MX2011006307A - Metodos para aumentar la liberacion y absorcion de agentes activos insolubles en agua. - Google Patents

Abstract

Se describen en la presente métodos para aumentar la liberación y/o absorción de agentes activos pobremente solubles en agua. El método involucra disolver, fundir o suspender un agente activo pobremente soluble en agua en uno o más ácidos grasos fundidos, ácidos grasos conjugados, surfactantes (semi-)sólidos de alto valor HLB y/o polímeros hidrofílicos. La mezcla de agente activo fundida luego se suspende y se homogeniza en un portador hidrofílico o lipofílico para formar micropartículas suspendidas en el portador hidrofílico o lipofílico. Las partículas suspendidas en el portador hidrofílico o lipofílico se pueden encapsular en una cápsula de gelatina o no de gelatina dura o blanda. Se cree que las micropartículas producidas por el método descrito en lo anterior exhibirán perfiles de disolución aumentados. Los estudios de liberación in vitro de formulaciones que contienen cilostazol y fenofibrato mostraron 100% de disolución de cilostazol en 15 minutos y arriba de 90% de disolución de fenofibrato en 35 minutos.

Description

MÉTODOS PARA AUMENTAR LA LIBERACIÓN Y ABSORCIÓN DE AGENTES ACTIVOS INSOLUBLES EN AGUA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se encuentra generalmente en el campo de métodos de manufactura de microparticulas con liberación y absorción aumentadas de agentes activos insolubles en agua.

REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS La solicitud reclama la prioridad de U.S.S.N, 61/122,497 intitulada "Methods for Enhancing the In Vitro Reléase and Absorption of Water Insoluble Active Agents" por Aqeel Fatmi, Tae Kyoung im, y Karla Madrigal, presentado el 15 de Diciembre del 2008.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La formulación de agentes activos pobremente solubles en agua, particularmente en formas liquidas y semisólidas, es una tarea desafiante debido a la incompatibilidad entre el portador y el material de relleno. Esta incompatibilidad puede dar por resultado la aglomerización del agente activo a través del tiempo que puede dar por resultado baja disolución in vitro/in vivo. Además, los agentes activos que tienen baja solubilidad en agua y/o baja absorción in vivo (clasificados como agentes activos BCS Clase II y Clase IV bajo el Sistema de Clasificación Biofarmacéutico) pueden ser difíciles de integrarse en una formulación debido a la indeterminación que circunda la correlación entre el desempeño in vitro e in vivo. Por ejemplo, los agentes activos BCS Clase II y Clase IV pueden exhibir efectos en alimentos significantes, particularmente con comidas altas en grasa.

Diferentes técnicas para aumentar la solubilidad y biodisponibilidad de agentes activos solubles en agua se han descrito en la literatura. La Patente Norteamericana No. 5,145,684 de Liversidge y colaboradores. Describe partículas dispersables que contienen una sustancia de agente activo cristalino que tienen un modificador de superficie absorbido sobre la superficie de las mismas. Las partículas se hacen al moler en húmedo en la presencia del medio de molienda en conjunción con un modificador de superficie. Liversidge no divulga o sugiere la elaboración de microparticulas al fundir o disolver un agente activo insoluble en agua en un material de recubrimiento y al adicionar la mezcla a un portador hidrofílico o lipofílico para formar microparticulas.

La Patente Norteamericana No. 6,652,881 de Stamm y colaboradores, describe composiciones que contienen fenofibrato micronizado, en donde las composiciones tienen una disolución de por lo menos 10% en 5 minutos, 20% en 10 minutos, 50% en 20 minutos y 75% en 30 minutos como es medido utilizando la cuchilla rotante a 75 rpm de acuerdo con la Farmacopea Europea, en un medio de disolución constituido por agua con 2% en peso de polisorbato 80 o lauril sulfato de sodio 0.025 M. Las composiciones contienen un portador hidrosoluble inerte cubierto con por lo menos una capa que contiene un ingrediente activo de fenofibrato en una forma micronizada, un polímero hidrofílico, y opcionalmente un surfactante; y opcionalmente una o varias fase(s) o capa(s) externas. Stamm no divulga o sugiere la elaboración de microparticulas al fundir o disolver un agente activo insolubl.e en agua en un material de recubrimiento y al adicionar la mezcla a un portador hidrofílico o lipofílico para formar micropartículas .

La Patente Norteamericana No. 6,375,986 de Ryde y colaboradores, describe composiciones nanoparticuladas de dosis sólidas que comprenden un agente activo pobremente soluble, por lo menos un estabilizador de superficie polimérico, y sul fosuccinato de dioctilo sodio (DOSS). El estabilizador de superficie polimérico se adsorbe sobre la superficie del agente activo en una cantidad suficiente para mantener un tamaño de partícula promedio efectivo de menor que aproximadamente 1 miera. Ryde no divulga o sugiere la elaboración de micropartículas al fundir o disolver un agente activo insoluble en agua en un material de recubrimiento y al adicionar la mezcla a un portador hidrofílico o lipofílico para formar micropartículas .

La Patente Norteamericana No. 5,545,628 de Deboeck y colaboradores, describe una composición farmacéutica para tratar hiperlipidemia o hipercolesterolemia o ambas en un mamífero, que tiene una cantidad efectiva de cada uno de fenofibrato y un excipiente que contiene uno o más glicéridos poliglicolizados . Las composiciones se preparan al co-fundir el fenofibrato y los glicéridos poliglicolizados para formar una mezcla o solución homogénea. La mezcla fundida se puede rellenar en capsulas de gelatina dura. Deboeck no divulga o sugiere la elaboración de micropartículas al fundir o disolver un agente activo insoluble en agua en un material de recubrimiento y al adicionar la mezcla a un portador hidrofílico o lipofílico para formar micropartículas .

El Documento 2006/062933 de Reliant Pharmaceuticals , Inc. describe composiciones de fenofibrato que contienen fenofibrato solubilizado en ésteres de ácido graso. La porción ácida o la porción de éster del ácido graso en un grupo de C1-C15, de preferencia un grupo de Ci~C6, más de preferencia un grupo de C1-C4. El fenofibrato se puede disolver en los esteres de ácido graso con o sin el uso de calor, de preferencia sin calentamiento. La Solicitud 933 no divulga o sugiere la elaboración de micropartículas al fundir o disolver un agente activo insoluble en agua en un material de recubrimiento y al adicionar la mezcla a un portador hidrofílico o lipofílico para formar micropartículas .

Aún existe una necesidad por métodos adicionales para aumentar la solubilidad y biodisponibilidad de agentes activos insolubles en agua.

Por lo tanto, es un objetivo de la invención proporcionar métodos para aumentar la solubilidad y biodisponibilidad de agentes activos insolubles en agua.

Además es un objetivo de la invención proporcionar composiciones que exhiben solubilidad y biodisponibilidad aumentadas de agentes activos insolubles en agua y métodos para usarlas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se describen en la presente métodos para aumentar la liberación in vivo y adsorción de agentes activos pobremente solubles en agua. El método involucra disolver, fundir, o suspender un agente activo pobremente soluble en agua en uno o más ácidos grasos, ácidos grasos conjugados, surfactantes ( semi- ) sólidos que tienen un alto valor HLB, y/o polímeros hidrofí lieos . Los ácidos grasos adecuados incluyen ácidos grasos de Cio-Cie, de preferencia ácidos grasos de Ci6~ Ci8. Los ácidos grasos conjugados adecuados incluyen ácidos grasos de Ci0-Ci8, de preferencia ácidos grasos de Cio-Cis, conjugados con glicerol (por ejemplo, monoglicéridos ) monosacáridos y/o polietilenglicol (PEG) . Los polímeros hidrofílicos adecuados incluyen poloxomeros y poloxaminas.

