ES2277952T3 - Esteroles encapsulados dispersables en agua. - Google Patents

Abstract

Procedimiento para preparar un polvo dispersable en agua que comprende fitosterol encapsulado, que comprende las etapas siguientes: (a) en un medio acuoso, mezclar el fitosterol con almidón, almidón modificado y tensioactivo; y (b) secar el producto de la etapa (a) para obtener un polvo dispersable en agua en el que el fitosterol está encapsulado, en el que el almidón modificado es un alquenil-succinato de almidón.

Description

Esteroles encapsulados dispersables en agua.

La presente invención se refiere a un procedimiento para la fabricación de formas encapsuladas de esteroles (tales como fitosteroles, estanoles y ésteres u otros derivados de los mismos), que son dispersables en agua, y a los propios polvos de esteroles encapsulados. La invención se refiere asimismo a la utilización de dichos fitosteroles encapsulados en la preparación de productos farmacéuticos o nutricionales, que incluyen productos alimenticios y bebidas, y a las aplicaciones médicas de tales productos.

Antecedentes de la invención

Se ha reconocido durante muchos años el beneficio para la salud cardiovascular del consumo de esteroles de fuentes vegetales. Los aceites y grasas pueden disolver en una extensión limitada fitosteroles libres, pero la naturaleza altamente hidrófoba de los fitosteroles hace que sean insolubles y apenas dispersables en medios acuosos. Por tanto, con el fin de facilitar la disolución de los fitosteroles en la fase micelar en el tubo digestivo, y desplazar así el colesterol de las micelas, es usual formular fitosteroles en productos alimenticios a base de grasa o aceite. Por razones de solubilidad, tales productos también son más fáciles de fabricar que los vehículos de administración no oleaginosos. Sin embargo, esto lleva a las personas que padecen de hipercolesterolemia a un dilema: el consejo médico dicta que limiten la ingesta en grasa dietética, sin embargo con el fin de beneficiarse de los efectos de disminución del colesterol de los esteroles derivados de plantas, deben consumir éstos en forma de alimentos funcionales ricos en grasa.

Claramente, el consumidor preferiría tomar fitosteroles en forma de alimentos bajos en grasa o incluso libres de grasa, y en respuesta, la industria del procesamiento de alimentos ha estado concentrando sus esfuerzos en desarrollar maneras para proporcionar esteroles en formatos alternativos, no a base de grasa.

Se conocen en la técnica medios de dispersión de moléculas similares a esteroles en disoluciones acuosas; por ejemplo, la emulsificación para crear micelas de esteroles en un medio acuoso puede conseguirse utilizando emulsionantes o tensioactivos aptos para su utilización alimentaria habituales. Sin embargo, las emulsiones son frecuentemente inestables, y el producto final tiende a dispersarse muy poco y deja una sensación de cera en la boca.

El documento US-A-3.881.005, ejemplo 1, describe un polvo de sitosterol que se produce mediante las etapas siguientes, disolver monoestearato de sorbitano en agua, añadir hidrolizado de almidón y almidón, añadir sitosterol, homogeneizar, desairear, pasterurizar y secar por pulverización la mezcla.

El documento EP-A-0947197 describe un polvo de fitosterol que se produce mediante las etapas siguientes, mezclar un tensioactivo, maltodextrina, almidón y fitosterol en agua y secar por pulverización la mezcla.

La base de datos Biosis [en línea] de Biosciences Information Service, Philadelphia, PA, EE.UU., octubre de 1999 (10) Viaswanthan, Arvind, describe el efecto del grado de sustitución del almidón de octenil-succinato sobre su actividad de emulsificación.

El documento WO-A-9918977 describe la utilización de macromoléculas para solubilizar estearil-glucósidos. Las macromoléculas incluyen almidón y almidón modificado así como otros componentes. El ejemplo utiliza una macromolécula de componente único que es almidón.

El documento EP-A-0289636 utiliza tensioactivos para emulsionar esteroles en composiciones acuosas.

La presente invención se refiere a un procedimiento de optimización de dispersión de fitosteroles en un medio acuoso que supera las desventajas de las técnicas de la técnica anterior, e implica la emulsificación de la disolución de fitosteroles con un tensioactivo para crear micelas o vesículas, que están encapsuladas con una mezcla de almidón y almidón modificado.

Sumario de la invención

Según un aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento de preparación de un polvo dispersable en agua que contiene fitosterol encapsulado, que comprende las etapas siguientes:

(a)

en un medio acuoso, mezclar el fitosterol con almidón, almidón modificado y tensioactivo; y

(b)

secar el producto de la etapa (a) para obtener un polvo dispersable en agua en el que el fitosterol está encapsulado, en el que el almidón modificado es un alquenil-succinato de almidón.

Según un segundo aspecto de la invención, se proporciona una composición que comprende un fitosterol, almidón y almidón modificado, en la que el almidón modificado es alquenil-succinato de almidón y el fitosterol está encapsulado.

