JP2003508421A - 混合ミセル状薬剤の送達システム及び調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 混合ミセルの薬学的調製物であって、該調製物は、ミセル状蛋白質含有薬剤と、アルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルスルフェートと、アルカリ金属サリシレートと、薬学的に許容されるエデテートと、少なくとも一種の吸収促進化合物を含んでいる。吸収促進化合物は、レシチン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、グリコール酸、乳酸、カモミール抽出物、キュウリ抽出物、オレイン酸、リノレン酸、ルリヂサ油、マツヨイグサ油、トリヒドロキシオキソコラニルグリシン、グリセリン、ポリグリセリン、リジン、ポリリジン、トリオレイン及びその混合物からなる群から選択される。各々の吸収促進化合物の量は、調製物全体の１−１０wt./wt.％の濃度で存在しており、吸収促進化合物の合計濃度は、調製物の５０wt./wt.％よりも少ない。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】技術分野 本発明は、ペプチド薬剤、ワクチンやホルモンなどの大分子薬剤を投与するた
めの送達システム(delivery system)の改良に関する。本発明は、特に、口及び
鼻の膜を通じて投与される薬剤に関する。

【０００２】背景技術 経口ペプチド及び蛋白質調製物については、大学や企業の研究所において多大
な努力が払われているにも拘わらず、大きな躍進は成し遂げられていない。ペプ
チド及び蛋白質に関して、安全で効果的な経口調製物を得るという目標について
は、相対的にほとんど前進は認められない。蛋白質及びペプチドに関する経口調
製物を発展させる上で大きな障壁となっているものに、固有浸透性(intrinsic p
ermeability)の不足、ルーメン及び細胞の酵素分解、クリアランスの速さ及び、
胃腸(gastrointestinal: GI)管の化学的安定性などがある。これらの障壁に取り
組むための薬学的アプローチは、従来の小さな有機薬剤分子に対しては成功して
いるが、有効ペプチドや蛋白質調製物では成功していない。挑戦することは有意
味であるけれども、特にインシュリンを使用する糖尿病治療の分野において、潜
在的な治療的利益は依然として大きい。

【０００３】 科学者らは、蛋白質やペプチドについては、注射よりも他の様々な投与ルート
を研究してきた。大分子を効果的に送達するための投与ルートとして、口、鼻孔
、直腸、膣などがある。これら４つのルートの中で、科学者にとって大いに関心
のある箇所は口と鼻孔である。口膜と鼻膜は両方とも、その他の投与ルートと比
べて利点がある。例えば、これらの膜を通じて投与された薬剤は、作用の発現が
速く、治療的血漿レベルをもたらし、肝代謝の第１パス効果を回避し、薬剤が好
ましくないＧＩ環境へさらされないようにすることができる。また、膜部位へ近
づくことは容易なので、薬剤の適用、位置決め(localization)、取出しを容易に
行なえる追加の利点がある。さらに、大分子の送達を、これらの膜を通じて時間
をかけて行なうことができるという潜在的利点がある。

【０００４】 経口ルートは、その他のルートよりも多く注目されてきた。舌下粘膜には、舌
下面の膜と、口腔底部があり、頬粘膜(buccal mucosa)は頬のライニングを構成
している。舌下粘膜は比較的浸透性を有しているから、多くの薬剤に関して吸収
が速く、生物学的利用能(bioavailability)についても許容される。さらに、薬
剤を舌下粘膜の所へもっていくことが容易であるので、都合が良い。このルート
は、大量の薬剤を送達するために、臨床的に研究されてきた。

【０００５】 分子が口粘膜を浸透する能力は、分子の大きさ、脂質溶解性及びペプチド蛋白
質のイオン化と関係があると考えられる。１０００ダルトンより小さい分子は、
粘膜を速やかに通過すると考えられる。分子サイズが増すにつれて、浸透性は急
激に低下する。脂質溶解性化合物は、脂質非溶解性分子よりも浸透しやすい。吸
収が最大となるのは、イオン化されていないか、電荷がニュートラルのときであ
る。それゆえ、荷電分子は、口粘膜を通じて吸収する際に最大の障壁となる。

【０００６】 蛋白質含有薬剤(proteinic drug)の多くは、分子量が６０００ダルトンを越え
る非常に大きな分子である。これらの大分子は、脂質溶解性が大変乏しく、事実
上、不浸透性である。大分子(＞２０００ダルトン)の生体膜への吸収又は運搬を
容易にする物質は、エンハンサー(enhancers)として知られている [Lee et al.,
Critical Reviews in Therapeutic drug Carrier Systems, 8, 115, 1991, 199
2]。エンハンサーは、キレート化剤、胆汁酸塩、脂肪酸、合成親水性化合物、合
成疎水性化合物、及び生物分解性の重合体化合物として特徴づけられる。

【０００７】 エンハンサーの作用に関しては、様々なメカニズムが提案されている。作用の
これらメカニズムには、少なくとも蛋白質及びペプチド薬剤については、(１)粘
膜層の粘性及び／又は弾性を低下させること、(２)膜の脂質二重層の流動性を増
すことにより、経細胞輸送(transcellular transport)を容易にすること、(３)
薬剤の熱力学的活性を高めること、が挙げられる [Critical Rev, 117-125, 199
1, 1992]。

【０００８】 これまでにも、多くのエンハンサーが試験されてきた。その中には、大分子の
薬剤の粘膜投与を容易にすることに効果的なものもあることがわかった。しかし
ながら、浸透促進効果が市場要求レベルに達したものは殆んどなかった。この理
由として、刺激(irritation)に関して満足し得る安全プロファイルの欠如、バリ
ヤー機能の低下、粘膜毛様体クリアランス保護メカニズムの欠陥などが挙げられ
る。特に、胆汁酸塩及び幾つかの蛋白質溶解剤に関して、エンハンサーを使用す
るときに考えられる主要因は、極端に苦いことと、味が不快なことである。この
ため、ヒトが毎日それらを摂取することは殆ど不可能である。胆汁酸塩ベースの
送達システムの味を改良するために、幾つかの方法が行われたが、どれ１つとし
て、ヒトに摂取させる上で商業的に満足し得るものはこれまでなかった。これま
での方法では、頬粘膜用パッチ、二層タブレット、制御放出タブレット、プロテ
アーゼ阻害剤が用いられたり、頬投与用フィルムパッチ装置及び種々のポリマー
マトリックスが使用されている。

【０００９】 上記技術に関する基本的な問題は、大分子の膜移動を促進させるのに、パッチ
やタブレットを使用する局部送達システムの形態で、大量の胆汁酸及びその塩を
使用していることである。プロテアーゼ阻害剤及びポリマーコーティングを使用
しているけれども、これまでの技術では、所望される治療濃度の蛋白質含有薬剤
を送達することはできなかった。さらにまた、パッチが局部的に適用される結果
、口内に重度の組織損傷が生じた。これまでは、１種類の胆汁酸又はエンハンサ
ーを、プロテアーゼ阻害剤及び生体分解性ポリマー物質と組み合わせて使用し、
大分子を口、鼻、直腸及び膣のルートを経て送達しようとするものが殆んどであ
った。しかしながら、これら調製物を用いて、蛋白質含有薬剤の治療レベルに到
達させることは極めて難しい。１種類のエンハンサーでは、大分子がさらなる分
解を起こさずに粘膜を通過できるようにするため、所定の時間内にて、口、鼻、
直腸及び膣などの腔内で強固な細胞結合を分離させることはできない。この問題
があるため、上記システムの商業的目的での使用を不可能にしている。

【００１０】 味が苦いことや刺激を与えるといった前記の問題や、大分子を舌下、頬及び胃
腸(ＧＩ)管膜の粘膜ライニングを浸透させる問題を解消するために、現在では、
例えば卵黄蛋白質(レシチン)のようなエンハンサーとの組合せから成る混合ミセ
ル(mixed micelles)の中に蛋白質薬剤が詰め込まれたシステムが用いられている
。このシステムは、プロテアーゼ活性が高度に保存されたｇＩ運動性移動(motil
ity movement)によるＧＩ管の場合と同様に、口内のパラ細胞結合(強固結合)を
解除させることができ、酸性で蛋白分解性の不適ＧＩ環境における早期分解から
分子を保護する。

【００１１】 混合ミセルは、高能率(被包は＞９０％)で、分子を被包する(encapsulate)も
のと考えられている。これらの混合ミセルは、サイズが極めて小さく(１ｎｍ−
１０ｎｍ)、口腔又はＧＩ管内の膜の孔より小さい。このように、混合ミセルの
サイズが極めて小さくなると、被包された分子が口腔の粘膜を効率良く透過させ
るのを助ける働きがあると考えられている。

【００１２】 蛋白質とペプチドの吸収は、混合ミセル形態で取り込まれた大分子が、水性ポ
ア(aqueous pores)の中を拡散することにより、また、強固なパラ細胞結合の細
胞構造の攪乱により、促進されると考えられている。

【００１３】 本発明の組成物における生理学的ペプチド又は蛋白質の量は、一般的には、投
与されるペプチド又は蛋白質が生理学的活性(治療的血漿レベル)を作り出すのに
有効な薬剤量である。どんな活性物質も生物学的利用能が１００％になることは
あり得ず、服用した活性薬剤が完全に吸収されるわけではないことを考慮すると
、必要量より若干多くの量を含めることが望ましい。服用形態が、スプレー(エ
アゾール)のように、同じ容器から繰り返して投与される場合、単位服用量は必
要量よりも少し多くなるように調整することが望ましい。服用量は、ヒト、家畜
などの温血動物の種や、それら動物の体重によって異なることは理解されるべき
である。この発明の組成物は、用いられるエンハンサー化合物の特性を適当な組
み合わせた調製方法により、超微細な液滴(１−１０ｎｍより小さい)として調製
される。薬剤がうまく吸収され特定部位に達するように、鼻孔又は口腔から効果
的な吸入を行なうには、粒子サイズを十分に小さなものとする必要があり、その
ためには、アトマイザー又はエアゾールスプレー器具(薬剤の計量付き吸入器又
は噴霧器)が有用である。

【００１４】 本発明の治療組成物は、室温又は低温で保存される。蛋白質含有薬剤は、薬剤
の分解を防止し、それらの寿命向上のために、低温で保存することが望ましい。
本発明の混合ミセル状治療組成物は、粘膜へ適用されるので、投与部位は、通常
の粘膜治療調製物に対して投与される部位と同じであってよい。投与される部位
としては、一般的には、口、皮膚又は鼻が好ましいが、直腸又は膣の粘膜へ施す
こともできる。使用される生理学的活性ペプチド又は蛋白質、服用形態及び投与
部位により、それに応じた特定の投与方法を選択することができる。 この明細書で用いられる「エデテート(edetate)」なる語は、エチレンジアミ
ン四酢酸の薬理学的に許容される塩を意味している。