La mezcla de agente activo se suspende y se homogeniza en una fase hidrofílica o lipofílica para formar partículas suspendidas en la fase hidrofilica o lipofílica. La fase hidrofilica o lipofílica puede actuar como una barrera de control de velocidad secundaría que modifica la velocidad de liberación del agente activo. Las partículas suspendidas¦ en la fase hidrofilica o lipofílica se pueden formular en una forma de dosificación oral. Por ejemplo, las micropartículas dispersadas en el portador hidrofílico o lipofílico se pueden encapsular en una capsula de gelatina o no de gelatina, dura o blanda.

El tamaño de partícula de la formulación final se determina por el proceso de homogenización, particularmente el tiempo de homogenización. Los tamaños de partículas típicos están entre 50 nm y 25 mieras. En una modalidad, el diámetro de las partículas es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 25 mieras, de preferencia de aproximadamente 10 a aproximadamente 25 mieras, más de preferencia aproximadamente 10 a aproximadamente 20 mieras. En otra modalidad, las micropartículas tiene un diámetro menor que 10 mieras, menor que 5 mieras, menor que 1 miera, menor que 0.5 mieras, menor que 0.25 mieras, o menor que un 0.1 miera. Las micropartículas pueden ser esféricas o de cualquier otra forma.

Las micropartículas producidas por el método descrito en la presente pueden exhibir perfil de disolución aumentado. Los estudios de liberación in vitro de las formulaciones que contienen cilostazol y fenofibrato mostraron 100% de disolución de cilostazol en 15 minutos y arriba de 90% de disolución de fenofibrato en 35 minutos. Además, las nanoparticulas dé cilostazol recubiertas con ácido graso exhibieron absorción aumentada in vivo comparada con Pletal® (cilostazol en forma de tableta, suspendida en agua) y cilostazol suspendido en un portador basado en aceite que contiene lecitina y Capmul (CLZ-02).

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1A es una gráfica que muestra el perfil de disolución en vitro para microparticulas que contienen fenofibrato (% de fenofibrato liberado) y un ácido graso (estearato de polioxilo 40 (?) y monoestearato de glicerilo, (o)) suspendido en polietilenglicol (PEG) como una función del tiempo (minutos) comparado con el fenofibrato y el ácido graso suspendido en estearato de polioxilo 40 y monoestearato de glicerilo (0) . La Figura IB es una gráfica que muestra el perfil de disolución en vitro para microparticulas que contienen cilostazol (% de cilostazol liberado) y un conjugado de ácido graso (éster glicerilico de behenato, vendido 'como Compritol 888 ATO y disponible de Gattfosse, Saint-Priest , Francia) (0) recubierto con estearato de polioxilo 40 como una función del tiempo (minutos) con (?) y sin (?) homogenización comparado con la suspensiones de cilostazol en lecitina y Capmul.

La Figura 2A es una gráfica que muestra la absorción aumentada in vivo bajo condiciones en ayunas para nanoparticulas de cilostazol recubiertas con éster de glicerina de behenato comparado con Pletal® (cilostazol en forma de tableta, suspendida en agua) y cilostazol suspendido en un portador basado en aceite que contiene lecitina y Capmul (CLZ-02) . La Figura 2B es una gráfica que muestra la absorción aumentada in vivo bajo condiciones de alimentación para las nanoparticulas de cilostazol recubiertas con éster de glicerina de behenato contra Pletal® (cilostazol en forma de tableta) y CLZ- 02.

La Figura 3A es una gráfica que muestra la diferencia en la absorción de fenofibrato (ácido fenofibrico, ng/mL) como una función del tiempo (horas) para fenofibrato recubierto con ácido graso (o) y fenofibrato suspendido en agua (?) bajo condiciones en ayunas. La Figura 3B es una gráfica que muestra la diferencia en absorción de fenofibrato (ácido fenofibrico, ng/mL) como una función del tiempo (horas) para fenofibrato recubierto con ácido graso (?) y fenofibrato suspendido en agua ( A ) bajo condiciones no en ayunas y fenofibrato recubierto con ácido graso tomado después de una comida alta en grasa (*).

La Figura 4 es una gráfica que muestra el efecto del alimento sobre la absorción de tres formulaciones de fenofibrato: una formulación de referencia (descrita en el Ejemplo 3) ; nanopartículas de lípido sólidas (SLN) y nanopartículas de lípido sólidas con alta grasa (SLN HF) , como una función de la formulación.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN I. Definiciones "Agentes activo insoluble en agua" como se utiliza en la presente, se refiere a un agente activo que no se disuelve en agua y no forma una sola fase homogénea con agua. Por ejemplo, el agente activo puede tener una solubilidad en agua menor que 10 mg/ml a 25°C, menor que 5 mg/ml a 25°C, menor que 1 mg/ml a 25°C, o menor que 0.5 mg/ml a 25°C.

"Portador lipofilico" como se utiliza en la presente, se refiere a un material o materiales que tienen una afinidad para lípidos.

"Portador hidrofilico" , como se utiliza en la presente, se refiere a un material o materiales que tiene una afinidad para agua.

"Semi-sólido" como se utiliza en la presente, se refiere a un material o materiales que tiene los atributos de tanto en un sólido como un líquido, por ejemplo, que tiene la rigidez y viscosidad intermedias entre un sólido y un líquido .

"Micropartículas" , como se utiliza en la presente, generalmente se refiere a una partícula de un tamaño relativamente pequeño, pero no necesariamente en el intervalo de tamaño de mieras; el término se utiliza en referencia a partículas de tamaño que pueden ser, por ejemplo, menor que aproximadamente 50 nm a aproximadamente 100 mieras o más grande. En una modalidad, el diámetro de las partículas es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 25 mieras, de preferencia de aproximadamente 10 a aproximadamente 25 mieras, más de preferencia de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 mieras. En otra modalidad, el diámetro de las partículas es menor que 10 mieras, menor que 5 mieras, menor que 1 miera, menor que 0.5 mieras, menor que 0.25 o menor que 0.1 mieras. Como se utiliza en la presente, el término micropartícula abarca microesferas, microcápsulas , micropartículas y nanopartículas a menos que se especifique de otra manera. La micropartícula puede ser de construcción compuesta y no es necesariamente una sustancia pura. Las micropartículas pueden ser esféricas o de cualquier otra forma .

"Pobre absorción", como se utiliza en la presente, se refiere a un fármaco que tiene absorción limitada en el tracto gastrointestinal. Los fármacos que tienen pobre absorción en el tracto gastrointestinal generalmente tienen baja solubilidad acuosa, por ejemplo, menor que 10 mg/ml a 25°C.

"Alta permeabilidad", como se utiliza en la presente, se refiere a fármacos en donde el grado de absorción en humanos se determina que es > 90% de una dosis administrada, basado en el balance de masa o en comparación a una dosis de refencia intravenosa.

"Alto balance hidrófilo-lipófilo" o "alto HLB" , como se utiliza en la presente, generalmente se refiere a un material o materiales que tienen un HLB mayor que aproximadamente 10, de preferencia mayor que 16.

"Surfactante" , como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos anfifilicos, esto es, compuestos que tienen grupos tanto hidrofilicos como hidrofóbicos . Los surfactantes se pueden clasificar por su balance de hidrófilo-lipófilo (HLB) . Los surfactantes con menor valor de HLB son más lipofilicos, mientras que los surfactantes con un valor de HLB más alto son más hidrofilicos.

"AUCo-24", como se utiliza en la presente, se refiere al área bajo la curva de concentración de plasma del tiempo cero a 24 horas. La AUC0-24 se calcula utilizando la regla trapezoidal lineal.

