NO173046B - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutiske preparaterinneholdende 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutiske preparaterinneholdende 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre Download PDFInfo
- Publication number
- NO173046B NO173046B NO863935A NO863935A NO173046B NO 173046 B NO173046 B NO 173046B NO 863935 A NO863935 A NO 863935A NO 863935 A NO863935 A NO 863935A NO 173046 B NO173046 B NO 173046B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- propionic acid
- fluoro
- biphenylyl
- preparation
- acid ester
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 8
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 title description 4
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 title description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 82
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 35
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 35
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims abstract description 9
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 53
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 35
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 claims description 31
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 21
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 21
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 claims description 18
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 11
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 10
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 9
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 7
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 claims description 4
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 15
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-JTQLQIEISA-N (S)-flurbiprofen Chemical compound FC1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229950006887 esflurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000374 eutectic mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 235000012171 hot beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011872 intimate mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003346 palm kernel oil Substances 0.000 description 1
- 235000019865 palm kernel oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229920003133 pregelled starch Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av terapeutiske midler, og spesielt preparater omfattende 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre.
2-(2-Fluor-4-bifenylyl)propionsyre er et ikke-steroid smertestillende, anti-inflammatorisk og feberstillende middel som anvendes i stor utstrekning. Ved visse anvendelser er det ønskelig å tilveiebringe hurtig frigivning av midlet for å sik-
re hurtig virkning i kroppen. For oppnåelse av dette er det ønskelig å dispergere 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyren slik at den er tilgjengelig for absorpsjon så snart som mulig etter-
at den er kommet inn i kroppen. Det er imidlertid blitt funnet at 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre, i likhet med andre sure substanser med hydrofobe egenskaper, ikke er lett dispergerbar i sure medier såsom slik som finnes i magevæskene.
Mange typer farmasøytiske tilsetningsstoffer er kjent for
å blandes med en farmasøytisk aktiv bestanddel under tilveiebringelse av faste, halvfaste eller væskeformige preparater som kan presenteres i mange forskjellige former og som har forskjellige frigivningshastigheter. En klasse farmasøytiske tilsetningsstoffer som er undersøkt i stor utstrekning og som er kjent for å tilveiebringe fordelaktige fukte-, dispergerings- og oppløsningsegenskaper, er polyetylenglykoler, som er høyst hydrofile materialer og som derfor ville ventes å gi hurtig dispergering i vandige medier. Det er imidlertid blitt funnet at ved kombinasjon med disse materialer er frigivningshastigheten for 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre ikke tilstrekkelig øket til at det frembringes en hurtig virkning i kroppen. Videre ville det være ventet at det kunne oppnås gunstige frigivningshastigheter der hvor 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre presenteres i o<p>pløsning, for eksempel i en polyetylenglykol med lav molekylvekt (f.eks. polyetylenglykol med en molekylvekt på 300) presentert i en gelatinkapsel. Imidlertid ble det heller ikke her oppnådd en tilstrekkelig hurtig frigivning, idet kombina-
sjonen av polyetylenglykol og 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propion-
syre ikke hadde tilfredsstillende dispergeringsegenskaper i su-
re medier.
En ytterligere velkjent klasse farmasøytiske tilsetningsstoffer, d.v.s. glyceridmaterialer, er blitt funnet å være uegnet for anvendelse der hvor det fordres hurtig frigivning av 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre, innbefattende visse mono-og diglycerider som anbefales som hjelpemiddel der hvor det fordres hurtig frigivning av en farmasøytisk aktiv bestanddel. Det er også kjent at overflateaktive midler såsom Tween 80, natriumlaurylsulfat og Cremophor, som ofte anvendes for å hjel-pe på dispergerbarheten hos en farmasøytisk aktiv bestanddel, når de tilsettes til produkter som inneholder 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre ikke gir en tilfredsstillende frigivningshastighet for medikamentet slik at man sikres en hurtig virkning i kroppen. Det er også uønsket å tilsette store mengder overf lateaktive materialer til preparater, idet de kan gi uøns-kede bivirkninger i kroppen. En rekke tilsetningsstoffer med varierende fysiske egenskaper og hydrofile egenskaper er således blitt funnet å ha liten virkning ved presentasjon av 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre slik at den er tilgjengelig for absorpsjon like etter at den er kommet inn i kroppen.
Vi har imidlertid uventet funnet at når et preparat omfattende 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre og visse estere av naturlige vegetabilsk-olje-fettsyrer administreres i menneske-kroppen, frigis 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyren fra produktet, og absorberes følgelig i kroppen, ytterst hurtig. Skjønt noen av disse estere er kjent som farmasøytiske tilsetningsstoffer som kan utvelges for tilveiebringelse av mange forskjellige frigivningshastigheter, for eksempel Gelucire-klassen av farmasøytiske tilsetningsstoffer tilgjengelige fra Gattefosse, ville det ikke, i betraktning av manglende suksess oppnådd hår det gjelder andre høyst hydrofile og høyst dispergerbare farma-søytiske tilsetningsstoffer, være ventet at disse estere av naturlige vegetabilsk-olje-fettsyrer ville gi en slik forøket frigivningshastighet og absorpsjon i kroppen. Vi har obser-vert at 2-(2-f luor-4-bif enylyl) propionsyre i kombinasjonen absorberes i kroppen med en hovedsakelig hurtigere hastighet enn når den tilveiebringes i den mer normale faststoff-doseringsform som en tablett. Dette resultat er overraskende, idet absorpsjonshastigheten for 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre fra en faststoff-doseringsform normalt ikke ville ventes å være hurtigere enn absorpsjonshastigheten fra en tablett. 2-(2-Fluor-4-bifenylyl)propionsyren absorberes faktisk av kroppen fra dette preparat med en hastighet som kan sammenlignes med hastigheten
nar den aktive bestanddel tilveiebringes i form av et væskefor-
mig produkt.
Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat omfattende 5-4 0 vekt-
% 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre eller et farmasøytisk tilfredsstillende salt derav og et tilsetningsstoff som omfatter én eller flere polyolestere og glycerider av naturlig vegetabilsk-ol je-fettsyrer (i det følgende omtalt som fettsyreester-tilsetningsstoffet), idet nevnte tilsetningsstoff har et smeltepunkt i området 30-50°C og en HLB-verdi i området 10-14. Fremgangsmåten karakteriseres ved at 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre eller et salt derav settes til fettsyreester-tilsetningsstoffet i smeltet form med omrøring for å
danne en homogen oppløsning eller dispersjon, og man lar preparatet stivne.
Et preparat fremstilt ifølge oppfinnelsen har spesielle fordeler i faste produkter, spesielt faste produkter som er in-korporert i harde gelatinkapsler.
Vi har funnet at sammenlignet med normale faststoff-dose-ringsformer inneholdende 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre,
oppnås hovedsakelig hurtigere dispergering og oppløsning av propionsyren in vitro fra et preparat fremstilt ifølge denne oppfinnelse. Videre har vi også funnet at oppløseligheten av 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre frigitt fra et preparat fremstilt ifølge oppfinnelsen, er markert øket, spesielt i sure me-
dier såsom slike som vil finnes i magen. En hurtig dispergering vil sikre at 2- (2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre hurtig gjøres tilgjengelig for absorpsjon i kroppen. En høy oppløsningshas-tighet kombinert med øket løselighet vil videre øke absorpsjonshastigheten for medikamentet i kroppen og vil føre til reduk-
sjon i den tid medikamentet virker i kroppen sammenliknet med normale faststoff-enhetsdoseringsformer. Fordelaktige dispergerings-, oppløsnings- og løselighetsegenskaper oppnås ved alle verdier i det pH-område som finnes i kroppen. Denne virkning er imidlertid betydelig i sure medier, for eksempel ved pH 4, men er spesielt markert ved pH 2,2, som er lik den pH som finnes i magevæskene.
Fettsyreester-tilsetningsstoffet har en høy HLB-verdi,
det vil si over en verdi på 10, men ikke over 14. Foretrukkede HLB-verdier er 12-14. HLB-verdien er den hydrofile-lipofile
balanse som er definert som forholdet mellom de respektive hydrofile og hydrofobe deler av et amfipatisk molekyl. Fett-
syreester-tilsetningsstoffet fordrer en høy HLB-verdi for å sikre at tilsetingsstoffet dispergerers hurtig i magesvæskene.
Det fettsytreester-tilsetningsstoff som anvendes ved
denne oppfinnelse, har et smeltepunkt i området 30-50°C, mest foretrukket 35-45°C. Som et resultat av tilsetningen av 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre og fettsyreester-tilsetningsstoffet, kan preparatets smeltepunkt være forskjellige fra smeltepunktet for fettsyreester-tilsetningsstoffet. Et fordelaktig smeltepunkt for komib-nasjonen av 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyren og fettsyreester-tilsetningsstoffet er under 50°C, spesielt i området 33-46°C. Det er særlig ønskelig at kombinasjonen ved blanding med 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyren smelter ved en temperatur på mellom 36 og 42°C, d.v.s. omkring kroppstemperatur. En smel-tetemperatur på omkring 3 7°C muliggjør at preparatet fremstilt ifølge oppfinnelsen smelter og dispergeres hovedsakelig så snart som det kommer inn i kroppen, for eksempel ved frigivning fra en gelatinkapsel; og muliggjør følgelig at den aktive bestanddel kan frigis i kroppen hovedsakelig umiddelbart. Dessuten er et smeltepunkt på ca. 37°C for preparatet tilstrekkelig høyt til at det ikke bevirkes at preparatet smelter ved normale lagrings-temperaturer, hvilket ville være ugunstig for lagringsstabili-teten. Smeltepunktene for preparater ifølge oppfinnelsen er blitt målt ved differensialscanning-kalometri ved en oppvar-mingshastighet på 10°C pr. minutt i nitrogenatmosfære. Det vil forstås av fagfolk på området at smelteområdet kan utbres i ganske stor utstrekning omkring smeltepunktet.
De fettsyreester-tilsetningsstoffer som er funnet å til-fredsstille ovennevnte egenskaper, innbefatter slike som har følgende smeltepunkts- og HLB-verdier: smp. 35°C/HLB 10, smp. 42°C/HLB 12, smp. 50°C/HLB 13 og fortrinnsvis smp. 44°C/HLB 14. De mest fordelaktige fettsyreester-tilsetningsstoffer er slike som har et smeltepunkt i området 37-50°C og en HLB-verdi på 11-14, særlig slike som har et smeltepunkt på 40-44°C og en HLB-verdi på 12-14, og spesielt et smeltepunkt på 40-44°C og en HLB-verdi på omkring 14.