Según un tercer aspecto de la invención, se proporciona un producto alimenticio o para bebidas que comprende la composición nueva, y opcionalmente que comprende además uno o más principios activos seleccionados de entre: ácidos grasos omega-3, omega-6 y omega-9, polifenoles, antioxidantes solubles en lípidos (por ejemplo tocoferol, tocotrienoles, licopeno), antioxidantes solubles en agua (por ejemplo ascorbato), aminoácidos (por ejemplo arginina), fibras dietéticas, vitaminas y minerales.

Según otro aspecto de la invención se proporciona una composición que comprende un fitosterol, almidón y almidón modificado, para su utilización como medicamento, en la que el almidón modificado es alquenil-succinato de almidón y el fitosterol está encapsulado. En un aspecto adicional de la invención se proporciona la utilización de una composición dispersable en agua, que comprende un fitosterol, almidón y almidón modificado, en la preparación de una formulación de medicamento o nutricional para el tratamiento o prevención de cualquiera de: niveles elevados de colesterol en sangre, hipertrigliceridemia, cardiopatía isquémica, diabetes, ateroesclerosis, inflamación, osteoartritis, cáncer de mama, cáncer de colon e hiperplasia prostática benigna, en la que el almidón modificado es alquenil-succinato de almidón y el fitosterol está encapsulado.

Descripción detallada de la invención

Se conoce que emulsionantes tales como ésteres de ácido graso de sacarosa, por derecho propio, pueden emulsionar esteroles, y se han utilizado en vesículas lipídicas que encapsulan fitosteroles (por ejemplo, el documento US nº 5.405.615). Los ésteres alquenílicos de almidón, que son una forma de almidón modificado, se conocen como estabilizadores emulsionantes y también se utilizan en la industria alimenticia para encapsular aceites, grasas y aromatizantes. Sin embargo, se observó una mejora marcada y sorprendente en la dispersibilidad y reducción de la sensación de cera, cuando se utilizaron estos componentes juntos para crear una dispersión acuosa de un fitosterol. Como estos componentes no se han utilizado previamente en combinación, el grado de mejora observado en cuanto a la dispersión y las propiedades organolépticas no podía haberse previsto. Además, es sorprendente que el procedimiento de emulsificación/encapsulación de la invención permite que los fitosteroles se concentren en forma de polvo, abriendo así nuevas posibilidades de desarrollo de productos alimenticios y para beber bajos en grasa o sin grasa, que contienen cantidades mayores de fitosterol de lo que era previamente posible.

En el presente contexto, el térmico genérico "esterol" o "fitosterol" pretende englobar cualquier miembro de la familia de fitosteroles, fitostanoles, y ésteres u otros derivados de los mismos, y cualquier mezcla o combinación de los mismos. Los fitostanoles son los derivados saturados 5-alfa de fitosteroles, que pueden sintetizarse a partir de fitosteroles mediante hidrogenación. Los fitosteroles pueden esterificarse con ácidos grasos, con glucósidos, con acil aminoácidos y con aminoácidos. De hecho, se observa que la esterificación de fitosteroles es superflua en el contexto de la presente invención, puesto que los fitosteroles encapsulados descritos en la presente memoria son biológicamente activos y se incorporan fácilmente en productos alimenticios.

Los fitosteroles pueden sintetizarse químicamente, o pueden derivarse de fuentes naturales, incluyendo fuentes vegetales tales como el aguacate, la soja, el salvado de arroz, jabón o brea de aceite de pulpa de madera (tall oil), nuez de karité, coco y aceites vegetales, por ejemplo aceites de semilla de colza, de soja, de maíz, de girasol y de sésamo, así como aceites de pescado y otros aceites de animales marinos. Algunos aceites de gérmenes son muy ricos en fitosteroles, siendo buenos ejemplos el germen de trigo y avena. Ejemplos no exhaustivos de esteroles vegetales incluyen sitosterol, estigmasterol, campesterol, brasicasterol, desmosterol, calinosterol, poriferasterol, avenasterol y clionasterol, y sus correspondientes estanoles.

Ejemplos representativos de esteroles mixtos son aquellos que presentan las composiciones siguientes: un 90-100% de fitosterol + un 0-10% de fitostanol; un 60-75% de fitosterol + un 25-40% de fitostanol; un 10-20% de fitosterol + un 80-90% de fitostanol. Los tipos A, B y C de productos de fitosterol preferidos presentan la composición siguiente (en % en peso de la concentración de esterol total):

1

La composición en polvo de la invención puede contener desde aproximadamente el 25 hasta aproximadamente el 95% en peso de fitosteroles, preferiblemente de aproximadamente el 60 al 90%, y lo más preferiblemente de aproximadamente el 70 al 80% en peso. Con el fin de facilitar la exposición a las sales biliares, los fitosteroles se administran preferiblemente en forma muy finamente dividida. Cuanto menor sea el tamaño de partícula, mejor es la dispersión obtenida, y menor es la sensación "arenosa" en la boca. Un tamaño de partícula medio bajo (por ejemplo, entre 10 y 100 micras, preferiblemente inferior a 50 micras) puede conseguirse mediante molienda y cribado, o siguiendo la técnica de "fuerzas de impacto" descrita en el documento WO 00/45648.