II. Métodos para Elaborar Microparticulas Se describen en la presente métodos para elaborar microparticulas que contienen uno más agentes activos insolubles en agua. Las microparticulas contienen el agente activo recubierto con, disuelto en, o dispersado en uno o más materiales de recubrimiento. Los materiales de recubrimiento ejemplares incluyen ácidos grasos, ácidos grasos conjugados, surfactantes que tienen una alto HLB, polímeros hidrofílicos y combinaciones de los mismos. Las micropartículas pueden exhibir disolución relativamente rápida y absorción aumentada del agente activo comparado con los agentes activos suspendidos en un portador acuoso o basado en aceite.

A. Agentes Activos Cualquier agente terapéutico, profiláctico o de diagnostico, nutracéutico u otro agente (colectivamente referidos como" agentes activos") se pueden incorporar en las micropartículas . El agente activo típicamente tiene una baja solubilidad en agua y/o pobre absorción in vivo. En una modalidad, el agente activo es un' agente activo que tiene alta permeabilidad y baja solubilidad in vivo o un agente activo que tiene baja permeabilidad y baja solubilidad in vivo. Bajo el Sistema de Clasificación Biofarmacéutico, tales agentes activos se caracterizan como agentes activos Clase II y IV, respectivamente.

Las clases adecuadas de agentes activos incluyen, pero no están limitados a, analgésicos, agentes antiinflamatorios, antihelmínticos, agentes anti-arrítmicos , antibacteriales, anticoagulantes, antidepresivos, antidiabéticos, antiepilépticos, antimaláricos, agentes antimigraña, antihistaminas , antihipertensivos , agentes antimuscarínicos , agentes antimicobacterianos, agentes antineoplásicos , agentes inmunosupresores , agentes antiprotozoarios , agentes antitiroides, agentes antivirales, sedantes anxioliticos , astringentes, agente de bloqueo beta adrenoceptor , productos de la sangre y sustitutos, agentes ionotrópicos cardiacos, corticosteroides, supresores de tos, agentes de diagnostico, diuréticos, dopaminérgicos , hemostáticos, agentes de regulación de lipido, relajantes musculares, parasimpatomiméticos , prostaglandinas , hormonas sexuales, estimulantes y anoréticos, simpatomiméticos , agentes de tiroides y vasodilatadores.

Ejemplos de agentes activos Clase II y IV se describen en Amidon y colaboradores, Mol Pharm., Vol. 1, No. 1, 85-96 (2004)). Ejemplos de agentes activos Clase II y Clase IV incluyen, pero no están limitados a, fenofibrato, cilostazol, acetazolamida, albendazol, alopurinol, azotioprina, carbamazepina, clofazimina, dapsona, diazepam, furoato de diloxanida, doxiciclina, efavirenz, furosemida, glibenclamida, griseofulvina, haloperidol, ibuprofeno, lopinavir, nevirapina, niclosamida, nifedipina, paracetamol, calcitonina paratiroide, palmitato de retinol, ritonavir, sulfadiazina, sulfametoxazol y sulfasalazina .

El intervalo de concentración del agente activo es hasta aproximadamente 50%, de preferencia aproximadamente 1 a aproximadamente 30%, más de preferencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 15% en peso de la composición que contiene microparticulas y portador. Alternativamente, el por ciento de carga de fármaco y las microparticulas es de aproximadamente 1% a aproximadamente 50%, de aproximadamente 1% a aproximadamente 40%, de aproximadamente 1% a aproximadamente 30%, de aproximadamente 1% a aproximadamente 25%, o de aproximadamente 1% a aproximadamente 20%.

En una modalidad, el agente activo es un fibrato, tal como fenofibrato. Como se utiliza en la presente el término "fibrato" significa cualquiera de los derivados de ácido fibrico útiles en los métodos descritos en la presente, por ejemplo, fenofibrato. El fenofibrato es un compuesto de fibrato, otros ejemplos de los cuales son bezafibrato, beclobrato, binifibrato, ciplofibrato, clofibrato, ácido clofibrico, etofibrato, gemfibrozil, nicofibrato, pirifibrato, ronifibrato, simfibrato y teofibrato.

Generalmente, los fibratos se utilizan para tratar condiciones tales como hipercolesterolemia, lipidemia mezclada, hipertrigliceridemia, enfermedad de corazón coronaria y enfermedad vascular periférica (incluyendo enfermedad de arteria carótida sintomática) y prevención de pancreatitis. El fenofibrato también puede ayudar a prevenir el desarrollo de pancreatitis (inflamación del páncreas) causado por altos niveles de triglicéridos en la sangre. Los fibratos también se conocen que son útiles en tratar la falla renal. Los fibratos también se pueden utilizar para otras indicaciones donde se utilizan típicamente agentes reguladores de lipido.

Como se utiliza en la presente el término "fenofibrato" se utiliza para dar a entender fenofibrato (éster 1-metiletilico de ácido 2- [ 4 - ( 4 -clorobenzoil ) fenoxi ] -2-metil-propanoico) o una sal del mismo. El fenofibrato se utiliza para disminuir los niveles de triglicéridos (sustancias similares a grasas) en la sangre. Específicamente, el fenofibrato reduce el LDL-C elevado, Total-C, triglicéridos y Apo-B e incrementa HDL-C. El fármaco también se ha probado como terapia adjunta para el tratamiento de hipertrigliceridemia , un desorden caracterizado por niveles elevados de lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) en el plasma.

La biodisponibilidad absoluta del fenofibrato microcristalino convencional no se puede determinar ya que el compuesto es virtualmente insoluble en el medio acuoso adecuado para inyección. Sin embargo, el fenofibrato es bien absorbido del tracto gastrointestinal.

En otra modalidad, el agente activo es cilostazol. El cilostazol es un inhibidor de fosfodiesterasa PDE3 selectivo con enfoque terapéutico en cAMP. Este inhibe la agregación de plaquetas y es un vasodilatador arterial directo. Sus efectos principales son la dilatación de las arterias que suministran sangre a las piernas y que disminuyen la coagulación de plaquetas.

B . Materiales de Recubrimiento El agente activo insoluole en agua se recubre con uno o más materiales de recubrimiento. Los materiales de recubrimiento ejemplares incluyen ácidos grasos, ácidos grasos conjugados, surfactantes que tienen un alto HLB, polímeros hidrofí lieos y combinaciones de los mismos. Los materiales de recubrimiento de preferencia no son fosfolípidos .

I . Ácidos Grasos y esteres de ácidos grasos Los ácidos grasos adecuados incluyen ácidos grasos de C10-C18 más de preferencia ácidos grasos de C16-C18. Los ácidos grasos ejemplares incluyen, pero no están limitados a, ácidos dodecanoico (láurico) , ácido tetradecanoico (mirístico) , ácido hexadecanoico (palmítico) , ácido heptadecanoico (margárico) , ácido octadecanoico (esteárico) , ácido eicosanoico (araquídico) , ácido docosanoico (behénico) , ácido tetracosanoico ( lignocérico) , ácido hexacosanoico (cerótico) , ácido heptacosanoico (carbocérico) , ácido octacosanoico (montánico) , ácido triacontanoico (melisíco) , ácido dot riacontanoico (laceróico), ácido tritriacontanoico (ceromelí sico) , ácido tetratriacontanoico (gedíco) y ácido pentatriacontanoico (ceroplástico) . Los ácidos grasos pueden ser ácido grasos saturados, ácidos grasos monoinsaturados , ácidos grasos poliinsaturados o combinaciones de los mismos.

Los aceites, por ejemplo, aceites vegetales, tal como aceite de soja se pueden utilizar solos o en combinación con los materiales de recubrimiento listados en lo anterior. El aceite de soja contiene 14.4% de ácidos grasos saturados, 23.3% de ácidos grasos monoinsaturados, tal como ácido oleico y 57.9% de ácidos grasos poliinsaturados, tal como ácido linoleico y ácido alfa linoleico.