Alternativt kan to eller flere tilsetningsstoffer kombineres under tilveiebringelse av et kombinasjons-fettsyre-tilsetningsstoff med et smeltepunkt og en HLB-verdi i det område som er beskrevet ovenfor. Fettsyreester-tilsetningsstoffene for anvendelse ved denne oppfinnelse kan fremstilles ved forestring av en naturlig vegetabilsk olje med glycerol og et polyol. Fordelaktig dannes en homogen blanding inneholdende triglycerider, diglycerider, mo-noglycerider, dipolyglycider og monopolyglycider. Fortrinnsvis inneholder fettsyrekomponenten 8-22 karbonatomer, særlig 10-18 karbonatomer. Eksempler på anvendte naturlige vegetabilske oljer innbefatter palmekjerneolje og palmeolje. Poly-olet har passende en molekylvekt i området 300-1500 og omfatter fortrinnsvis polyetylenglykol, skjønt andre polyoler kan anvendes, f.eks. polyglyceroler, sorbitol o.s.v. Ytterligere detal-jer er gitt i Technical Bulletin nr. 74, 1981 (Gattefosse Co. St.Priest, France) under betegnelsen Gelucire. (Se Chem. Abs., vol. 97, nr. 188206).
Når 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre eller dens farma-søytisk tilfredsstillende salter blandes med fettsyreester-til-setningsstof fet , dannes en dispersjon eller oppløsning av den farmasøytisk aktive bestanddel, 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre , i tilsetningsstoffet. Løseligheten av 2-(2-fluor-4-bi-fenylyl)propionsyre eller dens farmasøytisk tilfredsstillende salter virker på mengden aktiv bestanddel i preparatet. En større løselighet vil muliggjøre at en større andel av aktiv bestanddel inkorporeres i <p>reparatet. Det er ikke nødvendig at den aktive bestanddel er løselig i fettsyreester-tilsetnings-stof f et, men man må passe på å sikre at det dannes en homogen dispersjon for oppnåelse av de mest fordelaktige resultater. 2-(2-Fluor-4-bifenylyl)propionsyren er passende tilstede i en mengde på opp til 40 vekt%, basert på preparatet. Over denne verdi avtar oppløsningshastigheten for preparatet i magevæskene, 2-(2-Fluor-4-bifenylyl)propionsyren anvendes hensiktsmessig i området 5-35 vekt%, basert på preparatet, fordelaktig 10-25 vekt%, basert på preparatet. Mengden av 2-(2-fluor-4-bifenyl-yl) propionsyre i preparatet kan påvirke preparatets smeltepunkt, idet det i noen tilfeller kan dannes en eutektisk blanding.
Det er generelt blitt funnet at oppløsningsegenskapene hos et preparat ifølge oppfinnelsen forøkes etter hvert som mengden av 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre minskes. I et foretrukket preparat fremstilt ifølge oppfinnelsen omfattende flurbiprofen og et fettsyreester-tilsetningsstoff med et smeltepunkt på 44°C og en HLB-verdi på 14, når flurbiprofenet omfatter mindre enn ca. 14 vekt% av preparatet, reduseres imidlertid ikke preparatets smeltepunkt til den foretrukkede temperatur på 37°C. Dette kan føre til en langsommere frigivningshastighet for flurbiprofenet. Vanligvis foretrekker vi å anvende ikke mindre enn 5 vekt% 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre, basert på preparatet. I et foretrukket preparat omfatter 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre 14-20 vekt%, basert på det totale preparat. Når det anvendes et.farmasøytisk tilfredsstillende salt av 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre, kan den mengde salt preparatet inneholder, være større enn når 2-(2-fluor-4-bife-nylyl)propionsyre anvendes for tilveiebringelse av et ekvivalent nivå av aktiv bestanddel.
Forbindelsen 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre har et chi-ralt senter og finnes således i to enantiomere former. Den fo-religgende oppfinnelse innbefatter anvendelse av begge enantio-merer og blandinger av disse. Spesielt angår oppfinnelsen anvendelse av racematet, d.v.s. flurbiprofen, og (+)-isomeren, d.v.s. esflurbiprofen og deres farmasøytisk tilfredsstillende salter.
Egnede farmasøytisk tilfredsstillende salter av 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre innbefatter natrium-, kalium-, meglumin-, arginin-, kolin- og lysinsalter. Det er blitt funnet spesielle fordeler ved anvendelsen av natriumsaltet av 2-(2-fluor-4-bi-fenylyl)propionsyre, særlig når det gjelder forbedret stabili-tet.
Ytterligere tilsetningsstoffer kan tilsettes til preparatet for modifisering av frigivningshastigheten av 2-(2-fluor-4-bi-fenylyl)propionsyre fra produktet i kroppen.
Tilsetningsstoffer kan tilsettes for modifisering av smeltepunktet og hydrofilisiteten hos et preparat fremstilt ifølge oppfinnelsen, for eksempel glycerol, vegetabilske og mineral-oljer, vann eller polyoler, spesielt polyetylenglykol. Mengen av anvendt tilsetningsstoff avhenger av de fordrede egenskaper og beskaffenheten av tilsetningsstoffet. Fortrinnsvis er nivå-et av disse tilsetningsstoffer 5-50 vekt%, særlig 5-20 vekt%.
Tilsetningsstoffer kan også tilsettes for ytterligere å forøke 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyrens fuktningsegenskaper og løselighet i de gastro-intestinale væsker, for eksempel overflateaktive midler, f.eks. Tween (varemerke), Cremophor (varemerke), natriumlaurylsulfat, Brij (varemerke) og Pluronic (varemerke) og pH-modifiserende midler innbefattende natriumkarbo-nat, buffere, f.eks. natriumcitrat, og baser, f.eks. meglumin eller salter derav.
