JP2008506704A - Gm−csf成分およびポリマーの複合体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一般的にGM−CSF成分(すなわち、GM−CSF活性を有する一部分)およびポリマーを含む複合体に関する。さらに、本発明は、(とりわけ)前記複合体を含む組成物、前記複合体を合成する方法、および前記複合体をデリバリーするための方法に関する。
人間の造血系の重要な機能の1つとして、種々の白血球(マクロファージ、好中球、および好塩基球/肥満細胞を含む)、赤血球(例えば、erythrocytes(赤血球))および血塊形成細胞(例えば、巨核球/肥満細胞)の補充が挙げられる。これらの特殊化した細胞は骨髄に位置している造血前駆細胞により作られる。「コロニー刺激因子」と呼ばれる特定のホルモン様の糖タンパクは、造血前駆細胞をいくつかある特殊化した細胞の1つへと分化および成熟化するのを制御する。
従って、本発明の1又は複数の態様において、以下の構造式:
{式中、
POLYは、水溶性のポリマーであり、
(a)は、ゼロもしくは1であり、
X1は、存在する場合、1又は複数の原子を含むスペーサー部分であり、
R1は、有機ラジカルであり、
GM−CSFは、GM−CSF成分である。}、前記複合体を提供する。
{式中、
POLYは、水溶性のポリマーであり、
Xは、1又は複数の原子を含むスペーサー部分であり、
(b)は、ゼロまたは1〜10までの値を有する整数(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10)であり、
(c)は、ゼロまたは1〜10までの値を有する整数(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10)であり、
R2は、各々存在する場合、独立して、Hまたは有機ラジカルであり、
R3は、各々存在する場合、独立して、Hまたは有機ラジカルであり、
GM−CSFはGM−CSF成分である。}複合体を提供する。
本発明の一つまたは複数の実施例を説明する前に、本発明が特定のポリマー、合成技術、GM−CSF成分等に限定されないものであり、変更可能であることを理解されたい。
フェニルアラニンはPheまたはF、ロイシンはLeuまたはL、イソロイシンはIleまたはI、メチオニンはMetまたはM、バリンはValまたはV、セリンはSerまたはS、プロリンはProまたはP、トレオニンはThrまたはT、アラニンはAlaまたはA、チロシンはTyrまたはY、ヒスチジンはHisまたはH、グルタニンはGln、またはQ、アスパラギンはAsnまたはN、リジンはLysまたはK、アスパラギン酸はAspまたはD、グルタミン酸はGluまたはE、システインはCysまたはC、トリプトファンはTrpまたはW、アルギニンはArgまたはR、及びグリシンはGlyまたはGである。
前述のように、「GM−CSF成分」という用語は、結合前、並びに当該GM−CSF成分が水溶性ポリマーに連結(直接あるいはスペーサー部分を介してのいずれかで)する前のGM−CSF成分も含む。しかし、GM−CSM成分が(直接あるいはスペーサー部分を介してのいずれかで)水溶性ポリマーに連結されると、当該GM−CSF成分は当該ポリマー(あるいは当該ポリマーに連結するスペーサー部分)との連結に関わる一又は複数の共有結合の存在によってわずかに変化する。しばしば、他の分子と結合した当該GM−CSF成分のこのわずかに変化した形態は、当該GM−CSF成分の「残留物」と呼ばれる。
前述のように、各複合体は、直接的あるいは一つ又は複数の原子を含むスペーサー部分を介してのいずれかで、水溶性ポリマーに結合したGM−CSFを含む。当該水溶性ポリマーに関しては、水溶性ポリマーは非ペプチド性、無毒性、非天然的発生であり、及び生体適合性である。生体適合性に関しては、ある物質を単独であるいは他の物質(例えば、GM−CSF成分の如き活性剤)と併せて、生体組織に関連して(例えば、患者への投与)使用することによる有益な効果が、いかなる悪影響にも勝ると医師などの臨床医学者が評価する場合、当該物質は生体適合性であると判断される。非免疫原性に関しては、生体内においてある物質の意図した使用が、望ましくない免疫応答(例えば抗体の形成)を引き起こさない場合、または免疫応答が引き起こされるが、その応答が臨床的に意義がある、または重大な免疫応答とみなされないと臨床医学者が評価する場合、その物質は非免疫原性であると判断される。生体適合性であり、また非免疫原性である水溶性ポリマーが、特に好ましい。
HO−CH2CH2O−(CH2CH2O)n−CH2CH2−OH
