JPWO2005018607A1

JPWO2005018607A1 - 溶解性を改善した医薬品製剤

Info

Publication number: JPWO2005018607A1
Application number: JP2005513289A
Authority: JP
Inventors: 千里牧野
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 2003-08-20
Filing date: 2004-08-19
Publication date: 2007-11-01
Also published as: EP1661556A1; EP1661556A4; CA2536283A1; WO2005018607A1; US20060140991A1

Abstract

ミセル形成化能を有する難溶性薬物を水に溶解させてミセルを形成した後、ミセル構造を固定する化合物により、難溶性薬物で形成されたミセル構造を固定することを含む、溶解性を改善した医薬品製剤の製造方法。この製造方法では、ミセル構造を固定した後、さらにｐＨを中性、及び／又は室温に戻す工程を含むのが好ましい。又、この方法で対象とする難溶性薬物は、酸又はアルカリの存在下、及び／又は加熱した時にのみ水中でミセルを形成するものである。この製造方法によると、難溶性薬物の経口吸収性改善を達成できる溶解性を改善した医薬品製剤を製造することができる。

Description

本発明は、難溶性薬物の可溶化あるいは速放化等の製剤化技術、及び可溶化あるいは速放化した医薬製剤に関するものである。
近年、医薬品開発において見出される化合物は水に溶けにくい難溶性薬物であることが多い。経口製剤開発の場合、難溶性薬物を経口投与した場合、低溶解性による経口吸収率の低下やバラツキなどが問題視されている。
この問題を解決するために、医薬品の製剤化方法において様々な検討が行われている。たとえば、（１）難溶性薬物と水溶性高分子を有機溶剤に溶解し、有機溶媒を除去して固体分散体を得る方法（例えば、特許文献１及び非特許文献１など）、（２）難溶性薬物粒子を微粉砕し溶解速度を改善する方法（例えば、特許文献２など）、（３）界面活性剤を用いて可溶化する方法（例えば、特許文献３など）等が報告されている。
しかしながら、（１）の方法は有機溶剤を多量に使用するので、生産する場合に環境への影響が問題となる。また溶媒の完全な除去も困難である。（２）の方法は処理時間が非常に長くなることが知られており、生産コスト上の問題がある。（３）の可溶化法に関して、効率的に難溶性薬物を可溶化する技術はこれまでに報告されてない。

ＷＯ０２／３４２５４公報ＷＯ００／５７８８１公報ＷＯ９７／４１８９４公報「経口投与製剤の設計と評価」、橋田充編、薬業時報社、１９９５、ｐ１７８

本発明は、難溶性薬物の経口吸収性改善を達成できる溶解性を改善した医薬品製剤の製造方法を提供することを目的とする。
本発明は、又、難溶性薬物の可溶化や速放化を図ることができる溶解性を改善した医薬品製剤の製造方法を提供することを目的とする。
本発明は、又、難溶性薬物の経口吸収性改善を達成できる溶解性を改善した医薬品製剤を提供することを目的とする。

本発明は、難溶性薬物、例えば、酸又はアルカリの存在下、及び／又は加熱した時にのみ水中でミセル（分子集合体）を形成する難溶性薬物の場合、薬物分子のみで分子集合体を形成している状態に、界面活性剤等を添加すると、分子集合体構造が固定され、更にｐＨを中性あるいは室温にもどしても、可溶化液が得られ、更にこの可溶化液は薬物粉末に比べ経口吸収性が改善され、更にこの可溶化液を固形剤化してもその経口吸収性改善効果が保たれるとの知見に基づいてなされたのである。
すなわち、本発明は、ミセル形成化能を有する難溶性薬物を水に溶解させてミセルを形成した後、ミセル構造を固定する化合物により、難溶性薬物で形成されたミセル構造を固定することを含む、溶解性を改善した医薬品製剤の製造方法を提供する。
本発明は、又、上記製造方法で製造された医薬品製剤を提供する。
本発明は、又、ミセル構造を固定する化合物により、難溶性薬物のミセル構造が固定されてなる医薬品製剤を含有する医薬組成物を提供する。