En una realización de la invención el único componente fisiológicamente activo del polvo dispersable en agua es el componente de esterol. En otra realización, las micelas de fitosterol también pueden contener cantidades significativas de otras moléculas bioactivas, especialmente hidrófobas que pueden ser beneficiosas para prevenir o tratar enfermedades cardiovasculares u otros estados médicos. Las moléculas candidatas adecuadas incluyen PUFA, carotenoides (por ejemplo licopeno), tocoferoles y tocotrienoles.

El tensioactivo (emulsionante) utilizado en la invención puede ser cualquier tipo de emulsionante apto para su utilización alimentaria iónico o no iónico, o mezclas de los mismos En el contexto de la presente invención, se prefiere generalmente que el equilibrio de hidrofilicidad–lipofilicidad (HLB) sea alto (más hidrófilo), es decir, entre 8 y 18, preferiblemente de 10 a 17, y lo más preferiblemente de aproximadamente 15 a 16, para garantizar una buena formación de micelas. Los emulsionantes no iónicos tales como ésteres de ácido graso de sacarosa (ésteres de azúcares o ésteres de sacarosa, E473) que comprenden mono, di o triésteres, son un grupo de tensioactivos que satisfacen este criterio. El HLB de los ésteres de ácido graso de sacarosa se correlaciona con el contenido de monoéster y puede oscilar hasta aproximadamente 18. Los ésteres de ácido graso de sacarosa se sintetizan mediante la esterificación de ácidos grasos a partir de sacarosa y triglicéridos naturales. Ya que la sacarosa presenta 8 grupos hidroxilo, pueden producirse compuestos que oscilan desde mono hasta octaésteres. Generalmente, los ésteres de ácido graso de sacarosa con más grupos hidroxilo y menos ácidos grasos (por ejemplo monoésteres) son más hidrófilos (alto HLB). Se prefieren los ácidos grasos de sacarosa que presentan un contenido en monoéster de aproximadamente el 45 al 80% en peso del éster de azúcar total.

Aunque los ácidos grasos en el intervalo de C_{8} a C_{24} son adecuados para esterificar la sacarosa, se prefieren ácidos grasos saturados o insaturados de cadena larga de C_{14} o más largas. Los ácidos grasos de cadena larga incluyen los ácidos láurico, mirístico, palmítico, esteárico, oleico, behénico, erúcico, elaidico, araquídico, araquidónico, linoleico y linolénico. Se prefieren ésteres de laurato y estearato. Los ésteres de azúcares disponibles comercialmente incluyen mezclas de ésteres de azúcares con diferentes grados de esterificación. Por ejemplo, mezclas de ácidos palmítico y esteárico se han aprobado para su utilización en la UE y EE.UU. En algunos países el contenido total en mono, di y triésteres debe ser como mínimo de un 80% para ajustarse a los reglamentos alimentarios.

Los ésteres de sacarosa se hidrolizan fácilmente mediante enzimas digestivas y se metabolizan mediante el cuerpo humano. Sin querer restringirse a la teoría, la hidrólisis de los ésteres de sacarosa puede liberar moléculas de fitosterol a partir de las micelas encapsuladas in situ en el intestino, en el que se concentran y son eficaces para desplazar el colesterol de las micelas biliares.

El éster de ácido graso de sacarosa se utiliza preferiblemente en una cantidad de desde aproximadamente el 0,01 hasta el 10% en peso del total de la composición en polvo, preferiblemente en una cantidad del 0,1% al 5%, y lo más preferiblemente en una cantidad del 1 al 4%, especialmente aproximadamente el 2% en peso.

Aunque en una realización preferida de la invención, los ésteres de ácido graso de sacarosa son los únicos emulsionantes utilizados en la preparación del polvo de fitosterol dispersable en agua, también es posible utilizar emulsionantes complementarios. Los emulsionantes adicionales que pueden emplearse en la invención incluyen: tensioactivos aniónicos tales como éter sulfatos de alcohol, sulfatos de alquilo, jabones y sulfosuccinatos, dodecil sulfato de sodio (SDS), mono y diacilglicéridos y derivados de los mismos, por ejemplo Acetem®, Lactem®, Citrem®, Datem®, tensioactivos catiónicos tales como compuestos de amonio cuaternario; tensioactivos zwitteriónicos tales como derivados de alquilbetaína; tensioactivos anfóteros tales como sulfatos de aminas grasas, derivados de dialquiltrietanolamina grasa, fosfolípidos, lecitinas, lisolecitinas; y tensioactivos no iónicos tales como derivados de poliglicol éter de alcoholes alifáticos o cicloalifáticos, ácidos grasos saturados y alquilfenoles, aductos de polietilenoxilo solubles en agua en polipropilenglicol y alquilpropilenglicol, poli(etoxietanoles de nonilfenol), poliglicol éteres de aceite de ricino, aductos de poli(óxido de polietileno/propileno), tributilfenoxilo–polietoxietanol, polietilenglicol, octilfenoxilo–polietoxietanol, alcoholes de lanolina, alquilfenoles polietoxilados (POE), amidas grasas POE, éteres de alcohol graso POE, aminas grasas POE, ésteres grasos POE, poloxameros (7-19), monoéteres de glicol POE (13-16), polisorbatos y ésteres de sorbitano, y gliceroglucolípidos.