En una modalidad, el ácido graso se acopla covalentemente a glicerol, un monosacárido, tal como sorbitol o sorbitán, un óxido de polialquileno, tal como polietilenglicol y polipropilenglicol , o combinaciones de los mismos. Estos materiales son referidos como ácidos grasos conjugados. Los ácidos grasos conjugados adecuados incluyen, pero no están limitados, a ésteres de polietilenglicol de ácidos grasos, tales como aquellos comercialmente disponibles bajo el nombre comercial de Gelucire®, ésteres de sorbitán de ácidos grasos, tal como monostearato de sorbitán, ésteres de ácidos grasos de glicerol de los ácidos grasos listados en lo anterior, tal como behenato de glicerol y monoestearato de glicerilo, y combinaciones de los mismos.

El intervalo de concentración del ácido graso es de aproximadamente 1 a aproximadamente 20% en peso de la composición, de preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 15% en peso de la composición (micropart iculas y portador) . 2. Surfactantes que tienen alto HLB El agente activo insoluble en agua se puede recubrir con uno más surfactantes, solos o en combinación con una o más ácidos grasos o ácidos grasos conjugados y/o uno o más polímeros hidrofílieos . En una modalidad, el surfactante tiene un valor de HLB mayor que aproximadamente 10, mayor que aproximadamente 12, mayor que aproximadamente 14, o mayor que aproximadamente 16 (en una escala de 1-18). Los surfactantes que tienen el HLB deseado son conocidos en la técnica. El surfactante puede ser aniónico, catiónico o no iónico. En una modalidad, el surfactante es un surfactante no iónico.

Ejemplos de tales surfactantes incluyen, pero no están limitados a, polisorbato 20, 40 y 80 (comercializado bajo el nombre T EEN®) , monostearato de polióxietileno, algunos ésteres de azúcar, tal como monolaurato de sacarosa, nonil fenoles etoxilados, sulfonatos de alfa definas, aminas de sebo etoxiladas, copolímeros de bloque de óxido de etileno/óxido de propileno, . aminas de soja etoxiladas, ácidos grasos y alcoholes, aceite de ricino polietoxilado, polisorbatos , éteres alquílico de poliexietileno y estearatos de polioxietileno.

En una modalidad, el .surfactante es un- surfactante de alto HLB que contiene una cadena de ácido graso. Los surfactantes adecuados incluyen, pero no están limitados a, aceite de ricino polietoxilado, polisorbatos, éteres alquílicos de polioxietileno y estearatos de polioxietileno.

Los derivados de aceite de ricino de polioxietileno contienen principalmente ricinoleil glicerol etoxilado con 30-50 moléculas de óxido de etileno. Los polisorbatos o ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitán son una serie de ésteres de ácidos grasos parciales de sorbitol y sus anhídridos copolirnerizados con aproximadamente 20, 5 o 4 moles de óxido de etileno por cada mol de sorbitol y sus anhídridos. El producto resultante es una mezcla de moléculas que tienen un amplio intervalo de pesos moleculares. Los ésteres alquílicos de polioxietileno son una serie de éteres de polioxietilen glicol de alcoholes grasos lineales (n-alcoholes), tal como alcohol laurílico, miristílico, acetílico y estearílico. Los estearatos de polioxietileno se producen mediante la polietoxilación de ácido esteárico.

Si desear que sea limitado por alguna teoría, se cree que la parte hidrofílica del surfactanté aumenta la compatibilidad del agente activo con el medio de disolución acuoso in vitro o en vivo y que la cadena lateral de ácido graso aumenta la absorción por la vía de la oxidación de ácido graso. Durante la oxidación de ácido graso, Ca2+ intracelular es consumido lo cual da por resultado el ampliamiento de las uniones de espacio, permitiendo el pasaje del agente activo entre las células. Además, tales partículas recubiertas pueden ser más estables que el fármaco solo, por ejemplo, al prevenir la oxidación del agente activo.

La concentración del surfactante es de aproximadamente 1 a aproximadamente 50%, de preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 15% en peso de la composición (microparticulas y portadores). 3. Polímeros hidrofilicos Los polímeros hidrofilicos adecuados incluyen, pero no están limitados a, poloxámeros, poloxaminas, polietilenglicoles, alcoholes polivinílieos , polivinilpirrolidona , poli (alcohol vinílico) , materiales celulósicos, tales como hidroxipropilcelulosa , hidroximetilcelulosa , hidroxipropilmetilcelulosa , gelatina, carboximetil celulosa y polipéptidos .

La concentración del polímero hidrofílico es de aproximadamente 1 a aproximadamente 50% en peso de la composición, más de preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 15% en peso de la composición. Si el polímero hidrofílico es un polietilenglicol , la concentración es de aproximadamente 1 a aproximadamente 80% en peso de la composición, de aproximadamente 30 a aproximadamente 60%, de aproximadamente 35% a aproximadamente 60%, o de aproximadamente 40% a aproximadamente 60% en peso de la composición (microparticulas y portadores).

C . Materiales Portadores En una modalidad, las microparticulas se forman al adicionar una mezcla del fármaco y material (es) de recubrimiento a un portador farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, el portador es un portador hidrofílico o lipofílico. La partícula resultante se suspende en el portador. El portador puede ser un solo componente o una mezcla de componentes. El portador puede incluir solventes, surfactantes u otros excipientes. Los materiales portadores pueden alterar o modificar la velocidad de liberación de fármaco de la micropartículas y/o la velocidad de disolución del fármaco. Las composiciones pueden exhibir un perfil de liberación bifásico debido a las propiedades de liberación controlada de la micropartícula y las propiedades de' liberación controlada del portador. La variación de la composición cualitativa y cuantitativa de los materiales portadores puede permitir modular el perfil de liberación del agente activo. El portador puede contener uno o más excipientes de control de velocidad que regula la liberación del agente activo. Excipientes de control de velocidad ejemplares incluyen pero no están limitados a, behenato de glicerilo, GELUCIRE®, Cremophor, aceite vegetal hidrogenado, cera de abejas, polímeros celulósicos tal como hipromelosa, alginatos, CARBOPOL® y combinaciones de los mismos.

En una modalidad, el portador es un portador hidrofílico que contiene un surfactante que tiene un valor de HLB mayor que aproximadamente 10, mayor que aproximadamente 12, mayor que aproximadamente 14, o mayor que aproximadamente 16 y/o es soluble en agua. Los portadores hidrofilicos ejemplares incluyen, pero no están limitados a polietilenglicoles, glicéridos laúricos de polioxietileno 32 (disponible de Abitech bajo el nombre comercial ACCONON® M-44), glicéridos caprilicos/cápricos de polioxietileno 8 (disponible de Abitech bajo el nombre comercial ACCONON® MC-8) y glicofurol. El vehículo hidrofílico además puede contener uno o más solventes miscibles tal como glicerina, etanol, glicofurol y caprilocaproil macrogol-8 (disponible de Gattefosse S. A., Saint Priest, Francia bajo el nombre comercial LABRASOL®) .

En una modalidad, el portador hidrofílico es agua o un alcohol. En otra modalidad, el portador es una mezcla de portadores hidrofilicos que contienen polietilenglicol , y opcionalmente uno o más surfactantes y/o agua. En una modalidad particular, el portador hidrofílico es una mezcla de PEG 400 (por ejemplo, 57% en peso de la composición) , agua (por ejemplo, 8% en peso de la composición), y Tween 20 (por ejemplo, 10% en peso de la composición) . El portador hidrofílico también puede contener Cremophor RH 40. La concentración del portador hidrofílico es generalmente de aproximadamente 50% a aproximadamente 85% en peso de la composición (micropartículas y portador) , de preferencia de aproximadamente 70 a aproximadamente 80% en peso de la composición.

