JP5706349B2

JP5706349B2 - 安定なコエンザイムｑ１０高濃度含有組成物

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Publication number: JP5706349B2
Application number: JP2012019543A
Authority: JP
Inventors: 洋一折原
Original assignee: Fancl Corp
Current assignee: Fancl Corp
Priority date: 2012-02-01
Filing date: 2012-02-01
Publication date: 2015-04-22
Anticipated expiration: 2032-02-01
Also published as: JP2013159556A; TW201336490A; TWI598093B; KR20130089196A; CN103238833A

Description

本発明は自己乳化能を有する安定なコエンザイムQ10高濃度含有組成物に関する。

コエンザイムQ10は、ビタミンの一種であるユビキノン（２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−ポリプレニル−１，４−ベンゾキノン）の側鎖のイソプレン単位が10のヒト特有のユビキノン類である。このコエンザイムQ10は日本薬局方に記載されている化合物である。このコエンザイムQ10は補酵素として、ミトコンドリア中のアデノシン三リン酸の生産に必須とされており、免疫機能を向上させることにより心臓病、高血圧、リウマチ性弁疾患に対する有効性等が確認されている。また歯槽の炎症に対する有効性についても研究されている。また、近年ではサプリメントとして健康維持を目的として広く飲用されている。

コエンザイムQ10は高い生理活性を持ち、かつ生体内に存在する安全性の高い物質として、日常的に積極的に摂取することが進められている。しかしコエンザイムQ10は難水溶性であり、また同時に結晶性が高いため、一般的に乳化による製剤化には困難性が伴う。
また一旦乳化組成物を調製しても、数日以内にコエンザイムQ10の結晶化が起こって乳化組成物が分離したり、あるいは乳化組成物が固化したりする現象が見られた。また製剤としての効果を確保するためにはコエンザイムQ10の濃度を高くする必要があるが、このような難水溶性及び高結晶性のために、コエンザイムQ10を食用油に溶解し、さらに消化管内で微粒子として分散するように、乳化剤を大量に使用する製剤化が通例であった。

このため、乳化剤をあまり使用しない自己乳化製剤とする方法が提案されている。
自己乳化とは自然乳化とも呼ばれる現象で、水もしくは消化液に触れることで外力を必要とすることなく自然に乳化する現象のことを指す。この現象を利用した製剤として自己乳化型製剤が知られている。この技術を使用することで、生体内では胆汁酸による乳化工程を経なくても、乳化するため水難溶性薬剤等が吸収されやすくなると言われている。一般に、水に難溶性の生理活性成分は、経口摂取しても吸収されにくく、これまで難水溶性生理活性成分の吸収性改善を目的として生理活性成分の微細化や、乳化剤添加による難水溶性生理活性成分の吸収性改善が試みられている。

近年コエンザイムQ10のように高い生理活性を持ちながらも、難水溶性物質であるために吸収されにくいような物質について、製剤中に1種または2種以上の乳化剤と、それらを溶解させるための油を配合した製剤設計とすることで、胃又は腸で消化液と接触するだけで自然に乳化・分散するように工夫された所謂自己乳化製剤が着目されている。このような製剤は、ゼラチン製等のカプセル剤型とすると取扱いやすく、摂取に適する。
しかし、これまでの自己乳化製剤は、乳化剤の使用量が多く、液量も多くなる。あるいは強い乳化作用を有する物質を使用しており、このため消化管の炎症をきたすことがあった。また、乳化剤の一部は、吸収後に肝臓で肝細胞にダメージを与える可能性も指摘されていた。さらにまた乳化剤の使用量が多いと相対的に、1カプセルに含まれる油剤に溶解している生理活性成分が少なくなってしまう。
例えば、特許文献１には、油性溶媒（乳化剤）としてデカグリセリルペンタオレートをコエンザイムQ10の12.5〜13.5倍量用い、安定化剤（補助界面活性剤）としてジアシルモノカプリン酸をコエンザイムQ10の0.4〜1.6倍量配合してなる自己乳化型軟カプセルの例が開示されている。この結果、自己乳化型軟カプセルには、コエンザイムQ10に対して12.9〜15.1倍の乳化剤が必要となっている。

一方、このような問題を解決するために、本発明者らは鋭意研究を行った結果、リゾレシチンを乳化剤として用い、液状の多価アルコールを一定の比率で配合することによって、多価アルコールと中鎖脂肪酸トリグリセリド（MCT）を主要成分とする乳化物を調整しこの乳化物に、難水溶性の代表例であるコエンザイムQ10を分散・溶解させこれを内包するソフトカプセル製剤を開発し特許出願した（特許文献２）。この発明によれば乳化剤の含有量は0.5〜3重量％にすることができる。