Ytterligere spiselige ikke-toksiske bestanddeler som er anerkjent innenfor fagområdet farmasøytiske produkter, kan også inkorporeres i preparatene, såsom bindemidler, for eksempel for-gelerte stivelser, mikrokrystallinsk cellulose, gelatin, gummi-arter; løselige fortynningsmidler, for eksempel laktose, nat-riumklorid, dekstriner, sorbitoler; smøremidler, for eksempel magensiumstearat; strømnings-hjelpemidler såsom talk; og andre oljer, fettarter og voksarter.
Egnede farmasøytisk tilfredsstillende tilsetningsstoffer som gir forøkede dispergerings- og oppløsningshastigheter er dessuten vanligvis oppløsningsmidler såsom de følgende, eller blandinger derav: vegetabilske stivelser og stivelsesderivater; cellulose, cellulosederivater og modifiserte cellulosederivater, natriumcros-carmellose (Acdisol - varemerke), natriumstivelsesglykollat (Explotab - varemerke) , tverrbundne polyvinylpyrrolidoner såsom Kollidon XL (varemerke) og Crosprovidone (varemerke).
For hurtigere frigivning av 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre fra preparatet kan det anvendes et tilsetningsstoff eller en blanding av tilsetningsstoffer som inneholder minst ett ak-selereringsmiddel som eksemplifisert ovenfor. Når det gjelder de mer kraftig-virkende oppløsningsmidler, såsom natriumcros-carmellose og natriumstivelsesglykollat, kan det anvendes et lavt nivå av tilsetningsstoff, for eksempel 0,1-10%, særlig 2-5 vekt%, basert på preparatet. Når det gjelder mindre kraftige oppløsningsmidler såsom stivelser, bør det anvendes høyere ni-våer, for eksempel 2,5-50%, fortrinnsvis minst 5% og særlig 10-20 vekt%.
Enhetsdoseringen tilveiebringes fortrinnsvis i form av en oppløsning eller dispersjon av 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre i de fettsyreester-tilsetningsstoffer som en kapsel inneholder, mest ønskelig en hard gelatinkapsel. Det er ønskelig at kapselen oppløses hurtig i magevæskene for at hurtig frigivning av medikamentet fra preparatet skal være mulig. Alternativt kan doseringsformen også presenteres som en myk gelatinkapsel. Eventuelt kan den også presenteres i form av tabletter, drops, pastiller, stikkpiller og implanteringsinnretninger. Vanligvis, skjønt ikke utelukkende, kan disse preparater dannes ved at den smeltede blanding av 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre i fettsyreester-tilsetningsstoffet får stivne i en tilpas-set form. Når et preparat tilveiebringes for administrering i en kapsel, kan kapselen ha hvilken som helst størrelse som er passende for oral administrering til mennesker. Egnede stør-relser innbefatter størrelsene 00, 0, 1, 2, 3 og 4. Hvert en-hetsdose-preparat inneholder passende 25-200 mg av 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre, fortrinnsvis 25-100 mg.
2-(2-Fluor-4-bifenylyl)propionsyre er et ikke-steroid smertestillende, anti-inflammatorisk og feberstillende middel. Preparater fremstilt ifølge oppfinnelsen er derfor egnet for smertestillende, anti-inflammatorisk og feberstillende anvendelse .
Ved fremstilling i enhetsdoseringsform oppvarmes far-tstcff-fettsyreester-tilsetningsstoffet slik at det smeltes og 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyren tilsettes i form av et pulver. De to komponenter pluss eventuelle andre tilsetningsstoffer om-røres under dannelse av en homogen dispersjon som deretter får stivne. Når preparatet presenteres i form av en kapsel, for eksempel en hard gelatinkapsel, dispenseres den smeltede dispersjon av 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre i fettsyreester-tilsetningsstof f i kapselen og får stivne. Når det anvendes to eller flere fettsyreester-tilsetningsstoffer, kan de kombineres under dannelse av en homogen smeltet oppløsning og 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre deretter tilsettes til den smeltede blanding. Når andre tilsetningsstoffer tilsettes, kan passende modifikasjoner gjøres for prosessen. Når det for eksempel anvendes et ytterligere væskeformig tilsetningsstoff, f.eks. polyetylenglykol eller glycerol, er det fordelaktig å tilsette det til det smeltede fettsyreester-tilsetningsstoff før tilsetning av 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre. Når det er ønskelig å tilsette et ytterligere fast tilsetningsstoff i form av et pulver, blandes det fordelaktig med fettsyreester-tilsetningsstoffet under dannelse av en homogen smeltet dispersjon før tilsetning av 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre. Alternativt kan det ytterligere pulver-tilsetningsstoff blandes med 2- (2-f luor-4-bifenylyl).propionsyren og det resulterende pulver-preparat tilsettes til det smeltede fettsyreester-tilsetnings-stof f, som deretter blandes under dannelse av en homogen smeltet dispersjon. Hvis ønskelig kan en oppløsning eller suspen-sjon av 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre blandes med det smeltede fettsyreester-tilsetningsstoff.
Oppfinnelsen illustreres ved de følgende ikke-begrensende Eksempler.