En otra modalidad el portador es un portador lipofllico. En una modalidad preferida, el portador lipofilico tiene un valor de HLB de menor que aproximadamente 10 y/o. soluble en aceite. Los vehículos aceitados lipofilicos ejemplares incluyen pero no están limitados a, aceites vegetales, mono-, di- y triglicéridos de cadena media, estearato de glicerilo (disponibles de Sasol bajo el nombre comercial IMWITOR®) , glicéridos oleicos polioxietilados (disponibles de Gattefosse, S.A., Saint Priest, Francia, bajo el nombre comercial LABRAFIL®) , aceite mineral, emulsificantes de mono- y diglicérido tal como monooleato de glicerilo, monocaprato de glicerilo, o monocaprilato de glicerilo, monocaprilato de propilenglicol y monolaurato de propilenglicol (disponible de Abitec Corp., Columbus, Ohio, bajo el nombre comercial CAPMUL®) y dimetilpolisiloxanos tal como simeticona.

La concentración del portador lipofilico es generalmente de aproximadamente 10% a aproximadamente 50% en peso de la composición (micropartículas y portador) , de preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 35% en peso de la composición.

D . Otros Aditivos Las composiciones descritas pueden contener uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que se consideran seguros y efectivos y se puede administrar a un individuo sin causar efectos secundarios biológicos indeseables o interacciones indeseadas. Los aditivos ejemplares incluyen, pero no están limitados a, solventes, agentes de suspensión, dispersantes, soluciones reguladoras, agentes modificadores del pH, agentes modificadores de isotonicidad, conservadores, agentes antimicrobianos y combinaciones de los mismos.

Los aditivos adecuados para inclusión en las composiciones descritas en la presente incluyen, pero no están limitados a, antioxidantes (por ejemplo, alfa tocoferoles, tal como acetato de vitamina E, ácido ascórbico, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado) ; solventes polares (por ejemplo, agua, propilenglicol y glicerina); solventes hidrofóbicos (por ejemplo, aceite de maíz, aceite de ricino, aceite de soja, aceite de olivo, aceite de pescado, aceite de cacahuate, aceite de menta, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, triglicéridos de cadena media, triglicéridos caprílicos, triglicéridos cápricos derivados de aceite de coco o aceite de semilla de palma) y agentes incrementadores de viscosidad (por ejemplo, gelatina, glicerina, carragenano, dióxido de silicio coloidal, aceite vegetal hidrogenado, povidona y alginato de propilenglicol) .

E. Formas de Dosificación Las composiciones de micropartículas descritas en la presente generalmente se formulan para la administración oral o parental. Las formas de dosificación oral adecuadas incluyen capsulas, tales como cápsulas de gelatina o no de gelatina, duras o blandas, o suspensiones orales o jarabes. Las formulaciones parenterales adecuadas incluyen suspensiones . 1. Cápsulas En una modalidad, las composiciones de microparticulas (microparticulas suspendidas en un portador hidrofilico o lipofilico) se encapsulan en una cápsula, tal como una cápsula dura o blanda. Las cápsulas se pueden preparar de polímeros formadores de película naturales y/o sintéticos. Los materiales formadores de película naturales adecuadas incluyen, pero no están limitados a gelatina. Cápsulas no de gelatina incluyen, pero no están limitadas a, cápsulas hechas de carragenano, laca, alginatos, pectina y zeínas. Los polímeros formadores de películas sintéticos adecuados incluyen, pero no están limitados a, metil celulosa, hidroxipropil metil celulosa succinato acetato, ftalato de hidroxipropil metil celulosa, ftalato de acetato de celulosa y acrilato tal como poli (met ) acrilato .

Las composiciones también se pueden encapsular en una cápsula entérica, en donde la cápsula se recubre con un recubrimiento entérico o la cubierta de cápsula contiene un polímero entérico como es descrito en el Documento 2004/030658 de Banner Pharmacaps, Inc.

Las cápsulas de cubierta dura típicamente se preparan al formar las dos mitades de cápsula, al rellenar una de las mitades con la solución de relleno, y luego al sellar las mitades de cápsula conjuntamente para formar la cápsula terminada. Las cápsulas de gelatina blanda típicamente se preparan utilizando un proceso de encapsulación de molde rotatorio. Tales procesos son conocidos en la técnica.

La cubierta de cápsula puede contener uno o más aditivos. Los aditivos de cubierta adecuados incluyen plastificantes , opacificantes , colorantes, humectantes, conservadores, saborizantes y sales reguladoras y ácidos, y combinaciones de los mismos.

Los plastificantes son agentes químicos adicionados a la gelatina para hacer el material más blando y más flexible. Los plastificantes adecuados incluye, pero no están limitados a, glicerina, soluciones de sorbitol que son mezclas de sorbitol y- sorbitán, y otros alcoholes polihídricos tal como propilenglicol y maltitol o combinaciones de los mismos.

Los opacificantes se utilizan para opacificar la cubierta de cápsula cuando los agentes activos encapsulados son sensibles a la luz. Los opacificantes adecuados incluyen dióxido de titanio, óxido de zinc, carbonato de calcio y combinaciones de los mismos.

Los colorantes se pueden utilizar para comercializar y para propósitos de identificación/-diferenciación del producto. Los colorantes adecuados incluyen tintes sintéticos y naturales y combinaciones de los mismos .

Los humectantes se pueden utilizar para suprimir la-actividad de agua del gel blando. Los humectantes adecuados incluyen glicerina y sorbitol, que son frecuentemente componentes de la composición plastificante . Debido a la baja reactividad de agua de los geles blandos apropiadamente almacenados secos, el riesgo más grande de microorganismos proviene de mohos y levaduras. Por esta razón, los conservadores se pueden incorporar en la cubierta de cápsula. Los conservadores adecuados incluyen ásteres alquilicos de ácido p-hidroxi benzoico tales como ésteres metílicos, etílicos, propílicos, butílicos u heptílicos (colectivamente conocidos como "parabenos") o combinaciones de los mismos.

Los saborizantes se pueden utilizar para enmascarar los olores y sabores no agradables de las formulaciones rellenadas. Los saborizantes adecuados incluyen saborizantes sintéticos y naturales. El uso de saborizantes pueden ser problemático debido a la presencia de aldehidos que pueden reticular la gelatina. Como resultado, las sales de regulación y ácidos se pueden utilizar en conjunción con saborizantes que contienen aldehidos con el fin de inhibir la reticulación de la gelatina. 2. Suspensiones Orales Alternativamente, la composición se puede administrar como una suspensión oral, tal como un jarabe. La solución o suspensión se puede preparar utilizando uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes adecuados incluyen, pero no están limitados a, surfactantes , humectantes, plastificantes , inhibidores de cristalización, agentes humectantes, agentes dispersantes, agentes ajustadores del pH, saborizantes, colorantes y combinaciones de los mismos .

III . Métodos de manufactura A. Microparticulas Las microparticulas descritas en la presente pueden exhibir disolución mejorada y aumentar la absorción in vivo como es comparado con las formulaciones que contienen el agente activo suspendido en un portador basado en aceite (por ejemplo, lecitina y Capmul o estearato de polioxilo 40 de monoestearato de glicerilo) o basado en agua. Las microparticulas se pueden hacer mediante un proceso de co-fusión o proceso de co-disolución . Por ejemplo, el agente activo se puede fundir, disolver o suspender en uno o más ácidos grasos fundidos, ácidos grasos conjugados, polímeros hidrofílicos y/o surfactantes a una temperatura dependiente del punto de fusión del agente activo y cualquiera de los materiales de recubrimiento utilizados para formar las microparticulas . El agente activo, material (es) de recubrimiento, y opcionalmente cualquiera de los aditivos se funden a una temperatura típicamente entre aproximadamente 40°C y aproximadamente 75°C, de preferencia entre aproximadamente 40 y 60°C, en un recipiente de reactor adecuado, tal como un tanque medicinal. Un solvente se puede utilizar para disolver o suspender el agente activo en el material de recubrimiento.