しかしソフトカプセルは、カプセル剤皮の肉厚が厚いため、カプセル自身の体積に比して充填可能な容積が硬質カプセルに比して小さく、投与量が多い薬物の場合には、投与されるカプセルの個数が多くなる欠点を有している。近年、硬質カプセルに自己乳化性の液を充填する試みがなされている。特許文献３には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）製の硬質カプセルに自己乳化製剤を充填し、硬質カプセル製剤化しても、カプセル割れを生じることがなく、安定した品質を維持できる硬質カプセル製剤が提供できることが開示されている。しかしこの技術についても問題がある。高濃度のコエンザイムQ10含有組成物とするためには、油脂や乳化剤に対するコエンザイムQ10溶解力に依存しており、また油脂を水に乳化させるために大量の乳化剤を必要とする。

特開昭６２−０６７０１９号公報特開２０１１−０１２００３号公報特開２０００−２３７２８４号公報特開平０３−２７９３２５公報特開２００７-２８９７０４号公報特開２００６−２９６４２２号公報特開２００３−２３８３９６号公報

本発明は、コエンザイムQ10を溶解するための食用油を使用せず、コエンザイムQ10の高濃度組成物を得ることであり、さらに乳化剤の配合量を極力低減しても、水へのコエンザイムQ10の分散性が良い組成物を提供することを課題とする。さらにはこの組成物を充填した自己乳化能を有する製剤、及びこの組成物を用いた飲料のコエンザイムQ10の強化方法を提供することを課題とする。

本発明は以下のとおりである。
（１）油性成分（O）であるコエンザイムＱ１０を３０質量％以上、
界面活性剤（D）であるリゾレシチン、
グリセリン３０質量％以上、
及び水からなり、
水の含有量がグリセリンの１／３以下であって、コエンザイムＱ１０以外の油性成分を含有しない、液状のＯ／Ｄ乳化組成物。
（２）リゾレシチンの含有量が3質量％以下である（１）記載の組成物。
（３）さらに、ソルビトールを含有する（１）又は（２）に記載の組成物。
（４）リゾレシチンの含有量が、コエンザイムＱ１０ 1質量部あたり0.1質量部以下である（１）〜（３）のいずれかに記載の組成物。
（５）コエンザイムＱ１０が非結晶状態である（１）〜（４）のいずれかに記載の組成物。
（６）ヒドロキシプロピルメチルセルロース製硬質カプセルに、（１）〜（５）のいずれかに記載の組成物を充填したコエンザイムＱ１０含有製剤。
（７）（１）〜（５）のいずれかに記載の組成物を飲料に添加することを特徴とする、コ
エンザイムＱ１０強化飲料の製造方法。

本発明の実施により、食用油などの油性物を実質的に含有せず、水分散性（自己乳化性）を有するコエンザイムQ10を高濃度に含有する組成物が提供される。この組成物中に含有されるコエンザイムQ10は、安定に組成物中に溶解しており、結晶化や分離などの変化を起こさず、長期間保存可能である。またこの組成物は、水又は消化液に触れると速やかにコエンザイムQ10を高濃度に含有する微粒子として、安定に分散し、経口で摂取した場合速やかに小腸で吸収される。またこの組成物を充填したヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル製剤は、自己乳化性コエンザイムQ10製剤となる。さらにまた、本発明の組成物は従来技術では必須成分と考えられていた油脂を含有しないため、油脂に代えてコエンザイムQ10を増量することができるため、高濃度のコエンザイムQ10含有組成物となる。
さらにまた、この組成物は水と接触すると瞬時にコエンザイムQ10を含有する組成物が水に分散し、沈殿や結晶化の起こらない安定な乳化物となるため、簡便に飲料や水にコエンザイムQ10を強化することができる。
さらにまた、本発明の組成物はコエンザイムQ10を溶解させるための油脂を配合しないため、組成物中のコエンザイムQ10濃度を高めることができるため、カプセル製剤の形態をより小さくできるため、老人や小児が飲用しやすくなるという効果を持っている。