【００１５】 混合ミセル調製物の浸透及び吸収の改良は、混合ミセル調製物を噴射剤(prope
llant)と混合することによって達成されることがわかった。この噴射剤として、
例えばテトラフルオロエタン、ヘプタフルオロエタン、ジメチルフルオロプロパ
ン、テトラフルオロプロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテルの他、非
ＣＦＣ及びＣＦＣ噴射剤が挙げられる。これらの服用は、計量付きスプレー器具
によって行われることが望ましい。計量付き吸入器は知られており、肺病用薬剤
を投与するのに用いられるものが一般的である。噴射剤を含む本発明の調製物は
、多くの調製物の吸収、安定性及び性能の品質を改良することを企図している。
組成物は、ポアを通る浸透を促進すると共に、血漿が治療レベルに達するように
薬剤の吸収を容易ならしめるために選択されてきた。本発明の調製物は、頬から
吸収されるようにしているので、調製物がスプレーされるとき、ヒトが調製物を
吸入することはない。また器具自体は自己収納式であるので、アトマイザー又は
吸入器を使用することの利点の１つとして、汚染の可能性は最少に抑えられるこ
とを挙げることができる。

【００１６】発明の開示 本発明は、混合ミセル状薬学的調製物(mixed micellar pharmaceutical formu
lation)を提供するもので、該調製物は、ミセル形態の蛋白質含有薬剤(proteini
c pharmaceutical egent)と、水と、濃度が調製物全体の１−１０wt./wt.％であ
るアルカリ金属ラウリルスルフェートと、濃度が調製物全体の１−１０wt./wt.
％である薬学的に許容されるエデテートと、濃度が調製物全体の１−１０wt./wt
.％である少なくとも一種のアルカリ金属サリシレートと、少なくとも一種のミ
セル形成化合物(micelle forming compound)とを含んでおり、該化合物は、レシ
チン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬理学的に許容される塩、オクチルフェノ
キシポリエトキシエタノール、グリコール酸、乳酸、カモミール抽出物、キュウ
リ抽出物、オレイン酸、リノレン酸、ルリヂサ油(borage oil)、マツヨイグサ油
(evening primrose oil)、トリヒドロキシオキソコラニルグリシン、グリセリン
、ポリグリセリン、リジン、ポリリジン、トリオレイン、ケノデオキシコレート
(chenodeoxycholate)、デオキシコレート(deoxycholate)及びその混合物からな
る群から選択され、各々の吸収促進化合物(absorption enhancing compound)の
量は、調製物全体の１−１０wt./wt.％の濃度で存在しており、吸収促進化合物
の合計濃度は、調製物の５０wt./wt.％よりも少ない。

【００１７】 混合ミセル薬学的調製物のｐＨは、６.０−７.０が望ましい。 一実施例において、アルカリ金属ラウリルスルフェート、エデテート及びアル
カリ金属サリシレートは、夫々、濃度が調節物全体の２−５wt./wt.％である。

【００１８】 一実施例において、エデテートは、アルカリ金属エデテートである。アルカリ
金属エデテートは、エデト酸２ナトリウム、エデト酸２カリウム及びその組合せ
からなる群から選択されることが望ましい。 他の実施例において、アルカリ金属ラウリルスルフェートは、ラウリル硫酸ナ
トリウムである。 さらなる実施例において、アルカリ金属サリシレートは、サリチル酸ナトリウ
ムである。

【００１９】 他の実施例において、レシチンは、例えばPhospholipon-H(ホスホリポン−Ｈ)
商標名)の如き飽和リン脂質、例えばPhospholipon-G(ホスホリポン−Ｇ)(商標名
)の如き不飽和リン脂質、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、スフ
ィンゴミエリン、ホスファチジルエタノールアミン、セファリン及びリゾレシチ
ンからなる群から選択される。

【００２０】 一実施例において、吸収促進化合物の１つは、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の
薬学的に許容される塩及びその混合物からなる群から選択され、ミセル形成化合
物の濃度は、約１−約５wt./wt.％の濃度である。

【００２１】 他の実施例において、混合されたミセル状薬学的調製物は、鼻通路を刺激しな
いように適当に希釈されており、鼻通路を経て送達するのに適している。

【００２２】 本発明の他の目的は、混合されたミセル状薬学的調製物を提供するもので、該
調製物は、ミセル形態の薬剤と、水と、濃度が調製物全体の１−１０wt./wt.％
であるアルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルスルフェートと、濃度が調製物全体の
１−１０wt./wt.％である薬学的に許容されるエデテートと、濃度が調製物全体
の１−１０wt./wt.％である少なくとも一種のアルカリ金属サリシレートと、少
なくとも一種のミセル形成化合物とを含んでおり、該化合物は、レシチン、ヒア
ルロン酸、ヒアルロン酸の薬理学的に許容される塩、オクチルフェノキシポリエ
トキシエタノール、グリコール酸、乳酸、カモミール抽出物、キュウリ抽出物、
オレイン酸、リノレン酸、ルリヂサ油、マツヨイグサ油、メントール、トリヒド
ロキシオキソコラニルグリシン及びそれの薬学的に許容される塩、グリセリン、
ポリグリセリン、リジン、ポリリジン、ポリドカノールアルキルエーテル及びそ
のアナローグ、トリオレイン、ケノデオキシコレート、デオキシコレート及びそ
の混合物からなる群から選択され、各々の吸収促進化合物の量は、調製物全体の
１−１０wt./wt.％の濃度で存在しており、吸収促進化合物の合計濃度は、調製
物の５０wt./wt.％よりも少ない。

【００２３】 本発明のさらに他の目的は、混合されたミセル状エアゾール薬学的調製物を提
供するもので、該調製物は、i)フェノールと、ii)噴射剤と、をさらに含んでお
り、i)のフェノールは、フェノール及びメチルフェノールからなる群から選択さ
れ、濃度が調製物全体の１−１０wt./wt.％であり、ii)の噴射剤は、Ｃ１−Ｃ２
ジアルキルエーテル、ブタン、フルオロカーボン噴射剤、水素含有フルオロカー
ボン噴射剤、クロロフルオロカーボン噴射剤、水素含有クロロフルオロカーボン
噴射剤及びその混合物からなる群から選択される。

【００２４】 一実施例において、アルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルスルフェートは、濃度
が調製物全体の２−５wt./wt.％である。 他の実施例において、アルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルスルフェートは、ラ
ウリル硫酸ナトリウムである。

【００２５】 他の実施例において、レシチンは、飽和又は不飽和であり、ホスファチジルコ
リン、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルエタノール
アミン、セファリン及びリゾレシチンからなる群から選択されることが望ましい
。

【００２６】 さらに他の実施例において、ミセル形成化合物の一種は、ヒアルロン酸、ヒア
ルロン酸の薬学的に許容される塩、ポリドカノールアルキルエーテル、トリヒド
ロキシオキソコラニルグリシン、ポリオキシエチレンエーテル及びその混合物か
らなる群から選択され、吸収促進化合物の濃度は、約１−約５wt./wt.％である
。 例えばインシュリン等の薬剤と噴射剤の比は、５：９５乃至２５：７５である
ことが望ましい。

【００２７】 他の実施例において、噴射剤は、テトラフルオロエタン、テトラフルオロプロ
パン、ジメチルフルオロプロパン、ヘプタフルオロプロパン、ジメチルエーテル
、ｎ−ブタン及びイソブタンからなる群から選択される。 さらに他の実施例において、混合されたミセル状薬理学的調製物は、エアゾー
ルディスペンサーの中に収容される。

【００２８】 インシュリンを含有するその他組成物については、組成物は、胃腸管のチャネ
ルを開く作用を有する少なくとも一種の無機塩を含んでもよく、インシュリンを
放出するために追加の刺激を与えることもできる。無機塩の例として、ナトリウ
ム塩、カリウム塩、カルシウム塩及び亜鉛塩などを挙げることができ、特に、塩
化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化亜鉛及び炭酸水素ナトリウ
ムなどを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。

【００２９】 当該分野の専門家であれば、多くの薬学的組成物について、薬学的活性成分の
分解と酸化を防止するために、少なくとも一種の酸化防止剤を加えてもよいこと
は理解されるであろう。当該分野の専門家であれば、着色剤、着香剤、及びその
他の化合物でも治療的作用をもたらさない量であれば、調製物の中に含まれても
よいことは理解されるであろう。代表的な着香剤として、メントール、ソルビト
ールを挙げることができる。

【００３０】 一実施例において、酸化防止剤は、トコフェロール、デターオキシムメシレー
ト(deteroxime mesylate)、メチルパラベン、エチルパラベン、アスコルビン酸
及びその混合物からなる群から選択される。望ましい酸化防止剤はトコフェロー
ルである。

【００３１】 望ましい実施例において、蛋白質分解酵素の作用による薬剤の分解を抑えるた
め、少なくとも一種のプロテアーゼ阻害剤が調製物に加えられる。公知のプロテ
アーゼ抑制剤の場合、調製物の１−３wt./wr.％の濃度が最も効果的である。

【００３２】 有効なプロテアーゼ阻害剤の例として、バシトラシン、大豆トリプシン、アプ
ロチニン、及び例えばバシトラシンメチレンジサリシレートなどのバシトラシン
誘導体を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。これらの中
でバシトラシンが、濃度１.５−２wt./wt.％で用いられるときに、最も有効であ
る。大豆トリプシンとアプロチニンの２つは、調製物の約１−２wt./wt.％濃度
で使用される。

【００３３】 口粘膜を通じて移送させるのに適当な調製物として、チューイング形態のもの
であってよく、その場合には、そのような形態をするのに適した成分を添加する
ことが必要であろう。そのような成分として、グアーガム、粉末アカシア、カラ
ゲニン、密ろう、ザンサンガムなどを挙げることができる。

【００３４】 薬剤は、処置されるべき疾患に応じて、多種多様にわたる高分子剤、一般的に
は、分子量が約１０００よりも大きく、一般的には約１０００乃至２０００００
０の高分子剤から選択することができる。薬剤は、インシュリン、ヘパリン、低
分子量型ヘパリン、ヒルログ、ヒルゲン、フリジン、インターフェロン、インタ
ーロイキン、サイトカイン、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、イムノ
グロビン、化学治療剤、ワクチン、糖蛋白、細菌トキソイド、ホルモン、カルシ
トニン、インシュリン様成長因子(ＩＧＦ)、グルカゴン様ペプチド(ＧＬＰ−１)
、大分子抗生物質、蛋白質基の血栓溶解化合物、血小板阻害剤、ＤＮＡ、ＲＮＡ
、遺伝子治療剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、小分子量薬剤としてオピオ
イド、麻酔薬、鎮痛薬(analgesics)、ＮＳＡＩＤＳ、ステロイド、睡眠薬、鎮痛
剤(pain killers)、モルヒネなどからなる群から選択される。