La mezcla de agente activo-material de recubrimiento se adiciona a un portador lipofílico o hidrofílico, típicamente a temperatura ambiente o menor, -con agitación vigorosa y/u omogeni zación para formar micropartículas suspendidas en el portador hidrofílico o lipofílico. Alternativamente, el portador hidrofílico o lipofílico se puede adicionar a la mezcla de fármaco y material (s) de recubrimiento y homogenizar para formar micropartículas .

La mezcla de agente activo-material de recubrimiento y el portador hidrofílico o lipofílico se agitan durante un período de tiempo hasta que la mezcla está homogénea, típicamente durante un periodo de tiempo de menor que aproximadamente 30 minutos, para formar las micropartículas. En una modalidad, la mezcla se agita durante aproximadamente 10 minutos, de preferencia aproximadamente 5 minutos para formar microparticulas que tienen un diámetro de aproximadamente 100 nm a aproximadamente 25 mieras, de preferencia aproximadamente 5 a aproximadamente 25 mieras, más de preferencia aproximadamente 10 a aproximadamente 25 mieras, más de preferencia aproximadamente 10 a aproximadamente 20 mieras. En otra modalidad, las microparticulas tienen un diámetro menor que aproximadamente 10 mieras, menor que aproximadamente 5 mieras, menor que aproximadamente 1, menor que 0.5 mieras, menor que 0.25 mieras o menor que 0.1 mieras. El diámetro de la microparticulas se puede variar al variar los tiempos de mezclado; generalmente, entre más largos son los tiempos de mezclado, más pequeño es el tamaño de partícula.

Los procesos de homogenización también se pueden utilizar para reducir el tamaño de partícula. La homogenización es un proceso mecánico fluido que involucra la subdivisión de partícula o gotitas en tamaños de mieras para crear una dispersión o emulsión estable para el procesamiento adicional. Este proceso ocurre cuando el fluido pasa a través de un espacio pequeño en la válvula homogenizante . Esto crea condiciones de alta turbulencia y esfuerzo cortante, combinado con compresión, aceleración, caída de presión e impacto, causando la desintegración de las partículas y dispersión por todo el producto. Después de la homogenización, las partículas son de un tamaño uniforme, dependiendo de la presión de operación y el tiempo de homogenización .

B . Encapsulacion de las microparticulas Las microparticulas, solas o suspendidas en la mezcla portadora hidrofilica o lipofilica, se pueden encapsular en cápsulas duras o blandas. Las cápsulas pueden ser cápsulas de gelatina o cápsulas no de gelatina (por ejemplo, carragenano, almidón, polisacáridos , etc.). La encapsulacion puede ocurrir a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas (hasta 35°C para cápsulas de gelatina blanda y hasta 60°C para cápsulas de cubierta blanda no animal) para facilitar el flujo del relleno. La encapsulacion en cápsulas de cubierta blanda se puede hacer utilizando una maquina de encapsulacion de molde rotatorio utilizando procedimientos estándares. Las cápsulas se secan a la dureza deseada y/o contenido de humedad de relleno para facilitar el manejo de las cápsulas durante el empaquetamiento, transporte y almacenamiento. El intervalo de peso de relleno de las cápsulas terminadas es típicamente de 100 mg a 2200 mg en una cápsula adecuadamente dimensionada para tragarse. Las cápsulas se procesan después de los procedimientos estándares y se pueden empaquetar en ya sea botellas o paquetes de ampollas. Las cápsulas se pueden recubrir con uno o más materiales de liberación retardada, liberación prolongada o entéricos. Alternativamente, las microparticulas se pueden incorporar en una cápsula entérica, en donde el polímero entérico está contenido en la cubierta de cápsula, como es descrito en el Documento 2004/030658 de Banner Pharmacaps, Inc .

IV. Métodos de Uso Las composiciones descritas en la presente se pueden utilizar para administrar un agente activo a un paciente en necesidad del mismo, la cantidad de agente activo que es administrada se puede determinar fácilmente por uno de habilidad ordinaria en la técnica y es dependiente de varios factores, incluyendo la enfermedad o desorden que es tratado y la edad y peso del paciente. Específicamente, las composiciones descritas en la presente se pueden utilizar para administrar agentes activos pobremente insolubles y/o pobremente absorbibles. Las composiciones descritas en la presente pueden aumentar la disolución y/o biodisponibilidad del agente activo.

El desempeño de disolución de las composiciones descritas en la presente depende, por lo menos en parte, sobre el HLB del surfactante y/o ácido graso modificado. Los fármacos hidrofóbicos de baja solubilidad acuosa presentan características de pobre disolución. Para mejorar la disolución de fármaco, las características físicas del fármaco se pueden modificar para incrementar el área de superficie efectiva. El uso de surfactante de alto HLB como adyuvantes de formulación puede mejorar la disolución del fármaco al aumentar la humectación y solubilización micelar en la presencia de agua o solventes polares. Además, la absorción del agente activo se puede aumentar debido al recubrimiento de ácido graso sobre las microparticulas .

Las microparticulas que contiene un fármaco insoluble en agua recubierto con un ácido graso conjugado suspendido en un portador hidrofilico exhiben velocidades de disolución más ' rápidas que las suspensiones de base acuosa o de base de aceite del fármaco. Por ejemplo, los estudios de liberación in vitro de formulaciones que contienen microparticulas de fenofibrato recubiertas con ácido graso mostraron aproximadamente 85% de disolución de fenofibrato en 15 minutos y aproximadamente 100% de disolución en 60 minutos, que es significativamente más rápido que el fenofibrato suspendido en un portador acuoso. Bajo condiciones en ayunas, la concentración de fenofibrato in vivo fue más de dos veces la concentración de fenofibrato suspendido en agua. Bajo condiciones no en ayunas, la absorción de fenofibrato de las partículas de fármaco recubiertas con ácido graso fue sustancialmente más alta que para fenofibrato suspendido en agua. La absorción de fenofibrato de las microparticulas recubiertas con ácido graso fue comparable bajo condiciones no en ayunas y de alta grasa .

En otra modalidad, los estudios de liberación in vitro de formulaciones que contienen cilostazol mostraron 100% de disolución de cilostazol en 15 minutos, que es significativamente más rápida que el cilostazol suspendido en un portador basado en aceite que contiene lecitina y Capmul (CLZ-02) y cilostazol en forma de tableta suspendido en agua (Pletal®). La misma formulación mostró más grande absorción in vivo comparado con la suspensiones de base acuosa o de base de aceite bajo condiciones de alimentación y en ayunas. Por ejemplo, las composiciones descritas en la presente exhibieron casi 400% incrementado en el AUC0-24 bajo condición de ayunas comparado con Pletal® y casi 100% de incremento en la AUCo-24 comparado con cilostazol suspendido en un portador basado en aceite que contiene lecitina y Capmul.

A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen los mismos significados como es comúnmente entendido por uno de habilidad en la técnica a la cual la invención divulgada pertenece.

Ejemplos Ejemplos 1. Preparación de partículas de fenofibrato recubiertas con ácido graso Se prepararon microparticulas que contienen un ácido graso y fenofibrato. Monoestearato de glicerilo se fundió a 70°C con mezclado. Fenofibrato se adicionó lentamente al monoestearato de glicerilo fundido con agitación. La mezcla se mantuvo a 70°C y el portador hidrofílico se adicionó lentamente con mezclado a 350 rpm hasta que la mezcla fue homogénea. La mezcla se enfrió a 30°C. Después del enfriamiento, la mezcla se homogenizó hasta que se obtuvo una suspensión libre de agregado.