本発明で対象とする難溶性薬物としては、例えば、水に溶解しにくいが（例えば、２５℃における水１０００ｇに対する溶解度が１ｇ以下）、酸（好ましくは強酸）又はアルカリ（好ましくは強アルカリ）、及び／又は加熱した時にのみ水中でミセル（分子集合体）を形成して澄明な溶液を形成するものであれば、特に限定されない。このような薬剤としては、少なくとも分子内に１つ以上の解離基を持つとともに、必要に応じて疎水性基を持つ化合物があげられる。

かかる薬物の具体例としては、下記構造式を有する化合物（４−（５Ｈ−ｄｉｂｅｎｚｏ［ａ，ｄ］ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｅｎ−５−ｙｌｉｄｅｎｅ）−１−［３−［４−ｓｕｌｆａｍｏｙｌｐｈｅｎｙｌ］−２（Ｅ）−ｐｒｏｐｅｎｙｌ］−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ，ｍｏｎｏｈｙｄｒｏ−ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（以下“ＡＰ−１０６７”という）や５−（（（Ｓ）−２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）−２−（４−（（（Ｓ）−２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ（以下“ＡＰＣ０５７６”という）（Ｔａｋｅｈａｎａｅｔ，ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２９３（２００２）９４５−９５２）があげられる。又、サイプロヘプタジン骨格をもつ化合物、例えばシプロヘプタジン、又、その他の骨格を持つ化合物である、グリチルリチン酸、コハク酸トコフェロール、コハク酸ヒドロコルチゾン、コハク酸プレドニゾロン、ペルフェナジン、ダントロレンナト、チニダゾール、デヒドロコール酸、リドカイン、トラザミド、トレピブトン、ナプロキセン、ミコナゾール、ニコチン酸トコフェロール、ハロペリドール、プログルミド、プロベネシド、フェンブルーベリーフェン、プラノプロフェン、フルルビプロフェン、ナテグリニド、特開平１１−１１６５０２号公報記載の化３や化５で表される化合物、特開平７−１０９２１８号公報記載の化２、化５、化６、化７、化８及び化９で表される化合物等があげられる。

ＡＰ−１０６７

本発明において、ミセル構造を固定する化合物としては、界面活性剤や水溶性高分子等があげられる。
界面活性剤としては、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、ノニオン界面活性剤の１種又は２種以上の混合物があげられる。
アニオン界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウムやジセチルリン酸等があげられるが、薬学的に許容されるものであれば特に限定されない。
カチオン界面活性剤としては、セチルピリジニウムクロライド等があげられるが、薬学的に許容されるものであれば特に限定されない。
ノニオン界面活性剤としては、親水基にポリオキシエチレンを持つポリオキシエチレン型ノニオン性界面活性剤などがあげられ、具体的にはポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ひまし油類、ステアリン酸ポリオキシル４０等があげられる。その他のノニオン性界面活性剤としてショ糖脂肪酸エステル類を用いることができるが、薬学的に許容されるものであれば特に限定されない。

水溶性高分子としては、多糖誘導体、ポリアクリル酸誘導体、ポリオキシエチレン、ポリビニルピロリドン誘導体、ポリビニルアルコール、シクロデキストリン類等の１種又は２種以上の混合物があげられる。
多糖類としては、セルロース誘導体、特にメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等があげられるが薬学的に許容されるものであれば特に限定されない。
ポリビニルピロリドン誘導体としては、ポリビニルピロリドン、１−ビニルー２−ピロリドン・酢酸ビニル共重合体等があげられるが薬学的に許容されるものであれば特に限定されない。
シクロデキストリン類としては、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンがあげられる。