本発明の組成物を水に分散させた際の粒子の分布を測定した図である。本発明の組成物のDSC測定結果を示す。

本発明の組成物は、コエンザイムQ10、リゾレシチン、グリセリン、水を含有し、実質的に油脂を含有しない液状の組成物である。従来の技術ではコエンザイムQ10を食用油などに溶解させていたが、本願発明は、少量のリゾレシチンを含むグリセリン溶液中に加熱溶融したコエンザイムQ10を取り込ませることで、O/D状態のコエンザイムQ10溶液を得ることが出来る。ここでいうO/D状態とは多価アルコール中油型エマルション状態を指す。このような組成とすることで、コエンザイムQ10は、水又は消化液に接触すると瞬時に分散して安定なコエンザイムQ10分散液となる。このコエンザイムQ10を含有する組成物を充填するヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下「HPMC」）カプセルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを基材として調製される。一例として、特開平０３−２７９３２５公報に製造方法が記載されており、クオリカプス株式会社やカプスゲルジャパンから市販されている。
コエンザイムQ10は、医薬品あるいは食品添加物として使用されているものであれば本発明の目的には使用可能である。還元型のコエンザイムQ10であっても良い。

本発明に使用するグリセリンとして、特に濃グリセリンが望ましい。一般に濃グリセリンは日本薬局方に収載されている規格（グリセリン含量98.0〜101.0％）を満たすものを指すが、食品添加物公定書で定められている規格（グリセリン含量95.0％以上）のものでも構わない。また、グリセリンの一部をソルビトールとしてグリセリンとソルビトールを併用しても良い。あるいは、糖アルコールとよばれるマルトースやデキストリンの還元物であっても使用可能である。多価アルコールの配合量は、好ましい態様として30〜50重量％であるが、目的とする難水溶性の成分の配合量は、すなわち、油性成分量に対応して配合上限を決定することができる。本発明の実施例においては多価アルコールが85重量％であっても、目的とする自己乳化性を有する組成物を含有する硬質カプセル剤を得ることができることを確認している。

本発明で使用するリゾレシチンはレシチンの2位の脂肪酸がホスホリパーゼA2によって除去された形の化合物である。好ましくは原料中に含まれるリゾフォスファチジルコリンの濃度が少なくとも18％以上であるものがよく、特に好ましくはリゾフォスファチジルコリンの濃度が65％以上のものがよい。

本発明においては、本発明の組成物が、水や消化液に接したとき、瞬時に分散するために一定量の水分を含まなければならない。しかし水分含量が多いと、組成物が硬質カプセルの割れや変形をもたらす場合がある。このような現象を防ぐためには、水分の量を制御することが重要である。乳化能を維持し、かつカプセルの安定化を担保するためには、水分とグリセリン又はグリセリンとソルビトールの総和の重量比を1/3以下とすることが重要である。この数値を超えて、水分量が増加すると、硬質カプセルの割れや変形が発生する。

本発明のその他成分
自己乳化性を有する組成物中には、必要に応じて静菌作用を有するグリシン、ベタイン、酢酸ナトリウム、エタノールや粘度調整剤として、動植物性ワックス（分散剤）、二酸化ケイ素、澱粉または澱粉誘導体等を配合することができる。また、多価アルコールを含むので水溶性のビタミンやミネラル等水溶性の有効成分を配合することができる。

本発明の組成物は水溶性の多価アルコールに親水性の高いリゾレシチンを加え、これに油相を分散させて微細なエマルション（O/D）を得る。このエマルションをHPMC製の硬質カプセルに充填することで自己乳化製剤となる。この製剤は胃や腸内でカプセルが溶解して瞬時にO/Wエマルションとなる。本発明は、この多価アルコールとしてグリセリンまたはグリセリンとソルビトールの混合物を用いて調製する。
本発明のO/D乳化組成物は水又は消化液に触れただけでO/Wエマルションを生じる。従って、これを、HPMC製カプセルに充填することで、自己乳化性を有する組成物を充填してなる硬質カプセル製剤を得ることができる。充填にあたっては、硬質カプセルに液体を充填するための装置、例えばカプスゲルジャパンから提供されている、充填装置などを用いて行うことができる。充填する液量や、カプセルの容量は目的に応じて種々選択することができる。またこの組成物を適宜飲料に添加することで容易に、コエンザイムQ10が安定に分散した、コエンザイムQ10強化飲料を得ることができる。

次に、本発明を実施例、比較例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例によってなんら限定されるものではない。
実施例・比較例
１．表１、表２、表３の組成で、コエンザイムQ10を高濃度に含有する組成物（実施例１〜５、比較例１、比較例２）を調製し、さらに得られた組成異物をHPMC製硬質カプセルに充填し、コエンザイムQ10を高濃度に含有する自己乳化性製剤を調製した。