【００３５】 本発明はまた、経皮膜を通して送達するのに適した薬学的組成物を調製する方
法を提供するものであり、該方法は、 ａ）水性媒体中でミセル形態の蛋白質含有薬剤組成物を調製するステップを有
しており、薬剤組成物中には、濃度が水性ミセル薬剤組成物の１−１０wt./wt.
％のアルカリ金属サリシレートと、濃度が水性ミセル薬剤組成物の１−１０wt./
wt.％のアルカリ金属ラウリルスルフェートと、濃度が水性ミセル薬剤組成物の
１−１０wt./wt.％で薬学的に許容されるエデテートとを含んでおり、 ｂ）ミセル状蛋白質含有薬剤組成物を、激しく混合しながら、少なくとも１種
の吸収促進化合物に、ゆっくりと加えて混合ミセル組成物を生成するステップを
有しており、吸収促進化合物は、レシチン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学
的に許容される塩、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、グリコール酸
、乳酸、カモミール抽出物、キュウリ抽出物、オレイン酸、リノレン酸、ルリヂ
サ油、マツヨイグサ油、トリヒドロキシオキソコラニルグリシン、グリセリン、
ポリグリセリン、リジン、ポリリジン、トリオレイン、ケノデオキシコレート、
デオキシコレート及びその混合物からなる群から選択されるものであり、 各々の吸収促進化合物の量は、調製物全体の１−１０wt./wt.％の濃度で存在
しており、アルカリ金属サリシレート、アルカリ金属ラウリルスルフェート、エ
デテート及び吸収促進化合物の合計濃度は、調製物の５０wt./wt.％よりも少な
い。

【００３６】 一実施例において、激しい混合を継続しながら、ステップｂ)で加えたものと
は異なる吸収促進化合物を少なくとも一種加える追加のステップを有しており、
該吸収促進化合物は、レシチン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に許容さ
れる塩、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、グリコール酸、乳酸、カ
モミール抽出物、キュウリ抽出物、オレイン酸、リノレン酸、ルリヂサ油、マツ
ヨイグサ油、トリヒドロキシオキソコラニルグリシン、グリセリン、ポリグリセ
リン、リジン、ポリリジン、トリオレイン、ケノデオキシコレート、デオキシコ
レート及びその混合物からなる群から選択される。 一実施例において、アルカリ金属ラウリルスルフェートはラウリル硫酸ナトリ
ウムである。 他の実施例において、アルカリ金属サリシレートはサリチル酸ナトリウムであ
る。

【００３７】 さらなる実施例において、アルカリ金属エデテートは、エデト酸２ナトリウム
及びエデト酸２カリウムからなる群から選択される。 本発明のさらに他の実施例において、調製物は、ヒアルロン酸ナトリウム及び
不飽和リン脂質、ii)ホスホリン−Ｈ及びグリコール酸、iii)ヒアルロン酸ナト
リウム及びレシチンからなる群から選択される組合せを含んでいる

【００３８】 本発明は、エアゾールを用いて送達するのに適した薬学的組成物を調製する方
法を提供するものであり、該方法は、 ａ）水性媒体中でミセル形態の薬剤組成物を調製するステップを有しており、
薬剤組成物中には、濃度が水性ミセル状薬剤組成物の１−１０wt./wt.％のアル
カリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルスルフェートと、濃度が水性ミセル状薬剤組成物
の１−１０wt./wt.％で薬理学的に許容されるエデテートと、濃度が水性ミセル
状薬剤組成物の１−１０wt./wt.％の少なくとも一種のアルカリ金属サリシレー
トとを含んでおり、 ｂ）ミセル状蛋白質含有薬剤組成物を、激しく混合しながら、少なくとも１種
の吸収促進化合物に、ゆっくりと加えて混合ミセル組成物を生成するステップを
有しており、吸収促進化合物は、レシチン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学
的に許容される塩、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、グリコール酸
、乳酸、カモミール抽出物、キュウリ抽出物、オレイン酸、リノレン酸、ルリヂ
サ油、マツヨイグサ油、メントール、トリヒドロキシオキソコラニルグリシン及
びそれの薬学的に許容される塩、グリセリン、ポリグリセリン、リジン、ポリリ
ジン、ポリドカノールアルキルエーテル及びそのアナローグ、トリオレイン、ケ
ノデオキシコレート、デオキシコレート及びその混合物からなる群から選択され
るものであり、必要に応じて、さらに、 ｃ）激しい混合を継続しながら、ステップｂ）で加えたものとは異なるミセル
形成化合物を少なくとも一種加える追加のステップを有しており、該化合物は、
レシチン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩、グリコール酸
、乳酸、カモミール抽出物、キュウリ抽出物、オレイン酸、リノレン酸、モノオ
レイン、ルリヂサ油、マツヨイグサ油、グリセリン、ポリグリセリン、リジン、
ポリリジン、トリオレイン、ポリオキシエチレンエーテル及びそのアナローグ、
ポリドカノールアルキルエーテル及びそのアナローグ、及びその混合物からなる
群から選択されるものであり、 ｄ）前記ａ）乃至ｃ）のステップで得られた混合ミセル組成物を、フェノール
、ｍ−クレゾール及びその混合物からなる群から選択されたフェノールと混合す
るステップを有しており、次に、 ｅ）調製物をエアゾールディスペンサーの中に入れ、該ディスペンサーに噴射
剤を充填するステップを有しており、 ここで、各々の吸収促進化合物は、調製物全体の１−１０wt./wt.％の濃度で
存在しており、アルカリ金属サリシレート、アルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキル
スルフェート、エデテート及び吸収促進化合物の合計濃度は、調製物の５０wt./
wt.％よりも少ない。

【００３９】 激しい混合は、例えば、磁気攪拌機又はプロペラ攪拌機などの高速攪拌機や、
音波処理によって行なうことができる。 一実施例において、混合ミセル状調製物は、レシチンの存在下で、水性ミセル
薬剤組成物を音波処理することにより形成される。

【００４０】 本発明はまた、本発明の組成物が装填された計量付きエアロゾルディスペンサ
ーを提供するものである。 本発明はまた、計量付きスプレー装置を用いて、混合された組成物を口の中へ
投与することにより、本発明の薬学的調製物を投与する方法を提供するものであ
る。

【００４１】 本発明は、計量付きスプレーディスペンサーから混合ミセル薬学調製物及び噴
射剤をヒトの口腔内へスプレーすることにより、吸入することなく、ヒトの口腔
内へ蛋白質性薬剤を投与する方法であって、混合ミセル薬学調製物と噴射剤は、 i）ミセル形態の蛋白質性薬剤と、水と、濃度が調製物全体の１−１０wt./wt.
％のアルカリ金属ラウリルサルフェートと、濃度が調製物全体の１−１０wt./wt
.％で薬学的に許容されるエデテートと、濃度が調製物全体の１−１０wt./wt.％
である少なくとも一種のアルカリ金属サリシレートと、少なくとも一種のミセル
形成化合物とを含んでおり、該化合物は、レシチン、ヒアルロン酸、ヒアルロン
酸の薬学的に許容される塩、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、グリ
コール酸、乳酸、カモミール抽出物、キュウリ抽出物、オレイン酸、リノレン酸
、ルリヂサ油、マツヨイグサ油、トリヒドロキシオキソコラニルグリシン、グリ
セリン、ポリグリセリン、リジン、ポリリジン、トリオレイン、ケノデオキシコ
レート、デオキシコレート及びその混合物からなる群から選択されるものであり
、各々の吸収促進化合物は、調製物全体の１−１０wt./wt.％の濃度で存在して
おり、吸収促進化合物の合計濃度は、調製物の５０wt./wt.％よりも少なく、 ii）フェノール及びメチルフェノールからなる群から選択され、濃度が調製物
全体の１−１０wt./wt.％であるフェノールを含んでおり、 iii）Ｃ１−Ｃ２ジアルキルエーテル、ブタン、フルオロカーボン噴射剤、水
素含有フルオロカーボン噴射剤、クロロフルオロカーボン噴射剤、水素含有クロ
ロフルオロカーボン噴射剤及びその混合物からなる群から選択される噴射剤、を
含んでいる。

【００４２】

【発明を実施する最良の形態】

本発明は、高分子(高分子量)薬剤を、特に、鼻、口、膣又は直腸の粘膜を通じ
て送達するための改良された方法を提供するものである。送達は、口腔及び鼻孔
を通じて行なうことが望ましい。薬剤には、蛋白質、ペプチド、ホルモン、ワク
チン及び薬剤を含む幅広い薬剤が含まれる。高分子薬剤の分子量は、１０００以
上、特に１０００〜２００００００の範囲が望ましい。

【００４３】 例えば、本発明において投与できるホルモンとして、チロイド(甲状腺剤)、ア
ンドロゲン、エストロゲン、プロスタグランジン、ソマトトロピン、ゴナドトロ
ピン、エリトロポエチン、インターフェロン、インターロイキン、ステロイド及
びサイトカインを挙げることができる。本発明において投与できるワクチンには
、細菌性ワクチン及びウイルス性ワクチンがあり、例えば、肝炎、インフルエン
ザ、結核、カナリア痘、水疱瘡、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、肺炎、ＢＣＧ、
ＨＩＶ及びＡＩＤＳに対するワクチンがある。本発明を用いて投与できる細菌ト
キソイドには、ジフテリア、破傷風、シュードモナス(pseudonomas)及びミコバ
クテリウム結核が挙げられる。特定の心臓血管又は血栓溶解剤として、ヘパリン
、ヒルゲン、ヒルロス(hirulos)及びヒルジンを挙げることができる。本発明に
おいて有効に投与される大分子には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体
及び免疫グロビンがある。

【００４４】 薬剤の濃度は、疾病の治療又は予防に効果があり、また、動物又はヒトの生理
学的状態を調整するのに十分な量であればよいことは、理解されるべきである。
投与される薬剤の濃度又は量は、薬剤の種類と、例えば経口や鼻孔等の投与方法
に対して決定されるパラメータに依存する。例えば、鼻から投与される調製物の
場合、鼻孔の刺激又は炎症を回避するため、成分によってはかなり低い濃度を要
求される傾向がある。鼻から投与される好適な調製物を供給するために、経口用
調製物を１０〜１００倍に希釈することが望まれる場合もある。

【００４５】 混合ミセル調製物は、まず、薬学的に活性な薬剤、アルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２
アルキルスルフェート、エデテート及びアルカリ金属サリシレートを含む第１ミ
セル組成物を調製することにより調製される。これら組成物を、鼻、口、膣又は
直腸の腔を通じて投与するために、第１ミセル組成物は次に、少なくとも一種の
吸収促進化合物に添加され、混合ミセル組成物を生成する。引き続いて、他の吸
収促進化合物を少なくとも一種添加してもよい。第１吸収促進化合物はレシチン
であることが望ましい。