本発明では、先ず、ミセル形成化能を有する難溶性薬物を、酸又はアルカリを含有する水に溶解させてミセルを形成する。ここで、酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸などの強酸（好ましくは無機酸）であるのが好ましい。又はアルカリとしては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの強アルカリ（好ましくは無機のアルカリ化合物）であるのが好ましい。ここで、酸を含有する水溶液としては、ｐＨが３以下であるのが好ましく、アルカリを含有する水溶液としては、ｐＨが９以上であるのが好ましい。いずれにしても、難溶性薬物が、水中でミセルを形成するのに適したｐＨとするのがよい。
ここで、さらに、酸性水溶液又はアルカリ性水溶液を加熱して好ましくは３５〜１００℃、さらに好ましくは４０〜６０℃とし、ここに難溶性薬物を溶解させて水中でミセルを形成させるのがよい。しかしながら、加熱せずに室温で行うこともできる。
さらに、酸又はアルカリを添加することなく、水を上記温度に加熱し、ここに難溶性薬物を溶解させて水中でミセルを形成させることもできる。
このようにして難溶性薬物を水に溶解させてミセルを形成させた後、本発明では、ミセル構造を固定する化合物により、難溶性薬物で形成されたミセル構造を固定する。

本発明においてミセル構造を固定するとは、難溶性薬物、例えば上記のように、酸又はアルカリ存在下、及び／又は加熱した時にのみ水中でミセルを形成する難溶性薬物を、酸又はアルカリの存在下、及び／又は加熱してミセルを形成させて澄明な溶液とし、これにある化合物を添加させる事等により一度形成したミセル構造を安定化させて、ｐＨを中性域にしたり、温度を室温に戻してもミセル構造を維持し続けさせる事を言う。
上記の様に、難溶性薬物が溶解するのは次のように考えられる。すなわち例えばアルカリの存在下や温度を上昇させる事によってミセル構造を形成した難溶性薬物は、その解離基が解離しかつその疎水性基が集合していると考えられる（図１）。この液のｐＨを中性に戻すと、解離基の解離度が抑制されるとともに、解離基同士の反発が抑制されて疎水基がむき出しとなって水と接触し、沈殿が生ずる。これに対し、一度ミセルを形成した状態で界面活性剤等のミセルを固定化する化合物を添加すると、難溶性薬物が形成したミセルの隙間（疎水部分）に界面活性剤の疎水部が入り込み（図２）、ミセル構造が安定化され、ｐＨを中性、温度を室温に戻しても、ミセル構造が維持された状態を保ち続ける事が可能となる。

ミセルの固定化における添加の順序は、例えば、難溶性薬物を水に溶解させてミセルを形成させた後、このミセル構造を固定する化合物を添加して、難溶性薬物で形成されたミセル構造を固定する方法、又は、ミセル構造を固定する化合物の存在下に難溶性薬物を水に溶解させてミセルを形成させ、難溶性薬物で形成されたミセル構造を固定する方法いずれの方法でも良い。
ミセル構造を固定する化合物の添加量は、難溶性薬物のミセル構造が水中で安定となり、ｐＨが中性、あるいは温度が室温となっても、ミセル構造が壊れない限り、任意の量で使用することができる。例えば、ミセル構造を固定する化合物を、難溶性薬物１ｇ当たり、０．０１ｍｇ〜２０ｇの量で使用するのがよい。

本発明では、このようにして、難溶性薬物で形成されたミセル構造を固定した後、そのまま使用することもできるが、酸又はアルカリの添加により溶液が酸性やアルカリ性になっている場合には、アルカリ又は酸を添加して中性にしておくのが好ましい。又、加熱してある場合には、冷却して室温に戻すのが好ましい。
本発明では、このようにして調製した医薬品製剤をそのまま使用することができるが、さらに、常法により水を除いて固形状に調製することができる。このような固形状に調製する工程は湿式造粒法、例えば、流動層造粒法、高速攪拌造粒法、スプレードライ法又はフリーズドライ法で行うことができる。ここで、例えば、湿式造粒法としては、後述する不活性希釈剤、膨化剤や甘味剤など薬学的に許容される粒状物や粉状物に、液体状態の医薬品製剤をまぶして造粒することがあげられる。