{式中、(n)は、通常、0〜約4,000の範囲である。}の前記ポリマーである。
−CH2CH2O−(CH2CH2O)n−CH2CH2−
{式中(n)は、上記の定義通りとする。}を示すことが理解される。
CH3O−CH2CH2O−(CH2CH2O)n−CH2CH2−OH
{式中(n)は、上記の定義通りとする。}である。
polyaおよびpolybは、メトキシポリ(エチレングリコール)の如きPEG骨格(同様もしくは異なるもののいずれか)であり、
R゛は、H、メチル、もしくはPEG骨格の如き非反応性部分であり、および
PおよびQは、非反応性の結合である。場合によっては、当該分岐したPEG分子はリジン残基を含む。場合によっては、当該リジン残基を含んだ分岐PEG試薬は、次の構造(サクシニミジルを含んだ構造が示されているが、サクシニミジル以外の反応基をこれに代わって置き換えることも可能である。):
場合によっては、ポリマー試薬(および当該ポリマー試薬より作成された対応する複合体)が、ポリマーの一部分が「−OCH2CONHCH2CO−」基を介して、リジンのアミン基に結合している当該リジン残基を欠くことが望ましい。その他の場合においては、当該ポリマー試薬(および当該ポリマー試薬より作成された対応する複合体)が、リジン残基(当該リジン残基は分岐をもたらすために使用される)を含む分岐水溶性ポリマーを欠くことが望ましい。
ここで、式中、Xは1つ又は複数の原子のスペーサー部分であり、各Zは定義された長さの原子鎖によりC-Hの炭素原子に結合した活性化末端基である。国際出願番号PCT/US99/05333は、使用可能な種々のフォーク形構造を、本発明の1つ又は複数の態様にて公開している。当該Z官能基を分岐炭素原子に結合している原子鎖は連結基の役割を果たし、例えばアルキル鎖、エーテル鎖、エステル鎖、アミド鎖およびこれらの組み合わせを含み得る。
上述のとおり、本発明の複合体は、GM−CSF成分に共有結合(直接もしくはスペーサー部分を介して)している水溶性ポリマーを含む。一般に、いずれかの複合体について、GM−CSF成分に共有結合する1〜4つの水溶性ポリマーがある(ここで、それぞれの水溶性ポリマーについて、当該水溶性ポリマーは、直接もしくはスペーサー部分を介し、当該GM−CSF成分と結合し得る)。しかしながら、場合によっては、当該複合体は、GM−CSF成分と独立して結合している1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、もしくはそれ以上の水溶性ポリマーを有し得る(同様に、各水溶性ポリマーに関して、当該水溶性ポリマーは、直接的又はスペーサー部分を介して結合している)。さらに、当該複合体はGM−CSF成分と独立して結合した最高でも8つの水溶性ポリマー、GM−CSF成分と独立して結合した最高でも7つの水溶性ポリマー、GM−CSF成分と独立して結合した最高でも6つの水溶性ポリマー、GM−CSF成分と独立して結合した最高でも5つの水溶性ポリマー、GM−CSF成分と独立して結合した最高でも4つの水溶性ポリマー、GM−CSF成分と独立して結合した最高でも3つの水溶性ポリマー、GM−CSF成分と独立して結合した最高でも2つの水溶性ポリマー、GM−CSF成分と独立して結合した最高でも1つの水溶性ポリマーを、含み得る。
POLYは、水溶性ポリマーであり、
(a)は、ゼロもしくは1であり;
X1は、存在する場合に1又は複数の原子を含むスペーサー部分であり;
R1は、水素の有機ラジカルであり;及び
GM−CSFは、GM−CSF成分でる。}を含む。
{式中、
POLYは、水溶性ポリマーであり、
(d)は、ゼロもしくは1であり、
X2は、存在する場合、1つもしくは複数の原子を含むスペーサー部分であり、
(b)は、1から10の値を持つ整数であり、
(c)は、1から10の値を持つ整数であり、
R2は、各場合に、独立して、Hもしくは有機基であり、
R3は、各場合に、独立して、Hもしくは有機基であり、そして
GM−CSFは、GM−CSF成分である。}、前記複合体である。
{式中、
各(n)は、独立して3〜4000までの値を持つ整数であり、
X2は前定義と同様、
(b)は、2〜6であり、
(c)は、2〜6であり、
R2は、それぞれ存在する場合、独立して、Hもしくは低アルキル基であり、そして
GM−CSFは、GM−CSF成分である。}、前記複合体である。
POLY−L0.1−C(O)Z−Y−S−S−(GM−CSF)
を有し、