La composición de la mezcla de fármaco y material de recubrimiento y la fase hidrofilica utilizada para formar las microparticulas se muestra en la Tabla 1.

Tabla 1. Composición de la mezcla de fármaco y material de recubrimiento y fase hidrofilica Mezcla del Fármaco % en peso de g/Lote y Material de composición Recubrimiento Estearato de 10.5 10.5 Polioxi 40 o monoestearato de glicerilo Fenofibrato 14.5 41.5 Sub Total 25.0 25.0 Fase hidrofilica % g/Lo e PEG 400 57.0 57.0 Agua 8.0 8.0 Tween 20 10.0 10.0 Sub Total 75.0 75.0 Total 100.0 100.0 Ejemplo 2. Perfiles de liberación in vitro de las partículas de fenofibrato recubiertas con ácido graso Se condujeron estudios de liberación de fármaco in vitro utilizando un aparato de disolución II de USP (paletas) en 75 rpm. Los experimentos se condujeron en el medio de disolución a 37.0±0.5°C en 1000 mL de dodecil de sulfato de sodio 0.05 . Las muestras se retiraron y se analizaron por la vía de HPLC que tiene un detector de UV. La longitud de onda de detección fue 286 nm. Los resultados se muestran en la Figura 1A. Los estudios de liberación in vitro de las formulaciones que contienen fenofibrato mostraron aproximadamente 85% de disolución de fenofibrato en 15 minutos y aproximadamente 100% de disolución en 60 minutos, que es significativamente más rápido que el fenofibrato suspendido en un portador basado en aceite.

Ejemplo 3. Preparación de partículas de cilostazol recubiertas con ácido graso Se prepararon partículas que contienen cilostazol (14.5% en peso) utilizando el procedimiento y materiales descritos en lo' anterior. Las micropartículas se formaron al combinar una mezcla de éster de glicerina de behenato (8.49% p/p), acetato de vitamina E (8.49% p/p) , monoestearato de sorbitán (Span 80, 1.00% p/p) y cilostazol con un portador hidrofílico que contiene polietilenglicol (54.74% p/p), agua (8.43% p/p) , Cremophor RH 40 (1/89% p/p) , y Tween 20 (3.78% p/p) , la mezcla se homogenizó utilizando Ultra-Torrax seguido por desaireación. La suspensión de ácido graso homogenizada se pasó a través de un Ultra-Torrax tres veces para reducir la distribución de tamaño de partícula (< 500 nm) .

Ejemplo 4. Perfiles de liberación in vitro e in vivo de partículas de cilostazol recubiertas con ácido graso Se condujeron estudios de liberación de fármaco in vitro utilizando un aparato de disolución II de USP (paletas) a 75 rpm. Los experimentos se condujeron en el medio de disolución a 37.0±0.5°C en 1000 mL de dodecil de sulfato de sodio 0.05 M. Las muestras se retiraron y se analizaron por la vía de HPLC que tiene un detector de UV. La longitud de detección fue 286 nm. Los resultados se muestran en la Figura IB. Los estudios de liberación in vitro de las formulaciones que contienen cilostazol mostraron 100% de disolución de cilostazol en 15 minutos, que es significativamente más rápida que el cilostazol suspendido en un portador basado en aceite que contiene lecitina y Capmul (CLZ-02) y cilostazol en forma de tableta suspendida en agua (Pletal®).

La Figura 2 muestra la absorción de varias formulaciones de cilostazol bajo condiciones de alimentación y en ayunas. La Figura 2A muestra la absorción aumentada in vivo bajo condiciones de ayunas para las nanopartículas de cilostazol recubiertas con éster de glicerina de behenato comparado con Pletal® (cilostazol en forma de tableta, suspendida en agua) y cilostazol suspendido en un portador basado en aceite y que contiene lecitina y Capmul (CLZ-02) . La Figure 2B muestra la absorción aumentada un vivo bajo condiciones de alimentación para las nanoparticulas de cilostazol recubiertas con éster de glicerina de behenato contra Pletal® (cilostazol en forma de tableta) y CLZ-02. Ejemplo 5. Perfiles de liberación in vitro e in vivo de partículas de fenofibrato recubiertas con ácido graso o Se prepararon partículas recubiertas con ácido graso de fenofibrato utilizando un procedimiento similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1. La mezcla de material de fármaco-recubrimiento contuvo éster de glicerilo -de behenato (4.25% p/p) , glicérido de macrogol de estearoilo (vendido bajo el nombre comercial Gelucire 50/13 y disponible de Gattefosee, 4.25% p/p), aceite de soja (8.49% p/p), monoestearato de sorbitán (Span 80, 1.89% p/p), y fenofibrato (15.08% p/p). El fenofibrato se co-fundió con la mezcla de ácido graso y se dispersó sobre lámina delgada de aluminio para permitirle que se enfríe. 33.96% de la mezcla de fenofibrato/ácido graso se adicionó a un portador hidrofílico que contiene polietilenglicol (54.74% p/p), agua (7.54%, p/p), Cremophor RH 49 (1.89% p/p), y Tween 20 (1.89% p/p). La mezcla se homogenizó utilizando Ultra-Torrax durante cinco minutos seguido por la desaireación. La suspensión de ácido graso homogenizada se pasó a través del Ultra-Torrax 3 veces para reducir la distribución de tamaño d partícula (<500 nm) .

Se condujo un estudio comparativo utilizando dos formulaciones: (1) una suspensión de fenofibrato en solución acuosa y (2) partículas de fenofibrato/lípido suspendidas en PEG 400, la absorción in vivo que fue en ratas se midió como es descrito enseguida.

Dos formulaciones que contienen 20.0 mg de fenofibrato/200 L se administraron a dos grupos diferentes de ratas (n=6) por la vía de cebadura oral. Para los experimentos no en ayunas, a cada grupo de ratas se le dio una dieta normal ad libitum. Para los experimentos en ayunas, el alimento se prohibió durante 12 horas antes de la dosificación y se proporcionó nuevamente 2 horas de postadministración. Otro grupo se trató con una comida alta en grasa que contiene 25% (P/P) de manteca de maní. Para todos los grupos el agua se proporcionó ad libitum. La muestra de sangre se recolectó en 0, 0.5, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, 10.0, 12.0 y 24.0 horas de post administración e inmediatamente se centrifugaron a 10,000 RPM durante 10 min para obtener muestras de plasma.

Las muestras de plasma se sometieron a vórtice con n-hexano/etilacetato (90/10 v/v) y se centrifugaron a 10,000 RPM durante 4 min. La capa orgánica se separó y se secó a 40°C bajo vació durante la noche. El residuo se reconstituyó con acetonitrilo y se analizó mediante HPLC. La HPLC se hizo utilizando una columna de fenol (4.6x250 mm, 5 µ?) a 25°C utilizando un detector de UV (286 nm) . La fase móvil fue una mezcla de acetonitrilo/ácido fosfórico 0.02M. Los resultados se muestran en la Figura 3.

La Figura 3 es un gráfica que muestra la absorción de varias formulaciones de fenofibrato como una función del tiempo. La Figura 3? es una gráfica que muestra la diferencia en la absorción de fenofibrato (ácido fenofibrico, ng/mL) como una función del tiempo (horas) para el fenofibrato recubierto con ácido graso (o) y fenofibrato suspendido en agua (?) bajo condiciones en ayunas. La absorción de fenofibrato in vivo se mejoró más de dos veces comparado con la suspensión de fenofibrato en agua.