【００４６】 エアゾール調製物を作る場合には、フェノール及び／又はｍ−クレゾール及び
／又は等張剤(isotonic agent)、例えばグリセリンを添加する。調製物は、エア
ゾールディスペンサーの中に入れて、ディスペンサーに噴射剤を充填する。 噴射剤は、加圧されているとき、ディスペンサーの中で液体である。本発明で
は、本発明の組成物がディスペンサーの中にあるとき、水性相は噴射剤相と分離
していてもよい。しかしながら、水と噴射剤の相が１つ、つまり一相となるよう
に、成分の比率を簡単な実験により調節することが望ましい。相が２つある場合
、例えば計量弁を通じて内容物の一部を分配する前に、ディスペンサーを振る必
要がある。計量弁から、所定量の薬剤が微細なスプレーの状態で送り込まれる。

【００４７】 望ましい噴射剤は、水素含有クロロフルオロカーボン、水素含有フルオロカー
ボン、ジメチルエーテル及びジエチルエーテルである。さらに望ましくは、ヒド
ロフルオロアルカン(ＨＦＡ)１３４ａ(１,１,１,２テトラフルオロエタン)であ
る。

【００４８】 本発明は幅広い範囲に亘って適用できるが、以下では、糖尿病治療に使用され
るインシュリンとそのアナローグについて説明する。

【００４９】 前述したように、本発明の組成物にあっては、薬剤調製物は混合ミセルの形態
であることを必要とする。

【００５０】 インシュリンの場合、鼻又は口腔を通じて投与されるようになっているが、第
１ミセル溶液は、粉末状のインシュリンに緩衝溶液を添加し、粉末が溶けて、透
明な溶液が得られるまで撹拌することによって作ることができる。一般的な緩衝
溶液は、サリチル酸ナトリウムとラウリル硫酸ナトリウムとエデト酸２ナトリウ
ムの水溶液である。水溶液中のサリチル酸ナトリウムとラウリル硫酸ナトリウム
の一般的な濃度は、溶液中、化合物各々について夫々約３〜２０wt./wt.％であ
る。一般的に、インシュリンは、最終的な調製物の約２〜４wt./wt.％となる量
でミセル溶液中に存在する。一般的な濃度は、第１ミセル組成物の約１０wt./wt
.％であってよい。

【００５１】 ミセル溶液を次に、例えば超音波処理を用いて強く混合しながら、レシチンの
ような第１吸収促進化合物にゆっくりと添加し、混合ミセル状リポソーム溶液(m
ixed micelle liposomal solution)を生成する。次に、他の吸収促進化合物を少
なくとも一種添加する。この吸収促進化合物は、レシチン、ヒアルロン酸、ヒア
ルロン酸の薬学的に許容される塩、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール
、グリコール酸、乳酸、カモミール抽出物、キュウリ抽出物、オレイン酸、リノ
レン酸、ルリヂサ油、マツヨイグサ油、トリヒドロキシオキソコラニルグリシン
、グリセリン、ポリグリセリン、リジン、ポリリジン、トリオレイン、ケノデオ
キシコレート、デオキシコレートよりなる群から選択される。混合を、高速ミキ
サー又は音波処理機(sonicator)を用いて行なうと、調製物中で、均一なミセル
粒子サイズの分布を確実に得ることができる。

【００５２】 吸収促進化合物の各々は、存在する場合には、調製物全体の濃度の１〜１０wt
./wt.％である。 ヒアルロン酸の望ましい塩は、アルカリ金属ヒアルロネート、アルカリ土類ヒ
アルロネート及びヒアルロン酸アルミニウムである。望ましい塩は、ヒアルロン
酸ナトリウムである。ヒアルロン酸又はヒアルロン酸の薬学的に許容される塩の
濃度は、調製物全体の１〜５wt./wt.％である。より望ましい範囲は、調製物全
体の１.５〜３.５wt./wt.％である。

【００５３】 混合ミセル溶液には、その他の成分を添加してもよい。例えば、着香料、酸化
防止剤、塩、プロテアーゼ阻害剤又は他の薬学的に許容される化合物を添加する
ことができる。

【００５４】 一般的に、溶液中のミセル粒子のサイズは約１〜１０ｎｍ、望ましくは１〜５
ｎｍである。このようなサイズ分布としているので、調製物及び薬剤は、口腔や
鼻孔内の膜を通じて、効果的に確実に吸収される。

【００５５】 必須成分の具体的な濃度は、比較的簡単な実験によって決定できる。鼻孔又は
口腔を通じて吸収させる場合には、胃腸管を通じて注入投与を行なうのに通常必
要とされる服用量を、例えば２倍や３倍に増すことがしばしば望まれる。

【００５６】 調製物の各成分の量は、薬剤及び適用部位によって異なることは理解されるべ
きである。

【００５７】 口又は鼻に適用される望ましい調製物として、以下の化合物の組合せを挙げる
ことができる：ｉ)ラウリル硫酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、エデト酸
２ナトリウム、ホスホリポン−Ｈ及びヒアルロン酸ナトリウム；ii)ラウリル硫
酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、エデト酸２ナトリウム、レシチン及びヒ
アルロン酸ナトリウム； iii)ラウリル硫酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム
、エデト酸２ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム及びマツヨイグサ油；iv)ラ
ウリル硫酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、エデト酸２ナトリウム、ホスホ
リポン−Ｈ及びバシトラシン；ｖ)ラウリル硫酸ナトリウム、サリチル酸ナトリ
ウム、エデト酸２ナトリウム、ホスホリポン−Ｈ、ヒアルロン酸ナトリウム及び
バシトラシン；vi)ラウリル硫酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、エデト酸
２ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、オレイン酸及びガンマリノレン酸；vi
i)ラウリル硫酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、エデト酸２ナトリウム、ト
リヒドロキシオキソコラニルグリシン、レシチン及びケノデオキシコレート。

【００５８】 エアゾール調製物については、フェノールとｍ−クレゾールの混合物を添加す
ることが望ましい。エアゾール調製物は、エアゾールディスペンサーに入れて、
ディスペンサーに噴射剤を充填する。噴射剤は、非ＣＦＣ噴射剤が望ましい。

【００５９】 本発明の治療用組成物は、室温又は低温で保存することができる。蛋白質含有
薬剤は、薬剤の劣化を防止し、貯蔵寿命を延ばすために、低温で保存することが
望ましい。

【００６０】 前述したように、一般的に、口や鼻は投与に最適な部位であるが、組成物は直
腸又は膣の粘膜へ投与することもできる。具体的な投与方法は、投与されるのが
薬理学的活性なペプチドであるか又は蛋白質であるかにより、また、服用形態や
投与箇所によって選択することができる。

【００６１】 この発明の組成物は、一般的に、適用される調整方法や吸収促進剤の特性の適
当な組合せにより、超微細(microfinｅ)なミセル粒子(１〜１０ｎｍ又はそれよ
り小さい)として調製される。混合ミセル組成物のミセル粒子のサイズは、約１
〜５ｎｍが望ましい。そのような混合ミセルは、口腔又はＧＩ管の中の膜の孔よ
りも小さい傾向がある。このように、混合ミセルのサイズが極端に小さいと、被
包された分子が口腔の粘膜を通じて効率良く浸透するのを助けることができる。

【００６２】 エアロゾルディスペンサーからスプレーされるエアロゾル小滴の所望サイズは
、少なくとも、薬剤が達するべき場所に依存する。例えば、到達場所が肺の場合
、約５μｍより小さい粒子サイズが望ましい。また、口腔に吸収させる場合、粒
子サイズは約６〜１０μｍが望ましい。

【００６３】 口や鼻に適用する場合、スプレーが望ましいが、ドロップ、チューイングタブ
レット、チューイングガムや、その他の適当な形態としてもよい。鼻孔又は口腔
から効果的に吸収するために、アトマイザー又はエアゾールスプレー器具(計量
付き吸入器又は噴霧器)を用いて、粒子サイズを更に小さくすることができる。
これにより、薬剤は、特定の部位までうまく到達して吸収される。ゼラチンカプ
セルに溶腸性コーティングを施して、ミセルが十二指腸又は大腸の辺りだけで放
出されるようにし、胃の中では放出されないような薬剤送達システムを使用する
こともできる。

【００６４】 混合ミセル調製物の口内での浸透及び吸収の改善は、混合ミセル調製物を、噴
射剤と混合することにより達成される。噴射剤として、テトラフルオロエタン、
ヘプタフルオロエタン、ジメチルフルオロプロパン、テトラフルオロプロパン、
ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、その他の非ＣＦＣ噴射剤及びＣＦＣ噴
射剤を挙げることができる。それらは、計量付きスプレー装置により送達される
ことが望ましい。計量付き吸入器は知られており、薬剤の肺への送達形態として
普及している。アトマイザー又は吸入器の利点の１つとして、装置が自ら収容さ
れているので汚染可能性は可及的に少なくなることが挙げられる。

【００６５】 噴射剤を含む本発明の調製物は、多くの調製物について吸収、安定性及び性能
の品質向上を企図するものである。組成物は、血漿中で治療レベルに達するよう
に、孔の透過が促進されて、薬剤の吸収が高められるように選択される。

【００６６】 調製物の口腔内への投与は、調製物を口の中へスプレーすることにより、吸入
なしで行われるので、小滴は、肺の中へ引かれるのではなく、口の中にとどまっ
ている。 下記の実施例を参照して、本発明を説明する。

【００６７】実験１ 第１の実験は、本発明の範囲に含まれないが、比較目的のデータを得るために
実施した。

【００６８】 溶液は、０.５ｇのラウリル硫酸ナトリウム、０.５ｇのサリチル酸ナトリウム
及び０.２５ｇのエデト酸２ナトリウムを１０ｍＬの水の中に溶解して調製した
。この溶液に、４０ｍｇ(１０００ユニット)のインシュリンを添加して、攪拌し
ながら完全に溶かし、約１００ユニット／ｍＬのインシュリン溶液とした。

【００６９】 １つの試験は、糖尿病ではない健康な５人の被験者(ボランティア)に、インシ
ュリンを注射により投与した。別の試験では、同じ被験者にインシュリンを経口
投与した。被験者は、試験前の深夜から絶食し、４時間の調査の間、食事を採ら
ないようにしてもらった。

【００７０】 第１日目、被験者に１０ユニットのインシュリン(エリ・リリー(Eli Lilly)が
市販する定速作用インシュリン)を注射した。第２日目、上記のように調製した
経口インシュリンを、被験者に１００ユニット(１滴１ｍＬ、およそ２０滴)与え
た(注射による投与量の１０倍である)。両試験では、バイヤーのグルコメータ・
エリート(Bayer's Glucometer Elite)を用いて、血液グルコース量を１５分毎に
モニターした。 第１日目の試験(１０ユニットを皮下注射)を行なった５人の被験者の平均結果
は、下記の通りである。

