do mieszaniny dodano 3 g zwi azku o wzorze (I) w temperaturze pokojo- wej. Otrzymanym ciek lym preparat nast epnie nape lniono mi ekkie kapsu lki zelatynowe. Charakterystyka 97 mg preparatu umieszczono w 12,5 ml SGF (bez enzymów) i mieszano za pomoc a mieszad la magnetycznego. Otrzymano nast epuj acy wynik: Czas do wytworzenia emulsji: w ci agu 20 s Badania preparatów in vivo na miniaturowych swinkach Badania biodost epno sci preparatów wed lug wynalazku przeprowadzono po ich doustnym poda- niu miniaturowym swinkom na czczo. Do badania wybrano 6 samców miniaturowych swinek Göttingen SPF. Na pocz atku okresu przystosowawczego, zwierz eta by ly w wieku 4 miesi ecy i wa zy ly 7,7 - 10,1 kg. Zwierz eta g lodzono przez 12 godzin przed podaniem leku i do czasu pobrania próbki krwi, w 4 godziny po podaniu leku. Codziennie równie z podawano porcj e autoklawowanego siana. Dwa razy na dzie n zwierz eta otrzy- mywa ly zwyk lej jako sci wod e do picia. Ka zdemu ze zwierz at podano preparat farmaceutyczny wed lug wynalazku, którym nape lniono odpowiedni a jednostkow a posta c dawkowan a wed lug wynalazku. Poziomy dawek wynosi ly w przybli- zeniu 15 µmoli/kg masy cia la. W celu umo zliwienia po lkni ecia kapsu lki lub odpowiadaj acej postaci dawkowanej podawano 10 ml wody wodoci agowej. Codziennie odnotowywano wszelkie widoczne oznaki chorób i inne zmiany zachowania. Wszel- kie odchylenia od normy odnotowywano podaj ac czas pojawienia si e, czas trwania i ostro sc. Codzienna kontrola zdrowia obejmowa la obserwacje konsystencji ka lu. Wszystkie zwierz eta zwa zono po przybyciu i w pierwszym dniu ka zdego podawania leku. Próbki krwi (5 ml) pobierano z zy ly szyjnej do probówek Vacutainer zawieraj acych heparyn e. Próbki po- bierano przed podaniem leku (0) i po 15, 30 i 45 minutach oraz po 1, 1,5, 2, 4, 7 i 24 godzinach po podaniu leku. PL PL

Claims (25)

1. Zastrze zenia patentowe 1. Kompozycja farmaceutyczna odpowiednia do podawania doustnego, w postaci prekoncentra- tu emulsji, znamienna tym, ze zawiera (i) zwi azek o wzorze (I)PL 203 549 B1 11 (ii) jeden lub wi eksz a liczb e niejonowych srodków powierzchniowo czynnych; przy czym kompozycja ta tworzy in situ emulsj e olej w wodzie w zetkni eciu z o srodkiem wod- nym, takim jak p lyny zo ladkowo-jelitowe.

2. Kompozycja farmaceutyczna wed lug zastrz. 1, znamienna tym, ze zawiera ponadto jeden lub wi eksz a liczb e alkoholi krótko la ncuchowych.

3. Kompozycja farmaceutyczna wed lug zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, ze zawiera zwi azek o wzorze (I) w ilo sci 50 -1500 mg na dawk e jednostkow a.

4. Kompozycja farmaceutyczna wed lug zastrz. 3, znamienna tym, ze zawiera zwi azek o wzo- rze (I) w ilo sci 125 - 500 mg na dawk e jednostkow a.

5. Kompozycja farmaceutyczna wed lug zastrz. 1-4, znamienna tym, ze jako srodek po- wierzchniowo czynny zawiera kopolimer blokowy.

6. Kompozycja farmaceutyczna wed lug zastrz. 5, znamienna tym, ze jako niejonowy srodek powierzchniowo czynny zawiera poloksamer.