Como estabilizadores de emulsión, es posible utilizar cualquier producto utilizado para este fin en productos alimenticios. Los estabilizadores de emulsión incluyen, pero no se limitan a, coloides liófilos tales como polisacáridos (por ejemplo goma arábiga, agar, ácido algínico, carragenano, goma guar, goma karaya, tragacanto, goma garrofín, goma xantana, gomas de celulosa, almidones alimenticios modificados, celulosa y sus derivados metilados, celulosa microcristalina), anfóteros (por ejemplo, gelatina) y polímeros sintéticos o semisintéticos (por ejemplo resinas de carbomer, éteres de celulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilquitina, polietilenglicol-n (polímero de óxido de etileno H(OCH_{2}CH_{2})_{n}OH); sólidos finamente divididos que incluyen arcillas (por ejemplo, attapulguita, bentonita, hectorita, caolín, silicato de aluminio y magnesio y montmorillonita), óxidos de celulosa microcristalina e hidróxidos (por ejemplo, hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio y sílice); gelantes/promotores cibotácticos que incluyen aminoácidos, péptidos, proteínas, lecitina y otros fosfolípidos y poloxameros.

Cuando se mezclan rigurosamente a alta velocidad el fitosterol y el tensioactivo, más cualquier emulsionante adicional, es posible crear micelas que presentan un diámetro de desde aproximadamente 1 hasta 400 micras, preferiblemente desde aproximadamente 10 hasta 100 micras. El tamaño de las partículas puede medirse utilizando un turbidímetro, y cuantificarse en términos de unidades nefelométricas de turbidez (Nepthialic Turbidity Units, NTU). Los niveles de turbidez preferidos son superiores a 2000 NTU. Alternativamente, el tamaño de partícula puede evaluarse por medio de dispersión de luz láser o utilizando un espectrofotómetro.

El almidón se conoce como excipiente para polvos dispersables de sitosteroles (documento US nº 3.881.005), y es un componente de la composición de la presente invención. El contenido en almidón en el producto en polvo secado está en el intervalo del 1 al 50% en peso, preferiblemente del 2 al 20%, y más preferiblemente aproximadamente del 5 al 10% en peso. Pueden seleccionarse excipientes opcionales a partir de los que se utilizan convencionalmente en la preparación de composiciones farmacéuticas, especialmente hidrolizados de almidón, celulosa, celulosa microcristalina, dextrosa, fructosa, lactosa, maltosa, sacarosa, manitol, sorbitol, sacarosa, sólidos de jarabe de glucosa, sólidos de leche desnatada seca, caseína, caseinato de sodio, ácido esteárico, estearato de sodio, estearato de magnesio, dióxido de silicio ahumado, y aceite vegetales. La fluidez del polvo puede mejorarse a través de la utilización de acondicionadores de flujo o agentes antiapelmazantes, por ejemplo fosfato tricálcico, talco, ácido esteárico y sus sales, polietilenglicol o dióxido de silicio ahumado.

En el contexto de la presente invención, los almidones modificados son alquenil-succinatos de almidón, particularmente en los que el grupo alquenilo presenta de 3 a 12 átomos de carbono. El alquenil-succinato de almidón puede obtenerse tratando el almidón con anhídrido alquenilsuccínico en condiciones controladas de pH. La forma más preferida de almidón de éster alquenílico es el almidón de octenil-succinato (OSA), también conocido como E1450, y aprobado para su utilización en alimentos en su forma de sal de sodio. Este compuesto se produce haciendo reaccionar almidón con anhídrido n-octenilsuccínico a pH 8-8,5. El almidón puede derivarse de cualquier fuente vegetal incluyendo maíz, trigo, patata, tapioca, arroz, palma sagú y sorgo granífero. Pueden obtenerse almidones reticulados mediante tratamiento químico o mediante extracción de fuentes de almidón vegetal reticulado naturalmente, tales como maíz céreo. Preferiblemente se obtiene OSA a partir de almidón de maíz céreo.

El almidón modificado preferiblemente constituye hasta el 30% en peso, preferiblemente del 1 al 25%, más preferiblemente del 2 al 10% en peso de la emulsión antes del secado por pulverización, y hasta el 60% en peso, preferiblemente del 5 al 40%, más preferiblemente del 10 al 25% en peso del producto final en polvo secado por pulveriza-
ción.