La Figura 3B es una gráfica que muestra la diferencia en absorción de fenofibrato (ácido fenofibrico, ng/mL) como una función del tiempo (horas) para el fenofibrato recubierto con ácido graso (?) y fenofibrato suspendido en agua (A) bajo condiciones no en ayunas y el fenofibrato recubierto con ácido graso tomado después de una comida alta en grasa (*) . La absorción de fenofibrato de las partículas de fármaco recubiertas con ácido graso fue sustancialmente más alta que para el fenofibrato suspendido en agua. La absorción de fenofibrato de las micropartículas recubiertas con ácido graso fue comparable bajo condiciones no en ayunas y de alta grasa. Tmax bajo condiciones de alta grasa fue ligeramente más larga que bajo condiciones no en ayunas .

La Figura 4 es una gráfica que muestra el efecto del alimento en ratas sobre la absorción de tres formulaciones de fenofibrato: partículas de fenofibrato recubiertas con ácido graso (referencia) ; nanoparticulas de lípido sólidas (SLN); y nanopart ículas de lípido sólidas con alta . grasa, como una función de la formulación. Las partículas de fenofibrato recubiertas con ácido graso suspendidas en solución de NaCl mostraron un efecto de alimento con la dieta normal: el extremo alto (158%) y bajo (142%) de AUCo-24 estuvo fuera de 80 a 125% del intervalo equivalente comparado con las condiciones en ayunas. La fórmula de relleno que contiene nanopartículas de lípido sólidas incluyeron la media (120%) y el extremo inferior (103%) de AUC0-2< dentro de 80 a 125% del intervalo equivalente. Bajo condiciones de comida alta en grasa (comida que contiene 25% (p/p) de manteca de maní) , la formulación de nanopartículas de lípido sólidas exhibieron un efecto de alimento más pronunciado que bajo la dieta normal (122% a 155% de la relación del efecto del alimento por AUC0-2 ) . Esta observación sugiere que 25% (p/p) de una dieta alta en grasa (por ejemplo, manteca de maní) en la dieta del roedor normal podría aumentar la absorción de fenofibrato.

Claims (26)

REIVINDICACIONES

1. Un método para hacer microparticulas, caracterizado porque comprende: (a) disolver, fundir o suspender por lo menos un agente activo insoluble en agua en por lo menos un ácido graso o ácido graso conjugado, surfactante, polímero hidrofílico o combinaciones de los mismos para formar una mezcla, y (b) mezclar la mezcla de la etapa (a) con un portador hidrofílico o lipofílico para formar microparticulas.

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el surfactante en la etapa (a) tiene un HLB más grande que aproximadamente 10, de preferencia más grande que aproximadamente 16.

3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la concentración del surfactante es de aproximadamente 1% a aproximadamente 50% en peso de la composición, de preferencia de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% en peso de la composición.

4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el ácido graso conjugado se selecciona del grupo que consiste de monoglicéridos de Cio-Cis, ácidos grasos de Ci0-Ci8 conjugados con un óxido de polialquileno, ácidos grasos de Ci0-Ci8 conjugados con un monosacárido y combinaciones de los mismos.

5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la concentración del ácido graso conjugado es de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% en peso de la composición, de preferencia de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% en peso de la composición.

6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el ácido graso es un ácido graso de Cl0~Cl8.

7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el ácido graso se selecciona del grupo que consiste de ácido dodecanoico (laúrico), ácido tetradecanoico (miristico) , ácido hexadecanoico (palmitico) , heptadecanoico (margárico) , ácido octadecanoico (estéarico) , ácido eicosanoico (araquidico) , ácido docosanoico (behénico) , ácido tetracosanoico ( lignocérico) , ácido hexacosanoico (cerótico) , ácido heptacosanoico (carbocérico) , ácido octacosanoico (montánico) , ácido triacontanoico (melísico) , ácido dotriacontanoico (laceroico) , ácido tritriacontanoico (ceromelisico) , ácido tetratriacontanoico (gédico), ácido pentatriacontanoico (ceroplástico) y combinaciones de los mismos .

8. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la concentración del ácido graso es de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% en peso de la composición, de preferencia de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% en peso de la composición.

9. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el polímero hidrofílico se selecciona del grupo que consiste poloxómeros, poloxaminas y polietilenglicoles.

10. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la concentración del polímero hidrofílico es de aproximadamente 1% a aproximadamente 80% en peso de la composición, de preferencia de aproximadamente 30% a aproximadamente 60% en peso de la composición, más de preferencia aproximadamente 5% a aproximadamente 15% en peso de la composición.

11. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque el agente activo insoluble en agua se funde, se disuelve o se dispersa en el material de recubrimiento a una temperatura entre aproximadamente 40°C y aproximadamente 70°C.

12. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque la mezcla de la etapa (a) se adiciona al portador hidrofílico o lipofílico a temperatura ambiente o menor.

13. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque la mezcla de la etapa (a) se suspende y se homogeniza en un portador hidrofílico o lipofilico.

14. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque el portador hidrofílico comprende poliet ilenglicol , agua y uno o más surfactantes .

15. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque el agente activo insoluble en agua se selecciona al grupo que consiste de fenofibrato, cilostazol, acetazolamida , albendazol, alopurinol, azotioprina, carbamazepina, clofazimina, dapsona, diazepam, furoato de diloxanida, doxiciclina, efavirenz, furosemida, glibenclamida, griseofulvina , haloperidol, ibuprofeno, lopinavir, nevirapina, niclosamida, nifedipina, paracetamol, calcitonina parat iroides , palmitato de retinol, ritonavir, sulfadiazina, sulfametoxazol y sulfasalazina .

16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el agente activo es fenofibrato o cilostazol .

17. Micropartículas , caracterizadas porque comprenden por lo menos un agente activo insoluble en agua obtenible por el método de cualquiera de las reivindicaciones 1-16.

18. Las micropartículas de conformidad con la reivindicación 17, caracterizadas porque el agente activo tiene un velocidad aumentada de disolución en el medio acuoso comparado con una formulación que contiene el agente activo suspendido en el medio acuoso bajo condiciones de alimentación o en ayunas.

19. Un método para aumentar la disolución y absorción de por lo menos un agente activo insoluble en agua, caracterizado porque comprende proporcionar las microparticulas de la reivindicación 17.

20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el agente activo insoluble en agua se selecciona del grupo que consiste de fenofibrato, cilostazol, acetazolamida , albendazol, alopurinol, azotioprina, carbamazepina, clofazimina, dapsona, diazepam, furoato de diloxanida, doxiciclina, efavirenz, furosemida, glibenclamida , griseofulvina , haloperidol, ibuprofeno, lopinavir, nevirapina, niclosamida, nifedipina, paracetamol, calcitonina paratiroides , palmitato de retinol, ritonavir, sulfadiazina, sulfamethoxazol y sulfasalazina .

21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el agente activo es fenofibrato o cilostazol .

22. Una composición farmacéutica para el suministro de uno o más agentes activos insolubles en agua, caracterizada porque comprende las microparticulas de la reivindicación 17.

23. La composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque el agente activo insoluble en agua se selecciona el grupo que consiste de fenofibrato, cilostazol, fenofibrato, cilostazol, acetazolamida , albendazol, alopurinol, azotioprina, carbamazepina , clofazimina , dapsona, diazepam, furoato de diloxanida, doxiciclina, efavirenz, furosemida, glibenclamida , griseofulvina , haloperidol, ibuprofeno, lopinavir, nevirapina, niclosamida, nifedipina, paracetamol , calcitonina paratiroides , palmitato de retinol, ritonavir, sulfadiazina , sulfametoxazol y sulfasalazina .

24. La' composición de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el agente activo es fenofibrato o cilostazol.

25. La composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque las microparticulas tienen un diámetro entre 100 nm y 25 mieras.

26. La composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque las microparticulas se encapsulan en una cápsula de gelatina o no de gelatina, blanda o dura.