式中、POLYは水溶性ポリマーであり、Lは任意のリンカー、ZはO、NH、そしてSから成る群から選択されるヘテロ原子であり、そしてYはC2-10アルキル、C2-10置換アルキル、アリール、および置換アリールから成る群から選択され、そしてGM−CSFはGM−CSF成分である。GM−CSF成分と反応でき、および複合体のこの型を生じ得るポリマー試薬は、米国特許出願公報2005/0014903号に記載される。
−CH2−CH2−CH2−C(O)−NH−CH2−CH2−NH−C(O)−CH2−,
−CH2−CH2−CH2−C(O)−NH−CH2−CH2−NH−C(O)−CH2−CH2−,
ここで、各(n)は、3から4000の値を持つ個別の整数である。
当該複合体は、一般的には組成物の一部である。一般的に当該組成物は、複合体を多数含み、必ずではないが、1つのGM−CSF成分と個々に共有結合(直接的もしくはスペーサー部分を介しているかのいずれかで)している水溶性ポリマーをそれぞれが1つ、2つ、3つ、もしくは4つ有していることが好ましい。しかしながら、当該組成物は、与えられた全てのGM−CSF成分と結合している4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、もしくはそれ以上のポリマーを有する他の複合体を含むこともできる。
(i) 直接的かもしくは1つまたは複数の原子からなるスペーサー部分を介してのいずれかで、水溶性ポリマーと結合しているヒトGM−CSFを含む複合体、ここで当該水溶性ポリマーは、5000ダルトン超の重量平均分子量を有する;
および
(ii)医学上許容される賦形剤、
を含む医薬組成物であって、
ここで、当該組成物中の複合体の少なくとも約85%は、当該ヒトGM−CSFと結合している1〜2のポリマーを有している前記脚組成物を提供する。場合によって、当該医薬組成物は、当該水溶性ポリマーが分岐水溶性ポリマーであるとき、当該分岐水溶性ポリマーは、当該ポリマー部分が「−OCH2CONHCH2CO−」基を介して、リジンのアミン基と連結しているリジン残基を欠如するという条件を含む。他の場合には、当該医薬組成物は、当該水溶性ポリマーがリジン残基(ここで当該リジン残基は効果的な分岐に使用される)を欠如する条件を含んでいる。
本発明の実施は、特に明記しない限り、当分野における通常の有機合成などの慣習的技術を用いるものとする。かかる技術は、文献によって十分な説明がされている。試薬および材料は、特に指定がない限り、市販のものである。例えば、J.March、Advanced Organic Chemistry:Reactions Mechanisms and Structure、第4版.(New York:Wiley‐Interscience、1992)を参照のこと。
NaCNBH3 シアノ水素化ホウ素ナトリウム
表示されるサンプルを、Bio‐Radシステム(Mini‐PROTEAN III Precast Gel Electrophoresis System)を用いたドデシル硫酸ナトリウム‐ポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS‐PAGE)によって分析した。サンプルをサンプル緩衝液と混合した。その後、当該調合されたサンプルを、ゲル上にロードし、約30分間走らせた。
サイズ排除クロマトグラフィー(SEC‐HPLC)分析を、Agilent1100 HPLCシステム(Agilent)にて実施した。サンプルを、Shodex protein KW‐804カラム(300×8mm、Phenomenex)を用いて、pH7.4で、分析した。当該カラムの流速は0.5mL/分であった。溶出されたタンパク質およびPEG‐タンパク質複合体を、280nmでUVを用いて検出した。
実施例1〜6で調合されたPEG化GM‐CSF複合体を精製するために、AKTAprimeシステム(Amersham Biosciences)と共にHiTrap QセファロースHPアニオン交換カラム(Amersham Biosciences)を使用した。調合された各複合体溶液について、当該複合体溶液を、pH7.5の20mMトリス緩衝液(緩衝液A)中で事前に平衡されたカラムにロードし、そして、次いで、緩衝液Aの10カラム量で洗浄し、未反応のPEG試薬を除去した。その後、0〜100%の衝液B(0.5M NaCl緩衝液を有するpH7.5の20mMトリス)を有する緩衝液Aの勾配を上げた。当該溶離剤を、280nmでUV検出器により観察した。いくらかの高い量体(例えば、3量体、4量体など)がまず溶出され、次に2量体、そして1量体、そして最後に非複合体GM‐CSFが溶出された。当該画分をクロマトグラムに従って集め、SEC−HPLCまたはSDS‐PAGEにより個々の複合体の純度を測定した。