Si se desea, puede incluirse uno o más agentes quelantes tales como ácido cítrico, EDTA, fenilalanina, ácido fosfórico, ácido tartárico y triptófano en el producto de fitosterol encapsulado. Los antioxidantes que son adecuados para la inclusión en el producto de la invención incluyen agentes solubles en lípidos y solubles en agua seleccionados de ácido ascórbico, bisulfito de sodio, sulfito de sodio, galatos de alquilo, palmitatos de ascorbilo, t-butilhidroquinona, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, hidroquinona, ácido nordihidroguayarético, alfa-tocoferol y tocotrienoles. Conservantes que pueden utilizarse en el procedimiento de la invención se seleccionan opcionalmente de entre los parabenos (etil, metil o propilparabeno), ácido sórbico, tiomersal, sales de amonio cuaternario, alcohol bencílico, ácido benzoico, clorhexidina y feniletanol. Aditivos opcionales adicionales son agentes osmóticos (electrolitos monovalentes, divalentes y trivalentes, monosacáridos y disacáridos); tampones o agentes para ajustar el pH (por ejemplo, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido clorhídrico, sales de cualquiera de estos ácidos, hidróxido de sodio y bicarbonato de sodio); colorantes y aromatizantes.

Un procedimiento adecuado para la preparación de productos de fitosterol dispersables en agua se lleva a cabo en varias etapas. En una primera etapa se añade el tensioactivo a un primer volumen de agua caliente (de 60 a 65ºC), y tras la disolución se enfría la mezcla hasta aproximadamente 30ºC. Entonces, se añade el fitosterol y se agita la mezcla para garantizar la creación de una emulsión de fitosterol que contiene micelas. La emulsión puede prepararse mediante mezclado de cizalladura, agitación con vórtex, sonicación, microfluidización, o utilización de una prensa francesa. Entonces se combinan el almidón y el almidón modificado con la disolución micelar. El almidón y el almidón modificado pueden añadirse como una mezcla previa o pueden mezclarse de manera simultánea o por separado con la disolución de tensioactivo. Se agita la mezcla vigorosamente para promover la dispersión, y se continúa el mezclado hasta que no haya más agregados o grumos. Opcionalmente, puede invertirse el orden de la adición de fitosterol y almidón/almidón modificado al tensioactivo.

En la segunda etapa, la mezcla acuosa o bien se seca por pulverización (temperatura de entrada de aproximadamente 160ºC, temperatura de salida de aproximadamente 80ºC) o bien se liofiliza, o se seca mediante secado a vacío o evaporación rotatoria para crear un polvo de fitosterol encapsulado en almidón/almidón modificado. El secado por pulverización es el procedimiento preferido para retirar el agua de la composición de esterol. Durante el secado por pulverización, la emulsión se divide en gotitas de un tamaño deseado por medio de una boquilla de pulverización, un disco centrífugo o un atomizador centrífugo de abertura. Entonces se retira la humedad en un medio de secado, para solidificar el material de recubrimiento alrededor de las gotitas para formar partículas sólidas (polvo). El producto en polvo producido mediante la atomización según la invención presenta una distribución del tamaño de partícula que promueve la dispersión en líquidos acuosos. El contenido de humedad del producto en polvo acabado debe ser bajo, es decir de aproximadamente el 3% o inferior, preferiblemente entre aproximadamente el 0,5% y el 1% en peso, con el fin de garantizar una buena fluidez del polvo.

La homogeneización (en dos etapas, a 250 y a 50 bar), desaireación y esterilización (por ejemplo, pasteurización) pueden llevarse a cabo en la mezcla acuosa después de que todos los componentes se hayan mezclado rigurosamente, antes de la etapa de secado. Preferiblemente, la homogeneización se lleva a cabo a una presión de aproximadamente 5000 psig (presión manométrica de 35 MPa). La desaireación o desgasificación se consigue dejando reposar la mezcla o mediante intervención mecánica. Un procedimiento preferido es hacer circular despacio la dispersión en una película fina sobre una placa dentro de un recipiente en el que se ha establecido vacío hasta una presión de 30 pulgadas (763 mm) de mercurio o más. La dispersión desaireada se somete a una operación de pasteurización a una temperatura de desde 63ºC hasta 69ºC durante un periodo de aproximadamente 6 horas o más. Opcionalmente se esteriliza el producto secado por pulverización o liofilizado, calentando o mediante otros medios convencionales.

Las propiedades de dispersibilidad en agua de la composición en polvo de la invención, son evidentes por la facilidad y rapidez de la dispersión, la ausencia de sedimentación y flotación y la baja opacidad (nebulosidad) de la disolución resultante, tal como puede evaluarse a simple vista. Alternativamente, puede adoptarse el procedimiento para someter a prueba la dispersibilidad acuosa dado a conocer en el documento WO 99/63841. El producto hidratado también presenta una excelente palatabilidad y sensación en la boca (ausencia de sensación de cera), que puede discernirse fácilmente en comparaciones del sabor con mezclas de poliesteroles no encapsulados con agua, y con polvos de fitosterol supuestamente dispersables en agua que pueden obtenerse mediante técnicas convencionales.