本発明の医薬組成物には、上記医薬品製剤に加えて、既知の補助物質、例えば、乳糖、蔗糖、コーンスターチ等の賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、等の結合剤、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、等の崩壊剤、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムＫなどの甘味剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、アルギン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０などの界面活性剤を含有させることができる。
このような医薬組成物の剤形としては、例えば錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、糖衣剤、またはシロップ剤とすることができる。
次に本発明を実施例により詳細に説明する。

参考例１ミセル（分子集合体）形成の確認
様々な濃度のＡＰ−１０６７（４−（５Ｈ−ｄｉｂｅｎｚｏ［ａ，ｄ］ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｅｎ−５−ｙｌｉｄｅｎｅ）−１−［３−［４−ｓｕｌｆａｍｏｙｌｐｈｅｎｙｌ］−２（Ｅ）−ｐｒｏｐｅｎｙｌ］−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ，ｍｏｎｏｈｙｄｒｏ−ｃｈｌｏｒｉｄｅ）のアルカリ水溶液（ｐＨ＝１３）を用意し、それらの表面張力を測定した。その結果、ＡＰ−１０６７の濃度が上昇するに従い表面張力が低下し、ある濃度以上で一定となることがわかる。即ちＡＰ−１０６７はアルカリ水溶液中において臨界ミセル濃度が存在し、分子集合体（ミセル）を形成していると考えられた。

実施例１ＡＰ−１０６７の可溶化
ＡＰ−１０６７約１０ｍｇを水１ｍＬに分散させ、水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨ＝１３以上にした。この懸濁液を４５℃に加温したところ、ＡＰ−１０６７のミセルが形成された澄明なＡＰ−１０６７アルカリ水溶液を得た（ＡＰ−１０６７濃度：約１０ｍｇ／ｍＬ）。
このアルカリ水溶液にラウリル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）４０ｍｇを添加して形成されているミセルを固定した。この後、塩酸水溶液を滴下しｐＨを中性に調整し、ＡＰ−１０６７のミセルが固定された状態で存在する澄明なＡＰ−１０６７中性可溶化液を得た。この時のＡＰ−１０６７濃度は９．１ｍｇ／ｍＬであった。
ＡＰ−１０６７の室温における水への溶解度は約０．０３ｍｇ／ｍＬであるから、本可溶化法を適用することにより溶解度は約３００倍向上した。

参考例２ミセル（分子集合体）形状固定の確認
重水、重水酸化ナトリウム、重塩酸を用いて、上記実施例１の方法でＡＰ−１０６７可溶化液を調製し、この水溶液のＮＭＲ（ＮＯＥＳＹ）測定を行った。
得られたデータより、ＳＤＳの長鎖アルキル鎖における中央部分のメチレンプロトンとＡＰ−１０６７の三環部分のプロトンとの間でクロスピークが認められ、双方のプロトンが近くに存在していることが確認された。更に、この溶液のｐＨを中性にすると、ＳＤＳの長鎖アルキル鎖における中央部分のメチレンプロトン及び末端メチルプロトンとＡＰ−１０６７の三環部分のプロトンとの間でクロスピークが認められ、双方のプロトンが近くに存在していることが確認された。この事より、ＡＰ−１０６７と界面活性剤であるＳＤＳは図２に示した固定されたミセル形態で溶液中に存在していると考えられた。

