TWI598093B - 含有高濃度輔酶ｑ１０的安定組成物 - Google Patents
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Description
本發明涉及具有自乳化能力的安定的含高濃度輔酶Q10的組成物。
輔酶Q10是作為維生素之一的泛醌(2,3-二甲氧基-5-甲基-6-聚異戊二烯基-1,4-苯醌)支鏈的異戊二烯單位為10的人類特有的泛醌類。該輔酶Q10是日本藥典中所記載的化合物。該輔酶Q10作為輔酶，為粒線體中的三磷酸腺苷的生產所必需，經由提高免疫功能，可確認出對心臟病、高血壓、風濕性心瓣膜病的有效性等。而且也進行了針對牙槽炎症的有效性的研究。而且，近年來，作為營養强化劑以維持健康為目的而被廣泛飲用。
輔酶Q10具有高的生理活性，且為在有機體內存在的安全性高的物質，正在推行日常積極的攝取。但是，因輔酶Q10為水不溶性，同時結晶性高，所以通常在經由乳化製成製劑時非常困難。
而且，即使暫時製備成乳化組成物，也會在數日內發生輔酶Q10的結晶化而出現乳化組成物分離或
乳化組成物固化的現象。此外，為確保作為製劑的效果，需要提高輔酶Q10的濃度，但由於此種水不溶性及高結晶性，通常的慣例是將輔酶Q10溶解於食用油中，進而為了在消化道內作為微粒分散而大量使用乳化劑來製成製劑。
因此，提出了製成基本不使用乳化劑的自
乳化製劑的方法。
自乳化亦被稱為自發乳化的現象，是指經由與水或消化液接觸，不需要外力即可自發進行乳化的現象。作為利用該現象的製劑已知有自乳化型製劑。經由使用該技術，即使在有機體內不經過由膽汁酸進行的乳化工序，也因進行了乳化而使水難溶性藥劑等變得易被吸收。通常，在水中難溶性的生理活性成分即使口服攝取也難被吸收，至今為止，以改善難水溶性生理活性成分的吸收性為目的，一直在嘗試經由生理活性成分的微細化、乳化劑添加來改善難水溶性生理活性成分的吸收性。
近年來，對於如輔酶Q10的具有高生理活性同時又因是難水溶性物質而難被吸收的物質，著眼於如下的所謂自乳化製劑，設法經由進行在製劑中調配1種或2種以上的乳化劑和用於使其溶解的油的製劑設計，僅在胃或腸內與消化液接觸即自發乳化‧分散。此種製劑製成明膠製等的膠囊劑型時便於使用、適合攝取。
但是，至今為止的自乳化製劑中，乳化劑的使用量多，液量也多。或有時使用具有强乳化作用的物質會因此導致消化道的炎症。此外，還被指出乳化劑的一
部分有可能在吸收後在肝臟內對肝細胞造成損傷。而且乳化劑的使用量多時，相對於此的1個膠囊內所含有的溶解在油劑中的生理活性成分即會減少。
例如，專利文獻1中公開了作為油性溶劑
(乳化劑)使用輔酶Q10的12.5至13.5倍量的聚甘油-10五油酸酯，作為安定劑(輔助界面活性劑)調配輔酶Q10的0.4至1.6倍量的二醯基單癸酸(diacyl monocapric acid)而形成自乳化型軟膠囊的例子。該結果為在自乳化型軟膠囊中，需要輔酶Q10的12.9至15.1倍的乳化劑。
另一方面，為解決此種問題，本發明者進
行深入研究的結果，開發出經由將溶血卵磷脂用作乳化劑，以一定比率調配液狀多元醇，製備以多元醇和中鏈脂肪酸三酸甘油酯(MCT)為主要成分的乳化物，在該乳化物中使作為難水溶性的代表例的輔酶Q10分散‧溶解並將其內包的軟膠囊製劑，並進行了專利申請(專利文獻2)。根據此發明，可使乳化劑的含量為0.5至3重量%。
但是，軟膠囊具有如下缺點，因膠囊劑皮
