JP5723287B2 - 非水溶性活性薬剤の放出および吸収を増強するための方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2008年12月15日に出願された「Methods for Enhancing the In Vitro Release and Absorption of Water Insoluble Active Agents」と題する、Aqeel Fatmi、Tae Kyoung Kim、およびKarla Madrigalによる米国特許出願第61/122,497号に基づく優先権を主張する。
「非水溶性活性薬剤」は、本明細書で使用される場合、水に溶解しない、および/または水と共に均質な単一相を形成しない活性薬剤を指す。例えば、活性薬剤は、25℃で10mg/ml未満、25℃で5mg/ml未満、25℃で1mg/ml未満、または25℃で0.5mg/ml未満の水溶解度を有し得る。
本明細書には、1種または複数の非水溶性活性薬剤を含有する微粒子を作製する方法が記述されている。微粒子は、1種または複数のコーティング物質でコーティングされているか、コーティング物質に溶解しているか、またはコーティング物質に分散している活性薬剤を含有する。例示的なコーティング物質には、脂肪酸、結合型脂肪酸、高HLBを有する界面活性剤、親水性ポリマー、およびそれらの組み合わせが含まれる。微粒子は、水性または油性担体に懸濁された活性薬剤と比較して、活性薬剤の比較的迅速な溶解および増強された吸収を示すことができる。
任意の治療薬、予防薬、または診断薬、栄養補助食品、または他の作用剤(総体として「活性薬剤」と呼ぶ)を、微粒子に組み込むことができる。活性薬剤は、典型的には、水中での低溶解性および/またはインビボでの低吸収性を有する。1つの実施形態では、活性薬剤は、インビボでの高透過性および低溶解性を有する活性薬剤、またはインビボでの低透過性および低溶解性を有する活性薬剤である。生物薬剤分類系に基づき、そのような活性薬剤は、それぞれクラスIIおよびIV活性薬剤であると特徴付けられる。
非水溶性活性薬剤は、1種または複数のコーティング物質でコーティングされる。例示的なコーティング物質には、脂肪酸、結合型脂肪酸、高HLBを有する界面活性剤、親水性ポリマー、およびそれらの組み合わせが含まれる。コーティング物質は、好ましくはリン脂質ではない。
好適な脂肪酸には、C10〜C18脂肪酸、より好ましくはC16〜C18脂肪酸が含まれる。例示的な脂肪酸には、これらに限定されないが、ドデカン(ラウリン)酸、テトラデカン(ミリスチン)酸、ヘキサデカン(パルミチン酸)酸、ヘプタデカン(マルガリン)酸、オクタデカン(ステアリン)酸、エイコサン(アラキジン)酸、ドコサン(ベヘン)酸、テトラコサン(リグノセリン)酸、ヘキサコサン(セロチン)酸、ヘプタコサン(カルボセリン(carboceric))酸、オクタコサン(モンタン)酸、トリアコンタン(メリシン)酸、ドトリアコンタン(ラッセル)酸、トリトリアコンタン(セロメリシン)酸、テトラトリアコンタン(ゲダ)酸、およびペンタトリアコンタン(セロプラスチン)酸が含まれる。脂肪酸は、飽和脂肪酸、一価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸、またはそれらの組み合わせであってもよい。
非水溶性活性薬剤は、1種または複数の界面活性剤だけで、あるいは1種または複数の脂肪酸もしくは結合型脂肪酸および/または1つもしくは複数の親水性ポリマーと組み合わせてコーティングすることができる。1つの実施形態では、界面活性剤は、約10を超える、約12を超える、約14を超える、または約16を超える(1〜18の程度の)HLB値を有する。所望のHLBを有する界面活性剤は、当技術分野で公知である。界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性、または非イオン性であってもよい。1つの実施形態では、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。
好適な親水性ポリマーには、これらに限定されないが、ポロキサマー、ポロキサミン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ(ビニルアルコール)、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース系物質、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、およびポリペプチドが含まれる。
1つの実施形態では、微粒子は、薬物およびコーティング物質(複数可)の混合物を、薬学的に許容される担体に添加することにより形成される。1つの実施形態では、担体は、親水性または親油性担体である。その結果生じる粒子は、担体に懸濁されている。担体は、単一成分であってもよく、または複数成分の混合物であってもよい。担体は、溶媒、界面活性剤、または他の賦形剤を含んでいてもよい。担体物質は、微粒子からの薬物の放出速度および/または薬物の溶解速度を変更または改変することができる。組成物は、微粒子の放出制御特性および担体の放出制御特性により、二相性放出プロファイルを示してもよい。担体物質の質的および量的組成を変えることにより、活性薬剤の放出プロファイルを調節することが可能になる場合がある。担体は、活性薬剤の放出を制御する1種または複数の速度制御賦形剤を含有していてもよい。例示的な速度制御賦形剤には、これらに限定されないが、ベヘン酸グリセリン、GELUCIRE(登録商標)、クレモフォール、水素化植物油、蜜ろう、ヒプロメロースなどのセルロース系ポリマー、アルギネート、CARBOPOL(登録商標)、およびそれらの組み合わせが含まれる。
記述されている組成物は、安全で有効であるとみなされている1種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含有することができ、望ましくない生物学的副作用または不要な相互作用を引き起こさずに個体に投与することができる。例示的な添加剤には、これらに限定されないが、溶媒、懸濁化剤、分散剤、緩衝剤、pH調節剤、等張性調節剤、保存剤、抗菌剤、およびそれらの組み合わせが含まれる。
本明細書に記述されている微粒子組成物は、一般的に、経口または非経口投与用に製剤化される。好適な経口剤形には、硬質ゼラチンもしくは軟質ゼラチンまたは非ゼラチンカプセル剤などのカプセル剤、または経口懸濁剤もしくはシロップ剤が含まれる。好適な非経口製剤には、懸濁剤が含まれる。
1つの実施形態では、微粒子組成物(親水性または親油性担体に懸濁された微粒子)は、硬質カプセルまたは軟質カプセルなどのカプセルに封入される。カプセルは、天然および/または合成の皮膜形成ポリマーから調製することができる。好適な天然の皮膜形成物質には、ゼラチンが含まれるが、これに限定されない。非ゼラチンカプセルには、これらに限定されないが、カラゲナン、シェラック、アルギネート、ペクチン、およびゼインから作られるカプセルが含まれる。好適な合成の皮膜形成ポリマーには、これらに限定されないが、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロース、およびポリ(メタ)アクリレートなどのアクリレートが含まれる。
あるいは、組成物は、シロップなどの経口懸濁剤として投与することができる。液剤または懸濁剤は、1種または複数の薬学的に許容される賦形剤を使用して調製することができる。好適な賦形剤には、これらに限定されないが、界面活性剤、湿潤剤、可塑剤、結晶化抑制剤、湿潤剤、分散剤、pH調整剤、香味料、着色剤、およびそれらの組み合わせが含まれる。
A.微粒子
本明細書に記述されている微粒子は、油性担体(例えば、レシチンおよびCapmul、またはステアリン酸ポリオキシル40およびモノステアリン酸グリセリン)または水性担体に懸濁された活性薬剤を含有する製剤と比較して、インビボでの溶解性の向上および吸収の増強を示すことができる。微粒子は、共融解プロセスまたは共溶解プロセスにより作製することができる。例えば、活性薬剤は、活性薬剤の融点、および微粒子を形成するために使用される任意のコーティング物質に応じた温度で、1種または複数の融解した脂肪酸、結合型脂肪酸、親水性ポリマー、および/または界面活性剤に、融解、溶解、または懸濁することができる。活性薬剤、コーティング物質(複数可)、および随意に任意の添加剤は、典型的には約40℃〜約75℃、好ましくは約40℃〜60℃の温度で、薬剤タンクなどの好適な反応器中で融解される。溶媒は、コーティング物質に活性薬剤を溶解または懸濁するために使用することできる。
微粒子単独または親水性もしくは親油性担体混合物に懸濁された微粒子を、硬質カプセルまたは軟質カプセルに封入することができる。カプセルは、ゼラチンカプセルであってもよく、または非ゼラチンカプセル(例えば、カラゲナン、デンプン、ポリサッカライドなど)であってもよい。封入は、充填物の流れを容易にするために、室温または高温(軟質ゼラチンカプセルの場合は35℃まで、非動物性の軟質シェルカプセルの場合は60℃まで)で行うことができる。軟質シェルカプセルへの封入は、標準的手順を使用して、回転式ダイカプセル充填機を使用して行うことができる。カプセルは、包装、出荷、および保管時のカプセル取扱いを容易にするために、所望の硬さおよび/または充填物含水量に乾燥される。最終カプセルの充填物重量範囲は、典型的には、えん下するのに好適なサイズのカプセル中に100mg〜2200mgである。カプセルは、標準的手順に従って加工され、ボトルまたはブリスター包装のいずれにも包装することができる。カプセルは、1種または複数の遅延放出性物質、持続放出性物質、または腸溶性物質でコーティングすることができる。あるいは、微粒子は、Banner Pharmacaps,Inc社の国際公開第2004/030658号パンフレットに記述されているような、腸溶性ポリマーがカプセルシェルに含有されている腸溶性カプセルに組み込むことができる。
本明細書に記述されている組成物は、その必要性がある患者に活性薬剤を投与するために使用することができる。投与される活性薬剤の量は、当業者であれば容易に決定することができ、治療しようとする疾患または障害、ならびに患者の年齢および体重を含むいくつかの要因に依存する。具体的には、本明細書に記述されている組成物は、難溶性および/または低吸収性の活性薬剤を投与するために使用することができる。本明細書に記述されている組成物は、活性薬剤の溶解性および/または生物学的利用能を増強することができる。
脂肪酸およびフェノフィブラートを含有する微粒子を調製した。モノステアリン酸グリセリンを、70℃で混合しながら融解した。フェノフィブラートを、融解したモノステアリン酸グリセリンに、撹拌しながらゆっくりと添加した。混合物を70℃に維持し、親水性担体を、混合物が均質になるまで350rpmで混合しながら、ゆっくりと添加した。混合物を30℃に冷却した。冷却した後、凝集塊のない懸濁液が得られるまで、混合物を均質化した。
インビトロ薬物放出試験は、USP社製溶解装置II(羽根式)を使用して75rpmで実施した。実験は、1000mLの0.05Mドデシル硫酸ナトリウム中、37.0±0.5℃の溶解媒質中で実施した。試料を取り出し、UV検出器を備えたHPLCで分析した。検出波長は286nmだった。結果は、図1Aに示されている。フェノフィブラートを含有する製剤のインビトロ放出試験は、15分間でフェノフィブラートのおよそ85%が溶解し、60分間でおよそ100%が溶解することを示した。これは、油性担体に懸濁されたフェノフィブラートより有意に迅速である。
シロスタゾール(14.5重量%)を含有する粒子を、上述されている手順および物質を使用して調製した。微粒子は、ベヘネートのグリセリンエステル(8.49% w/w)、ビタミンEアセテート(8.49% w/w)、モノステアリン酸ソルビタン(Span80、1.00% w/w)、およびシロスタゾールの混合物を、ポリエチレングリコール(54.74% w/w)、水(8.43% w/w)、クレモフォールRH40(1/89% w/w)、およびTWEEN20(3.78% w/w)を含有する親水性担体と混合することにより形成した。Ultra−Torraxを使用して混合物を均質化し、その後脱気した。均質化した脂肪酸懸濁液を、Ultra−Torraxに3回通して粒度分布を低減した(<500nm)。
インビトロ薬物放出試験は、USP社製溶解装置II(羽根式)を使用して75rpmで実施した。実験は、1000mLの0.05Mドデシル硫酸ナトリウム中、37.0±0.5℃の溶解媒質中で実施した。試料を取り出し、UV検出器を備えたHPLCで分析した。検出波長は286nmだった。結果は、図1Bに示されている。シロスタゾールを含有する製剤のインビトロ放出試験は、15分間でシロスタゾールの100%が溶解することを示した。これは、レシチンおよびCapmul(CLZ−02)を含有する油性担体に懸濁されたシロスタゾール、および水中に懸濁された錠剤形態のシロスタゾール(Pletal(登録商標))よりも有意に迅速である。
フェノフィブラートの脂肪酸コーティング粒子を、実施例1に記述した手順と類似した手順を使用して調製した。薬物−コーティング物質混合物は、ベヘネートのグリセリルエステル(4.25% w/w)、ステアロイルマクロゴールグリセリド(Gelucire50/13という商品名で販売されており、Gattefosee社から入手可能、4.25% w/w)、大豆油(8.49% w/w)、モノステアリン酸ソルビタン(Span80、1.89% w/w)、およびフェノフィブラート(15.08% w/w)を含有していた。フェノフィブラートを、脂肪酸混合物と共融解し、アルミホイル上に広げて冷却を可能にした。33.96%のフェノフィブラート/脂肪酸混合物を、ポリエチレングリコール(54.74% w/w)、水(7.54%、w/w)、クレモフォールRH49(1.89% w/w)、およびTWEEN20(1.89% w/w)を含有する親水性担体に添加した。Ultra−Torraxを使用して、混合物を5分間均質化し、その後脱気した。均質化した脂肪酸懸濁液を、Ultra−Torraxに3回通して粒度分布を低減した(<500nm)。
Claims (24)
- 少なくとも1種の非水溶性活性薬剤を含む、固体の微粒子であって、
(a)少なくとも1種のステアリン酸もしくはベヘン酸のモノグリセリド、またはポリアルキレンオキシドもしくはモノサッカライドに共有結合したステアリン酸もしくはベヘン酸、あるいはそれらの組み合わせに、少なくとも1種の非水溶性活性薬剤を溶解、融解、または懸濁して混合物を形成するステップ、および
(b)ステップ(a)の混合物を室温以下で親水性担体と混合して、100nm〜25μmの直径を有する微粒子を形成するステップ
を含む方法により取得可能であり、
非水溶性活性薬剤が、フェノフィブラート、シロスタゾール、アセタゾラミド、アルベンダゾール、アロプリノール、アゾチオプリン、カルバマゼピン、クロファジミン、ダプソン、ジアゼパム、フロ酸ジロキサニド、ドキシサイクリン、エファビレンツ、フロセミド、グリベンクラミド、グリセオフルビン、ハロペリドール、イブプロフェン、ロピナビル、ネビラピン、ニクロサミド、ニフェジピン、パラセタモール、副甲状腺カルシトニン、パルミチン酸レチノール、リトナビル、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、およびスルファサラジンからなる群から選択され、
ここで、
ステアリン酸もしくはベヘン酸のモノグリセリド、またはポリアルキレンオキシドもしくはモノサッカライドに共有結合したステアリン酸もしくはベヘン酸の濃度が、微粒子および親水性担体の1重量%〜20重量%であり、
親水性担体の濃度が微粒子および親水性担体の50重量%〜85重量%であることを特徴とする、
微粒子。 - ステップ(a)の混合物が、さらに界面活性剤、もしくは親水性ポリマー、またはそれらの組み合わせを含む、請求項1に記載の微粒子。
- 界面活性剤が、10を超えるHLBを有する、請求項2に記載の微粒子。
- 界面活性剤が、14を超えるHLBを有する、請求項2に記載の微粒子。
- 界面活性剤が、16を超えるHLBを有する、請求項2に記載の微粒子。
- 親水性ポリマーが、ポロキソマー、ポロキサミン、およびポリエチレングリコールからなる群から選択される、請求項2に記載の微粒子。
- ステアリン酸もしくはベヘン酸のモノグリセリド、またはポリアルキレンオキシドもしくはモノサッカライドに共有結合したステアリン酸もしくはベヘン酸が、モノステアリン酸グリセリン、ベヘン酸グリセロール、モノステアリン酸ソルビタンおよびステアリン酸ポリオキシエチレンからなる群から選択される、請求項1に記載の微粒子。
- 非水溶性活性薬剤が、フェノフィブラートまたはシロスタゾールである、請求項1に記載の微粒子。
- ステアリン酸もしくはベヘン酸のモノグリセリド、またはポリアルキレンオキシドもしくはモノサッカライドに共有結合したステアリン酸もしくはベヘン酸の濃度が、微粒子および親水性担体の5重量%〜15重量%である、請求項1に記載の微粒子。
- 界面活性剤の濃度が、微粒子および親水性担体の5重量%〜15重量%である、請求項2に記載の微粒子。
- 親水性ポリマーの濃度が、微粒子および親水性担体の5重量%〜15重量%である、請求項2に記載の微粒子。
- ポリエチレングリコールの濃度が、微粒子および親水性担体の30重量%〜60重量%である、請求項6に記載の微粒子。
- ポリエチレングリコールの濃度が、微粒子および親水性担体の40重量%〜60重量%である、請求項12に記載の微粒子。
- ステップ(b)の親水性担体が、ポリエチレングリコール、水、および1種または複数の界面活性剤を含む、請求項1に記載の微粒子。
- 活性薬剤が、給食条件または絶食条件下で、水性媒質に懸濁された活性薬剤を含有する製剤と比較して、水性媒質での溶解速度の増強を示す、請求項1に記載の微粒子。
- 5μm〜25μmの直径を有する、請求項1に記載の微粒子。
- 活性薬剤がフェノフィブラートの場合には、USP社製溶解装置II(羽根式)を使用して75rpmで1000mLの0.05Mドデシル硫酸ナトリウム中、37.0±0.5℃で15分間実施する試験において、フェノフィブラートの溶解%が85%である、請求項1に記載の微粒子。
- 請求項1〜17のいずれかに記載の微粒子を含む医薬であって、少なくとも1種の非水溶性活性薬剤の吸収および溶解が増強されていることを特徴とする、医薬。
- 請求項1〜17のいずれかに記載の微粒子を作製する方法であって、
(a)少なくとも1種のステアリン酸もしくはベヘン酸のモノグリセリド、またはポリアルキレンオキシドもしくはモノサッカライドに共有結合したステアリン酸もしくはベヘン酸、あるいはそれらの組み合わせに、少なくとも1種の非水溶性活性薬剤を溶解、融解、または懸濁して混合物を形成するステップ、および
(b)ステップ(a)の混合物を、室温以下で親水性担体と混合して、微粒子を形成するステップ
を含む方法。 - 非水溶性活性薬剤が、40℃〜70℃の温度で、コーティング材料中に融解、溶解、または分散される、請求項19に記載の方法。
- ステップ(a)の混合物が、親水性担体に懸濁および均質化されて微粒子を形成する、請求項19に記載の方法。
- ステップ(a)の混合物および親水性担体が30分より少ない時間均質化される、請求項21に記載の方法。
- 親水性担体の濃度が、微粒子および親水性担体の70重量%〜80重量%である、請求項1に記載の微粒子。
- 請求項1〜17のいずれかに記載の固体の微粒子および親水性担体が封入されている、軟質ゼラチンカプセル、硬質ゼラチンカプセル、軟質非ゼラチンカプセル、または硬質非ゼラチンカプセル。
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