実施例２ＡＰ−１０６７の可溶化
ＡＰ−１０６７約１０ｍｇを水１ｍＬに分散させ、水酸化ナトリウム水溶液を添加しｐＨ＝１３以上にした。この懸濁液を４５℃に加温したところ、ＡＰ−１０６７のミセルが形成された澄明なＡＰ−１０６７アルカリ水溶液を得た（ＡＰ−１０６７濃度：約１０ｍｇ／ｍＬ）。
このアルカリ水溶液にポリソルベート８０を１００ｍｇ添加して形成されているミセルを固定した。この後、塩酸水溶液を滴下しｐＨを中性に調整しＡＰ−１０６７のミセルが固定された状態で存在する澄明なＡＰ−１０６７中性可溶化液を得た。この時のＡＰ−１０６７濃度は１０．３ｍｇ／ｍＬであった。
ＡＰ−１０６７の室温における水への溶解度は約０．０３ｍｇ／ｍＬであるから、本可溶化法を適用することにより溶解度は約３００倍向上した。

比較例１
ＡＰ−１０６７１０ｍｇ、ＳＤＳ４０ｍｇを水１ｍＬに分散させ、この懸濁液を４５℃に加温し超音波処理を１時間３０分行ったが、澄明なＡＰ−１０６７可溶化液を得ることはできなかった。
比較例２
ＡＰ−１０６７１０ｍｇ、ポリソルベート８０１００ｍｇを水１ｍＬに分散させ、この懸濁液を４５℃に加温し超音波処理を１時間３０分行ったが、澄明なＡＰ−１０６７可溶化液を得ることはできなかった。

実施例３ＡＰＣ０５７６の可溶化
ＡＰＣ０５７６１０ｍｇ及びセチルピリジニウムクロライド一水和物８３ｍｇを１．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液１ｍＬに分散・溶解させ、この懸濁液を５０℃に加温・超音波処理を行い、難溶性薬物ＡＰＣ０５７６のミセルが固定された状態で存在する澄明なＡＰＣ０５７６酸性水溶液を得た（ＡＰＣ０５７６濃度：約１０ｍｇ／ｍＬ）。
この酸性水溶液に１０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を滴下しｐＨを中性付近に調整しＡＰＣ０５７６のミセルが固定された状態で存在する、約７ｍｇ／ｍＬの澄明なＡＰＣ０５７６可溶化液を得た（図３参照）。
ＡＰＣ０５７６の室温における水への溶解度は約０．００１６ｍｇ／ｍＬであるから、本可溶化法を適用することにより溶解度は約４４００倍向上した。
比較例３
ＡＰＣ０５７６１０ｍｇ、セチルピリジニウムクロライド一水和物８５ｍｇを水１ｍＬに分散させ、この懸濁液を５０℃に加温し超音波処理を１時間３０分行ったが、澄明なＡＰＣ０５７６可溶化液を得ることはできなかった（図３参照）。

実施例４ＡＰ−１０６７可溶液の固形剤化（顆粒剤）
部分アルファ化デンプン（旭化成、ＰＣＳ）２５０ｇを深江工業（株）ハイスピードミキサーミニに仕込み、ここに、実施例１と同手法で得られたＡＰ−１０６７可溶化液３３８．９ｇ（ＡＰ−１０６７濃度：２９．５ｍｇ／ｍＬ、ラウリル硫酸ナトリウム濃度：１１８ｍｇ／ｍＬ）を滴下して高速攪拌造粒を行った。得られた造粒物を棚段乾燥し、篩わけして顆粒状医薬品製剤を得た。

実施例５ＡＰ−１０６７可溶化液及び可溶化液吸着顆粒剤の溶出性評価
実施例１で得られたＡＰ−１０６７可溶化液及び実施例４で得られた顆粒状医薬品製剤（図中可溶化液吸着顆粒）における難溶性薬物ＡＰ−１０６７の溶出性を、パドル法（５０ｒｐｍ、０．１ｗ／ｖ％ポリソルベート８０水溶液：９００ｍＬ、ＡＰ−１０６７：１０ｍｇ／ベッセル）で評価した。ここで、可溶化液、顆粒状医薬品製剤は、ｎ＝３で、その他はｎ＝１で評価した。
結果を図４に示すが、本発明のＡＰ−１０６７可溶化液及び顆粒状医薬品製剤におけるＡＰ−１０６７の溶出性は、ＡＰ−１０６７粉末に比べて大きく改善されていることがわかる。