Eksempel 1
Et produkt inneholdende pr. kapsel med størrelse 1
ble fremstilt ved at Gelucire 44/14 ble oppvarmet til 70°C og tilsatt flurbiprofen under omrøring, idet det ble dannet en homogen smeltet oppløsning. Oppløsningen ble overført til en oppvarmet beholder som forsynte en volumetrisk pumpe, og kapslene ble fylt via pumpen.
(Gelucire er handelsnavnet for et fettsyreester-tilsetningsstoff som beskrevet i det foregående, tilgjengelig fra Gattefosse Co., Saint-Priest, Frankrike).
Eksempel 2
Et produkt inneholdende pr. kapsel med størrelse 0
ble fremstilt ved at Gelucire 44/14 ble oppvarmet til 60°C og flurbiprofen ble tilsatt under omrøring, idet det ble dannet en homogen smeltet oppløsning. Oppløsningen ble fylt volumetrisk ved hjelp av pipette i en hard gelatinkapsel.
Eksempel 3
Et produkt inneholdende pr. kapsel med størrelse 1
ble fremstilt ved at Gelucire 44/14 ble oppvarmet til 75°C og
flurbiprofen ble tilsatt under omrøring, idet det ble dannet en homogen smeltet oppløsning. Oppløsningen ble fylt volumetrisk ved hjelp av pipette i en hard gelatinkapsel.
I Eksempler 1-3 er det også mulig å bruke Gelucire 42/12, 35/10 eller 50/13 eller en blanding derav i stedet som tilveiebringer det smeltepunkt og den HLB-verdi som fordres ved denne oppfinnelse.
E ksempel 4
Et produkt inneholdende pr. kapsel med størrelse 1
ble fremstilt ved at Gelucire 44/14 og Gelucire 35/10 ble oppvarmet til 45°C og flurbiprofen ble tilsatt under omrøring, idet det ble dannet en homogen smeltet oppløsning. Oppløsningen ble fylt gravimetrisk ved hjelp av pipette i en hard gelatinkapsel.
Eksempel 5
Et produkt inneholdende pr. kapsel med størrelse 1
ble fremstilt ved at natriumlaurylsulfat og flurbiprofen ble blandet intimt i en morter med pistill. Blandingen ble tilsatt til smeltet Gelucire 44/14 ved 60°C før den ble fylt ved hjelp av pipette i en hard gelatinkapsel.
Eksempel 6
Et produkt inneholdende pr. kapsel med størrelse 1
ble fremstilt ved at Gelucire 44/14 ble oppvarmet til 60°C og natriumsaltet av flurbiprofen ble tilsatt under omrøring, idet det ble dannet en homogen smeltet dispersjon. Væsken ble overført til en oppvarmet beholder som forsynte en volumetrisk pum-
pe, og kapslene ble fylt via pumpen.
Eksempel 7
Et liknende produkt ble fremstilt på samme måte som for Eksempel 6 under anvendelse av 50 mg flurbiprofen (som natriumsaltet) og 250 mg Gelucire 44/14.
Eksempel 8
Et liknende produkt i en kapsel med størrelse 0 ble fremstilt på samme måte som for Eksempel 6 under anvendelse av 50 mg flurbiprofen (som natriumsaltet) og 350 mg Gelucire 44/14.
Eksempel 9
Et produkt inneholdende pr. kapsel med størrelse 1
ble fremstilt på samme måte som beskrevet i Eksempel 6.
Eksempel 10
Et produkt inneholdende pr. kapsel med størrelse 1
ble fremstilt på samme måte som beskrevet i Eksempel 6.
Eksempel 11
Et produkt inneholdende pr. kapsel med størrelse 1
ble fremstilt ved at Gelucire 44/14 ble oppvarmet til 60°C og glycerolen ble tilsatt under omrøring til den smeltede oppløs-ning. Natriumsaltet av flurbiprofenet ble deretter tilsatt til den smeltede oppløsning under omrøring, idet det ble dannet en homogen smeltet dispersjon. Denne ble fylt volumetrisk ved hjelp av pipette i en hard gelatinkapsel.
Eksempel 12
Et produkt inneholdende pr. kapsel med størrelse 1
ble fremstilt på samme måte som.beskrevet i Eksempel 11.
Eksempel 13
U ndersøkelse av oppløseliqhet in vitro
Disse undersøkelser ble utført ved 37°C under anvendelse av 900 ml medium bufret ved pH 4 eller pH 2,2 og omrørt ved 50 rpm (rørepinner). Oppløsningen av 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre ble kontrollert kontinuerlig ved hjelp av ultrafiolett spektrofotometri og den oppløste mengde ble avsatt mot tiden i minutter i løpet av et tidsrom på 1 time.
Den initielle oppløsningshastighet (^ug/ml/min) ble bestemt grafisk ut fra hver oppløsningsprofil, idet man tok hensyn til den korte etterheng-tid ("lag-time") man fikk ved bryting av kapselskallet.
Oppløsnings - karakteregenskapene er ytterligere beskrevet ved konsentrasjonen av 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre etter 20 minutter (C2Q) og den konsentrasjon som ble oppnådd etter 1 time (C^) ut fra hvilken man kan identifisere meget langsomme oppløsningshastigheter (d.v.s. C^<10 ved pH 4) eller systemer hvor 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre-løseligheten markert er øket (d.v.s. C^>30 ved pH 4).