Esta invención hace posible la provisión de fitosteroles en formas farmacéuticas de dosificación oral, particularmente en formas sólidas, incluyendo comprimidos, cápsulas, comprimidos recubiertos de azúcar, gránulos, grageas, formas farmacéuticas masticables, disoluciones, jarabes, pastillas y polvos. Pueden emplearse los excipientes, diluyentes y estabilizadores farmacéuticos habituales.

Los aglutinantes farmacéuticos útiles para hacer comprimidos o núcleos de comprimidos recubiertos de azúcar que incorporan el producto en polvo de la invención, incluyen pastas de almidón (de almidón de maíz, trigo, arroz o patata), gelatina, tragacanto, metilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP). También pueden incorporarse disgregantes a las formulaciones farmacéuticas sólidas, siendo ejemplos almidones, carboximetil almidón, PVP reticulado, agar, ácido algínico y sus sales. Los núcleos de comprimidos recubiertos de azúcar están provistos de recubrimientos adecuados, opcionalmente entéricos, utilizándose entre otros disoluciones de azúcar concentradas que pueden contener goma arábiga, talco, PVP, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, o disoluciones de recubrimiento en disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes o, para la preparación de recubrimientos entéricos, disoluciones de preparaciones adecuadas de celulosa, tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa.

Otras composiciones farmacéuticas que pueden administrarse oralmente que comprenden el producto de la invención son cápsulas de gelatina dura y también cápsulas selladas blandas que consisten en gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de gelatina dura pueden comprender el principio activo en forma de gránulos, por ejemplo en mezcla con cargas, tales como lactosa, dextrosa, manitol, aglutinantes tales como almidones y/o agentes deslizantes, tales como talco, sílice coloidal o estearato de magnesio y, si se desea, estabilizadores. En las cápsulas blandas, el principio activo preferiblemente está disuelto o suspendido en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, aceite de parafina o polietilenglicoles líquidos, siendo opcionales los estabilizadores adicionales.

Los componentes del polvo no son tóxicos y son seguros para su utilización en los alimentos. El producto que contiene fitosterol secado por pulverización puede incluirse en cualquier formulación de bebida o alimento a base de agua o hidrófilo, especialmente productos bajos en grasa o libres de grasa. Por "producto bajo en grasa" se quiere decir un producto en el que los lípidos contribuyen menos del 5%, preferiblemente menos del 2%, de las calorías totales. Por "producto libre de grasa" se quiere decir un producto en el que los lípidos son prácticamente indetectables, es decir, que contribuyen menos del 1%, o incluso menos del 0,5% de las calorías totales.

El análisis nutricional de los productos alimenticios y para beber puede variar según la naturaleza del producto. En general, los hidratos de carbono y/o proteínas aportan la mayor parte del contenido calorífico del producto.

Por ejemplo, puede desearse incluir fitosterol dispersado en bebidas sin alcohol (especialmente bebidas bajas en grasa o bajas en calorías) tales como leche, zumos, agua mineral aromatizada/no aromatizada, bebidas carbonatadas, bebidas deportivas, bebidas a base de soja, bebidas sustituyentes de comidas, bebidas de yogur, y batidos. Convenientemente, el polvo de fitosterol encapsulado de la invención presenta una menor tendencia para formar espuma cuando se agita en una bebida que la que hacen los polvos de esterol conocidos, que permite ofrecer formulaciones bebibles en diversas formas de envase.

Ya que el esterol encapsulado se proporciona en forma de polvo, es idealmente apropiado para introducirse en productos alimenticios sólidos (polvos, comprimidos, barritas y similares), así como comestibles líquidos. Los esteroles en emulsiones líquidas son menos flexibles en este aspecto. Los productos alimenticios sugeridos incluyen comestibles bajos en grasa o libres de grasa de cualquier tipo, especialmente productos a base de almidones como el pan, galletas saladas, galletas, tostadas, cereales de desayuno, barritas de cereales, barritas de müesli, productos de arroz procesados, pasta, otros productos horneados, productos de confitería, chocolate y similares. También los productos líquidos o sólidos fermentados pueden incorporar fitosteroles encapsulados. Se prefiere que el contenido de fitoesterol en el producto alimenticio o para beber acabado no exceda del 20% en peso del producto, y es preferiblemente del 0,1 al 8% en peso.

Los productos farmacéuticos, alimenticios o para beber pueden complementarse con otros componentes que promueven la salud, particularmente componentes que se saben que presentan beneficios para el sistema cardiovascular. Ejemplos no limitantes son ácidos grasos omega-3, omega-6 u omega-9, polifenoles, antioxidantes solubles en lípidos (por ejemplo, tocoferol, tocotrienoles, licopeno), antioxidantes solubles en agua (por ejemplo, ascorbato), aminoácidos (por ejemplo, arginina), fibras dietéticas, vitaminas, minerales y similares.