【００７１】

【表１】

【００７２】 第２日目の試験(１０ユニットを経口投与)を行なった５人の被験者の平均結果
は、下記の通りである。

【表２】

【００７３】 これらの試験によれば、注射方法による場合に比べて、経口インシュリンは、
効き始めが速く、低血糖症を起こすことなく血液グルコース量をより低くできる
ことがわかる。肝性グルコースが生成されたために、リバウンド効果が生じてい
た。これは、インシュリンの吸収が不完全であったためと考えられる。

【００７４】実験２ 本発明の範囲に含まれない別の実験を、比較目的のために実施した。 ラウリル硫酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、エデテート及び吸収促進剤
を用いることなく、(１０ｍｇのホスホリポン−Ｈ)中で経口インシュリン(１０
０ユニット)を調製し、健康な被験者を絶食状態にして、経口インシュリンの血
液中グルコースの下降効果を評価した。

【００７５】 被験者には、投薬前夜と朝の絶食を求めた。被験者に、この経口インシュリン
調製物を口に入れて飲み込んでもらった。血液グルコース量は、バイヤーのグル
コメータ・エリートを用いて、１５分毎に３時間モニターした。５人の被験者の
平均結果を表３に示している。

【表３】

【００７６】 これは、インシュリンとレシチンだけを経口投与しても、血液グルコースの下
降効果が認められないことを示している。

【００７７】実験３ 次の実験は、本発明の範囲に含まれないが、比較目的のために実施した。 経口インシュリン(１００ユニット)を、サリチル酸ナトリウム及びアルカリ金
属エデテート(両方共５重量％)を用いて調製し、健康な被験者を絶食状態にして
、血液グルコース低下の効果を評価した。

【００７８】 被験者には、投薬前夜と朝の絶食を求めた。被験者に、この経口インシュリン
調製物を口に入れて飲み込んでもらった。血液グルコース量は、バイヤーのグル
コメータ・エリートを用いて、１５分毎に３時間モニターした。５人の被験者の
平均結果を表４に示している。

【表４】

【００７９】 これは、インシュリンと、サリチル酸ナトリウム及びアルカリ金属エデテート
だけを経口投与しても、血液グルコースの低下に効果がないことを示している。
さらに、この調製物は、刺激や炎症を引き起こし、これは数時間続いた。

【００８０】実験４ この実験は、本発明の範囲に含まれないが、比較目的のために実施した。 アルカリ金属エデテートとサリチル酸ナトリウム(両方共５重量％)を１０ｍｇ
のホスホリポン−Ｈと共に用いて、経口インシュリン(１００ユニット)を調製し
、健康な被験者に試験を行なった。血液グルコース量は、バイヤーのグルコメー
タ・エリートを用いて、１５分毎に３時間モニターした。５人の被験者の平均結
果を表５に示している。

【表５】

【００８１】 これは、インシュリンを、サリチル酸ナトリウム、アルカリ金属エデテート及
びホスホリポン−Ｈと共に経口投与しても、血液中のグルコース減少に効果がな
いことを示している。

【００８２】実験５ この実験は、本発明の範囲に含まれないが、比較目的のために実施した。 ラウリル硫酸アルカリ金属(５重量％)だけを用いて、経口インシュリン(５０
ユニット)を調製した。血液グルコース量は、バイヤーのグルコメータ・エリー
トを用いて、１５分毎に３時間モニターした。被験者の平均結果を表６に示して
いる。

【００８３】

【表６】

【００８４】 このデータは、インシュリンとラウリル硫酸アルカリ金属だけを経口投与して
も、健康な被験者の血液中のグルコース減少に殆んど代謝効果がないことを示し
ている。この調製物は、被験者にかなりの刺激と炎症を引き起こし、これは２日
間継続した。

【００８５】実験６ 本発明の範囲に含まれる実験を次のとおり行なった。 ラウリル硫酸アルカリ金属及びサリチル酸ナトリウム(両方共４.４重量％)と
、アルカリ金属エデテート(２.２重量％)を、ホスホリポン−Ｈ(１０ｍｇ)と共
に用いて、ミセル経口インシュリン(５０ユニット)を調製し、健康な被験者に試
験した。

【００８６】 この方法は、ビーカーの中で、磁気撹拌具を用いて、ラウリル硫酸アルカリ金
属、サリチル酸ナトリウム及びアルカリ金属エデテートを、水と共に成分が溶解
するまで中速で混合し、緩衝溶液を生成することを含んでいる。インシュリン粉
末を別のビーカーの中に入れて、この粉末に緩衝溶液を添加した。すべてのイン
シュリン粉末が溶解して透明な溶液が得られるまで、溶液を磁気攪拌棒を用いて
連続的に攪拌した。このようにして生成されたミセル溶液は、清潔なガラス瓶に
入れて冷蔵保存した。

【００８７】 次に、混合されたミセル状リポソームインシュリンを、ホスホリポン−Ｈと少
量のイソプロピルアルコールを入れたガラスビーカーの中で調製した。ホスホリ
ポン−Ｈを完全に溶解させるために、混合物を高速(１０００ｒｐｍ)で約１０分
間攪拌した。この溶液を高速で連続的に攪拌しながら、ガラス滴下器を用いて、
溶液に、ミセルインシュリン溶液を非常にゆっくりと加えた。溶液は、さらに３
０分間高速で撹拌して、均一なミセル粒子サイズの分布が確実に得られるように
した。

【００８８】 混合されたミセル溶液の試料を被験者に経口投与した。 血液グルコース量は、バイヤーのグルコメータ・エリートを用いて、１５分毎
に３時間モニターした。５人の被験者の平均結果を表７に示している。

【表７】

【００８９】 このデータは、インシュリンを、サリチル酸ナトリウム及びアルカリ金属エデ
テートと組み合わせたラウリル硫酸アルカリ金属をホスホリポン−Ｈと共に経口
投与することによって、健康な被験者の血液中のグルコース量が少なくなり、代
謝効果があったことを示している。

【００９０】実験７ 本発明の範囲に含まれる実験を次のとおり行った。この実験中、調製物は経口
投与するためのものである。

【００９１】 ラウリル硫酸アルカリ金属及びサリチル酸ナトリウム(両方共４.４重量％)と
、アルカリ金属エデテート(２.２重量％)を、ホスホリポン−Ｈ(１０ｍｇ)及び
ヒアルロン酸ナトリウムと共に用いて、経口インシュリン(５０ユニット)を調製
した。この調製物を、絶食している健康な被験者に試験した。

【００９２】 この方法は、ビーカーの中で、磁気撹拌具を用いて、ラウリル硫酸アルカリ金
属、サリチル酸ナトリウム及びアルカリ金属エデテートを、水と共に成分が溶解
するまで中速で混合し、緩衝溶液を生成することを含んでいる。インシュリン粉
末を別のビーカーの中に入れて、この粉末に緩衝溶液を加えた。すべてのインシ
ュリン粉末が溶解して透明な溶液が得られるまで、溶液を磁気攪拌棒を用いて連
続的に攪拌した。このようにして生成したミセル溶液を、清潔なガラス瓶に入れ
て冷蔵保存した。

【００９３】 次に、混合されたミセル状リポソームインシュリンを、ホスホリポン−Ｈと少
量のイソプロピルアルコールを入れたガラスビーカーの中で調製した。ホスホリ
ポン−Ｈを完全に溶解させるために、混合物を高速(１０００ｒｐｍ)で１０分間
攪拌した。この溶液を高速で連続的に攪拌しながら、ガラス滴下器を用いて、こ
の溶液にミセルインシュリン溶液を非常にゆっくり、慎重に滴下して添加した。
溶液は、さらに３０分高速で撹拌して、均一なミセル粒子の分布が確実に得られ
るようにした。その後、撹拌を続けながら、ヒアルロネートと、少量のメントー
ル及びソルビトールを添加した。

【００９４】 混合されたミセル溶液の試料を被験者に経口投与した。 血液グルコース量は、バイヤーのグルコメータ・エリートを用いて、１５分毎
に３時間モニターした。５人の被験者の平均結果を表８に示している。

【表８】

【００９５】 このデータは、インシュリンを、ラウリル硫酸アルカリ金属、サリチル酸ナト
リウム、アルカリ金属エデテート、ホスホリポン−Ｈ及びヒアルロン酸ナトリウ
ムと共に経口投与することによって、健康な被験者に対して、上述の調製物より
も、血液グルコース量を少なくすることができたことを示している。

【００９６】実験８ 本発明の範囲に含まれる実験をさらに行なった。この実験中、調製物は経口投
与するためのものである。

【００９７】 １０ｍＬの水に溶かした０.５ｇのラウリル硫酸ナトリウム、０.５ｇのサリチ
ル酸ナトリウム及び０.２５ｇのエデト酸２ナトリウムを使用して、緩衝溶液を
調製した。溶液には、インシュリンに添加して混合し、ミセルインシュリンを作
成した。

【００９８】 これとは別に、１００ｍｇの粉末状のホスファチジルコリン−Ｈをガラスビー
カーに加え、この粉末に１０ｍＬの５０％エタノールを添加した。粉末は、完全
に溶解させた。この溶液に、緩衝溶液３ｍＬに溶かした１６ｍｇ(４００ユニッ
ト)のミセルインシュリン溶液(１ｍＬのインシュリン溶液当たり３０ユニット)
を、強く撹拌しながらゆっくりと添加し、混合ミセル溶液を作成した。これに、
ヒアルロン酸ナトリウムを０.６ｍＬと、３％ソルビトールを含有する２％メン
トール溶液０.２ｍＬを添加した。

【００９９】 １つの試験は、インシュリンを投与しているII型糖尿病患者１０人の被験者を
対象とし、１日３回注射を行なった。別の試験として、被験者に、インシュリン
を経口投与して調べた。被験者は、試験前の深夜から絶食し、４時間の調査の間
、食糧を採らなかった。

【０１００】 第１日目、被験者に１０ユニットのインシュリンを注射(エリ・リリーから入
手可能な定速で作用するインシュリン)により投与した。第２日目、上記のよう
に調製した経口インシュリンを、被験者に３０ユニット(１滴あたり１ｍＬ、お
よそ２０滴)与えた(注射による投与量の３倍である)。両試験において、バイヤ
ーのグルコメータ・エリートを用いて、血液グルコース量を１５分毎にモニター
した。 １０人の被験者の平均を示す結果は、次の通りである。