mPEG‐ピペリドン、20kDaを用いたhGM‐CSFのPEG化
mPEG‐SBAを用いたGM‐CSFのPEG化
20,000ダルトンの分子量を有するmPEG‐スクシニミジルブタノアートをNektar Therapeutics(Huntsville、AL)から入手する。このポリマー試薬の基本構造を以下に示す。
例示的な(GM‐CSF)‐PEG複合体の生体外活性
実施例1〜6に記載された複合体の生体外活性を、測定した。試験された全ての複合体は生物活性のものであった。
配列ID番号:2のGM−CSF成分が配列ID番号:1のGM‐CSFで交換されたことを除いて、実施例1〜9のそれぞれを再現した。
生体外活性の複合体
実施例11〜19に記載された複合体の生体外活性を測定した。試験された全ての複合体は生物活性のものであった。
Claims (63)
- 分岐水溶性ポリマーに、直接、あるいは、1又は複数の原子を含むスペーサー部分を介してのいずれかで共有結合した内部アミンを含む、GM‐CSF成分を含む複合体。
- N末端アミノ酸残基に、直接、あるいは、1又は複数の原子を含むスペーサー部分を介してのいずれかで、共有結合した追加的分岐水溶性ポリマーをさらに含む、請求項9に記載の複合体。
- 前記分岐水溶性ポリマーが、当該ポリマーが‐OCH2CONHCH2CO‐結合を介してリジン残基のアミン基に結合するリジン残基を欠く、請求項9に記載の複合体。
- 前記複合体における水溶性ポリマーが、ポリ(アルキレン酸化物)、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリオキサゾリン、およびポリ(アクリロイルモルホリン)から成る群から選択される、請求項1、4または9のいずれか1項に記載の複合体。
- 前記水溶性ポリマーが、ポリ(アルキレン酸化物)である、請求項13に記載の複合体。
- 前記ポリ(アルキレン酸化物)が、ポリ(エチレングリコール)である、請求項14に記載の複合体。
- 前記ポリ(エチレングリコール)は、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケノキシ(alkenoxy)、置換アルケノキシ、アルキノキシ(alkynoxy)、置換アルキノキシ、アリールオキシ、および置換アリールオキシからなる群から選択された末端キャッピング基で末端にキャップされる、請求項15に記載の複合体。
- 前記ポリ(エチレングリコール)が、メトキシで末端にキャップされる、請求項15に記載の複合体。
- 前記水溶性ポリマーが、5、000ダルトン超、約150、000ダルトンまでの範囲の総重量平均分子量を有す、請求項1、4または9のいずれか1項に記載の複合体。
- 前記ポリ(エチレングリコール)が、約6、000ダルトン〜約100、000ダルトンまでの範囲の総重量平均分子量を有す、請求項18に記載の複合体。
- 前記ポリ(エチレングリコール)が、約15、000ダルトン〜約85、000ダルトンまでの範囲の総重量平均分子量を有す、請求項19に記載の複合体。
- 前記ポリ(エチレングリコール)が、約20、000ダルトン〜約85、000ダルトンまでの範囲の総重量平均分子量を有す、請求項20に記載の複合体。
- 前記ポリ(エチレングリコール)が、約20、000ダルトン〜約60、000ダルトンまでの範囲の総重量平均分子量を有す、請求項21に記載の複合体。
- 前記水溶性ポリマーが、分岐である、請求項1または4に記載の複合体。
- 前記GM‐CSF成分が、ヒトGM‐CSF、および生物学的に活性なフラグメント、前記のいずれかの、欠損変異体、置換変異体または付加変異体から成る群から選択される、請求項1、4または9のいずれか1項に記載の複合体。
- 前記GM‐CSF成分が、組み換えによって生成される、請求項1、4または9のいずれか1項に記載の複合体。
- 3つ以下の水溶性ポリマーが、前記GM‐CSF成分に結合する、請求項1、4または9のいずれか1項に記載の複合体。
- ジPEG化形態である、請求項1、4または9のいずれか1項に記載の複合体。
- モノPEG化形態である、請求項1、4または9のいずれか1項に記載の複合体。
- 前記GM‐CSF成分が、非グリコシル化される、請求項1、4または9のいずれか1項に記載の複合体。
- 前記GM‐CSF成分が、グリコシル化される、請求項1、4または9のいずれか1項に記載の複合体。
- 医薬組成物であって、
(i)水溶性ポリマーに、直接、あるいは1又は複数の原子を含むスペーサー部分を介してのいずれかで、共有結合したヒトGM‐CSFを含む複合体であって、前記水溶性ポリマーが、5、000ダルトン超の重量平均分子量を有す前記複合体と、及び