Los productos farmacéuticos, alimenticios o para beber que incorporan fitosteroles dispersables en agua pueden consumirse con seguridad por cualquiera, pero convenientemente forman parte de la dieta de aquellos con propensión a presentar niveles altos de colesterol en sangre. Según un aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para prevenir o tratar los niveles altos de colesterol en sangre que comprende administrar, a una persona con necesidad de tal tratamiento, un polvo dispersable en agua que contiene uno o más fitosteroles en una cantidad eficaz para disminuir el colesterol en sangre, en el que el polvo dispersable en agua comprende fitoesterol(es), almidón y almidón modificado. Por "alto colesterol en sangre" se quiere decir: aproximadamente 200 mg/dl, de manera especial aproximadamente 240 mg de colesterol/dl de sangre; y/o una razón de colesterol total/HDL de 5:1 o superior; y/o una concentración sanguínea de LDL superior a 130 mg/dl, de manera especial aproximadamente 160 mg/dl. Los productos farmacéuticos y nutricionales de la invención desempeñan un papel en reducir los niveles de colesterol en sangre y prevenir así enfermedad cardiovascular y cardiopatía.

Aparte de la hipercolesterolemia, otras indicaciones para las que los fitosteroles en forma encapsulada pueden suministrar beneficios para la salud incluyen: hipertrigliceridemia, cardiopatía isquémica, diabetes, ateroesclerosis, inflamación, osteoartritis, cáncer de mama, cáncer de colon, e hiperplasia prostática benigna.

Ejemplos Ejemplo 1

Un polvo dispersable en agua de fitosterol encapsulado producido según la invención presenta la siguiente composición:

2

Ejemplo 2 Protocolo detallado para la fabricación del polvo dispersable en agua encapsulado del ejemplo 1

Se añadieron 70 g de éster de azúcar S 1670 (Ryoto) a 3 litros de agua precalentada hasta 60ºC. Se agitó la mezcla hasta que se disolvió todo el éster de azúcar. Entonces se enfrío la mezcla mediante la adición de 3,5 litros de agua fría (a aproximadamente 15ºC). Se añadieron 560 g de octenil-succinato de almidón (OSA) a esta combinación de tensioactivo–agua fría. Después se mezcló vigorosamente la combinación resultante hasta que se completó la disolución. Entonces, se añadieron juntos 52,5 g de fosfato tricálcico y 176 g de almidón de maíz a la disolución de tensioactivo y OSA. Se agitó vigorosamente la dispersión resultante hasta que todos los componentes estuvieron en suspensión y uniformemente combinados.

Se añadieron 2.638 g de fitosterol finamente divido a la combinación, y se reanudó la agitación vigorosa hasta que el fitosterol estuvo dispersado rigurosamente y uniformemente suspendido.

Se desaireo la suspensión acuosa haciendo circular la dispersión en una capa fina sobre un placa plana dentro de una cámara a vacío.

Entonces, se homogeneizó la suspensión desaireada utilizando una homogeneizador Rannie en un proceso de dos etapas a 250/50 bar.

Se llevó a cabo la pasteurización de la suspensión desaireada sometiendo la suspensión de fitosterol a una temperatura de 63 a 69ºC durante 6 horas.

Finalmente, se secó por pulverización la suspensión de fitosterol a una tasa de 20 litros por hora. La temperatura del aire de entrada al secador por pulverización se mantuvo a aproximadamente 160ºC y la temperatura del aire de salida que acompaña era de aproximadamente 80ºC.

El polvo dispersable en agua preparado de esta manera se dispersa fácilmente en todos los formatos líquidos y sólidos, nutricionales y farmacéuticos sometidos a prueba.

Ejemplo 3 Protocolos para someter a prueba el polvo del ejemplo 1 (dispersibilidad en agua, sensación en la boca)

Puede determinarse mediante simples prueba de laboratorio, la hidrofilicidad y dispersibilidad en medio acuoso de los polvos dispersables en agua de la invención.

A. Por ejemplo, es posible medir el tiempo necesario para la hidratación completa del polvo poniendo 0,5 g del polvo sobre una superficie de 50 ml de agua fría (25ºC) en un vaso de precipitados. Mediante la inspección visual, se evalúa que la hidratación está completa cuando hay un cambio de color desde blanco hasta blanco grisáceo.

En el mismo sistema experimental, pueden determinarse las características de sedimentación del polvo midiendo el tiempo transcurrido antes de que sea posible ver un flujo regular de partículas de polvo hacia la base del vaso de precipitados (en una profundidad de 2 cm de agua, sin agitación).

La eficacia de la encapsulación puede evaluarse midiendo el área superficial de partículas que flotan sobre la superficie del agua. Como partículas hidrófobas, las partículas de fitosterol necesitan recubrirse de compuestos hidrófilos y humectantes con el fin de permitir la sedimentación en un medio acuoso. Las partículas insuficientemente recubiertas flotan sobre la superficie.