【０１０１】

【表９】

【０１０２】 この結果によれば、本発明の経口インシュリン調製物は、注射した量の３倍の
投与量で、注射によるインシュリンと同等であることがわかる。

【０１０３】実験９ この実験は、本発明に従って混合ミセル調製物を作る方法を示している。

【０１０４】 ２５０ｍＬ容量のガラスビーカーに、ラウリル硫酸ナトリウム５ｇ、サリチル
酸ナトリウム５ｇ及びエデテート塩２.５ｇを添加した。ビーカーを磁気攪拌具
とともにホットプレート上に置いた。この乾燥粉末混合物に、１００ｍＬの蒸留
水を添加し、全粉末が溶解するまで磁気攪拌棒を用いて混合物を中速で攪拌した
。緩衝溶液を、清潔なガラス瓶に入れて室温で保存した(ｐＨ６.５)。

【０１０５】 次に、５０ｍＬ容量のガラスビーカーの中でミセルインシュリン溶液を調製し
た。ビーカーの中には、１１.５４ｍｇのインシュリン粉末が入っている。この
粉末に１０ｍＬの緩衝溶液を添加した。すべてのインシュリン粉末が溶解して透
明な溶液が得られるまで、溶液を磁気攪拌棒を用いて連続的に攪拌した。このよ
うにして生成したミセル溶液は、清潔なガラス瓶に入れて冷蔵保存した。

【０１０６】 次に、１００ｍｇのメントール結晶を５ｍＬのエタノールに溶解して２％メタ
ノール溶液を調製した。この溶液に、５ｍｇのＦＤ＆Ｃ青色染料(FD & C blue d
ye)を添加した。溶液を１０分間攪拌し、ガラス瓶に入れて室温で保存した。

【０１０７】 次に、混合されたミセル状リポソームインシュリンを５０ｍＬのガラスビーカ
ーの中で調製した。ビーカーの中には、１００ｍｇのホスファチジルコリン(シ
グマ、タイプＩ＝ＥＨ、水素結合)が入れてある。この粉末に１０ｍＬのイソプ
ロピルアルコールを添加した。ホスファチジルコリンを確実に全て溶解させるた
めに、混合物を約１０分間高速(１０００ｒｐｍ)で攪拌した。この溶液に、高速
攪拌を行ないながら、ガラス滴下器を用いてミセルインシュリン溶液を非常にゆ
っくり、慎重に滴下して加えた。均一なミセル粒子サイズの分布を得るために、
溶液をさらに３０分間高速で連続的に攪拌した。この溶液に、２％メントール１
ｍＬ及びナトリウムヒアルロナート５０ｍｇを添加した。半透明でライトブルー
色のリポソームインシュリンが混合されたミセル溶液(最終的な量１５ｍＬ)を清
潔なガラス瓶に入れて冷蔵した。溶液のｐＨは６.５であった。

【０１０８】 ホスファチジルコリン粉末が完全に溶解しない場合は、例えばウオーターバス
を利用して、約４５℃までの加熱が必要となることがある。 ミセルインシュリン組成物をゆっくりと添加しないと、混合ミセル調製物は生
成されず、調製物はゼリー質及び粘着性となることが判った。

【０１０９】実験１０ 本発明の調製物を鼻から投与したこと以外は、実験８と同様な方法で、実験９
の調製物の試験を行なった。

【０１１０】 第１日目、１０人の被験者の各々に対し、１０ユニットのインシュリンを注射
(エリ・リリーが市販する定速作用のもの)により投与した。第２日目、実験９の
「経口」インシュリン(注射投与量の２倍)を被験者に２０ユニット投与した。「
経口」インシュリンは滴下して投与した(１滴につき０.４ｍＬ、各鼻孔に２滴ず
つ、合計４滴)。 １０人の被験者の試験結果の平均は、次の通りである。

【０１１１】

【表１０】

【０１１２】 鼻から投与した本発明のインシュリン調製物は、注射した量の２倍の投与量で
、注射によるインシュリンと同等であることがわかる。

【０１１３】実験１１ 実験９の調製物を用いて、食事後のグルコース(meal glucose)に対するインシ
ュリン作用を測定する試験を健康な被験者に実施した。 注射されたインシュリンは効果が現れるまで時間が掛かるので、通常は、糖尿
病患者は食事の３０分前にインシュリン注射を行なう。注射されたインシュリン
は、６０分以内にゆっくりと血流に吸収され、食事後のグルコース量に代謝効果
を奏する。

【０１１４】 実験９の混合ミセル調製物を、健康な管理状況下にある被験者に試験し、注射
インシュリンと比較した場合の食事後のグルコースについて、経口インシュリン
の効果を測定した。

【０１１５】 １つの試験は、健康で糖尿病でない１０人の被験者に、インシュリンを注射し
た。別の試験は、同じ被験者にインシュリンを経口投与した。被験者は、試験前
の深夜から絶食し、投与３０分後に食事を摂った。食事は、糖尿病協会(Diabeti
c Society)により承認された４００カロリーの標準的なサスタカル(Sastacal)２
４０ｍＬ入りの流動食であった。

【０１１６】 第１日目、被験者に１０ユニットのインシュリンを注射(エリ・リリーが市販
する定速作用インシュリン)により投与した。第２日目、上記のように調製した
経口インシュリンを、被験者に３０ユニット与えた(注射による投与量の３倍で
ある)。両試験において、バイヤーのグルコメータ・エリートを用いて、血液グ
ルコース量を１５分毎にモニターした。結果は、次に示す通りである。

【０１１７】

【表１１】 この結果によれば、経口インシュリンは、注射によるインシュリンと比較した
とき、健康な被験者の食事後のグルコース量の制御に役立つことを示している。

【０１１８】実験１２ 実験９の混合ミセル調製物を、糖尿病の管理状況下にある被験者に試験し、注
射したインシュリンと比較した場合の食事時のグルコースについて、経口インシ
ュリンの効果を調べた。

【０１１９】 １つの試験は、インシュリンを投与しているII型糖尿病患者１０人の被験者を
対象とし、１日３回注射によりインシュリンを投与した。別の試験は、被験者に
、インシュリンを経口投与した。被験者は、試験前の深夜から絶食し、投与後３
０分後に食事を摂った。食事は、糖尿病協会により承認された４００カロリーの
標準的なサスタカル２４０ｍＬ入りの流動食であった。

【０１２０】 第１日目、被験者に１０ユニットのインシュリンを注射(エリ・リリーが市販
する定速作用インシュリン)により投与した。第２日目、上記要領にて調製した
経口インシュリンを、被験者に３０ユニット与えた(注射による服用量の３倍で
ある)。両試験において、バイヤーのグルコメータ・エリートを用いて、血液グ
ルコース量を１５分毎にモニターした。 １０人の被験者の平均を示す結果は、次の通りである。

【０１２１】

【表１２】

【０１２２】 この結果によれば、経口インシュリンは、注射によるインシュリンと比較して
、糖尿病患者の食事後のグルコース量の制御に役立つことを示している。

【０１２３】実験１３ 実験９のリポソームインシュリン混合ミセル溶液に、グアルゴム、蜜ロウ、粉
末アカシア、オレイン酸、ガンマ−リノレン酸及びソルビトールを加えながら、
強く攪拌して、チューイングガムのインシュリン調製物を調製した。インシュリ
ンの各３０ユニットに対して、混合物は、エタノール溶液中に、１００ｍｇのグ
アルゴム、５０ｍｇの蜜ロウ、５０ｍｇの粉末アカシア、１００ｍｇのオレイン
酸、１００ｍｇのガンマ−リノレン酸及び、３％のソルビトール１ｍＬ含まれて
いた。混合物を、ポリテトラフルオロエチレンでコーティングされたた平らなト
レーに、深さ約１０ｍｍになるまで注いだ。混合物が凝固すると、凝固物を１ｃ
ｍ×３ｃｍのスティック状に切断した。各スティックにはは約３０ユニットのイ
ンシュリンが含まれている。

【０１２４】 チューイングスティック形の混合ミセル調製物を、管理状況下の糖尿病被験者
に試験し、食事後のグルコースについて、経口インシュリンの効果を、注射した
インシュリンと比較した。

【０１２５】 １つの試験は、インシュリンを投与しているII型糖尿病患者５人の被験者を対
象とし、１日３回インシュリンの注射を行なった。別の試験は、被験者に、チュ
ーイングガムのインシュリンを経口投与した。被験者は、試験前の深夜から絶食
し、投薬後３０分後に食事を摂った。食事は、糖尿病協会により承認された４０
０カロリーの標準的なサスタカル２４０ｍＬ入りの流動食であった。

【０１２６】 第１日目、被験者に１０ユニットのインシュリンを注射(エリ・リリーから入
手可能な定速で作用するインシュリン)により投与した。第２日目、上記要領に
て調製したチューイングガムの経口インシュリンを、被験者に３０ユニット与え
た(注射による投与量の３倍である)。両試験において、バイヤーのグルコメータ
・エリートを用いて、血液グルコース量を１５分毎にモニターした。 ５人の被験者の試験結果の平均は、次の通りである。

【０１２７】

【表１３】

【０１２８】実験１４ 本発明の範囲に含まれる別の実験を行なった。この実験における調製物は経口
投与するためのものである。 １０ｍＬの水に溶かした０.５ｇのラウリル硫酸ナトリウム、０.５ｇのサリチ
ル酸ナトリウム及び０.２５ｇのエデト酸２ナトリウムを使用して、緩衝溶液を
調製した。溶液を８ｍｇ(２００ユニット)のインシュリンに添加して混合し、ミ
セルインシュリンを作成した。

【０１２９】 このミセル溶液に、０.２ｇのバシトラシンと０.５ｇのマツヨイグサ油を添加
し、溶液を強く混合して、混合ミセルインシュリン溶液(約２００ユニット／ｍ
Ｌ)を生成した。 ６人の被験者に対して試験を行なった。被験者は、試験前の深夜から絶食し、
４時間の調査の間、食物をとらなかった。

【０１３０】 第１日目、被験者に１０ユニットのインシュリンを注射(エリ・リリーから入
手可能な定速で作用するインシュリン)により投与した。第２日目、上記要領に
て調製した経口インシュリン(注射による投与量の２倍)を、被験者に２０ユニッ
ト与えた。両試験において、バイヤーのグルコメータ・エリートを用いて、血液
グルコース量を間隔をあけてモニターした。 ５人の被験者の試験結果の平均は、次の通りである。

【０１３１】

【表１４】

【０１３２】 この結果によれば、本発明の経口インシュリン調製物は、注射量の２倍の投与
量で、注射によるインシュリンと同等であることがわかる。

【０１３３】実験１５ 本発明の混合ミセル調製物を作成する別の方法を示すために、さらに異なる実
験を行なった。 ２５０ｍＬ容量の丸底フラスコに、アメリカンレシチンカンパニー(American
Lecithin Co.)から購入した飽和レシチン粉末(ホスホリポン−９０Ｈ)を１００
ｍｇ添加した。この粉末に、５ｍＬの無水エタノール(ＵＳＰグレード)を添加し
た。次に、フラスコを回転式蒸発器に取り付けた。この蒸発器は、レシチンの酸
化を最小限にするために、不活性雰囲気状態にする真空ポンプ及び窒素インレッ
トを具えている。フラスコを真空下で１００〜１５０ｒｐｍで回転させた。フラ
スコ中の溶液をウオーターバスによって６０℃に加熱し、粉末を完全に溶解させ
た。粉末が完全に溶解した後、加熱を止め、減圧下の窒素雰囲気中で、回転速度
を３００ｒｐｍに上げると、アルコールが完全に蒸発し、フラスコの側面に均一
な薄膜が残った。壁に均一な被膜を確実に形成し、溶媒を完全に取り除くために
、回転は少なくとも３０分以上続けた。３０分後、回転を止めて、減圧状態を解
除した。

【０１３４】 このフラスコに、インシュリン水溶液、ラウリル硫酸ナトリウム、サリチル酸
ナトリウム及び０.２５ｇのエデト酸２ナトリウムから調製したミセルインシュ
リン溶液を添加した。フラスコを、シェーカープレートを使って振り混ぜた。振
り混ぜを少なくとも３０分間続けた後、溶液に高周波超音波処理プローブを用い
て、さらに６０分間超音波処理を行ない、小さく均一な混合ミセルを生成した。
得られた混合ミセルを、レーザー光散乱装置を具えるMalvern Zeta(商標名)粒子
サイズ分布計測装置で解析した。この方法により得られた混合ミセルの粒子サイ
ズは、２〜９ｎｍであった。この溶液に２％メタノール溶液１ｍＬとヒアルロン
酸ナトリウム５０ｍｇを添加した。半透明、透明、ライトブルー色の溶液(最終
的な量は１０ｍＬ)を、清潔なガラス瓶に保存して冷蔵した。溶液のｐＨは６.４
であった。

【０１３５】実験１６ 本発明の範囲内に含まれる別の実験を行った。 １０ｍＬの水に溶かした０.５ｇのラウリル硫酸ナトリウム、０.５ｇのサリチ
ル酸ナトリウム及び０.２５ｇのエデト酸２ナトリウムを用いて緩衝溶液を調製
した。この溶液に８ｍｇ(２００ユニット)のインシュリンを添加して混合し、ミ
セルインシュリンを生成した。 このミセル溶液に０.５のルリヂサ油を添加し、該溶液を強く混合して、混合
ミセルインシュリン溶液(約２０ユニット／ｍＬ)を生成した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/16 Ａ６１Ｋ 47/20 47/20 47/24 47/24 47/36 47/36 47/44 47/44 37/26 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA18 AA24 BB22 BB25 DD05F DD37N DD38N DD41N DD43N DD49F DD49N DD51N EE30N EE53N FF34 FF68 GG45 4C084 AA01 AA02 DA01 DA12 DA21 DB34 MA05 MA13 MA22 MA57 MA59 NA10 NA11 ZC351

Claims (35)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 粘膜を通じて送達するのに適した薬学的組成物を作る方法で
   あって、 ａ）ミセル形態の薬剤組成物を水性媒体中で調製することを含んでおり、薬剤
   組成物は、濃度が水性ミセル状薬剤組成物の１−１０wt./wt.％のアルカリ金属
   サリシレートと、濃度が水性ミセル状薬剤組成物の１−１０wt./wt.％のアルカ
   リ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルスルフェートと、濃度が水性ミセル状薬剤組成物の
   １−１０wt./wt.％で薬学的に許容されるエデテートを含むものであり、 ｂ）ミセル状蛋白質含有薬剤組成物を、混合しながら、少なくとも１種の吸収
   促進化合物に、ゆっくりと加えることを含んでおり、その際激しく混合し続ける
   ものであり、吸収促進化合物は、レシチン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学
   的に許容される塩、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、グリコール酸
   、乳酸、カモミール抽出物、キュウリ抽出物、オレイン酸、リノレン酸、ルリヂ
   サ油、マツヨイグサ油、メントール、トリヒドロキシオキソコラニルグリシン及
   びそれの薬学的に許容される塩、グリセリン、ポリグリセリン、リジン、ポリリ
   ジン、ポリドカノールアルキルエーテル及びそのアナローグ、トリオレイン、ケ
   ノデオキシコレート、デオキシコレート及びその混合物からなる群から選択され
   、各々の吸収促進化合物の量は、調製物全体の１−１０wt./wt.％の濃度で存在
   しており、アルカリ金属サリシレート、アルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルスル
   フェート、エデテート及び吸収促進化合物の合計濃度は、調製物の５０wt./wt.
   ％よりも少ない、薬学的組成物の製造方法。
2. 【請求項２】 混合を継続しながら、ステップｂ）で加えたものとは異なる
   吸収促進化合物を少なくとも一種加える追加のステップを有しており、吸収促進
   化合物は、レシチン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩、オ
   クチルフェノキシポリエトキシエタノール、グリコール酸、乳酸、カモミール抽
   出物、キュウリ抽出物、オレイン酸、リノレン酸、ルリヂサ油、マツヨイグサ油
   、トリヒドロキシオキソコラニルグリシン、グリセリン、ポリグリセリン、リジ
   ン、ポリリジン、トリオレイン、ケノデオキシコレート、デオキシコレート及び
   その混合物からなる群から選択される請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 ステップｂ）の吸収促進化合物は、飽和リン脂質、不飽和リ
   ン脂質、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、
   ホスファチジルエタノールアミン、セファリン、レシチン、リゾレシチン、及び
   その混合物からなる群から選択される請求項１に記載の方法。
4. 【請求項４】 吸収促進化合物の１つはレシチンであり、他の吸収促進化合
   物は、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩及びその混合物から
   なる群から選択され、吸収促進化合物の濃度は、約１−約５wt./wt.％である請
   求項１に記載の方法。
5. 【請求項５】 ミセル状吸収促進化合物は、ｉ)飽和リン脂質及びヒアルロ
   ン酸ナトリウム、ii)飽和リン脂質及びグリコール酸、iii)レシチン及びヒアル
   ロン酸ナトリウム、iv)飽和リン脂質、グリコール酸及び乳酸、からなる群から
   選択される組合せを含んでいる請求項１に記載の方法。
6. 【請求項６】 蛋白質含有薬剤は、インシュリン、ヘパリン、低分子量ヘパ
   リン、ヒルログ、ヒルゲン、フリジン、インターフェロン、インターロイキン、
   サイトカイン、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、化学治療剤、ワクチ
   ン、糖蛋白、細菌トキソイド、ホルモン、カルシトニン、インシュリン様成長因
   子(ＩＧＦ)、グルカゴン様ペプチド(ＧＬＰ−１)、大分子抗生物質、蛋白質基の
   血栓溶解化合物、血小板阻害剤、ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子治療剤、アンチセンス
   オリゴヌクレオチド、オピオイド、麻酔薬、鎮痛薬、ＮＳＡＩＤＳ、ステロイド
   、睡眠薬、鎮痛剤及びモルヒネからなる群から選択される請求項１に記載の方法
   。
7. 【請求項７】 ステップｂ）にて、ミセル状蛋白質含有薬剤組成物は、音波
   処理により、レシチンに添加され、混合されたミセル組成物を形成し、； ｃ）混合を継続しながら、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に許容される
   塩、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、グリコール酸、乳酸、カモミ
   ール抽出物、キュウリ抽出物、オレイン酸、リノレン酸、ルリヂサ油、マツヨイ
   グサ油、トリヒドロキシオキソコラニルグリシン、グリセリン、ポリグリセリン
   、リジン、ポリリジン、トリオレイン、ケノデオキシコレート、デオキシコレー
   ト及びその混合物からなる群から選択される少なくとも一種の吸収促進化合物を
   添加することを含んでおり、 レシチン及び吸収促進化合物の量は、夫々、調製物全体の１−１０wt./wt.％
   の濃度で存在しており、アルカリ金属サリシレート、アルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２
   アルキルスルフェート、エデテート及び吸収促進化合物の合計濃度は、調製物の
   ５０wt./wt.％よりも少ない、請求項１に記載の方法。
8. 【請求項８】 吸収促進化合物は、ミセル状薬剤組成物を添加する前に、膜
   に形成される請求項１に記載の方法。
9. 【請求項９】 ミセル状薬剤組成物を添加した後引き続いて、既に用いた吸
   収促進化合物とは異なる第２の吸収促進化合物を添加するステップを有している
   請求項１に記載の方法。
10. 【請求項１０】 フェノール、メチルフェノール及びその混合物からなる群
    から選択されるフェノールが、ミセル状調製物に添加され、生成された調製物は
    容器に入れられ、容器には、その後、噴射剤が充填される請求項１に記載の方法
    。
11. 【請求項１１】 噴射剤は、テトラフルオロエタン、テトラフルオロプロパ
    ン、ジメチルフルオロプロパン、ヘプタフルオロプロパン、ジメチルエーテル、
    ｎ−ブタン及びイソブタンからなる群から選択される請求項１０に記載の方法。
12. 【請求項１２】 薬剤は、インシュリンである請求項１に記載の方法。
13. 【請求項１３】 薬剤は、インシュリンである請求項１１に記載の方法。
14. 【請求項１４】 混合されたミセル状薬学的調製物であって、ミセル形態の
    薬剤と、水と、濃度が調製物全体の１−１０wt./wt.％であるアルカリ金属Ｃ８
    −Ｃ２２アルキルスルフェートと、濃度が調製物全体の１−１０wt./wt.％であ
    る薬学的に許容されるエデテートと、濃度が調製物全体の１−１０wt./wt.％で
    ある少なくとも一種のアルカリ金属サリシレートと、少なくとも一種の吸収作用
    化合物とを含んでおり、吸収作用化合物は、レシチン、ヒアルロン酸、ヒアルロ
    ン酸の薬学的に許容される塩、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、グ
    リコール酸、乳酸、カモミール抽出物、キュウリ抽出物、オレイン酸、リノレン
    酸、ルリヂサ油、マツヨイグサ油、メントール、トリヒドロキシオキソコラニル
    グリシン及びそれの薬学的に許容される塩、グリセリン、ポリグリセリン、リジ
    ン、ポリリジン、ポリドカノールアルキルエーテル及びそのアナローグ、トリオ
    レイン、ケノデオキシコレート、デオキシコレート及びその混合物からなる群か
    ら選択され、各々の吸収促進化合物の量は、調製物全体の１−１０wt./wt.％の
    濃度で存在しており、吸収促進化合物の合計濃度は、調製物の５０wt./wt.％よ
    りも少ない、混合ミセル薬学的調製物。
15. 【請求項１５】 吸収促進化合物の１つはレシチンである請求項１４に記載
    の混合ミセル状薬学的調製物。
16. 【請求項１６】 アルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルスルフェートはラウリ
    ル硫酸ナトリウムであり、アルカリ金属サリシレートはサリチル酸ナトリウムで
    ある請求項１４に記載の調製物。
17. 【請求項１７】 レシチンは、飽和リン脂質、不飽和リン脂質、ホスファチ
    ジルコリン、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルエタ
    ノールアミン、セファリン、リゾレシチン、及びその混合物からなる群から選択
    される請求項１５に記載の調製物。
18. 【請求項１８】 他の吸収促進化合物は、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬
    学的に許容される塩及びその混合物からなる群から選択され、その吸収促進化合
    物の濃度は、約１−約５wt./wt.％である請求項１５に記載の調製物。
19. 【請求項１９】 調製物は、ｉ)ラウリル硫酸ナトリウム、サリチル酸ナト
    リウム、エデト酸２ナトリウム、飽和リン脂質及びヒアルロン酸ナトリウム、ii
    )ラウリル硫酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、エデト酸２ナトリウム、レ
    シチン及びヒアルロン酸ナトリウム、iii)ラウリル硫酸ナトリウム、サリチル酸
    ナトリウム、エデト酸２ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム及びマツヨイグサ
    油、iv)ラウリル硫酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、エデト酸２ナトリウ
    ム、飽和リン脂質及びバシトラシン、ｖ)ラウリル硫酸ナトリウム、サリチル酸
    ナトリウム、エデト酸２ナトリウム、飽和リン脂質、ヒアルロン酸ナトリウム及
    びバシトラシン、vi)ラウリル硫酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、エデト
    酸２ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、オレイン酸及びガンマリノレン酸、
    vii)ラウリル硫酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、エデト酸２ナトリウム、
    トリヒドロキシオキソコラニルグリシン、レシチン及びケノデオキシコレート、
    からなる群から選択される組合せを含んでいる請求項１４に記載の調製物。
20. 【請求項２０】 薬剤は、インシュリン、ヘパリン、低分子量型ヘパリン、
    ヒルログ、ヒルゲン、フリジン、インターフェロン、インターロイキン、サイト
    カイン、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、化学治療剤、ワクチン、糖
    蛋白、細菌トキソイド、ホルモン、カルシトニン、インシュリン様成長因子(Ｉ
    ＧＦ)、グルカゴン様ペプチド(ＧＬＰ−１)、大分子抗生物質、蛋白質基の血栓
    溶解化合物、血小板阻害剤、ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子治療剤アンチセンスオリゴ
    ヌクレオチド、オピオイド、麻酔薬、鎮痛薬、ＮＳＡＩＤＳ、ステロイド、睡眠
    薬、鎮痛剤及びモルヒネからなる群から選択される請求項１４に記載の調製物。
21. 【請求項２１】 薬剤はインシュリンである請求項１４に記載の調製物。
22. 【請求項２２】 吸収促進化合物はレシチンであり、第２の吸収促進化合物
    は、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩及びその混合物からな
    る群から選択される請求項２１に記載の調製物。
23. 【請求項２３】 調製物は、フェノール、メチルフェノール、その混合物か
    らなる群から選択されるフェノールをさらに含んでいる請求項１４に記載の調製
    物。
24. 【請求項２４】 調製物はエアゾール容器に収容され、該容器には噴射剤が
    充填される請求項２３に記載の調製物。
25. 【請求項２５】 噴射剤は、テトラフルオロエタン、テトラフルオロプロパ
    ン、ジメチルフルオロプロパン、ヘプタフルオロプロパン、ジメチルエーテル、
    ｎ−ブタン及びイソブタンからなる群から選択される請求項２４に記載の調製物
    。
26. 【請求項２６】 計量付きスプレーディスペンサーから混合ミセル薬学調製
    物及び噴射剤をヒトの口腔内へスプレーすることにより、吸入することなく、ヒ
    トの口腔内へ蛋白質性薬剤を投与する方法であって、混合ミセル薬学調製物及び
    噴射剤は、 i）ミセル形態の蛋白質性薬剤と、ii)水と、iii)濃度が調製物全体の１−１０
    wt./wt.％のアルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルスルフェートと、iv)濃度が調製
    物全体の１−１０wt./wt.％で薬学的に許容されるエデテートと、v)濃度が調製
    物全体の１−１０wt./wt.％である少なくとも一種のアルカリ金属サリシレート
    及び少なくとも一種の吸収促進化合物であって、ここで、吸収促進化合物は、レ
    シチン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩、オクチルフェノ
    キシポリエトキシエタノール、グリコール酸、乳酸、カモミール抽出物、キュウ
    リ抽出物、オレイン酸、リノレン酸、ルリヂサ油、マツヨイグサ油、メントール
    、トリヒドロキシオキソコラニルグリシン、トリヒドロキシオキソコラニルグリ
    シンの薬学的に許容される塩、グリセリン、ポリグリセリン、リジン、ポリリジ
    ン、ポリドカノールアルキルエーテル、ポリドカノールアルキルエーテルのアナ
    ローグ、トリオレイン、ケノデオキシコレート、デオキシコレート及びその混合
    物からなる群から選択され、各々は調製物全体の１−１０wt./wt.％の濃度で存
    在し、合計濃度は調製物の５０wt./wt.％よりも少ない吸収促進化合物と、vi）
    フェノール及びメチルフェノールからなる群から選択され、濃度が調製物全体の
    １−１０wt./wt.％であるフェノール化合物と、vii）Ｃ１−Ｃ２ジアルキルエー
    テル、ブタン、フルオロカーボン噴射剤、水素含有フルオロカーボン噴射剤、ク
    ロロフルオロカーボン噴射剤、水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤及びその
    混合物からなる群から選択される噴射剤、を含んでいる蛋白質性薬剤の投与方法
    。
27. 【請求項２７】 薬剤は、インシュリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒ
    ルログ、ヒルゲン、フリジン、インターフェロン、インターロイキン、サイトカ
    イン、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、イムノグロビン、化学治療剤
    、ワクチン、糖蛋白、細菌トキソイド、ホルモン、カルシトニン、インシュリン
    様成長因子(ＩＧＦ)、グルカゴン様ペプチド(ＧＬＰ−１)、大分子抗生物質、蛋
    白質基の血栓溶解化合物、血小板阻害剤、ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子治療剤、アン
    チセンスオリゴヌクレオチド、オピオイド、麻酔薬、鎮痛薬、ステロイド及び鎮
    痛剤からなる群から選択される請求項２６に記載の方法。
28. 【請求項２８】 薬剤はインシュリンである請求項２６に記載の方法。
29. 【請求項２９】 アルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルスルフェートはラウリ
    ル硫酸ナトリウムである請求項２７に記載の方法。
30. 【請求項３０】 アルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルスルフェートはラウリ
    ル硫酸ナトリウムである請求項２８に記載の方法。
31. 【請求項３１】 ミセル形成化合物は、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学
    的に許容される塩、ポリドカノールアルキルエーテル、トリヒドロキシオキソコ
    ラニルグリシン、トリヒドロキシオキソコラニルグリシンの薬学的に許容される
    塩、ポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレンエーテルのアナローグ及
    びケノデオキシコレートからなる群から選択され、その濃度は約１−約５wt./wt
    .％である請求項２６に記載の方法。
32. 【請求項３２】 噴射剤は、テトラフルオロエタン、テトラフルオロプロパ
    ン、ジメチルフルオロプロパン、ヘプタフルオロプロパン、ジメチルエーテル、
    ｎ−ブタン及びイソブタンからなる群から選択される請求項２７に記載の方法。
33. 【請求項３３】 噴射剤は、テトラフルオロエタン、テトラフルオロプロパ
    ン、ジメチルフルオロプロパン、ヘプタフルオロプロパン、ジメチルエーテル、
    ｎ−ブタン及びイソブタンからなる群から選択される請求項２８に記載の方法。
34. 【請求項３４】 調製物は、ｉ)ラウリル硫酸ナトリウム、ポリドカノール
    １０ラウリルエーテル、オキソコラニルグリシンナトリウム及びレシチン、ii)
    ラウリル硫酸ナトリウム、ポリドカノール１０ラウリルエーテル、ホスファチジ
    ルコリン、オレイン酸、iii)ラウリル硫酸ナトリウム、ポリドカノール１０ラウ
    リルエーテル、ヒアルロン酸ナトリウム及びレシチン、iv)ラウリル硫酸ナトリ
    ウム、ポリドカノール９ラウリルエーテル、トリオレイン及びポリリジン、v)ラ
    ウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンエーテル(１０ラウリル)、トリヒド
    ロキシオキソコラニルグリシン及びレシチン、vi)ラウリル硫酸ナトリウム、ポ
    リドカノール２０ラウリルエーテル、マツヨイグサ油及びレシチン、vii)ラウリ
    ル硫酸ナトリウム、トリヒドロキシオキソコラニルグリシン、レシチン及びケノ
    デオキシコレート、からなる群から選択される組合せを含んでいる請求項２７に
    記載の方法。
35. 【請求項３５】 計量付ディスペンサーであって、 i）ミセル形態の蛋白質性薬剤と、ii)水と、iii)濃度が調製物全体の１−１０
    wt./wt.％のアルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルスルフェートと、iv)濃度が調製
    物全体の１−１０wt./wt.％で薬学的に許容されるエデテートと、v)濃度が調製
    物全体の１−１０wt./wt.％である少なくとも一種のアルカリ金属サリシレート
    及び少なくとも一種の吸収促進化合物であって、ここで、吸収促進化合物は、レ
    シチン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩、オクチルフェノ
    キシポリエトキシエタノール、グリコール酸、乳酸、カモミール抽出物、キュウ
    リ抽出物、オレイン酸、リノレン酸、ルリヂサ油、マツヨイグサ油、メントール
    、トリヒドロキシオキソコラニルグリシン、トリヒドロキシオキソコラニルグリ
    シンの薬学的に許容される塩、グリセリン、ポリグリセリン、リジン、ポリリジ
    ン、ポリドカノールアルキルエーテル、ポリドカノールアルキルエーテルのアナ
    ローグ、トリオレイン、ケノデオキシコレート、デオキシコレート及びその混合
    物からなる群から選択され、各々は調製物全体の１−１０wt./wt.％の濃度で存
    在し、合計濃度は調製物の５０wt./wt.％よりも少ない吸収促進化合物と、vi）
    フェノール及びメチルフェノールからなる群から選択され、濃度が調製物全体の
    １−１０wt./wt.％であるフェノール化合物と、vii）Ｃ１−Ｃ２ジアルキルエー
    テル、ブタン、フルオロカーボン噴射剤、水素含有フルオロカーボン噴射剤、ク
    ロロフルオロカーボン噴射剤、水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤及びその
    混合物からなる群から選択される噴射剤、が入れられているディスペンサー。