的厚度較厚，與膠囊自身的體積相比，可填充的容積比硬質膠囊小，在為給藥量多的藥物的情況下，所投給的膠囊個數會增多。近年來，一直在嘗試在硬質膠囊中填充自乳化性溶液。在專利文獻3中，公開了即使在羥丙基甲基纖維素(HPMC)製的硬質膠囊中填充自乳化製劑，製成硬質膠囊製劑，也可提供不會產生膠囊破裂，可維持安定質量的硬質膠囊製劑。但是，有關該技術還存在問題。為製成含
高濃度輔酶Q10的組成物，依賴於相對於油脂、乳化劑的輔酶Q10溶解力，且為使油脂在水中乳化還需要大量的乳化劑。
[專利文獻1] 日本特開昭62-067019號公報
[專利文獻2] 日本特開2011-012003號公報
[專利文獻3] 日本特開2000-237284號公報
[專利文獻4] 日本特開平03-279325公報
[專利文獻5] 日本特開2007-289704號公報
[專利文獻6] 日本特開2006-296422號公報
[專利文獻7] 日本特開2003-238396號公報
本發明為不使用用於溶解輔酶Q10的食用油即得到輔酶Q10的高濃度組成物的發明，而且，以提供即使極力減少乳化劑的調配量，在水中的輔酶Q10的分散性也良好的組成物為課題。進而還以提供填充了該組成物的具有自乳化能力的製劑及使用了該組成物的飲料的輔酶Q10强化方法為課題。
本發明如下。
(1)一種液狀組成物，其特徵在於，含有輔酶Q10、溶血卵磷脂、甘油、水，實質上不含有油脂。
(2)根據(1)中所述的組成物，其特徵在於，輔酶Q10
的含量為30質量%以上。
(3)根據(1)或(2)中所述的組成物，其特徵在於，溶血卵磷脂的含量為3質量%以下。
(4)根據(1)至(3)中任一項所述的組成物，其特徵在於，進一步含有山梨糖醇。
(5)根據(1)至(4)中任一項所述的組成物，其特徵在於，溶血卵磷脂的含量在每1質量份的輔酶Q10中為0.1質量份以下。
(6)根據(1)至(5)中任一項所述的組成物，其特徵在於，輔酶Q10為非結晶狀態。
(7)一種含有輔酶Q10的製劑，其特徵在於，在羥丙基甲基纖維素製硬質膠囊中填充(1)至(6)中任一項所述的組成物。
(8)一種輔酶Q10强化飲料的製造方法，其特徵在於，將(1)至(6)中任一項所述的組成物添加在飲料中。
經由實施本發明，提供實質上不含有食用油等油性物，含有高濃度的具有水分散性(自乳化性)的輔酶Q10的組成物。該組成物中所含有的輔酶Q10安定地溶解在組成物中，不引起結晶化、分離等變化，可長期保存。此外，該組成物與水或消化液接觸時會迅速形成含高濃度輔酶Q10的微粒子而安定分散，口服攝取時可迅速被小腸吸收。而且，填充了該組成物的羥丙基甲基纖維素膠囊製劑成為自乳化性輔酶Q10製劑。而且，因本發明的組成物不含有被現有技術認為是必需成分的油脂，可代替油脂增
加輔酶Q10的量，所以，成為含高濃度輔酶Q10的組成物。
而且，因該組成物與水接觸時，會瞬間形
成含有輔酶Q10的組成物在水中分散且不發生沈澱、結晶化的安定乳化物，所以，可簡便地在飲料、水中强化輔酶Q10。
而且，還因本發明的組成物不調配用於溶
解輔酶Q10的油脂，可提高組成物中的輔酶Q10濃度，可使膠囊製劑的形態更小型化，所以，具有老人、小兒均易飲用的效果。
第1圖為測定將本發明的組成物分散在水中時的粒子分布的圖。
第2圖表示本發明的組成物的DSC測定結果。
本發明的組成物為含有輔酶Q10、溶血卵磷脂、甘油、水，實質上不含有油脂的液狀組成物。在現有技術中是將輔酶Q10溶解在食用油等中，而本申請發明藉由在含有少量溶血卵磷脂的甘油溶液中摻入加熱熔融的輔酶Q10，即可得到O/D狀態的輔酶Q10溶液。此處所述的O/D狀態是指多元醇包油型乳化狀態。
藉由形成此種組成，輔酶Q10與水或消化液接觸時瞬間分散而形成安定的輔酶Q10分散液。填充含有該輔酶Q10的組成物的羥丙基甲基纖維素(以下為
“HPMC”)膠囊，以羥丙基甲基纖維素為基材來製備。作為一例，日本特開平03-279325公報記載有製造方法，由Qualicaps株式會社或Capsugel Japan市售。
輔酶Q10只要是作為醫藥品或食品添加劑使用，即可用於本發明的目的。也可以是還原型的輔酶Q10。
作為本發明中使用的甘油，特別期望為濃甘油。通常，濃甘油指滿足日本藥典中收錄的規格(甘油含量98.0至101.0%)的甘油，但也可為日本食品添加劑公定書中規定的規格(甘油含量95.0%以上)。此外，也可將甘油的一部分作為山梨糖醇，將甘油和山梨糖醇併用。或也可使用被稱為糖醇的麥芽糖、糊精的還原物。多元醇調配量的較佳方式為30至50重量%，但目標水不溶性成分的調配量的調配上限可對應油性成分量來確定。本發明的實施例中可確認出，即使多元醇為85重量%，也可得到含有具有目標之自乳化性的組成物的硬質膠囊劑。
本發明中使用的溶血卵磷脂為卵磷脂的2位脂肪酸被磷脂酶A2除去的形態的化合物。較佳原料中所含有的溶血磷脂醯膽鹼的濃度可至少為18%以上，特別較佳溶血磷脂醯膽鹼的濃度可為65%以上。
本發明中，因本發明的組成物與水、消化液接觸時瞬間分散，所以必須含有一定量的水分。但是，有時水分含量多時，組成物會導致硬質膠囊的破裂、變形。為防止此種現象，調控水分的量非常重要。為了維持乳化
能力且保證膠囊的安定化，使水分與甘油或甘油和山梨糖醇的總和的重量比為1/3以下非常重要。超過該數值，水分量增加時，會發生硬質膠囊的破裂、變形。
具有自乳化性的組成物中，根據需要，可調配具有抑菌作用的甘胺酸、甜菜鹼、醋酸鈉、乙醇，作為黏度調節劑，可調配動植物性蠟(分散劑)、二氧化矽、澱粉或澱粉衍生物等。此外，因含有多元醇，所以可調配水溶性的維生素、礦物質等水溶性的有效成分。
本發明的組成物為在水溶性的多元醇中加入親水性高的溶血卵磷脂，在其中分散油相而得到微細乳化物(O/D)。藉由將該乳化物填充到HPMC製的硬質膠囊中而形成自乳化製劑。該製劑為在胃、腸內膠囊溶解而瞬間形成O/W乳化物。本發明中，作為該多元醇使用甘油或甘油和山梨糖醇的混合物來製備。
本發明的O/D乳化組成物僅與水或消化液接觸即生成O/W乳化物。因此，藉由將其填充到HPMC製膠囊中，可得到填充具有自乳化性的組成物而形成的硬質膠囊製劑。在填充時，可使用用於在硬質膠囊中填充液體的裝置，例如由Capsugel Japan提供的填充裝置等進行。填充的液量、膠囊的容量可根據目的不同而進行各種選擇。而且藉由將該組成物添加到適合的飲料中，即可容易地得到使輔酶Q10安定分散的輔酶Q10强化飲料。
以下藉由實施例、比較例更詳細地說明本發明，但本發明不限於這些實施例、比較例。
1.用表1、表2、表3的組成製備含高濃度輔酶Q10的組成物(實施例1至5、比較例1、比較例2)，進而將所得到的組成物填充到HPMC製硬質膠囊中，以製備含高濃度輔酶Q10的自乳化性製劑。
製備方法如下。
(1)作為甘油使用“食品添加劑甘油”(花王株式会社)，作為山梨糖醇使用70%山梨糖醇水溶液“SorbitL-70”(三菱商事Foodtech株式会社)，作為輔酶Q10使用“KanekaQ10”(株式会社Kaneka)，水使用Milli-Q水，作為硬膠囊使用HPMC膠囊“Vcaps plus”(Capsugel Japan)。
(2)將CoQ10用燒杯秤量，在60℃加溫下完全熔解形成液狀。而後，將溶血卵磷脂、甘油、山梨糖醇、水等的乳化劑、水類溶劑用不銹鋼啤酒杯稱量‧裝料，用桌上型均質器(TK-HOMO MIXER MARK 2：特殊機化工業株式會社)在2000rpm條件下進行攪拌直至均勻。將該混合液進一步加溫至60℃，用桌上型均質器以10000rpm施加剪切力，同時每次緩慢少量添加加溫後的輔酶Q10熔融液。投入過程中，需邊確認未產生液分離邊進行。
(3)而且，對於實施例2，將上述得到的混合液用高壓均質器(Microfluidizer M-110EH-30：Microfluidics公司)在200MPa條件下進一步進行高壓處理。
(4)各組成物的安定性評價如下進行。
用螺口瓶分取高壓處理後的組成物溶液，5℃保存1小時或80℃環境下保存1小時，目測確認無CoQ10的分離、結晶化。且藉由差示掃描熱量法(DSC)測定，確認在5℃至80℃之間(升溫速度1℃/min)有無伴隨結晶化輔酶Q10熔融的峰(48℃左右)。評價結果如表4及第2
圖所示。
有關與水接觸時的乳化安定性，在100mL水中添加100μL高壓處理後的組成物溶液，確認此時在液面是否存在直徑1mm以上的可目測確認水平的油滴。評價結果如表4所示。
而且將實施例2的組成物分散在水中，藉由動態光散射法測定粒度分布，確認輔酶Q10均質且微細地分布。粒度分布的測定結果如第1圖所示。
在2號尺寸的HPMC硬膠囊(Vcaps plus)中填充各組成物，評價填充的容易度和膠囊填充後的安定性。膠囊填充後的安定性為在鋁袋包裝下、40℃ 75%RH環境下保存時，外觀‧性狀上有無問題來進行確認。實施例的組成物均安定，未發現膠囊的變形等。
如表4、第1圖及第2圖所示，所得到的實施例的組成物在水中的分散性和分散後的安定性均優異。而且也未發生熱安定性、低溫的結晶化等，極為安定。這是因為在DSC測定上均未發現峰，所以可知本發明組成物中的輔酶Q10為非結晶狀態。此外，填充到HPMC硬質膠囊中時，所得到的膠囊製劑即使在過酷的條件下膠囊的外觀也無變化，也未發生內容物發生結晶等的問題。
由使用以上的實施例、比較例的試驗結果
表明，為了安定保持不含油脂的含高濃度輔酶Q10的組成物，在甘油或甘油與山梨糖醇的混合物中調配的乳化劑非常重要，溶血卵磷脂較為適合。
該代表圖無元件符號及其所代表之意義。
Claims (4)
- 一種液狀組成物，其特徵在於，含有輔酶Q10 30質量%以上、溶血卵磷脂1.95質量%以下、甘油30質量%以上、以及水，其中，溶血卵磷脂的含量在每1質量份的輔酶Q10中為0.065質量份以下且為0.039質量份以上，輔酶Q10為非結晶狀態，且該液狀組成物不含有輔酶Q10及溶血卵磷脂以外的油性成分。
- 如申請專利範圍第1項所述的組成物，其中，進一步含有山梨糖醇。
- 一種含有輔酶Q10的製劑，其特徵在於，在羥丙基甲基纖維素製的硬質膠囊中填充申請專利範圍第1或2項所述的組成物。
- 一種輔酶Q10强化飲料的製造方法，其特徵在於，將申請專利範圍第1或2項所述的組成物添加在飲料中。
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