(Nota: el fitosterol no encapsulado no se hidrata, y flota sobre la superficie de agua fría incluso tras el mez-
clado).

Resultados de la prueba comparativa

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Claramente, el polvo producido según la presente invención presenta menos tendencia a flotar que lo que hace el de la técnica anterior (documento US nº 3.881.005), indicando sus propiedades de dispersión acuosa e hidratación superiores.

B. Se evaluó la turbidez de las dispersiones sometidas a prueba en la parte A en puntos de tiempo de 2 horas y 24 horas. Se retiraron 2 ml de sobrenadante del vaso de precipitados, y se midió el porcentaje de transmisión de luz (%T) a 400 nm, utilizando un espectrofotómetro. Cuando %T es 100, la disolución es totalmente clara y transparente, mientras que un valor de 0 indica opacidad.

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Es evidente que el polvo de la presente invención se dispersa más rápidamente y más eficazmente (en ausencia de agitación) que el polvo del ejemplo 1 del documento US nº 3.881.005.

C. Una consideración adicional con respecto a la formulación de bebidas es la generación de espuma como resultado del mezclado vigoroso. Puede evaluarse la extensión de formación de espuma mediante la lectura del espesor de la capa de espuma creada tras el mezclado de 1 g de polvo en 100 ml de agua desionizada, utilizando agitación magnética a 25ºC.

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Puede observarse que el polvo encapsulado de la invención reivindicada produce menos espuma, y espuma de vida más corta, que lo que hace el polvo del documento US nº 3.881.005, ejemplo 1.

D. Se compararon las dispersiones en agua del polvo del ejemplo 1 y del que se produce según el procedimiento del ejemplo 1 del documento US nº 3.881.005, por un equipo de degustadores. Los degustadores detectaron menos sensación de cera en la boca, desagradable con el polvo de la presente invención, cuando se comparó con el polvo de la técnica anterior.

Claims (18)

1. Procedimiento para preparar un polvo dispersable en agua que comprende fitosterol encapsulado, que comprende las etapas siguientes:

(a)

en un medio acuoso, mezclar el fitosterol con almidón, almidón modificado y tensioactivo; y

(b)

secar el producto de la etapa (a) para obtener un polvo dispersable en agua en el que el fitosterol está encapsulado, en el que el almidón modificado es un alquenil-succinato de almidón.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el almidón modificado es octenil-succinato de almidón.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho tensioactivo presenta un valor de HLB de entre 8 y 18.

4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho tensioactivo comprende un éster de ácido graso de sacarosa.

5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el mezclado en la etapa (a) se consigue mediante agitación vigorosa.

6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende la etapa de disolver el tensioactivo en el medio acuoso para formar una disolución, seguida de la etapa de añadir el almidón y almidón modificado a dicha disolución para formar una mezcla, seguida de la adición del fitosterol a la mezcla.

7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la etapa (b) es una etapa de secado por pulverización.

8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende una serie de etapas intermedias entre las etapas (a) y (b), siendo las etapas intermedias las etapas de, homogeneización, desaireación, pasteurización.

9. Composición que comprende un fitosterol, almidón y almidón modificado, en la que el almidón modificado es un alquenil-succinato de almidón y el fitosterol está encapsulado.

10. Composición según la reivindicación 9, que comprende micelas que contienen el fitosterol y un tensioactivo, recubriéndose dichas micelas con el almidón y el almidón modificado.

11. Composición según la reivindicación 9 ó 10, en la que el almidón modificado es un octenil-succinato de almidón.

12. Composición según la reivindicación 10 u 11, en la que el tensioactivo presenta un equilibrio de hidrofilicidad–lipofilicidad (HLB) comprendido en el intervalo o de 8 a 18.

13. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en la que dicho tensioactivo es un éster de ácido graso de sacarosa.

14. Composición según la reivindicación 13, en la que dicho éster de ácido graso de sacarosa es estearato de sacarosa.

15. Producto alimenticio o para bebidas que comprende la composición según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14.

16. Producto alimenticio o para bebidas según la reivindicación 15, que comprende además uno o más principios activos seleccionados de entre: ácidos grasos omega-3, omega-6 y omega-9, polifenoles, antioxidantes solubles en lípidos (por ejemplo tocoferol, tocotrienoles, licopeno), antioxidantes insolubles en agua (por ejemplo ascorbato), aminoácidos (por ejemplo arginina), fibras dietéticas, vitaminas y minerales.

17. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14, para su utilización como medicamento.

18. Utilización de una composición dispersable en agua que comprende un fitosterol, almidón y almidón modificado, en la preparación de una formulación de medicamento o nutricional para el tratamiento o prevención de cualquiera de: niveles altos de colesterol en sangre, hipertrigliceridemia, cardiopatía isquémica, diabetes, ateroesclerosis, inflamación, osteoartritis, cáncer de mama, cáncer de colon, e hiperplasia prostática benigna, en la que el almidón modificado es alquenil-succinato de almidón y el fitosterol está encapsulado.