De initielle oppløsningshastigheter, konsentrasjonen av 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre etter 20 minutter (C2Q) og den ene time (C^) for preparater omfattende 2-(2-fluor-4-bife-nylyl)propionsyre og forskjellige tilsetningsstoffer fra Gelucire-klassen, er vist i Tabeller 1, 2 og 3 nedenfor. Sammenlig-ningseksempler hvor det anvendes tilsetningsstoffer kjent på området, er vist i Tabeller 4 og 5. 2-(2-Fluor-4-bifenylyl)-propionsyre er i form av flurbiprofen, bortsett fra der hvor annet er angitt.
Anmerkninger:
(1) natriumsalt av 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre Den initielle hastighet måler den hastighet ved hvilken 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre eller dens farmasøytisk aktive salter ble frigitt i en vandig bærervæske og betegner den hastighet ved hvilken 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyren ble frigitt til magevæskene. C2q viser den høye hastighet ved hvilken oppløsningen skjedde og tilveiebringer ytterligere bevis for den forøkede frigivningshastighet til oppløsningen. C f betegner den hastighet ved hvilken 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre eller dens farmasøytisk tilfredsstillende salter ble oppløst eller kan anvendes for identifikasjon av tilsetningsstoffer som i betydelig grad forøker løseligheten. Verdiene vist i Tabeller 1, 2 og 3 kan sammenliknes med sammenliknings-eksemplene i Tabeller 4 og 5 nedenfor. Oppløsningshastigheten og løseligheten for 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre eller dens farmasøytisk tilfredsstillende salter i et preparat fremstilt ifølge oppfinnelsen kan sees å være forbedret i forhold til kjente preparater.
Anmerkninger i forbindelse med Tabell 4 (Se side 23):
(1) Intim blanding løst fylt i gelatinkapsler; (2) Rørepinner som drives ved 90- rpm; (3) Væskeformig polyetylenglykol med en gjennomsnittlig molekylvekt på 300; (4) Carbopol er en karboksyvinylpolymer tilgjengelig fra BF Goodrich; (5) Polyetylenglykol med en gjennomsnittlig molekylvekt på 6000; (6) Smeltet, malt og løst fylt i kapsler; (7) Smelte fylt i gelatinkapsel;
(8) Imwitor (A) er 78,6% Imwitor 742 (9) + 21,4%
Imwitor 191(<10>) ;
(9) Partial-glycerider med middels kjedelengde omfattende mono-, di-, triglycerider og fri glycerol tilgjengelig fra
Dynamit Nobel;
(10) Monoglycerid tilgjengelig fra Dynamit Nobel; (11) Imwitor (B) er Imwitor (A) + 30% glycerol + 1% natriumlaurylsulfat.
Eksempel 14
En biotilgjengelighets-undersøkelse for 50 mg flurbiprofen i hver av hurtig-frigivnings-kapslene fremstilt ifølge Eksempel 1, en 'tablett og en sirup, ble utført når det gjelder mennesker ved følgende metode. Etter faste over natten fikk de frivilli-ge forsøkspersoner ett av produktene med 100 ml vann i henhold til en for-bestemt randomiseringsplan. Blodprøver ble tatt før ad-ministreringen av dosen og etter 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 2,5, 3, 4, 6 og 8 timer. Plasma ble skilt fra blod-prøvene etter sentrifugering og lagret frosset inntil analyse-ring med hensyn til flurbiprofen ved en HPLC-metode. En varm drikk ble gitt etter 2-timers-blodprøven og lunsj etter 4-ti-mers-blodprøvene.
Ut fra tabellen nedenfor vil det kunne sees at sirup-produktet, som ventet, ble absorbert meget hurtig, idet man fikk maksimalkonsentrasjoner snarere enn for kapsel- eller tablett-produktene siden man ikke hadde noen disintegrerings-prosess. Plasmaprofilene for hurtig-frigivnings-kapselproduktet viser et utpreget tids-etterheng ("time lag") mens innholdet i kapselen ble dispergert, men straks dette skjer, viser absorpsjonen seg å være like hurtig som fra sirupen. Den filmbelagte tablett ble oppløst mer langsomt, hvilket resulterte i en mer langsom absorpsjonshastighet for flurbiprofenet.
Av Tabell 6 vil det kunne sees at yteevnen in vivo hos det nye kapselpreparat bekrefter de hurtige frigivnings-karak-teregenskaper in vitro.
Claims (7)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat omfattende 5-40 vekt% 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre eller et farmasøytisk tilfredsstillende salt derav og et fettsyreester-tilsetningsstoff som omfatter én eller flere polyolestere og glycerider av fettsyrer av naturlig vegetabilsk olje, idet nevnte tilsetningsstoff har et smeltepunkt i området 3 0-50°C og en HLB-verdi i området 10 - 14,
karakterisert ved at 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre eller et salt derav settes til fettsyreester-tilsetningsstof fet i smeltet form med omrøring for å danne en homogen oppløsning eller dispersjon, og man lar preparatet stivne.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at fettsyreester-tilsetningsstof f et har en HLB-verdi på minst 12.
3. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at fettsyrene fra de vegetabilske oljer omfatter CD _ -fettsyrer.
4. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at polyolesterne omfatter estere av polyetylenglykol.
5. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at det farmasøytiske preparat omfatter flurbiprofen.
6. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at det farmasøytiske preparat omfatter natriumsaltet av 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre.
7. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at det farmasøytiske preparat presenteres i form av en hard gelatinkapsel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858524421A GB8524421D0 (en) | 1985-10-03 | 1985-10-03 | Therapeutic agents |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO863935D0 NO863935D0 (no) | 1986-10-02 |
| NO863935L NO863935L (no) | 1987-04-06 |
| NO173046B true NO173046B (no) | 1993-07-12 |
| NO173046C NO173046C (no) | 1993-10-20 |
Family
ID=10586136
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO863935A NO173046C (no) | 1985-10-03 | 1986-10-02 | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutiske preparaterinneholdende 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4786495A (no) |
| EP (1) | EP0223369B1 (no) |
| JP (1) | JPS62111922A (no) |
| KR (1) | KR940000231B1 (no) |
| AT (1) | ATE59291T1 (no) |
| AU (1) | AU594264B2 (no) |
| CA (1) | CA1275930C (no) |
| CS (1) | CS271463B2 (no) |
| DE (1) | DE3676645D1 (no) |
| DK (1) | DK165165C (no) |
| EG (1) | EG17609A (no) |
| ES (1) | ES2033682T3 (no) |
| FI (1) | FI84314C (no) |
| GB (1) | GB8524421D0 (no) |
| GR (1) | GR3001312T3 (no) |
| IE (1) | IE59134B1 (no) |
| IN (1) | IN164030B (no) |
| NO (1) | NO173046C (no) |
| NZ (1) | NZ217703A (no) |
| PT (1) | PT83474B (no) |
| RU (1) | RU1800996C (no) |
| ZA (1) | ZA867309B (no) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8630273D0 (en) * | 1986-12-18 | 1987-01-28 | Til Medical Ltd | Pharmaceutical delivery systems |
| GB8701392D0 (en) * | 1987-01-22 | 1987-02-25 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US5240712A (en) * | 1987-07-17 | 1993-08-31 | The Boots Company Plc | Therapeutic agents |
| US5286751A (en) * | 1987-12-24 | 1994-02-15 | Analgesic Associates | Sustained/enhanced antipyretic response |
| US4980175A (en) * | 1989-01-03 | 1990-12-25 | Leonard Chavkin | Liquid orally administrable compositions based on edible oils |
| US5189066A (en) * | 1989-11-22 | 1993-02-23 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical compositions of tebufelone |
| US5681964A (en) * | 1990-10-23 | 1997-10-28 | University Of Kentucky Research Foundation | Permeable, non-irritating prodrugs of nonsteroidal and steroidal agents |
| US5605930A (en) * | 1991-10-21 | 1997-02-25 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Compositions and methods for treating and preventing pathologies including cancer |
| DE4140172C2 (de) * | 1991-12-05 | 1995-12-21 | Alfatec Pharma Gmbh | Retardform für ein Ibuprofen enthaltendes Arzneimittel |
| DE4140184C2 (de) * | 1991-12-05 | 1995-12-21 | Alfatec Pharma Gmbh | Akutform für ein Flurbiprofen enthaltendes Arzneimittel |
| DE4140185C2 (de) * | 1991-12-05 | 1996-02-01 | Alfatec Pharma Gmbh | Ein 2-Arylpropionsäurederivat in Nanosolform enthaltendes Arzneimittel und seine Herstellung |
| DE4140183C2 (de) * | 1991-12-05 | 1995-12-21 | Alfatec Pharma Gmbh | Retardform für ein Flurbiprofen enthaltendes Arzneimittel |
| US5281420A (en) * | 1992-05-19 | 1994-01-25 | The Procter & Gamble Company | Solid dispersion compositions of tebufelone |
| GB2281697A (en) * | 1993-09-14 | 1995-03-15 | Euro Celtique Sa | Laxative compositions in capsules |
| GB9325445D0 (en) * | 1993-12-13 | 1994-02-16 | Cortecs Ltd | Pharmaceutical formulations |
| US5545628A (en) † | 1995-01-10 | 1996-08-13 | Galephar P.R. Inc. | Pharmaceutical composition containing fenofibrate |
| DK0996429T3 (da) * | 1997-10-27 | 2003-05-26 | Merck Patent Gmbh | Faste opløsninger og faste dispersioner i vand tungtopløselige lægemidler |
| FR2775188B1 (fr) * | 1998-02-23 | 2001-03-09 | Lipha | Forme galenique a liberation immediate ou liberation prolongee administrable par voie orale comprenant un agent promoteur d'absorption et utilisation de cet agent promoteur d'absorption |
| FR2775597B1 (fr) * | 1998-03-04 | 2001-04-20 | Gattefosse Ets Sa | Pellet administrable par voie orale apte a ameliorer la biodisponibilite de la substance active, procede de fabrication |
| US6765019B1 (en) * | 1999-05-06 | 2004-07-20 | University Of Kentucky Research Foundation | Permeable, water soluble, non-irritating prodrugs of chemotherapeutic agents with oxaalkanoic acids |
| ITMI20011338A1 (it) * | 2001-06-26 | 2002-12-26 | Farmatron Ltd | Composizioni farmaceutiche orali a rilascio immediato del principio attivo |
| DE60318446T2 (de) | 2002-07-15 | 2008-05-21 | Alcon Inc. | Nichtpolymere lipophile pharmazeutische implantat-zusammensetzungen für die intraokulare anwendung |
| ATE424187T1 (de) * | 2002-07-15 | 2009-03-15 | Alcon Inc | Bioerodierbare folie zur abgabe eines ophthalmischen arzneimittels |
| WO2004006957A1 (en) * | 2002-07-15 | 2004-01-22 | Alcon, Inc. | Pharmaceutical compositions for otic use |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1274354A (fr) * | 1956-03-10 | 1961-10-27 | Agents tensio-actifs obtenus à partir de triglycérides et polyéthylène glycol | |