調製方法は以下の通りである。
（１）グリセリンとして「食品添加物グリセリン」（花王（株））、ソルビトールとして70％ソルビトール水溶液「ソルビットL-70」（三菱商事フードテック（株））、コエンザイムQ10として「カネカQ10」（（株）カネカ）、水にはミリQ水、ハードカプセルとしてHPMCカプセル「Vcaps plus」（カプスゲル・ジャパン（株）を用いた。

（２）CoQ10をビーカーに秤量し60℃加温下で完全に融解させ、液状とした。次いでリゾレシチン、グリセリン、ソルビトール、水などの乳化剤、水系溶媒をステンレスジョッキに秤量・仕込み、卓上ホモジナイザー（TK-ホモミクサーマーク2：特殊機化工業株式会社）にて2000rpm条件で均一になるまで撹拌を行った。この混合液をさらに、60℃に加温し、卓上ホモジナイザーにて10000rpmでせん断力をかけながら、加温したコエンザイムQ10の溶融液をゆっくりと少量ずつ添加した。投入中は液分離が生じていないことを確認しながら行った。

（３）さらに、実施例２については、上記で得られた混合液を高圧ホモジナイザー（マイクロフルイダイザーM-110EH-30：マイクロフルイディクス社）にて200MPa条件でさらに高圧処理を行った。

（４）各組成物の安定性の評価は以下のように行った。
ア．温度安定性
ねじ口瓶に高圧処理後の組成物液を分取し、5℃にて1時間、もしくは80℃環境にて1 時間保管を行い、CoQ10の分離、結晶化がないか目視で確認した。さらに示差走査熱量測定（DSC）により、5℃〜80℃の間（昇温速度1℃/min）に結晶化しているコエンザイムQ10の溶融に伴うピーク（48℃付近）がないか確認した。評価結果を表４及び図２に示す。
イ．水分散安定性
水に触れた際の乳化安定性については、100mLの水に、100μLの高圧処理後の組成物の溶液を添加し、このとき直径1mm以上の視認できるレベルの油滴が液面に存在していないか確認した。評価結果を表４に示す。
また実施例２の組成物を水に分散させ、動的光散乱法により粒度分布を測定し、コエンザイムQ10が均質かつ微細に分布していることを確認した。粒度分布の測定結果を図１に示す。
ウ．ＨＰＭＣ硬質カプセル中での安定性
2号サイズのHPMCハードカプセル（Vcaps plus）に各組成物を充填し、充填のしやすさとカプセル充填後の安定性を評価した。カプセル充填後の安定性はアルミ袋包装下、 40℃75％RH環境にて保管し、外観・性状に問題がないか確認を行った。実施例の組成物はいずれも安定であり、カプセルの変形なども認められなかった。

表４、図１及び図２に示すとおり、得られた実施例の組成物はいずれも水への分散性と分散後の安定性に優れていた。更に熱安定性や低温での結晶化なども発生せずに極めて安定であった。これは、DSC測定上においてもピークがみられなかったことから、本発明の組成物中のコエンザイムQ10は、非結晶状態であることが分る。またHPMC硬質カプセルに充填したとき、得られるカプセル製剤は過酷な条件下でもカプセルの外観に変化もなく、内容物の結晶の発生などの問題も発生しなかった。

以上の実施例、比較例を用いた試験結果から、油脂を含有しない高濃度のコエンザイムQ10含有組成物を安定に保つためにはグリセリン又はグリセリンとソルビトールの混合物に配合する乳化剤が重要であり、リゾレシチンが適していることが明らかとなった。

Claims

油性成分（O）であるコエンザイムＱ１０を３０質量％以上、
界面活性剤（D）であるリゾレシチン、
グリセリン３０質量％以上、
及び水からなり、
水の含有量がグリセリンの１／３以下であって、コエンザイムＱ１０以外の油性成分を含有しない、液状のＯ／Ｄ乳化組成物。
リゾレシチンの含有量が3質量％以下である請求項１記載の組成物。
さらに、ソルビトールを含有する請求項１又は２に記載の組成物。
リゾレシチンの含有量が、コエンザイムＱ１０ 1質量部あたり0.1質量部以下である請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
コエンザイムＱ１０が非結晶状態である請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース製硬質カプセルに、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物を充填したコエンザイムＱ１０含有製剤。
請求項１〜５のいずれかに記載の組成物を飲料に添加することを特徴とする、コエンザイムＱ１０強化飲料の製造方法。