7. Kompozycja farmaceutyczna wed lug zastrz. 6, znamienna tym, ze zawiera srodek po- wierzchniowo czynny wybrany z grupy obejmuj acej Poloxamer 407; Poloxamer 401; Poloxamer 237; Poloxamer 338; Poloxamer 331; Poloxamer 231; Poloxamine 908; Poloxamine 1307; Poloxamine 1107 i blokowy kopolimer polioksyetylenowo-polioksybutylenowy.

8. Kompozycja farmaceutyczna wed lug zastrz. 1-7, znamienna tym, ze zawiera srodek lub srodki powierzchniowo czynne w ca lkowitej ilo sci 12,5 - 6000 mg.

9. Kompozycja farmaceutyczna wed lug zastrz. 8, znamienna tym, ze zawiera srodek lub srod- ki powierzchniowo czynne w ca lkowitej ilo sci 100 - 500 mg. 10. Kompozycja farmaceutyczna wed lug zastrz. 1-9, znamienna tym, ze zawiera zwi azek o wzorze (I) i srodek powierzchniowo czynny w stosunku w zakresie 1:0,1 - 1:

10.

11. Kompozycja farmaceutyczna wed lug zastrz. 10, znamienna tym, ze zawiera zwi azek o wzorze (I) i srodek powierzchniowo czynny w stosunku w zakresie 1:0,3 - 1:3.

12. Kompozycja farmaceutyczna wedlug zastrz. 1 - 11, znamienna tym, ze zawiera ponadto olej ro slinny lub olej zwierz ecy.

13. Kompozycja farmaceutyczna wed lug zastrz. 12, znamienna tym, ze jako olej ro slinny zawiera olej kokosowy, olej kukurydziany, olej sojowy, olej rzepakowy, olej szafranowy lub olej r acznikowy.

14. Kompozycja farmaceutyczna wed lug zastrz. 12, znamienna tym, ze jako olej zwierz ecy zawiera olej rybi albo jeden lub wi eksz a liczb e mono-, di- lub triglicerydów.

15. Kompozycja farmaceutyczna wedlug zastrz. 1 - 11, znamienna tym, ze zawiera ponadto pó lsta ly t luszcz wybrany spo sród mono-, di- i triglicerydów.

16. Kompozycja farmaceutyczna wed lug zastrz. 15, znamienna tym, ze zawiera mono-, di- i tri- glicerydy wybrane spo sród palmitostearynianu glicerylu oraz mieszaniny estrów mono-, di- i triestrów gliceryny, mono- i diestrów glikolu polietylenowego i wolnego glikolu polietylenowego.

17. Kompozycja farmaceutyczna wedlug zastrz. 2 - 16, znamienna tym, ze jako alkohol krótko- lancuchowy zawiera etanol, glikol propylenowy lub gliceryn e.

18. Kompozycja farmaceutyczna wedlug zastrz. 1 - 17, znamienna tym, ze zawiera ponadto pomocniczy srodek powierzchniowo czynny.

19. Jednostkowa posta c dawkowana, znamienna tym, ze nape lniona jest kompozycj a farma- ceutyczn a okre slon a w zastrz. 1 - 18.

20. Jednostkowa posta c dawkowana wed lug zastrz. 19, znamienna tym, ze jest wybrana spo- sród kapsu lek, ampu lek do picia, saszetek, mi ekkich pigu lek do zucia i pastylek typu gumy do zucia.

21. Jednostkowa posta c dawkowana wed lug zastrz. 20, znamienna tym, ze jest w postaci kapsu lki.

22. Jednostkowa posta c dawkowana wed lug zastrz. 21, znamienna tym, ze kapsu lk e stanowi twarda kapsu lka zelatynowa.

23. Jednostkowa posta c dawkowana wed lug zastrz. 21, znamienna tym, ze kapsu lk e stanowi mi ekka kapsu lka zelatynowa.

24. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej okre slonej w zastrz. 1 - 18 do wytwarzania leku do leczenia bólu.

25. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej okre slonej w zastrz. 1 - 18 do wytwarzania leku do leczenia stanu zapalnego.PL 203 549 B1 12 Departament Wydawnictw UP RP Cena 4,00 z l. PL PL