(ii)医薬として許容される賦形剤、
を含み、前記医薬組成物における前記複合体の少なくとも約85%が、前記ヒトGM‐CSFに結合する1〜2のポリマーを有す、上記医薬組成物。 - 前記複合体における各水溶性ポリマーが、ポリ(アルキレン酸化物)、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリオキサゾリン、およびポリ(アクリロイルモルホリン)から成る群から選択される、請求項31に記載の組成物。
- 前記水溶性ポリマーが、ポリ(アルキレン酸化物)である、請求項32に記載の組成物。
- 前記ポリ(アルキレン酸化物)が、ポリ(エチレングリコール)である、請求項33に記載の組成物。
- 前記ポリ(エチレングリコール)が、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケノキシ、置換アルケノキシ、アルキノキシ、置換アルキノキシ、アリールオキシ、および置換アリールオキシからなる群から選択された末端キャッピング基で末端にキャップされる、請求項34に記載の組成物。
- 前記ポリ(エチレングリコール)が、メトキシで末端にキャップされる、請求項34に記載の組成物。
- 前記ポリ(エチレングリコール)が、約5、000ダルトン〜約150、000ダルトンまでの範囲の総重量平均分子量を有す、請求項34に記載の組成物。
- 前記ポリ(エチレングリコール)が、約6、000ダルトン〜約100、000ダルトンまでの範囲の総重量平均分子量を有す、請求項37に記載の組成物。
- 前記ポリ(エチレングリコール)が、約15、000ダルトン〜約85、000ダルトンまでの範囲の総重量平均分子量を有す、請求項38に記載の組成物。
- 前記ポリ(エチレングリコール)が、約20、000ダルトン〜約85、000ダルトンまでの範囲の総重量平均分子量を有す、請求項39に記載の組成物。
- 前記ポリ(エチレングリコール)が、約20、000ダルトン〜約60、000ダルトンまでの範囲の総重量平均分子量を有す、請求項40に記載の組成物。
- 前記複合体中の各水溶性ポリマーが、線状水溶性ポリマーである、請求項41に記載の組成物。
- 前記複合体中の各水溶性ポリマーが、分岐水溶性ポリマーである、請求項31に記載の組成物。
- 前記分岐水溶性ポリマーが、当該ポリマーが‐CH2CONHCH2CO‐基を介してリジン残基のアミン基に結合するリジン残基を欠く、請求項43に記載の組成物。
- 前記水溶性ポリマーが分岐水溶性ポリマーの場合に、当該分岐水溶性ポリマーが、分岐をもたらすために使用されるリジン残基を欠く、請求項31に記載の組成物。
- 前記ヒトGM‐CSFが、配列ID番号:1のアミノ酸配列を含む、請求項31に記載の組成物。
- 前記ヒトGM‐CSFが、配列ID番号:2のアミノ酸配列を含む、請求項31に記載の組成物。
- 前記ヒトGM‐CSFが、組み換えによって生成される、請求項31に記載の組成物。
- 前記ヒトGM‐CSFが、非グリコシル化される、請求項48に記載の組成物。
- 前記ヒトGM‐CSFが、グリコシル化される、請求項48に記載の組成物。
- (i)請求項1、4または9のいずれか1項に記載の複合体;及び
(ii)医薬として許容される賦形剤、
を含む医薬組成物。 - 前記組成物が、アルブミンを実質上含まない、請求項31または52に記載の組成物。
- 前記組成物が、GM‐CSF活性を有しないタンパク質を実質上含まない、請求項31または52に記載の組成物。
- 前記組成物が、非共有結合した水溶性ポリマーを実質上含まない、請求項31または52に記載の組成物。
- 凍結乾燥形態である、請求項31または52に記載の組成物。
- 液体形態である、請求項31または52に記載の組成物。
- 前記組成物中の前記複合体の少なくとも約90%が、前記ヒトGM‐CSFに結合する1〜2のポリマーを有す、請求項31または52に記載の組成物。
- 前記組成物中の前記複合体の少なくとも約95%が、前記ヒトGM‐CSFに結合する1〜2のポリマーを有す、請求項58に記載の組成物。
- 請求項31または52に記載の医薬組成物を患者に投与するステップを含む、患者へ複合体をデリバリーする方法。
- 皮下注射によって実施される、請求項60に記載の方法。
- 共役条件下、GM−CSF成分と、ポリマー試薬とを接触させ、請求項1、4または9のいずれか1項に記載の複合体をもたらすステップを含む、前記複合体を作成する方法。
- 保護および脱保護ステップが行われない、請求項62に記載の方法。
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