実施例６大経口吸収性評価
ＡＰ−１０６７製剤をビーグル犬に経口投与したときの血漿中濃度推移（絶食投与、ＡＰ−１０６７：３ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝３、平均±ＳＥ）を、実施例１で得られたＡＰ−１０６７可溶化液及び実施例４で得られた顆粒状医薬品製剤（図中可溶化液吸着顆粒）について調べた。
結果を図５及び表１に示すが、ＡＰ−１０６７を本発明により可溶化することにより、ＡＰ−１０６７原薬粉末充填カプセル剤に比べてＡＵＣ及びＣｍａｘが大幅に改善されることがわかる。この可溶化液を固形剤化してもその効果はほとんど変わらないこともわかる。

本発明によれば、難溶性薬物の溶解性が向上し経口吸収性が改善された医薬品製剤、及びその効率的な製造方法が提供される。

難溶性薬物がミセルを形成している状態を示した図である。ミセルを形成した難溶性薬物にミセル構造を固定する化合物を添加して、難溶性薬物のミセルを固定化した状態を示した図である。実施例３により調製した難溶性薬物ＡＰＣ０５７６可溶化液、及び比較例３により調製した難溶性薬物ＡＰＣ０５７６懸濁液の液の状態を示す写真である。本発明のＡＰ−１０６７可溶化液及び顆粒状医薬品製剤における難溶性薬物ＡＰ−１０６７の溶出性を示す。本発明のＡＰ−１０６７可溶化液及び顆粒状医薬品製剤をビーグル犬に経口投与したときのＡＰ−１０６７の血漿中濃度推移を示す。

Claims

ミセル形成化能を有する難溶性薬物を水に溶解させてミセルを形成した後、ミセル構造を固定する化合物により、難溶性薬物で形成されたミセル構造を固定することを含む、溶解性を改善した医薬品製剤の製造方法。
難溶性薬物が、酸又はアルカリの存在下、及び／又は加熱した時にのみ水中でミセルを形成するものである請求項１記載の製造方法。
ミセル構造を固定した後、さらにｐＨを中性、及び／又は室温に戻すことを特徴とする請求項１又は２記載の製造方法。
ミセル構造を固定する化合物が、界面活性剤及び／又は水溶性高分子である請求項１〜３のいずれか１項記載の製造方法。
界面活性剤及び／又は水溶性高分子が、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、ノニオン界面活性剤、多糖類、ポリアクリル酸類、ポリエーテル類及びシクロデキストリン類から選ばれる少なくとも１種の化合物である請求項４記載の製造方法。
界面活性剤が、ポリオキシエチレン型ノニオン界面活性剤である請求項４記載の製造方法。
界面活性剤及び／又は水溶性高分子が、ラウリル硫酸ナトリウム、セチルピリジニウムクロライド、ポリソルベート８０、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及びスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンから選ばれる少なくとも１種の化合物である請求項４記載の製造方法。
難溶性薬物を酸性又はアルカリ性水溶液中に溶解してミセルを形成させる請求項１〜７のいずれか１記載の製造方法。
難溶性薬物を加熱した酸性又はアルカリ性水溶液中に溶解してミセルを形成させる請求項１〜７のいずれか１記載の製造方法。
難溶性薬物で形成されたミセル構造を固定した後、固形状に調製する請求項１〜９のいずれか１記載の製造方法。
固形状に調製する工程が、湿式造粒法で行われる請求項１０記載の製造方法。
固形状に調製する工程が、流動層造粒法、高速攪拌造粒法、スプレードライ法又はフリーズドライ法で行われる請求項１０記載の製造方法。
請求項１〜１２のいずれか１項記載の方法で製造された医薬品製剤。
ミセル構造を固定する化合物により、難溶性薬物のミセル構造が固定されてなる医薬品製剤を含有する医薬組成物。
請求項１〜１２のいずれか１項記載の方法で製造された医薬品製剤を含有する医薬組成物。