| US3966978A (en) * | 1975-04-25 | 1976-06-29 | American Cyanamid Company | 4-Biphenylacetic acid as an inhibitor of platelet aggregation |
| DE2907460A1 (de) * | 1978-03-07 | 1979-09-13 | Sandoz Ag | Neue resorbierbare galenische kompositionen |
| JPS57171912A (en) * | 1981-04-14 | 1982-10-22 | Sumitomo Chem Co Ltd | Cream |
| JPS5913720A (ja) * | 1982-07-15 | 1984-01-24 | Green Cross Corp:The | フルルビプロフエン脂肪乳剤 |
| IT1170238B (it) * | 1982-12-06 | 1987-06-03 | Upjohn Co | Impiego di ibuprofene e flurbiprofene nella cura dell'erpete |
| US4473584A (en) * | 1982-12-06 | 1984-09-25 | The Upjohn Company | Treatment of Type I Herpes virus with flurbiprofen |
| US4477468A (en) * | 1982-12-06 | 1984-10-16 | The Upjohn Company | Treatment of type II herpes virus with flurbiprofen |
| JPS59122425A (ja) * | 1982-12-27 | 1984-07-14 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | 持続性製剤およびその製造法 |
| JPS601122A (ja) * | 1983-06-20 | 1985-01-07 | Green Cross Corp:The | ビフエニリルプロピオン酸誘導体脂肪乳剤 |
| US4543251A (en) * | 1983-12-09 | 1985-09-24 | Toko Yakuhin Industry Co., Ltd. | Gel preparations for external application |
| IT1191608B (it) * | 1985-02-01 | 1988-03-23 | Zambon Spa | Composizione farmaceutica e forme farmaceutiche che la contengono |
| DE3678644D1 (de) * | 1985-08-16 | 1991-05-16 | Procter & Gamble | Wirkstoffpartikel mit sowohl kontinuierlicher als auch schneller freisetzung. |
| EP0275526A3 (en) * | 1986-12-27 | 1990-01-31 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Composition for administration through a body cavity |
-
1985
- 1985-10-03 GB GB858524421A patent/GB8524421D0/en active Pending
-
1986
- 1986-09-12 IE IE244986A patent/IE59134B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-09-23 IN IN746/MAS/86A patent/IN164030B/en unknown
- 1986-09-23 DK DK453386A patent/DK165165C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-09-25 ZA ZA867309A patent/ZA867309B/xx unknown
- 1986-09-26 NZ NZ217703A patent/NZ217703A/xx unknown
- 1986-10-01 AT AT86307569T patent/ATE59291T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-10-01 AU AU63465/86A patent/AU594264B2/en not_active Ceased
- 1986-10-01 PT PT83474A patent/PT83474B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-10-01 FI FI863976A patent/FI84314C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-10-01 ES ES198686307569T patent/ES2033682T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-01 EP EP86307569A patent/EP0223369B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-01 DE DE8686307569T patent/DE3676645D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-02 CA CA000519656A patent/CA1275930C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-02 US US06/914,264 patent/US4786495A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-02 RU SU864028292A patent/RU1800996C/ru active
- 1986-10-02 EG EG62286A patent/EG17609A/xx active
- 1986-10-02 KR KR1019860008273A patent/KR940000231B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-10-02 CS CS867083A patent/CS271463B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-10-02 NO NO863935A patent/NO173046C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-10-03 JP JP61236037A patent/JPS62111922A/ja active Granted
-
1991
- 1991-01-10 GR GR91400021T patent/GR3001312T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO173046B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutiske preparaterinneholdende 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre | |
| CA2159580C (en) | Pharmaceutical compositions containing polyvinylpyrrolidone and a tri-ester and process of manufacture thereof | |
| US5433951A (en) | Sustained release formulation containing captopril and method | |
| CA2231342C (fr) | Composition pharmaceutique pour administration par voie orale | |
| FI96095C (fi) | Menetelmä jatkuvavapautteisen lääkevalmisteen valmistamiseksi | |
| JP2006511536A (ja) | 水貧溶性薬物のバイオアベイラビリティーを改善する自由流動性固形製剤およびその製造方法 | |
| WO2016162229A1 (en) | Abiraterone acetate lipid formulations | |
| CA2281251C (en) | Sterol esters in tableted solid dosage forms | |
| US5665384A (en) | Oily capsules of ketoprofen | |
| JPH07196512A (ja) | 医薬組成物 | |
| EP1684732A2 (en) | Ibuprofen-containing soft gelatin capsules | |
| US4874605A (en) | Stabilized delayed release emulsion | |
| JP2001031565A (ja) | ロキソプロフェンナトリウム含有カプセル製剤 | |
| CA2735660C (en) | Dosage forms for weakly ionizable compounds | |
| CA2443461A1 (en) | Pharmaceutical formulations containing anti-inflammatory active ingredients and the use of said formulations | |
| EP0279519A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing salts of ibuprofen in a hydrophilic carrier | |
| CN111356450A (zh) | Pde5抑制剂的液体填充制剂 | |
| JPH10330250A (ja) | メナテトレノン油性製剤 | |
| KR100981377B1 (ko) | 디클로페낙나트륨 경구제제 | |
| JP3451399B2 (ja) | カルボシステインを含有するカプセル製剤 | |
| MXPA99008044A (en) | Sterol esters in solid dose forms as table |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |