DK165165B

DK165165B - Farmaceutisk praeparat indeholdende 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf samt fremgangsmaade til fremstilling af et saadant praeparat

Info

Publication number: DK165165B
Application number: DK453386A
Authority: DK
Inventors: Graham Bird; Alan Smith
Original assignee: Boots Co Plc
Priority date: 1985-10-03
Filing date: 1986-09-23
Publication date: 1992-10-19
Also published as: GB8524421D0; IE862449L; KR940000231B1; NO173046B; NO863935D0; CA1275930C; NZ217703A; CS271463B2; US4786495A; DK165165C; CS708386A2; FI863976A; AU594264B2; NO173046C; RU1800996C; FI863976A0; PT83474A; DK453386D0; JPH0428243B2; ES2033682T3

Description

DK 165165B

Den foreliggende opfindelse angår et farmaceutisk præparat indeholdende 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf og en fedt-syreesterexipient, samt en fremgangsmåde til fremstilling 5 af et sådant præparat.

2-(2-Fluor-4-bifenylyl)-propionsyre er et almindeligt anvendt ikke-steroidt smertestillende-, antiinflam- » matori sk- og feberstillende middel. Til visse anvendelser er det ønskeligt at fremkalde en hurtig frigivelse af mid-10 let for at sikre en hurtig virkning i legemet. For at opnå dette er det nødvendigt at dispergere 2-(2-fluor-4-bi-fenylyl)-propionsyren, således at den er klar til absorption så hurtigt som muligt efter at være tilført legemet. Imidlertid har det vist sig, at 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-15 propionsyre i lighed med andre sure substanser med hydrofobe egenskaber ikke dispergeres let i sure medier, som findes i mavesaften.

Der kendes mange slags farmaceutiske excipienter til blanding med en farmaceutisk aktiv bestanddel til dan-20 nelse af faste, halvfaste eller flydende præparater, excipienter der kan forekomme i mange forskellige former og have forskellige frigivelseshastigheder. Et bredt undersøgt klasse farmaceutiske excipienter, som er kendt for at tilvejebringe fordelagtige befugtnings-, dispergerings-25 og opløsningsegenskaber er polyætylenglykoler, som er meget hydrofile forbindelser og som derfor kan forventes at bevirke hurtig dispergering i vandige medier. Imidlertid har det vist sig at frigivelseshastigheden for 2-(2-fluor- 4-bifenylyl)-propionsyre ikke øges tilstrækkeligt til at 30 give en hurtig virkning i legemet når 2-(2-fluor-4-bife-nylyl)-propionsyre blandes med disse materialer. Yderligere ville det forventes, at fordelagtige frigivelseshastigheder kunne opnås, når 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre gives i opløsning, fx med en lavmolekylær poly-35 ætylenglykol (fx polyætylenglykol med en molvægt på 300) og indeholdt i en gelatinekapsel. Imidlertid blev der ikke opnået en tilstrækkelig hurtig frigivelse, da blandingen 2

DK 165165B

af polyætylenglykol og 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre ikke havde tilfredsstillende dispergeringsegenskaber i sure medier.

4 En anden velkendt klasse farmaceutiske excipienter, 5 nemlig glyceridforbindelser, har vist sig at være uegnede til brug når en hurtig frigivelse af 2-(2-fluor-4-bifenyl-yl)-propionsyre er nødvendig; det gælder også visse mono-og diglycerider, der anbefales som hjælpemiddel når der kræves hurtig frigivelse af farmaceutisk aktive bestand-10 dele. Det er også kendt, at overfladeaktive midler såsom "Tween1^ 80, natriumlaurylsulfat og "Cremophor" , der ofte anvendes til hjælp til dispergering af farmaceutisk aktive bestanddele, når de sættes til præparater indeholdende 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre ikke giver en ac-15 ' ceptabel frigivelseshastighed af medikamentet til sikring af en hurtig virkning i legemet. Det er ligeledes ikke ønskeligt at sætte store mængder overfladeaktivt materiale til præparater, da de kan give uønskede bivirkninger i legemet. Således har en række excipienter med forskellige 20 fysiske egenskaber og hydrofilitet vist sig at kun have ringe virkning ved anvendelse af 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-ptopionsyre så at den bliver tilgængelig for absorption hurtigt efter tilførsel til legemet.

Imidlertid har det uventet vist sig, at når et præ-25 parat indeholdende 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre og visse estere af fedtsyrer stammende fra naturlige vegetabilske olier tilføres det menneskelige legeme, frigives 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre fra præparatet og absorberes i legemet yderst hurtigt. Selv om nogle af disse 30 estere er kendte som farmaceutiske excipienter, der kan tilbyde forskellige frigivelseshastigheder, fx "Gelucire"-rækken af farmaceutiske excipiénter tilgængelig fra Gatte-fosse, ville man i betragtning af den manglende succes med andre stærkt hydrofile og stærkt dispergerende farmaceu-35 tiske excipienter, ikke forvente at disse estere af fedtsyrer fra naturlige vegetabilske olier ville give en sådan forstærket frigivelseshastighed og absorption i lege- 3

DK 165165B

met. Det er konstateret, at 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propion-syre i denne kombination absorberes af legemet med en væsentlig større hastighed end hvis den tilføres i den mere normale faste doseringsform i en tablet. Dette er overra- i 5 skende, da absorptionshastigheden for 2-(2-fluor-4-bife-nylyl)-propionsyre fra en fast doseringsform normalt ikke kan forventes at være større end fra en tablet. Faktisk absorberes 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre af legemet fra dette præparat med en hastighed der er sammenligne-10 lig med den hastighed, som opnås når den aktive bestanddel tilføres i form af et væskeformigt præparat.

I overensstemmelse hermed er det farmaceutiske præparat ifølge opfindelsen ejendommeligt ved, at excipienten indeholder en eller flere polyolestere og glycerider af 15 fedtsyrer af naturlige vegetabilske olier, hvilken excipient har et smeltepunkt på under 30-50°C og en HLB-værdi på mindst 10. Præparatets fremstilling er ejendommelig ved det i krav 10's kendetegnende del angivne.

Et præparat ifølge opfindelsen har særlige fordele 2o ved faste præparater, især i fast form og indeholdt i hårde gelatinekapsler.

Det har vist sig, at der opnås væsentlig hurtigere dispergering in vitro og opløsning af propionsyren fra et præparat ifølge denne opfindelse sammenlignet med normale 25 faste doseringsformer indeholdende 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre. Yderligere har det vist sig, at opløseligheden af 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre frigivet fra et præparat ifølge opfindelsen er mærkbart forøget, navnlig i sure medier som findes i maven. En hurtig disper-30 gering vil sikre, at 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre hurtigt bliver gjort tilgængelig for absorption i legemet.

En høj opløsningshastighed vil, kombineret med øget opløselighed, yderligere forøge absorptionshastigheden af medikamentet i legemet og vil føre til en nedsættelse af 35 den tid, i løbet af hvilken medikamentet virker i legemet sammenlignet med normale faste enhedsdoseringsformer. Fordelagtige dispersions-, opløsnings- og opløseligheds-eqenskaber opnås ved alle de pH-værdier, der findes i le- 4

DK 165165B

gemet. imidlertid er denne virkning signifikant i sure medier, fx ved pH 4, men den er særlig udtalt ved pH 2,2, som svarer til pH i mavesaften.

« Det er ønskeligt at fedtsyreesterexcipienten har 5 en høj HLB-værdi, dvs. over 10. Foretrukne HLB-værdier er mindst 12, navnlig 12-14. HLB-værdien er hydrofil-lipofilbalancen, der er defineret som forholdet mellem de respektive hydrofile og hydrofobe dele af et amfipatisk molekyle. Der kræves at fedtsyreesterexcipienterne har en høj 10 HLB-værdi til sikring af at excipienten dispergeres hurtigt i mavesaften.

Den fedtsyreesterexcipient, der anvendes ifølge opfindelsen, har et smeltepunkt på 30-50°C og især på 35-45°C. Som følge af tilsætningen af 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propion-15 syre til fedtsyreesterexcipienten, kan præparatets smeltepunkt afvige fra fedtsyreesterexcipientens.' Et fordelagtigt smeltepunkt for blandingen af 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-pro-pionsyre og fedtsyreesterexcipient er under 50°C, især inden for området 33-46°C. Det er særlig ønskværdigt, at 20 blandingen smelter ved en temperatur mellem 36 og 42°C, dvs. omkring legemstemperaturen. Et smeltepunkt på omkring 37°C bevirker at præparatet ifølge opfindelsen smelter og dispergeres i det væsentlige så snart det tilføres legemet, fx ved frigivelse fra en gelatinekapsel; og medvirker så-25 ledes til at den aktive bestanddel så godt som straks frigives til legemet. Ydermere er et smeltepunkt på ca. 37°C for præparatet tilstrækkelig højt til at præparatet ikke vil smelte ved normale lagringstemperaturer, hvilket ville være skadeligt for lagerstabiliteten. Smeltepunkter af præ-30 paratet ifølge opfindelsen er blevet målt ved differentiel scanning kalorimetri ved en opvarmningshastighed på 10°C pr. minut i nitrogenatmosfære. Det vil forstås af de sagkyndige inden for området, at smelteintervallet kan fordeles ret bredt omkring smeltepunktet.

35 De fedtsyreesterexcipienter, der har vist sig at tilfredsstille ovennævnte egenskaber, indbefatter dem der 5

DK 165165B

har følgende smeltepunkter og HLB-vaerdier: smp. 35°C/HLB 10; smp. 42°C/HLB 12; smp. 50°C/HLB 13; og fortrinsvis smp. 44°C/HLB 14. De mest fordelagtige fedtsyreesterex-cipienter er dem der har smeltepunkter i området 37-50°C 5 og en HLB-værdi på 11-14, fortrinsvis dem med smeltepunkt på 40-44°C og HLB-værdi på 12-14 og navnlig smeltepunkt på 40-44°C og HLB-værdi omkring 14.

Eventuelt kan to eller flere excipienter kombineres til opnåelse af en blandings-fedtsyreester-excipient 10 med smeltepunkt og HLB-værdi i det ovenfor angivne område.

De fedtsyreesterexcipienter der anvendes ifølge opfindelsen, kan fremstilles ved forestring af en naturlig vegetabilsk olie med glycerol og en polyol. Der dannes fordelagtigt en homogen blanding indeholdende triglyceri-15 der, diglycerider og monoglycerider; dipolyglycider og monopolyglycider. Fedtsyrekomponenterne indeholder fortrinsvis 8-22 kulstofatomer, navnlig 10-18 kulstofatomer. Eksempler på naturlige vegetabilske olier, der kan anvendes, er palmekerneolie og palmeolie. Polyolen har hensigts-20 mæssigt en molekylvægt i området 300-1500 og omfatter fortrinsvis polyætylenglykol, selv om andre polyoler kan anvendes som fx polyglyceroler og sorbitol. Yderligere enkeltheder gives i Technical Bulletin nr. 74, 1981 (Gatte-fosse Co. St. Priest, Frankrig) under betegnelsen "Gelu-25 cire". (Se Chem. Abs., bind 97, nr. 188.206).

Når 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre eller dens farmaceutisk acceptable salte blandes med fedtsyreester-excipienten, dannes der en dispersion eller opløsning af den farmaceutisk aktive bestanddel, 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-30 propionsyre, i excipienten. Opløseligheden af 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre eller dens farmaceutisk acceptable salte har betydning for mængden af aktiv bestanddel i præparatet. En større opløselighed vil tillade at en større mængde aktiv bestanddel indgår i præparatet. Det er ikke 35 nødvendigt at den aktive bestanddel er opløselig i fedt-syreesterexcipienten, men der bør drages omsorg for at sikre at der dannes en homogen dispersion til opnåelse af 6

DK 165165 B

de mest fordelagtige resultater. Passende er 2-(2-fluor-4-bifenylylj-propionsyre til stede i en mængde på op til 40 vægt% af præparatet. Over denne værdi hæmmes præparatets opløsningshastighed i mavesaften. 2-(2-Fluor-4-bifenylyl)-5 propionsyre anvendes inden for området 5-35 vægt% af præparatet, fortrinsvis 10-25 vægt%. Mængden· af 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre i præparatet kan påvirke præparatets smeltepunkt, ligesom en eutektisk blanding i visse tilfælde kan dannes. Det har i almindelighed vist sig, at opløs-10 ningsegenskaberne for et præparat ifølge opfindelsen øges, efterhånden som mængden af 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre nedsættes. I en foretrukken sammensætning ifølge opfindelsen, indeholdende flurbiprofen og en fedtsyreester-excipient med smp. 44°C og en HLB-værdi på 14, hvor flur-15 biprofenet andrager mindre end ca. 14 vægt% af præparatet, nedsættes smeltepunktet for præparatet imidlertid ikke til den foretrukne temperatur 37°C. Dette kan føre til en langsommere frigivelse af flurbiprofenet. Sædvanligvis foretrækkes det at anvende mindst 5 vægt% 2-(2-fluor-4-bifenyl-20 yl)-propionsyre i præparatet. Et foretrukkent præparat indeholder 14-20 vægt% 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre, regnet på det totale præparat. Når der bruges et farmaceutisk acceptabelt salt af 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre, kan mængden af indeholdt salt i præparatet være større end 25 når der bruges 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre, for at tilvejebringe et ækvivalent niveau aktiv bestanddel.

Forbindelsen 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre har et chiralcenter og eksisterer således i to enantiomere former. Nærværende opfindelse omfatter begge enantiomerer 30 og blandinger deraf. Særlig vedrører opfindelsen racema-tet, dvs. flurbiprofen, og (+)isomeren, dvs. esflurbipro-fen og disses farmaceutisk acceptable salte.

Egnede farmaceutisk acceptable salte af 2-(2-fluor- 4-bifenylyl)-propionsyre er natrium-, kalium-, meglumin-, 35 arginin-, cholin- og lysinsalte. Der har vist sig at være særlige fordele ved anvendelse af natriumsaltet af 2—(2— fluor-4-bifenylyl)-propionsyre, især med hensyn til forbed- 7

DK 165165B

ret stabilitet.

Yderligere excipienter kan sættes til præparatet for at ændre frigivelseshastigheden for 2-(2-fluor-4-bife-nylyl)-propionsyre fra præparatet ud i legemet.

5 Excipienter kan tilsættes for at ændre smeltepunkt og hydrofile egenskaber for præparatet ifølge opfindelsen, fx glycerol, vegetabilske og mineralske olier, vand eller polyoler, især polyætylenglykol. Mængden af anvendt excipient afhænger af de krævende egenskaber og naturen af ex-10 cipienten. Fortrinsvis er mængden af disse excipienter 5-50 vægt%, navnlig på 5-20 vægt%.

Excipienter kan også tilsættes for yderligere at forøge befugtningsegenskaber og opløselighed af 2-(2-fluor- 4-bifenylyl)-propionsyre i mave-tarmvæskerne, fx overflade /5' φ 15 aktive midler som "Tween"^', "Cremophor"' , natriumlauryl- (£ sulfat, "Brij" og "Pluronic'N samt pH-regulerende midler som natriumkarbonat, puffere, fx natriumcitrat og baser, fx meglumin eller salte deraf.

Der kan også i præparatet ifølge nærværende opfin-20 delse, inkorporeres yderligere spiselige, ikke-toksiske bestanddele, der er anerkendt inden for den farmaceutiske præpareringsteknik, såsom bindemidler, fx prægelerede stivelser, mikrokrystallinsk cellulose, gelatine, gummier; opløselige fortyndingsmidler, fx laktose, natriumklorid, 25 dextriner, sorbitol; smøremidler som magnesiumstearat; strømningshjælpemidler som talkum; og andre olier, fedtstoffer og voksarter.

Andre egnede farmaceutisk acceptable excipienter, som bevirker forøgede dispergerings- og opløsningshastig-30 heder, er sædvanlige desintegreringsmidler som de følgende eller blandinger deraf:

Vegetabilske stivelser eller stivelsesderivater; cellulose, cellulosederivater og modificerede cellulosederivater, natriumcroscarmellose ("Acdisol"), natriumstivel-35 seglykollat ("Explotab"), tværbundne polyvinylpyrrolidoner som "Kollidon"-'XL og "Crosprovidone".

Til hurtigere frigivelse af 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-

DK 165165B

8 propionsyre fra præparatet kan der tilsættes en excipient eller blanding af excipienter, der indeholder mindst ét accelererende middel som eksemplificeret ovenfor. Af de mere virkningsfulde desintegreringsmidler såsom natriumcroscar-5 mellose og natriumstivelseglykollat kan der anvendes en lav mængde excipient, fx 0,1-10 vægt%, fortrinsvis 2-5% af præparatets vægt. Af de mindre virkningsfulde desintegreringsmidler såsom stivelser bør der anvendes højere mængder, fx 2,5-50 vægt%, fortrinsvis mindst 5 vægt%' og 10 navulig 10-20 vægt%.

Fortrinsvis anvendes enhedsdosen i form af en opløsning eller dispersion af 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre i fedtsyreesterexcipienten indeholdt i en kapsel, fortrinsvis en hård gelatinekapsel.

15 Det foretrækkes, at kapslen er en der opløses hur tigt i mavesaften, så medikamentet hurtigt frigøres fra præparatet. Doseringen kan også have form af en blød gelatinekapsel. Doseringen kan også have form af tabletter, sugetabletter, pastiller, stikpiller og implantater. Ge-20 nerelt, men ikke udelukkende, kan disse præparater fremstilles ved at man lader den smeltede blanding af 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre i fedtsyreesterexcipienten størkne i en form. Når et præparat ifølge opfindelsen er beregnet til indgift i en kapsel, kan kapslen være af en 25 hvilken som helst størrelse, der er egnet til oral indgift til mennesker. Egnede størrelser er blandt andet størrelserne 00, 0, 1, 2, 3 og 4. Hvert enhedsdosispræparat indeholder hensigtsmæssigt 25-200 mg 2-(2-fluor-4-bifenylyl) -propionsyre, fortrinsvis 25-100 mg.

30 2-(2-Fluor-4-bifenylyl)-propionsyre er et ikke-ste- roidt analgetisk, antiinflammatorisk og antipyretisk middel. Præparater ifølge opfindelsen er derfor velegnede til smertestillende, betændelsesbekæmpende og feberstillende anvendelse.

35 Ved fremstilling af enhedsdosisformen opvarmes den faste fedtsyreesterexcipient til smeltning og 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyren tilsættes i form af et pulver. De

DK 165165 B

9 to komponenter omrøres sammen med eventuelle andre exci-pienter til der er dannet en homogen dispersion, som man derefter lader størkne. Når præparatet har form som en kapsel, fx en hård gelatinekapsel, tilføres den smeltede 5 dispersion af 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre i fedt-syreesterexcipienten til kapslen og bringes til størkning.

Når der anvendes to eller flere fedtsyreesterexcipienter, kan de kombineres til dannelse af en homogen smeltet opløsning, hvorefter 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre 10 sættes til den smeltede blanding. Når der tilsættes andre excipienter, kan der foretages hensigtsmæssige modifikationer af fremgangsmåden. Fx er det fordelagtigt, når der anvendes en yderligere flydende excipient som fx polyæty-lenglykol eller glycerol, at sætte den til den smeltede 15 fedtsyreesterexcipient før der tilsættes 2-(2-fluor-4-bi-fenylyl)-propionsyre. Når det foretrækkes at tilsætte en yderligere fast excipient i form af et pulver, er det fordelagtigt at blande den med fedtsyreesterexcipienten til dannelse af en homogen smeltet dispersion, inden der til-20 sættes 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre. Alternativt kan den yderligere pulverexcipient blandes med 2-(2-fluor- 4-bifenylyl)-propionsyre, og den resulterende pulverblanding kan sættes til den smeltede fedtsyreesterexcipient, som derefter blandes til dannelse af en homogen smeltet 25 dispersion. Eventuelt kan en opløsning eller suspension af 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre blandes med den smeltede fedtsyreesterexcipient.

Opfindelsen belyses af de følgende eksempler.

30 35 10

Eksempel 1

DK 165165 B

t Et præparat indeholdt i en kapsel af størrelse 1: flurbiprofen 50 mg "Gelucire" 44/14 300 mg 5 fremstilledes ved at opvarme "Gelucire" 44/.14 til 70°C og tilsætte flurbiprofen under omrøring til dannelse af en· homogen smeltet opløsning. Opløsningen overførtes til et opvarmet reservoir, der fødte en volumetrisk pumpe, og kapslerne fyldtes via pumpen.

10 ("Gelucire" er handelsnavnet for en fedtsyreester- excipient, som tidligere defineret, fra Gattefosse Co., Saint-Priest, Frankrig.)

Eksempel 2 15

Et præparat indeholdt i en kapsel af størrelse 0: flurbiprofen 50 mg "Gelucire" 44/14 350 mg fremstilledes ved opvarmning af "Gelucire" 44/14 til 60°C 2Q og tilsætning under omrøring af flurbiprofen dtrl dannelse af en homogen smeltet opløsning. Opløsningen fyldtes volu-metrisk med pipette ind i en hård gelatinekapsel.

Eksempel 3 25

Et præparat indeholdt i en kapsel af størrelse 1: flurbiprofen 75 mg "Gelucire" 44/14 300 mg fremstilledes ved opvarmning af "Gelucire" 44/14 til 75°C og tilsætning under omrøring af flurbiprofen til dannelse af en homogen smeltet opløsning. Opløsningen fyldtes volumetrisk med pipette ind i en hård gelatinekapsel.

I eksemplerne 1-3 er det også muligt at anvende "Gelucire" 42/12, 35/10 og 50/13 eller blandinger deraf som tilvejebringer smeltepunkt/HLB-værdi som krævet ifølge 3 ** 3 opfindelsen.

Eksempel 4

DK 165165B

11

Et præparat indeholdt i en kapsel af størrelse 1: flurbiprofen 50 mg "Gelucire" 35/10 30 mg 5 "Gelucire" 44/14 270 mg fremstilledes ved opvarmning af "Gelucire" 44/14 og "Gelucire" 35/10 til 45°C og tilsætning af flurbiprofen under omrøring til dannelse af en homogen smeltet opløsning. Opløsningen fyldtes gravimetrisk med pipette i en hård ge-10 latinekapsel.

Eksempel 5

Et præparat indeholdt i en kapsel af størrelse 1: flurbiprofen 100 mg natriumlaurylsulfat 20 mg "Gelucire" 44/14 300 mg fremstilledes ved indgående blanding af natriumlaurylsulfat og flurbiprofen i en morter. Blandingen sattes til 2q smeltet "Gelucire" 44/14 ved 60°C, inden den med pipette fyldtes i en hård gelatinekapsel.

Eksempel 6

Et præparat indeholdt i en kapsel af størrelse 1: 25 flurbiprofen (som natriumsalt) 50 mg "Gelucire" 44/14 300 mg

fremstilledes ved opvarmning af "Gelucire" 44/14 til 60°C

og tilsætning under omrøring af flurbiprofens natriumsalt til dannelse af en homogen smeltet dispersion. Væsken over-30 førtes til et opvarmet reservoir, der fødte en volumetrisk pumpe, og kapslerne fyldtes via pumpen.

Eksempel 7 35 Et lignende præparat fremstilledes på samme måde som i eksempel 6, idet der anvendtes 50 mg flurbiprofen (som natriumsaltet) og 250 mg "Gelucire" 44/14.

Eksempel 8 12

DK 165165B

Et lignende præparat i en kapsel af størrelse 0) fremstilledes på samme måde som i eksempel 6, idet der anvendtes 50 mg flurbiprofen (som natriumsaltet) og 350 5 mg "Gelucire" 44/14.

Eksempel 9

Et præparat indeholdt i en kapsel af størrelse 1: 10 (+)-flurbiprofen 50 mg "Gelucire" 44/14 300 mg fremstilledes på samme måde som beskrevet i eksempel 6.

Eksempel 10 15

Et præparat indeholdt i en kapsel af størrelse 1: flurbiprofen (som natriumsalt) 50 mg "Gelucire" 42/12 300 mg fremstilledes på samme måde som beskrevet i eksempel 6.

20

Eksempel 11

Et præparat indeholdt i en kapsel af størrelse 1: flurbiprofen (som natriumsalt) 50 mg "Gelucire" 44/14 270 mg

Glycerol 30 mg fremstilledes ved opvarmning af "Gelucire" 44/14 til 60°C og tilsætning under omrøring af glycerolen til den smelte-2Q de opløsning. Flurbiprofens natriumsalt sattes derefter under omrøring til den smeltede opløsning til dannelse af en homogen smeltet dispersion. Denne fyldtes volumetrisk med pipette i en hård gelatinekapsel.

35

DK 165165 B

13

Eksempel 12 t Et præparat indeholdt i en kapsel af størrelse 1: flurbiprofen (som natriumsalt) 50 mg 5 "Gelucire" 44/14 270 mg

Polyætylenglycol 200 30 mg fremstilledes på samme måde som beskrevet i eksempel 11.

j^q Eksempel 13

Opløsninqsforsøg in vitro

Disse forsøg udførtes ved 37°C, idet der anvendtes 900 ml medium indstillet til pH 4 eller pH 2,2 ved hjælp af puffer og omrørt med 50 opm (skovle). Opløsningen af 15 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre overvågedes kontinuert ved hjælp af ultraviolet spektrometri, og den opløste mængde opstilledes mod tiden i minutter over en time.

Begyndelsesopløsningshastigheden (pg/ml/min.) bestemtes grafisk ud fra hver opløsningskurve, idet der blev 20 taget hensyn til den korte forsinkelse, der optræder ved brydning af kapselskallen.

Opløsningsforløbet beskrives yderligere ved koncentration af 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre efter 20 minutter (C2q) og koncentrationen efter en time (Cf), hvor-25 fra man kan konstatere meget lave opløsningshastigheder (dvs. C^OO ved pH 4) eller systemer i hvilke 2-(2-fluor- 4-bifenylyl)-propionsyre-opløseligheden forøges mærkbart (dvs. Cf>30 ved pH 4).

Begyndelsesopløsningshastighederne, koncentrationen 30 af 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre efter 20 minutter (C2q) og koncentrationen efter en time (C^) for præparater indeholdende 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre og forskellige excipienter fra "Gelucire"-rækken fremgår af tabel 1, 2 og 3 nedenfor. Til sammenligning vises eksemp- 35 · .

ler der anvender excipienter, som kendes uden for området, i tabel 4 og 5. 2-(2-Fluor-4-bifenylyl)-propionsyre er i form af flurbiprofen, hvis ikke andet er anført.

14

DK 165165B

= .t» U3 = Lo = = -»:JOui:05Ui = = = = = = ItU O O

Ω·ι=>οΩθΩΩοΩΣΐ!<ίΡΩΒΛ)ΩΩΩΩΩΩ X Φ <ώ Ό

®\# ® ddt ® ί> ® H Φ Φ Φ Φ φ φ Ω G H

Μ -» Η I—1 t-* Η->0=Η'ΜιΒΜΙ-,Η·Ι-,1-'Η· H- r+ Φ 0 d* = c ua c d = d ogcup>cgcccg T3 w c cn

Ω Ω Ω Μ Ω Ω > Ω ti Ω Γ+Γ+Ω Ω Ω Ω Ω Ω Η*·< B

Η- + Φ H- t< H- H- CD Η- φ H- K Η- H- (->· Η- Η- Η- ® H Hi H- M Η Μ o Μ Μ Μ M 3 ti Η- Μ Μ Μ Μ Μ M 3 Φ Φ 3 Φ-»ΒΦΦΦΦΟΦ O Φ ΒΦΦΦΦΦΦ ι+Φ & ifl = o Ω s t-s = s in s 3 = = = = = = cn r+ tn dPH-0 η· B* H r+tnt-h lo ti ω H ΐ» H O it> ¢) t. i> ¢. Ul, .ta. Φ<0

en φαί totosja. h,f* c i> i> i> o i> μ Μ M

\ = \ = \. M \ \ \ \ \ \ I Φ 3"

^ —i w4 mmA —Λ m*A U (D Q

O O is) to Æ* .£> H 4*> 4* 4^> U> 4^ tø H

I rt G

+ + + + Φ ti Ml Ό ϋΡ Φ O ti X M O *1 Ω Ml I-* Η- φ Φ d Ό rt it» it> .t* |i l> ifc* tfc> ϋ l> to to B* φ Ό ^ ^ > ·> > ·« 'i > s j-»· 3 LO LOLO LO LO LO LO LOLOLOUIUI I rt" ffi — — — to to to -» < pi

W v_, Φ M

G curt- H-g ti 1-3 B Φ Bh·®)

G. & B σ Β Η· l> Qi Φ O X4 Φ H

U1 Ln LH U1 tn Ln U1 LT1 LH LTI CJ1 LH t—1 SU B" O O O O O O O ooooog>3 o —1

- Φ H

3 Gi 3 rt" Φ

ua I B

G Φ x: td to ua φ i 3 ua ~ to O O O —i ifc. —i σι <31 O CTl I—1to

^ ^ ** «% n > > ^ ·« > > ly I

o —> -J LO LH Ol U1 O O O —» O -Gi Ml

3 Φ H

Η- M C

D in o

ΙΦ M

-cn I

B4 JSi

Φ I

cn σ t+ ΜΗ-, Ml iQ Φ B4 3 Φ t< G t-1 t< I—*· -c n i uato ό

to -i —i ,£ ^ —i to to to go M

LO O** Oits. 00 Ln —1 UD O Ln LD Μ 0 - I Ώ

Ln σι —» η-

O

-CO 3 lo —i to to tfc- u i> Ji -i i> lQmi cn oo loco o o oo Ln -o lh to o Ln 3 ·<

t—1 M

I Φ

DK 165165B

15 'Z = s = : it> ui = .{=» tn = £> to (0¾

W N -* O Q Q O 0>^0 04^0 OJ^O X <D

(D(D(D(0\<#>(D\c#>(D\.dP (1 ft (O t— i— i—1 i—1 —1 M —1 M -» H- ft * hCGCC>t»=C£*=C>t*=reS(n O O O a Ω O O O Ω Η·*< c S to to Μ- Η- Η- H- + (D H- + (D H- + (O (Oh ^ > I I hhhh Mh Mh M 3 (0 C(D'-'—' (0 (0 (O (DVC (OVC (D-*C rt(0

Hi II to W s s s s O O = O O SO O cn h O I I dP H· OP H· dP H1· {+

(D CO Mi Mi 0JUlÆ»U1l-(Wl-S.Ulh (D

ft t—. i— {—i tn O O (D tn (DO (O M

M C C \ \ \ \ s \ =\ = I

3 5-. 00 —* -1 —1 —1 ~* —1 (Dijd'hh ou).t>u> o to

Qj '11 H- (D >fc»

C h I I

3 er cr ό <*> X H- (-· h O Ml Ml tO ΙΟ IO ‘ 0¾ I—1 (0 (O cnuiuiif* it*· Mil—·

t—‘33 -.---.- - - (DC

O ·-< hj OOOOJ U) U) 3 h

Η- I—1 1—1 ------- CT

Dj *< >< js. Ji H-

ft- i—· i—* — ^ — I

*w** *w» X* I I M >0 ti co h h o 0 O „ i-* *0 »O M- S i-3

Co h- h· 3 (D £0 h: ο o c· Dj er

h 3 3 3* M· (O

(Dcoto o o o tn ui tn O SV M

3 h h O O O O O O M* 3 3 h h 0» 3 -* er to to - ro 3 — O· (0 (0 3 (t Hi h h h ifl i o η· h

Dj H- H- -ft

CO

Ml Ml Mi TC CS 3 h 0 O iQ (0 r+ 3 h h φ. o σ> o o -» 3 iQ -- g g ·. - - - - Hhi D o in w in o 13 (0 3 3 —Oj ιό mi mi 3 ro 3 M· t-> CO tø 3 3 3 co h· co iro 3 r+ mi -to m tr 3 c ro 3 h - to r+ er (+ t-jM- > H· Μ- Ό Ό cm tr 3 0 ro CO Ml Qi 3 ro " t-1 3 f+ c n

tO —* —^ ·—* iQfO

o o tn to to o 30 t—1 tn o oo i

C O

Js. tO -J —4 —» U) lOMl o o tn o u> o 3

M

16

DK 165165B

= = X —» s = (1)¾ O O

o o O o o Q oo o O O i» OO O X (D vfi Ό dP dP (D # # (t dP (D dP (D (D Hf <#J fl) (I) O ft I-1

i—i (-* i-, Η Η θ' Η* Μ H· Ct (DS

* = rø C ί 03£ £ Otn 3 en I-3MO i-3 Μ Ω Η O HQ O 30)0 O Ρ-·< 3 ? Ω Η· ί η H· >< h >< Η· Η· P) rt Η· p- (DO l-h H- (I) ·“( (D i-iOOOiii-irf-MO'i-l 3(D a>3

(D u> (D (D to (D (D (D (D (D (I) H- (D (D r+(D QjiQ

30=30=0 = 0== 3 = = (0 c+0) ~~p 5-P 0 0 3 ft en Η, 'Si tn iol'-tn hui Hfc t> CT >c>. (D OJo

'-o · NO O to ·£> O O O

00 tOs^ 00 \ \ \ I \ \ I (D 3*

O ·—-» o—»—»—»—» -λ —» (DO

U> + to to tO ·&>· .£» ifc» COM

+ r+ O.

+ + + + + (D

O Mi t) dP (DO

O X o

_1 _1 _»_»_!_» —1 O O) O

•C» >& ifc· >P» it» i&Oll-'H'fD.

" » ' - - » (D C Ό ft U> U) U) to tO tO to 3 O H- — — σ (D ώ

_» _» o- 3 O

— — I r+ $ Ό < 0)

(D O

Oj 0) ft o- S Ό 1-3 3 (D 31 o- 0)

Oj Oj 3 σ

un tn tn ui uitn tn D* h- to Qj (D

o o O o o o o 0 - (D I—1 H 3 to 3"

Qj 3 o to

- <D H

3 Qj

3 <+ (D

iQ I 3

Oj (D

t O to

<0 (D I

3 Ώ — o o o to -j to to t—* ►<; to

·» *- "· v -N > '•IS I

to U) to o tn o tn -Oj Oi 3 (D t-1 η- h c

3 en O

l(D O

-en i S' ^

0 I

en er ft H- H* i-h

iO (D

S* 3

(D

Qj I—J

- ^ l—' r o i -j to to to tQto Ό —* to to 4*· o to —» 30 il

- - M O

o to I Ό —» H-

O

3 co en it» U) to iQl-h i< tn to ot tn o æ σι 3 i-i

M (D

17

DK 165165 B

2 _»js»5_i,c>. = (Dnr)

to O o O O O o Q X CD

- --(-1- ctP <#> CD dP c#> CD O Q< CD Μ Μ M ft

4 nsHJCsHJCOCO

·· h3 M O h3 td Ω h-'C

tr| Z £ Q Η- £ Ω M (D tt

H P) CD t CD t D CD

·< r+ CD to (D CD U> CD rt CD

Dj H DOS DOs 05 CD i-1· S.p = O rt

D £ 5? —to ji& to CD

Qj g mlh —tn tt

(I »I 00 00 NN. I

D o —»O

OM + O O

0 c+ + M + + « ro

ffi rt> dP

r+ t •C to -» -» O 21

Ml N it» Hi M

CD —- >· > CD C

D to u> to D *t O I — O* Μ Hl -» H*

t< M '— I

X C

o o M tt 3 ·£* CD I H· S 1-3

Dj σ D CD $11 M 0· Di σ

CD Hl Ui t n D" m (D

D CD O O 0 X M

D M 0) 3 *< Dj 3 to

OM -CD

M >< D -- < M 3 tt m ffi w tQ I 0 tQ I t c+ Ό r+ tt 05 Ό o -c 03 p) fu- Ό ifl CD rt m 3 03 — U o o O M*<

OD ·» ** ID

O 05 00 U> -Dj l< ro

tt 3 H

ro π- 05 d ro 105 -p* ro 05 rt ..H·

tQ

D* ro

Dj c n

-j iQtO

oo tn 3o

M

r n CO -> iQt-tl σ\ 3

M

18

DK 165165B

Tabel 3

Opløsning af flurbiprofen-prøver baseret på "Gelucire" 44/14 ved pH 4

Medikament- % Flurbi- Kapsel- Begyndelses- Cf 5 indhold,mg profen størrelse hastighed pg/ml pg/ml pg/ml/min 50 12,5 0 6,0 29 45 12,5 1 6,0 29 45 13,3 1 6,0 29 45 10 14,3 1 6,0 29 42 13,4(1J 1 1,2 22 37 15,3(1) 1 1,0 17 37 17,7(1) 1 0,9 16 36 75 12,5 0 4,0 40 63 15 15,0 0 2,5 40 62 20.0 1 2,5 35 59 25.0 1 2,5 · 30 50 30.0 1 0,9 10 23 40.0 1 0,3 14 20 50,0 1 0,2 14

Noter: (1) Natriumsalt af 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre - 25 Begyndelseshastigheden angiver den hastighed hvor med 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre eller dets farmaceutisk aktive salte frigjortes i et vandigt bæremedium og viser med hvilken hastighed 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-pro-pionsyre frigjortes til mavesaften. C20 viser den høje 2o hastighed hvormed opløsning skete og giver yderligere antydning af den forøgede frigivelseshastighed til opløsning.

Cg antyder med hvilken hastighed 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre eller dens farmaceutisk acceptable salt blev opløst eller kan anvendes til at identificere excipienten 22 som forøger opløseligheden betydeligt. Værdierne vist i tabel 1, 2 og 3 kan sammenlignes med tilsvarende eksempler i tabel 4 og 5 nedenfor. Opløsningshastigheden og opløse- 19

DK 165165 B

ligheden af 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre og dens salte i et præparat ifølge opfindelsen ses at kunne forbedres via kendte præparater.

5 Noter til tabel 4 (se side 20): (1) Grundig blanding fyldt løst i gelatinekapsler; (2) Omrøringsskovle ved 90 opm; (3) Flydende polyætylenglykol med en gennemsnitlig molekylvægt på 300; <t>·

10 (4) "Carbopol"^' er en karboxyvinylpolymer fra BF

Goodrich; (5) Polyætylenglykol med en gennemsnitlig molekylvægt på 6000; (6) Smeltet, pulveriseret og fyldt løst i kapsler; 15 (7) Smelte fyldt i gelatinekapsler; (8) "Imwitor^ (A) er 78,6%, "Imwitor'^ 742(9) + 21,4% "Imwitor'^' 191(10); (9) Partielle glycerider med middellang kæde indehol- .dende mono-, di-, triglycerider og fri glycerol 20 fra Dynamit Nobel; (10) Monoglycerid fra Dynamit Nobel; (11) "Imwitor'^ (B) er "Imwitor"®(A)+ 30% glycerol + 1% natriumlaurylsulfat.

25 30 35 20

DK 165165B

Tabel 4

Opløsningsforhold for præparater indeholdende 50 mg flurbiprofen og med excipienterne ifølge tabel 1-3 (pH 4)’ 5 Sammenlignings- Flurbi- Begyndel- C2Q Cf excipient profen,% seshastig- · pg ml pg ml hed' -1 _-| pg ml min

Tablet 25 0,2 3 5

Laktose(1)(2) 12,5 1,3 20 26 10 PEG 300(3)+ 3% "Carbopol (2)(4) 12,5 2,0 15 18 PEG 6000*2)*6) 12,5 1,2 16 18 PEG 6000{5)(7) 12,5 0,5 7 11 PEG 6000*1 * *5^ + 15 5% "Tween80 14,3 0,6 7 10 "Imwitor"^(A){8) 14,3 0,2 2,5 3 "Imwitor"®(B)(11) 14,3 0,8 8 11·

Tabel 5 20 Opløsningsforhold for præparater indeholdende 50 mg flurbiprofen og med excipienterne ifølge tabel 1-3 (pH 2,2)

Sammenlignings- Flurbi- Begyndel- C2Q C^ excipient profen,% seshastig- pg ml pg ml hed, _i _i 25 pg ml min

Laktose(5) 14,3 0,22 5,7 ‘ 10 PEG 6000(1)(4) 14,3 0,3 4,5 7 "Imwitor,,(^ (A)(2) 14,3 0,01 <0,3 0,5 "Miglyol"® (3) 14,3 0,03 0,6 2,5 30 --

Noter: (1) Polyætylenglykol med molvægt 2000 (2) Se tabel ovenfor (3) Et triglyceridmateriale fra Dynamit Nobel 35 (4) Smelte fyldt i gelatinekapsel (5) Grundig blanding af flurbiprofen og laktose løst fyldt i gelatinekapsler

DK 165165B

21

Eksempel 14 t Der udførtes et forsøg over biotilgængeligheden hos mennesker på følgende måde med 50 mg flurbiprofen i en kapsel med hurtig frigivelse og fremstillet ifølge eksempel 5 1, en tablet og en saft. Efter at have fastet natten over modtog hver forsøgsperson ét af præparaterne sammen med 100 ml vand efter et forudbestemt tilfældighedsskema. Der blev taget blodprøver før indgift af dosen og efter 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 2,5, 3,4, 6 og 8 timer. Plas- 10 maet blev skilt fra blodprøverne ved centrifugering og lagret i frosset tilstand indtil de blev analyseret for"flurbiprofen ved en HPLC-metode. Der blev givet en varm drik efter 2 timers blodprøven og frokost efter 4 timers blodprøven.

15 I tabellen nedenfor (tabel 6) kan det ses, at saft præparatet som ventet blev meget hurtigt absorberet og tilvejebragte den største plasmakoncentration hurtigere end kapsel- og tabletpræparaterne, eftersom der ikke var nogen desintegreringsproces involveret. Med hensyn til 20 kapslen med hurtig frigivelse er der en bestemt tidsforsinkelse mens indholdet af kapslen dispergeres, men når først dette er sket, viser absorptionen sig at være lige så hurtig som fra saften. Den filmovertrukne tablet désin-tegreredes langsommere, hvilket resulterede i en lavere 25 absorptionshastighed for flurbiprofen.

Af tabel 6 fremgår det, at det nye kapselpræparats ydelse in vivo bekræfter de hurtige in vitro frigivelsesforhold.

30 35

Claims

1. Farmaceutisk præparat indeholdende 2-(2-fluor-4-bi-fenylyl)-propionsyre eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf og en fedtsyreesterexcipient, kendetegnet ved at excipienten indeholder en eller flere polyolestere 30 og glycerider af fedtsyrer af naturlige vegetabilske olier, hvilken excipient har et smeltepunkt på under 30-50°C og en HLB-værdi på mindst 10.

1. P. = intet påvist (dvs < 0,5 pg/ml) Patentkrav 25 -------------------

2. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved at fedtsyreesterexcipienten har en HLB-værdi 35 på mindst 12, fortrinsvis mindst 14. DK 165165B

3. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved at præparatet har smeltepunkt i området 33-46°C. .

4. Farmaceutisk præparat ifølge et hvilket som helst å 5 af kravene 1-3, kendetegnet ved at det indeholder Cg_22 fedtsyrer som stammer fra naturlige vegetabilske olier.

5. Farmaceutisk præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved at der i poly- 10 olesterne indgår estere af polyætylenglykol.

5 Tid Hurtig frigivelse Tablet Saft (timer) kapsel 0,0 I.P. I.P. I.P. 0,25 I.P. 0,8 6,9 0. 5 6,3 1,6 7,9 10 0,75 8,4 2,3 7,4 1.0 7,8 3,4 6,8 1,25 7,5 5,0 6,6 1.5 7,2 6,3 6,1 1,75 6,5 7,1 5,7 15 2,0 6,0 6,9 5,3 2.5 5,0 6,2 4,3 3.0 4,2 4,5 3,6 4.0 2,9 3,2 2,7 6.0 2,0 1,9 1,7 20 8,0 1,3 1,1 1,2

6. Farmaceutisk præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, kendetegnet ved at 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre andrager indtil 40 vægt% af præparatet.

7. Farmaceutisk præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6, kendetegnet ved at 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre er i form af flurbiprofen.

8. Farmaceutisk præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6, kendetegnet ved at det indehol- 20 der natriumsaltet af 2-(2-fluor-4-bifenylyl)-propionsyre.

9. Farmaceutisk præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-8, kendetegnet ved at det foreligger i en hård gelatinekapsel.

10. Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk 25 præparat som angivet i et hvilket som helst af kravene 1-9, kendetegnet ved at 2-(2-fluor-4-bifenyl-yl)-propionsyre sættes til fedtsyreesterexcipienterne i smeltet tilstand under omrøring, således at der dannes en homogen opløsning eller dispersion, hvorefter præpa-30 ratet hensættes til størkning.