JP2012502990A - 治療用ペプチドのポリマーコンジュゲート - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は米国特許第119(e)に基づいて、2009年2月19日に出願された米国仮特許出願第61/153,966号、2009年2月18日に出願された同第61/208,089号、2009年9月19日に出願された同第61/192,672号(それぞれの開示内容全体を本明細書に援用する)の優先権の利益を主張するものである。
PEP−[−X−POLY]k
式中、PEPは本明細書で定義したような治療用ペプチドであり、Xは共有結合またはスペーサ部分またはリンカーであり、POLYは水溶性ポリマーであり、kは1〜10、好ましくは1〜5、一層好ましくは1〜3の範囲の整数である。
上述したように、本発明のコンジュゲートは、本明細書に開示および/または定義したような治療用ペプチドを含む。治療用ペプチドは、それを必要とする被検体で、現時点で1つ以上の疾患、機能障害または症状の治療、予防または寛解において有用であることが示されているかその可能性があるとされるものならびに、本出願の出願以降に発見されるペプチドも含む。治療用ペプチドは、関連のペプチドも含む。
88;MSH誘導体;MUC−1ワクチン、Pittsburgh;マラリアワクチン、Axis;マラリアワクチン、Vernalis;マラリアワクチン、Cel−Sci;マラリアワクチン、Roche;黒色腫ワクチン、Nobilon;髄膜炎ワクチン、Acambis;メルチアチド;メトケファミド;メトルファミド;単球走化因子;モンチレリン水和物;モチリン(motyline);ムラブチド;ムラミルジペプチド誘導体;ミエロピド(myelopid);N−アセチル[Leu−28Leu−31]NPY24−36;N−カルボベンズオキシペプチド;NAGA;チプリモチド;オペベカン;インスリンデテミル;リラグルチド;Nona CCK;NP−06;NPC−18545;Nva−FMDP;ナカルトシン;天然のペプチドBPC、Pliva;神経成長因子、Synergen;クエン酸ネシリチド;ニューロペプチド、Protherics;ニューロペプチド、Pfizer;ニューロテンシン、Merck;神経栄養因子、CereMedix;ニファラチド;CL22、Innovata;向知薬、Yakult;ノシセプチン、Euroscreening;Org−2766;Org−30035;OSAペプチド、Osteopharm;オクトレオチド;オピオイドペプチド、Unigene;骨形成成長ペプチド;骨粗鬆症ペプチド、Telios;オキシントモジュリン;P−113、Demegen;PACAP 27;PAPP;PD−83176;PD−122264;PD−132002;PEP−F;ペネトラチン;Peptigen作用剤;Phe−X−Gly、ResCo;PL−030;PN1アンタゴニスト、Allelix;POL−443;POL−509;PPA、ResCo;PR−39;Prodaptin−M技術;PSP;チガポチドトリフルテート;PT−14;PT−5;センパラチド;PTL−78968;副甲状腺ホルモンフラグメント;パンクレアスタチン;パピローマウイルスワクチンconstru;副甲状腺アンタゴニスト、Merck;エンフビルチド;ペプチドヘテロ二量体、Cortech;ペプチドイメージング、Diatide;ペンタペプチド6A;ペンチゲチド;ペプチド類似体、ResCo;ペプチド6、NY Medical College;ペプチドG、Arana;ペプチド阻害剤、ICRT;ペプチドT類似体、Carl;ペプチドT類似体;ペプチドT、Arana;ペプチド/薬剤溶媒剤、BTG;ペプチド、Sanofi−Aventis;ペプチド、Scios;ペプチド、Yeda;ペプトマー、NIH;百日咳ワクチン−1、TRION;ph−914;ph−921;ph−9313;ホスホリパーゼ阻害剤、Poli;プロラクチン、G酵素;プラムリンチド;プランルカスト;プロインスリン、Lilly;プロインスリン−2、Novartis;前駆細胞阻害剤、RCT;プロインスリンフラグメント、Lilly;プロインスリン類似体、Lilly;プロインスリン、Genentech;前立腺癌ワクチン、United;前立腺癌ワクチン、GSK;プロチレリン;プロチレリン、Takeda;シュードモナス(Pseudomonas)エラスターゼ阻害剤;QRS−10−001;QRS−5−005;Quilimmune−M;Retropep;RGDペプチド;RHAMM標的化ペプチド、Cange;Ro−25−1553;RP−128;RSVワクチン、Avant;RSVワクチン、Acambis;RWJ−51438;TRH、Ferring;レニン阻害剤、Pfizer−2;レラキシン、Novartis;レニン阻害剤、INSERM;ロムルチド;風疹ワクチン、Protherics;S−17162;S−2441;SC−40476;SC−44900;SDZ−CO−611;SIDR−1204;SK&F−101926;SK&F−110679;SLPI、Synergen;オクトレオチド;SP−1;SPAAT;SR−41476;SR−42128;SR−42654;SRIF−A;ストレプトコッカス(Streptococcus)Aワクチン、ID;ストレプトコッカス(Streptococcus)Aワクチン、SIGA;カルシトニン、PPL;サケカルシトニン、Therapicon;セルモレリン、Kabi;酢酸サララシン;セクレチン、Eisai;セクレチン、Ferring;セクレチン、Wakunaga;セルモレリン、Novartis;セルモレリンペプチド、Sanofi−Ave;セルモレリン、Antigenics;セルモレリン、Molecular Genetics;酢酸セルモレリン、Merck Ser;セルモレリン、Sanofi−Aventis;セルモレリン、Unigene;シナプルチド;睡眠誘発ペプチド、Bissen;小ペプチド、Centocor;ソマトリベリン、Takeda;PTR−3173;ソマトスタチン類似体、Shira;ソマトスタチン類似体、Merck;ソマトスタチン類似体、Tulane;ソマトスタチン誘導体;ソマトスタチン、Merck Serono;ソマトスタチン、Ferring;ソマトスタチン、Arana;ソマトスタチン、Sanofi−Synthelabo;ソマトスタチン、BayerScheringPhar;T−205;ストレプトコッカス(Streptococcus)Aワクチン、Active;スルグリコチド;シンジファリン;合成p16、Dundee;合成ペプチドBPC、Pliva;合成ペプチド、ICRT;T細胞受容体ペプチドワクチン;T−118;T−786;T−細胞受容体ペプチド、Xoma;T22;TA−3712;TASP阻害剤;TCMP−80;Tc−99m P215;Tc−99m P483H;Tc−99m P773;Tc−99m デプレオチド;Tc−99m−P280;TEI−1345;THF、Pfizer;Theradigm−HBV;Theradigm−HIV;Theratides;Stimuvax;ThGRF 1−29;酢酸テサモレリン;ThromboScan;TIMP、Creative BioMolecules;TIMP、Sanofi−Aventis;TJN−135;TNF阻害剤、Genelabs;TP−9201;TRH類似体、Roche;TRH、Daiichi;TRH、Japan Tabacco;TRH、Medicis;TRH、Arana;TRH−R、Medical Research Counci;TT−235;タビラウチド;テンダミスタット;テルリプレシン;テルリプレシン、Nordic;テベレリクス;INKP−2001;胸腺ペプチド;感情調製ペプチド;チモペンチン;チモペンチン類似体;サイモシンα−2;サイモシンβ4;サイモシン画分5;寛容化ペプチド、Acambis;シャジクソウペプチド、ICRT;トリレチド;タフトシン、Abic;タフトシン、Sclavo;タイプI糖尿病ワクチン、RCT;チロシンキナーゼ拮抗、ICRT;チロシン含有ジペプチド;UA1041;UA1155;UA1248;ウログアニリン、Pharis;ウロジラチン;V.F.;VIC、Astellas;VIP類似体、TRION;VIP誘導体、Eisai;VIP融合タンパク質、Kabi;バプレオチド、即放;水痘ワクチン、ResCo;ビトロネクチン受容体拮抗;vicalcins;Mycoprex;YIGSR−Stealth;Yissum Project No. 11607;Pharmaprojects No.1088;Pharmaprojects No.1113;Pharmaprojects No.1269;Pharmaprojects No.1448;Pharmaprojects No.1507;Pharmaprojects No.1573;Pharmaprojects No.1583;Pharmaprojects No.1626;Pharmaprojects No.1779;Pharmaprojects No.1797;Pharmaprojects No.1843;Pharmaprojects No.1876;Pharmaprojects No.1913;Pharmaprojects No.1939;Pharmaprojects No.1994;Pharmaprojects No.2043;Pharmaprojects No.2044;Pharmaprojects No.2063;Pharmaprojects No.2100;Pharmaprojects No.2122;Pharmaprojects No.2202;Pharmaprojects No.2363;Pharmaprojects No.2388;Pharmaprojects No.2425;Pharmaprojects No.2476;Pharmaprojects No.2527;Pharmaprojects No.2560;Pharmaprojects No.2571;Pharmaprojects No.2825;Pharmaprojects No.2866;C−タイプナトリウム利尿ペプチド、Sun;Pharmaprojects No.2909;Pharmaprojects No.2912;Pharmaprojects No.2913;Pharmaprojects No.3009;Pharmaprojects No.3020;Pharmaprojects No.3051;Pharmaprojects No.3127;Pharmaprojects No.3284;Pharmaprojects No.3341;Pharmaprojects No.3392;Pharmaprojects No.3393;Pharmaprojects No.3400;Pharmaprojects No.3415;Pharmaprojects No.3472;Pharmaprojects No.3503;Pharmaprojects No.3581;Pharmaprojects No.3597;Pharmaprojects No.3654;Pharmaprojects No.3667;Pharmaprojects No.3777;Pharmaprojects No.3862;Pharmaprojects No.3863;Pharmaprojects No.3891;Pharmaprojects No.3903;Pharmaprojects No.3939;Pharmaprojects No.3963;Pharmaprojects No.3989;Pharmaprojects No.4004;Pharmaprojects No.4093;Pharmaprojects No.4098;Pharmaprojects No.4113;Pharmaprojects No.4182;Pharmaprojects No.4209;Pharmaprojects No.4246;Pharmaprojects No.4251;Pharmaprojects No.4300;Pharmaprojects No.4323;Pharmaprojects No.4347;Pharmaprojects No.4367;Pharmaprojects No.4385;Pharmaprojects No.4402;Pharmaprojects No.4445;Pharmaprojects No.4544;Pharmaprojects No.4625;Pharmaprojects No.4626;Pharmaprojects No.4643;Pharmaprojects No.4705;Pharmaprojects No.4708;Pharmaprojects No.4766;GHRP−1、QLT;Pharmaprojects No.4865;Pharmaprojects No.491;Pharmaprojects No.4915;Pharmaprojects No.4
936;Pharmaprojects No.494;Hematide;Pharmaprojects No.4975;Pharmaprojects No.5048;Pharmaprojects No.5055;Pharmaprojects No.5076;抗HER2/neu模倣物、Cyclacel;Pharmaprojects No.5131;Pharmaprojects No.5173;Pharmaprojects No.5181;Pharmaprojects No.5200;Pharmaprojects No.5216;Pharmaprojects No.5292;Pharmaprojects No.5348;Pharmaprojects No.5356;Pharmaprojects No.5412;DMP−444;Pharmaprojects No.5657;Pharmaprojects No.5728;Pharmaprojects No.5839;Pharmaprojects No.5910;TGF−βアンタゴニスト、Inspiraplex;Pharmaprojects No.5961;Pharmaprojects No.5991;Pharmaprojects No.6021;Pharmaprojects No.6063;Pharmaprojects No.6083;PI−0824;RIP−3、Rigel;NBI−6024;Pharmaprojects No.892;Pharmaprojects No.955;IR−501;A6、Angstrom;ロイプロリド、ProMaxx;Orolip DP;エドラチド;131−I−TM−601;Prosaptide TX14(A)、Savient;インスリン、Flamel;p1025;NIH;タンパク質キナーゼR拮抗、NIH;GLP−1、Daiichi;EMD−249590;セクレチン、RepliGen;RANTES阻害剤、Milan;Pharmaprojects No.6236;NY ESO−1/CAG−3抗原、NIH;BILN−504 SE;NIPs、RCT;インスリン、Biphasix;ZRXLペプチド、Novartis;BIM−23190;リュープロレリン、TheriForm;β−アミロイドペプチド、CeNeS;オグルファニド二ナトリウム;アミロイド阻害ペプチド、Ax;iprP13;PN−277;分化誘導物質、Topo;免疫特権因子、Proneu;TASP−V;抗癌ワクチン、NIH;Pharmaprojects No.6281;HAVペプチドマトリクス、Adherex;カルシトニン、経口、Biocon;鎮痛、Nobex;PTH 1−34、Biocon;インスリン、経口、Biocon−2;BLS−0597;リュープロレリン、Depocore;IDPS;AIDSワクチン、Hollis−Eden;インスリン、NovaDel;インスリン、Orasome;Pharmaprojects No.6310;TRP−2.NIH;Pharmaprojects No.6320;Re−188 P2045;カルシトニン、Inovio;golotimod;アンジオテンシン−II、局所用、Trine;ETRX−101;抗アレルギーワクチン、Acambis−2;Tc−99m−P424;Tc−99m−P1666;インスリン、Transfersome;Yissum Project No. 11649;SP(V5.2)C;黒色腫ワクチン、Therion−2;インスリンAspart、二相、Novo;Tatペプチド類似体、NIH;Pharmaprojects No.6365;Pharmaprojects No.6373;Ramot project No. 981;ESP−24218;Pharmaprojects No.6395;カルシトニン、経口、Emisphere;オミガナン、局所用;AIDSワクチン、United−3;リュープロレリン、Archimedes;HPV16 E6+E7ワクチン、NIH;ペプチドワクチン、NCI;クラミジアワクチン、Argonex;酢酸デルミチド;RSVワクチン、Pierre Fabre−2;F−50040;CPI−1500;AIDSワクチン、BioQuest;インスリン、BioSante、吸入;抗血管新生、GPC;TNF分解産物、Oncot;インスリン、Emisphere;オザレリックス;ブレメラノチド;シュードモナス(Pseudomonas)ワクチン、Millenium;AIDSワクチン、CIBG;AIDSワクチン、Wyethvaccines−3;HCVセリンプロテアーゼ阻害、BI;インスリン、Wockhardt;catPAD、Circassia;NOV−002;PPI−3088;インスリン24時間、Altea;AP−811;hNLP、Pharis;ANUP−1、Pharis;セリンプロテアーゼ阻害、Pharis;Pharmaprojects No.6523;呼吸器粘液阻害剤、Em;CLX−0100;AIDSワクチン、Panacos;SPHEREペプチドワクチン、G酵素;P−16ペプチド、Transition;EP−51389;インスリン、ProMaxx;ET−642;P−50ペプチド、Transition Ther;Famoxin;インスリン、Alkermes、吸入;GPCRペプチドリガンド、Synaptic;DiaPep227;α−1−抗トリプシン、Cortech;IC−41;結核ワクチン、Intercell;免疫抑制剤ワクチン、Aixl;マラリアワクチン、NYU−2;ネツピタント;AG−702;インスリン、AeroDose;抗炎症性、TapImmune;インスリングルリジン;GPG−NH2;肝炎−B薬、Tripep;スタフィロコッカス(Staphylococcus)薬、Tripep;血管形成阻害剤、Tripep;骨髄阻害剤、Tripep;黒色腫ワクチン、Biovector;リポペプチド、Cubist;ABT−510;副甲状腺類似体、Unigene;Adageon−E;A−443654;CJC−1131;FE200 665;インスリン、TranXenoGen;Gilatide;TFPI、EntreMed;デスモプレシン、Unigene;リュープロレリン、経口、Unigene;抗微生剤、Isogenica;インスリン、経口、Unigene;メタスチン;トリ−1144;DBI−4022;HM−9239;インスリン、Bentley、鼻腔内;F−992;ZP−10;E1−INT;DEBIO−0513;脊髄損傷vacc、Weizm;DAC:GLP−2;uPAR阻害剤、Message;MBP−8298;PL−14736;アナリチドペプチド、BTG;SP−1000、Samaritan;リュープロレリン、Ardana;メラノサイトモジュレーター、IsoTis;HF−1020;白血球固定化ペプチド;Dentonin;MET−1000;SGS−111;5−Helix;HPVワクチン、Ludwig;齲蝕ワクチン、Forsyth;タルトブリン;ATN−161;T05;LY−307161;肺炎球菌(S pneumoniae)ワクチン、Milleniu;αスタチン;抗癌ペプチド、Wockhardt;PGN−0052;INNO−201;ロイプロリド、Nektar;インスリン、BioSante、経口;ADD−9903;ウイルスワクチン、Bio−Virus;AOD−9604;カルシトニン、経口、Pfizer;インスリン、INJEX;ETD−XXXX;鎮痛、Sigyn;抗感染薬、AM−Pharma;ヒトAMP、AM−Pharma;INGAPペプチド;骨髄炎ペプチド、AM−Phar;XOMA−629;XMP−293誘導体;BlockAide/VP;EradicAide;BlockAide/CR;VAC−12;ロイプロリド、経口、DOR BioPharm;合成赤血球新生pro;β−アミロイドワクチン、Intellect;CEL−1000;シンカリド;PankoPep;アルビグルチド;インスリン、Bharat;リュープロレリン、Norwood;Reversin 121、Solvo;SB−144;SB−29、STiL;癌ワクチン、Sedac;SDT−021;マラリアワクチン、Sedac、ther;マラリアワクチン、Seda、prophyl;C型肝炎細胞ther、Seda;因子XIIIa 阻害、Curacyte;インスリン、Micronix;AIDSワクチン、Antigen Express−1;エクセナチドLAR;AIDSワクチン、Bionor Immuno−1;GV−1002;GV−1001;MSIワクチン、GemVax;PEP−14;PV−267;抗菌、Provid;肝炎−Bワクチン、Innovata;BA−058;BIM−51077;マラリアワクチン、Immunogenics;TM−701;VG−104;AC−162352;抗ウイルス、Genencor;酢酸ロイプロリド、Voyager;カルシトニン、経鼻、Archimedes;インスリン、経鼻、West;カルシトニン、経口、Unigene;カルシトニン、経鼻、Unigene;IMX−735;IMX−775;PPI−01;抗IgEペプチド、Allergy Ther;BZK−111;TH−0318;Enkastim;抗菌、Bayer;Cerebrolysin;結腸直腸癌薬、IDM;創傷成長因子、NephRx;JPD−105;骨粗鬆症薬、Ferring;PN−951;CZEN−002;ZP−120;pasireotide;HerVac;CTT;LLGペプチド、CTT;Pharmaprojects No.6779;meptides、Senexis;Q−8008;FX−06;PhG−α−1;インスリン、経口、Biocon;PP−0102;GTP−010;PAR−2アンタゴニスト、EntreMed;副甲状腺類似体、Zelos;K−1020;CTCE−9908;CTCE−0214;ウロコルチン−II、Neurocrine;テロメラーゼワクチン、Dendreon;AKL−0707;PYY3−36、Nastech;前立腺癌ワクチン、Pepsca;AEZS−130;LYN−001;CUV−1647;AL−108;AL−309;HNTP−15;BIM−28131;CSF−Gアゴニスト、Affymax;IL−5アンタゴニスト、Affymax;TRAILアゴニスト、Affymax;IgE阻害剤、Affymax;TM−801;TM−901;BN−054;APTA−01;HB−107;AVE癌ワクチン;PxSR;STDペプチド、Helix;CF抗infectives、Helix;HB−50;Homspera;S−0373;PYY3−36、経口、Emisphere;XG−101;XG−201CS;XG−102;インスリン、経口、Coremed;アルツハイマー’sワクチン、Prana;AIDSワクチン、Bionor Immuno;酢酸ロイプロリド、ALZAmer;AUX−202;AR−H044178;PYY3−36、Thiakis;ランレオチド SR;マラリアワクチン、Pevion;アルツハイマーワクチン、Pevion;黒色腫ワクチン、抗原 Expr;黒色腫ワクチン、Pevion;OGP−(10−14)−L;ABS−13;ABS−17;癌治療手順、Argolyn;サブスタンスP−saporin;糖尿病治療薬、Thera;CGX−1051;OTS−102;Xen−2174;インスリン、吸入、Coremed;WP9QY;骨粗鬆症治療、Fulcr;AHNP、Fulcrum;インスリン、Technosphere、Mannkind;FX−07;CBP−501;E7ワクチン、Neovacs;LSI−518P;aviptadil、Mondobiotech;抗癌ペプチド、OrthoLogic;AL−209;OP−145;AT−001;
AT−008;CHP−105;AMEP、BioAlliance;心血管ther、Argolyn;TEIPP−03;精神遅滞ther、Argol;IMX−002;IMX−942;NLC−001;オクトレオチド、Indevus;DRF−7295;オピオイドペプチド誘導体、Ka;CDX−110;ALT−212;デスモプレシン、Orexo;IMA−901;オビネピチド;TM−30335;HIV薬、OyaGen−1;カルシトニン、経口、チオマトリクス;インスリン、経口、チオマトリクス;BRX−00585;インスリンAspart、二相−2、No;CG−55069−11;GLP−1、Emisphere;酢酸リナクロチド;NPT−002;テルリプレシン、Orphan Therapeut;ZT−153;SciClone;FGLL;Syn−1002;MIP−160;PI−2301;PI−3101;BDM−E;インスリン、Medtronic;ST−03;TH−0312;C型肝炎ワクチン、Kochi;酢酸セトロレリックス、週1回;RPI−MN;神経変性ther、Recepto;RPI−78M;β−アミロイド阻害剤、Alzhyme;DMI−3798;DMI−4983;ruzam;CT−319;EN−122004;glyponectin;EN−122001;EN−122002;KAI−9803;インスリン、Advancell;larazotide酢酸;カルシトニン、経口、Bone Medical;副甲状腺ホルモン、Bone Medi;カルシトニン、Merrion;デスモプレシン、Merrion;アシリン、Merrion;IMX−503;AP−214;ストレプトコッカス(Streptococcus)ワクチン、Vaccine;サイトメガロウイルスワクチン、Vacc;RHS−08;AG−707;抗アレルギー、Phylogica;PYC−36S;抗癌、Phylogica;Glypromate;NNZ−4945;カルシトニン、鼻腔内、ITI;ペプチドT、Advanced Immuni T;APTA−02;CGRP、Akela;TKS−1225;GalR2ペプチドアゴニスト、NeuroTa;ボツリヌスワクチン、Emergent;HIV融合阻害剤、Sequoia;AL−208;APP−018;BKT−RP3;天然痘ワクチン、抗原Expr;CMLVAX−100;INNO−105;インスリン、Intravail;レプチン、Intravail;カルシトニン、Intravail;ソマトロピン、Intravail;ヘパリン、Intravail;エリスロポエチン、Intravail;CT−201;テロメラーゼ変異体、GemVax;INT、移植;INT−3;SPI−1620;BIO−037;抗癌、Bracco;BIO−023;ZT−100;MC−4Rアゴニスト、Lilly;LT−1951;PTH(1−34)、IGI;CGRP、VasoGenix;BIO−145;BIO−142;幹細胞因子、Affymax;VEGFR−2アンタゴニスト、Affymax;KGF受容体アゴニスト、Affymax;YM−216391;AT−007;AT−011;EK2700;EK900−1800;EK900−12;FGLm;ABS−201;Mdbt−12;自己免疫剤、抗原;VX−001;IPP−102199;IPP−201101;CTA1−DD;因子VIIa阻害剤、Prother;抗血管新生、Protherapeutic;IMT−1012;結腸癌ワクチン、Immunoto;prohanin、ProTherapeutics;天然痘ワクチン、BioDefense;心不全薬、ElaCor;PA−401;802−2;インスリン、経鼻、Nastech;SEN−304;IMA−920;IMA−940;IMA−910;インフルエンザワクチン、抗原、H5N1;Primacoll;オクトレオチド、PR Pharmaceuticals;女性不妊症th、Vyteris;FAR−404;足白癬薬、Helix;レーシュマニア症ther、Helix;INNO−305;ALS−02;sNN−0465;NN−5401;トリ−999;Org−214444;Org−33409;IMA−930;YH−APC;PYC−35B;Rev−D4F;インスリン、Phosphagenics;小児脂肪便症ther、Nexpep;小児脂肪便症薬、BTG;エキセンディン−4、PC−DAC;エクセナチド、点鼻薬;CAP−232;ACE−011;Cardeva;BL−3020;FM−TP−2000;GGTI−2418;TM−30339;DP−74;DP−68;PPHther、GeoPharma;MPL−TLB100;AZX−100;Alloferon;S2;S3;S4;PAC−G31P;PAC−745;PAC−525;PAC−113;VEBv;リポペプチド、Combinature;モンドペプチド−1;モンドペプチド−2;モンドペプチド−2+モンドペプチド−3;モンドペプチド−4;MLIF;カーフィルゾミブ;Affitope AD−01;LT−ZP001;LT−ZMP001;CGX−1204;C3d、Enkam;C5aアンタゴニスト、Eucodis;腺癌ワクチン、ImmvaRx;インスリン、経口、Apollo;レニン阻害剤、Servier;因子VIIa、GTC;ABS−212;NAFB001;NAFB002;インスリン、MediVas;ZT−181;抗炎症性、Forbes;分娩阻害剤、Theratechnolo;緑内障薬、Theratechnolo;AG−EM−0040;MS薬、AplaGen;インターロイキン−2mimetic、AplaGen;CNS薬、AplaGen;Mesdベースのペプチド、Raptor;paratohormone、Sidus;喘息薬、Synairgen;dekafin−1;抗癌ワクチン、Ulm;BT−15;癌イメージング剤、Speci;心血管イメージング、Speci;E−75;Prothyx;抗癌、Prothyx、Stealthyx;IL12−NGR;アレルギーワクチン、China Bio;アミリン模倣物、2nd−gen、アミリン;インフルエンザワクチン、Variation;VLP−0012M;PLT−101;AL−408;抗癌、Aileron;抗ウイルス、Ambrx;hSPN−16;HDL、Cerenis;エンテロスタチン;BSc−2118;SB−006;抗微生物、Spider Biotech;ペプチド薬、Angioblast;オクトレオチド、Ambrilia;GAP−134;アルツハイマー薬、Il Dong;BL−4020;von Willebrand factor、Baxter;IL−1aQb;POT−4;γ−セクレターゼ阻害剤、BMS;ISCOマトリクス;エンフビルチド、ニードルフリー;コネキシンモジュレーター、NeuroSol;BT−25;BT−20;AmpTide;HepTide;抗微生物のペプチド、Helix;NPY2アゴニスト、Bayer;ブタクサPAD、Circassia;イエダニPAD、Circassia;草PAD、Circassia;移植拒絶PAD;インスリン、経口、Oramed;心虚血薬、Phy;PYC−18;糖尿病防止、Phylogica;PEP−35;ACE−041;ACE−031;卵巣癌ワクチン、Generex;ATX−MS−1467;iATX FVIII;糖尿病ワクチン、Apitope;アレルギーワクチン、Apitope;FX−06類似体;PR−22G;PR−21、Pharmaxon;LT−1945;LT−1942;XG−414;XG−517;AC−163794;MDPTQ;B27PD;AC−2307;鎮静、ProTherapeutics;L−タイプCaチャネルブロッカー、Pro;ホスホリパーゼA2阻害剤、Pro;PGL−3001;PGL−1001;インフルエンザワクチン、Variation−2;Homsperaナノ粒子、Immune;CVX−096;COR−1;サバイビン−2B;imMucin;GLP−1、PharmaIN;アテローム性動脈硬化症ワクチン、Affir;adeptide;ソマトスタチンアンタゴニスト、Preg;Casimax;CD−NP、Nile;PRX−111;ACT1−C;PRX−102;ACT1−G;AIDSワクチン、ITS;インフルエンザワクチン、ITS;C型肝炎ワクチン、ITS;ALTY−0601;BGLP−40;ソマトロピン、INB;トリパノソーマワクチン、INB;RU−COH、Pantarhei;LH−COH、Pantarhei;GLP−1類似体、Unigene;Polyfensin;VIR−576;Xen−0568;Xen−0495;Xen−0468;LEKTI−6;白血病ワクチン、MD Anderson;Met受容体アゴニスト、MRCT;インスリンHDV、短時間作用、Dia;グルカゴンアンタゴニスト、CoGene;GLP−1アゴニストs、CoGenesys;インスリンHDV、経口、Diasome;インスリンHDV、長時間作用、Dia;グルカゴン、Particle Therapeutics;GLP−1、Mannkind;インスリン、次世代、Flamel;Ostabolin−C、局所用;DAC:HIV;抗ウイルス、HepTide;インスリンAspart、二相−3、No;Innotide;インフルエンザワクチン、Bionor;HPVワクチン、Bionor Immuno;肝炎−Cワクチン、Bionor;Affitope AD−02;Affitope AD−03;RHS−02;RHS−03;インスリン、Access;inherbins、Enkam;Dekafin−2;BL−4050;ALSワクチン、Amorfix;癌ワクチン、Canopus;レラキシン、Corthera;rhNRG−1;rhErbB3−f;C型肝炎ワクチンGreen Cross−3;アンドロゲン受容体拮抗、CRT;GLP−1類似体CR、OctoPlus;AIDSワクチン、Sanofi Past−12;インスリン、Diabetology;Combulin;AIDSワクチン、Sanofi Past−11;AnergiX.MG;AnergiX.MS;インスリン、CritiTech;YP−20;NDR/NCE−18;CLT−002;CLT−007;CLT−008、Charlesson;CLT−009;PYC−38;AIM−101;AIM−102;AIM−501;APL−180;代謝疾患薬、Xen;NP−213;NP−339;抗微生物のペプチド、NovaB;肺抗感染、NovaBiot;c−ペプチド類似体、Diabetology;CGEN−855;NN−1250;NN−9535;インスリン、直腸、Oramed;インスリン、12時間、Altea;膵臓癌ワクチン、Onco;SB−101;L−グルタミン、Emmaus;グルカゴンアンタゴニスト、キスペプチン−54;キスペプチン−14;キスペプチン−13;キスペプチン−10;ジコノチド;ビファリン;ネシリチド;プロテグリン−1;プロテグリン−2;プロテグリン−3;プロテグリン−4;プロテグリン−5;Preprotegrin;V681;V681(V13AD);GLP−2;GLP−2(A2G);GLP−2(A2G/C34);AOD−9604;Ac−AOD−9604(S8K);Ac−AOD−9604(K17);C−ペプチド;CR845;およびMarcadiaからなる群から選択される治療用ペプチドである。
本明細書にて定義および/または開示した治療用ペプチド特性および活性を変化させないか、あるいは部分的に抑止する、これらの治療用ペプチドに特定の修飾をほどこしてもよいことは、当業者であれば自明であり、理解できよう。場合によっては、治療活性の増大につながる修飾をほどこしてもよい。また、in vivo半減期増加、安定性増加、タンパク質分解による切断に対する羅患性低減など、利点のある方法で治療用ペプチドの特定の生物学的特性および化学的特性を高める修飾をほどこしてもよい。よって、本発明の主旨および範囲では、「治療用ペプチド」という用語は、本明細書では、本明細書にて定義および/または開示した治療用ペプチドのみならず、関連のペプチドすなわち、本明細書にて定義および/または開示した治療用ペプチドに対して1つ以上の修飾を含むペプチドを含むような形で用いられ、ここで、修飾は、親ペプチドに比して治療活性を変化させないか、あるいは部分的に抑止または高めるものである。
上述したように、本発明のコンジュゲートは、(直接的にまたはスペーサ部分またはリンカーを介して)治療用ペプチドと共有結合的に結合された水溶性ポリマーを含む。一般に、特定のコンジュゲートについて、約1から5個の水溶性ポリマーが治療用ペプチドと共有結合的に結合される(この場合、各水溶性ポリマーについて、水溶性ポリマーを直接的に治療用ペプチドに結合させることが可能であるか、あるいはスペーサ部分を介して結合させることが可能である)。
本発明のコンジュゲートは、水溶性ポリマーと安定してまたは放出可能に結合された治療用ペプチドを含む。水溶性ポリマーは一般に、親水性かつ非ペプチド性で生体適合性である。生体組織に関して(患者への投与など)ある物質の単独使用または他の物質(治療用ペプチドなどの活性剤など)との併用に関して有益な作用が、評価対象となる悪影響にまさると医師などの臨床医が評価した場合に、その物質は生体適合性であるとみなされる。ある物質の意図したin vivoでの用途で望ましくない免疫応答(抗体形成など)が生じない、あるいは臨床医が評価して臨床的に有意または重要ではないと思われる免疫応答が生じる場合に、その物質は非免疫原性であるとみなされる。一般に、水溶性ポリマーは、親水性かつ生体適合性で、非免疫原性である。
治療用ペプチドと水溶性ポリマーとの間の特定の結合は、因子の数に左右される。そのような因子としては、たとえば、使用する特定の結合化学、使用する特定のスペーサ部分(用いる場合)、特定の治療用ペプチド、治療用ペプチド内の利用できる官能基(ポリマーに対する結合あるいは好適な結合部位への変換のいずれかのため)、メチル化および/またはグリコシル化などのペプチドに対する修飾による、治療用ペプチド内における別の反応性官能基の考え得る存在または官能基の不在があげられる。
治療用ペプチドのアミン基に対するポリマー試薬のコンジュゲーションは、多岐にわたる技術で達成可能である。ひとつの手法において、治療用ペプチドを、サクシニミジル誘導体(N−ヒドロキシスクシンイミドエステルなど)などの活性エステルで官能化したポリマー試薬とコンジュゲートさせる。この手法では、反応性エステルを持つポリマー試薬が、水性媒質中で、約3から約8、約3から約7または約4から約6.5の範囲のpHなどの適当なpH条件下で治療用ペプチドと反応する。ほとんどのポリマー活性エステルは、7.0などの生理学的pHで治療用ペプチドなどの標的ペプチドと連結可能である。しかしながら、反応性の低い誘導体では、異なるpHが必要なこともある。一般に、活性化されたPEGは、内部リジンとの共有結合のために約7.0から約10.0のpHで治療用ペプチドなどのペプチドと結合可能である。一般に、N−末端との好ましい共有結合のために、たとえば4から約5.75などの低めのpHが用いられる。よって、異なる反応条件(異なるpHまたは異なる温度など)で、治療用ペプチドの異なる場所に対するPEGなどの水溶性ポリマーの結合を得られる(内部リジン対N−末端など)。カップリング反応は室温にて実施できることが多いが、特に安定しない治療用ペプチド部分の場合には低めの温度が必要な場合もある。反応時間は一般に、反応のpHおよび温度に応じて30分など数分程度から、約1から約36時間といった数時間である)。たとえばアルデヒド基を持つPEG試薬でのN−末端PEG化は一般に、pH約5〜10で約6から36時間といったおだやかな条件下でなされる。ポリマー試薬と治療用ペプチドとの比を、たとえば等モル比から10倍モル過剰のポリマー試薬まで変えてもよい。一般に、最大5倍モル過剰のポリマー試薬で十分であろう。
W=−O2C−(CH2)b−O− b=1〜5
−O−(CH2)bCO2−(CH2)c− b=1〜5、c=2〜5
−O−(CH2)b−CO2−(CH2)c−O− b=1〜5、c=2〜5
であり、NHSはN−ヒドロキシサクシニミジルである。加水分解時、得られた放出活性剤、たとえば治療用ペプチドは、ポリマー試薬のエステル官能基の加水分解で生じた短いタグを有することになる。このタイプの例示としての放出可能なコンジュゲートは以下を含む。mPEG−O−(CH2)b−COOCH2C(O)−NH−治療用ペプチドおよびmPEG−O−(CH2)b−COO−CH(CH3)−CH2−C(O)−NH−治療用ペプチド、ここで、治療用ペプチドに結合された水溶性ポリマーの数は1から4であるか、一層好ましくは1から3である。
カルボキシル基は、治療用ペプチドの結合点として機能するもうひとつの官能基を示す。コンジュゲートは、以下の構造を有する。
PEP−C(O)−X−POLY
式中、PEP−C(O)〜は治療用ペプチドの残基に相当し、カルボニルは治療用ペプチドのカルボニル(カルボキシ基から誘導)であり、Xは、O、N(H)、Sから選択されるヘテロ原子などのスペーサ部分であり、POLYは、末端キャップ部分において終端してもよいPEGなどの水溶性ポリマーである。
治療用ペプチドに含まれるチオール基は水溶性ポリマーに対する結合の効果的な部位としての役目を果たす。治療用ペプチドのシステイン残基に含まれるチオール基は、たとえば、米国特許第5,739,208号明細書、国際特許出願公開第WO 01/62827号パンフレットならびに以下の表4に記載されるように、たとえば、N−マレイミジルポリマーまたは他の誘導体などのチオール基との反応に特異的な活性化PEGと反応させることが可能なものである。特定の実施形態では、システイン残基を治療用ペプチドに導入してもよく、水溶性ポリマーの結合に使用できる。
ポリ−X0,1−C(O)Z−Y−S−S−(PEP)
式中、POLYは水溶性ポリマーであり、Xは任意のリンカーであり、Zは、O、NH、およびSからなる群から選択されるヘテロ原子であり、Yは、C2〜10アルキル、C2〜10置換アルキル、アリール、および置換アリールからなる群から選択され、および−S−PEPは治療用ペプチドの残基であり、Sは治療用ペプチドチオール基の残基を表す。治療用ペプチドと反応させてこのようなタイプのコンジュゲートを行うのに適した当該ポリマー試薬は、本明細書に援用する米国特許出願公開第2005/0014903号明細書に記載されている。
本発明の任意の治療用ペプチドコンジュゲートの場合と同様に、治療用ペプチドと水溶性ポリマーとの結合は、治療用ペプチドとポリマーとの間に介在原子が存在しなければ直接的であり得るもので、治療用ペプチドとポリマーとの間に1つ以上の原子が存在すれば間接的であり得る。間接的な結合に関しては「スペーサ部分またはリンカー」が治療用ペプチドと水溶性ポリマーとの間のリンクとしての役目を果たす。スペーサ部分を構成する1つ以上の原子は、炭素原子、窒素原子、硫黄原子、酸素原子、これらの組み合わせのうちの1つ以上を含み得る。スペーサ部分は、アミド、第2級アミン、カルバメート、チオエーテルおよび/またはジスルフィド基を含むものであってもよい。具体的なスペーサ部分(「X」、X1、X2、X3を含む)の非限定的な例として、−O−、−S−、−S−S−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−CH2−C(O)O−、−CH2−OC(O)−、−C(O)O−CH2−、−OC(O)−CH2−、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−NH−、−O−C(O)−NH−、−C(S)−、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2−、−O−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−CH2−、−CH2−O−CH2−、−CH2−CH2−O−、−O−CH2−CH2−CH2−、−CH2−O−CH2−CH2−、−CH2−CH2−O−CH2−、−CH2−CH2−CH2−O−、−O−CH2−CH2−CH2−CH2−、−CH2−O−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−O−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−O−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2−O−、−C(O)−NH−CH2−、−C(O)−NH−CH2−CH2−、−CH2−C(O)−NH−CH2−、−CH2−CH2−C(O)−NH−、−C(O)−NH−CH2−CH2−CH2−、−CH2−C(O)−NH−CH2−CH2−、−CH2−CH2−C(O)−NH−CH2−、−CH2−CH2−CH2−C(O)−NH−、−C(O)−NH−CH2−CH2−CH2−CH2−、−CH2−C(O)−NH−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−C(O)−NH−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−C(O)−NH−CH2−、−CH2−CH2−CH2−C(O)−NH−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2−C(O)−NH−、−C(O)−O−CH2−、−CH2−C(O)−O−CH2−、−CH2−CH2−C(O)−O−CH2−、−C(O)−O−CH2−CH2−、−NH−C(O)−CH2−、−CH2−NH−C(O)−CH2−、−CH2−CH2−NH−C(O)−CH2−、−NH−C(O)−CH2−CH2−、−CH2−NH−C(O)−CH2−CH2−、−CH2−CH2−NH−C(O)−CH2−CH2−、−C(O)−NH−CH2−、−C(O)−NH−CH2−CH2−、−O−C(O)−NH−CH2−、−O−C(O)−NH−CH2−CH2−、−NH−CH2−、−NH−CH2−CH2−、−CH2−NH−CH2−、−CH2−CH2−NH−CH2−、−C(O)−CH2−、−C(O)−CH2−CH2−、−CH2−C(O)−CH2−、−CH2−CH2−C(O)−CH2−、−CH2−CH2−C(O)−CH2−CH2−、−CH2−CH2−C(O)−、−CH2−CH2−CH2−C(O)−NH−CH2−CH2−NH−、−CH2−CH2−CH2−C(O)−NH−CH2−CH2−NH−C(O)−、−CH2−CH2−CH2−C(O)−NH−CH2−CH2−NH−C(O)−CH2−、−CH2−CH2−CH2−C(O)−NH−CH2−CH2−NH−C(O)−CH2−CH2−、−O−C(O)−NH−[CH2]h−(OCH2CH2)j−、二価のシクロアルキル基、−O−、−S−、アミノ酸、−N(R6)−、および上記の2つ以上の組み合わせからなる群から選択されるものを含み、式中、R6は、Hあるいは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、および置換アリールからなる群から選択される有機ラジカルであり、(h)は0から6であり、(j)は0から20である。他の具体的なスペーサ部分は、以下の構造を有する。−C(O)−NH−(CH2)1〜6−NH−C(O)−、−NH−C(O)−NH−(CH2)1〜6−NH−C(O)−、−O−C(O)−NH−(CH2)1〜6−NH−C(O)−、式中、各メチレンに続く添え字の値は構造に含まれるメチレンの数を示し、(CH2)1〜6は、その構造が、1、2、3、4、5または6個のメチレンを含み得ることを意味する。さらに、上記のスペーサ部分はいずれも、1から20のエチレンオキシドモノマー単位[すなわち、−(CH2CH2O)1〜20]を含む、エチレンオキシドオリゴマー鎖をさらに含むものであってもよい。すなわち、エチレンオキシドオリゴマー鎖は、スペーサ部分の前後に存在し得るものであり、任意に、2つ以上の原子で構成されるスペーサ部分の2つの原子間に発生することがある。また、オリゴマー鎖は、オリゴマーがポリマーセグメントに隣接し、ポリマーセグメントを伸長しているだけの場合、スペーサ部分の一部とはみなされない。
本発明のこの実施形態による代表的なコンジュゲートは通常、以下の構造を含む。
本明細書に記載の治療用ペプチドポリマーコンジュゲートを精製し、異なるコンジュゲート種を取得/分離可能である。特に、産物混合物を精製し、治療用ペプチドごとに、1つ、2つまたは3つまたはそれより多くのPEGからの平均を取得することができる。本発明の一実施形態において、好ましい治療用ペプチドコンジュゲートは、モノ−コンジュゲートである。最終コンジュゲート反応混合物の精製ストラテジーについては、たとえば、使用するポリマー試薬の分子量、治療用ペプチド、生成物の所望の特徴、たとえばモノマー、ダイマー、特定の位置異性体などを含む、多数の要因に左右される。
コンジュゲート異性体の組成物
また、本明細書では、本明細書に記載の治療用ペプチドポリマーコンジュゲートの1つ以上を含む組成物も得られる。特定の場合において、組成物は、複数の治療用ペプチドポリマーコンジュゲートを含む。たとえば、そのような組成物は、1、2、3および/または4つの治療用ペプチド上の部位と共有結合的に結合される水溶性ポリマー分子を有する、治療用ペプチドポリマーコンジュゲートの混合物を含むものであってもよい。すなわち、本発明の組成物は、モノマー、ダイマー、場合によってはトリマーまたは4−merの混合物を含むものであってもよい。あるいは、この組成物は、モノ−コンジュゲートのみ、またはジ−コンジュゲートのみなどを有するものであってもよい。モノ−コンジュゲート治療用ペプチド組成物は一般に、好ましくは放出可能に結合するなど単一ポリマーに共有結合的に結合された治療用ペプチド部分を含む。モノ−コンジュゲート組成物は、単一の位置異性体だけを含むものであってもよいし、治療用ペプチド内の異なる部位に共有結合的に結合されるポリマーを有する、異なる位置異性体の混合物を含むものであってもよい。
任意に、本発明の治療用ペプチドコンジュゲート組成物は、治療用ペプチドコンジュゲートに加えて、薬学的に許容される賦形剤を含む。特に、この組成物は、特定の投与モードおよび剤形に応じて、賦形剤、溶媒、安定剤、膜透過エンハンサーなどをさらに含むものであってもよい。
本発明の組成物は、水溶性ポリマー−(治療用ペプチド)コンジュゲートとコンジュゲートされた治療用ペプチドとの混合物も含むことがあり、これによって即効性および持続効果のある治療用ペプチドの混合物が得られる。
本発明の治療用ペプチドコンジュゲートは、限定することなく、経口、経直腸、経鼻、局所(経皮、エアゾール、頬側、舌下を含む)、経膣、非経口(皮下、筋肉内、静脈、皮内を含む)、くも膜下腔内、経肺投与をはじめとするさまざまな経路のいずれによっても投与可能である。投与の好ましい形状は、非経口および経肺投与を含む。非経口投与の好適な製剤タイプは、特に、即時使用可能な注射用溶液、使用前に溶媒と組み合わせる乾燥粉末、注射用の懸濁液、使用前にビヒクルと組み合わせる乾燥溶性組成物、投与前に希釈するエマルションおよび液体濃縮物を含む。
本発明を実施するにあたって、特に明記しないかぎり、当業者の技量の範囲内である有機合成などの従来の技術を用いる。このような技術は文献に十分に記載されている。試薬および材料は、特にそうでないことを明記しないかぎり市販のものである。たとえば、J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions Mechanisms and Structure, 4th Ed. (New York: Wiley−Interscience, 1992)(上掲)を参照のこと。
略記
mPEG−SPA mPEG−サクシニミジルプロピオネート
mPEG−SBA mPEG−サクシニミジルブタノエート
mPEG−SPC mPEG−サクシニミジルフェニルカーボネート
mPEG−OPSS mPEG−オルトピリジル−ジスルフィド
mPEG−MAL mPEG−マレイミド、CH3O−(CH2CH2O)n−CH2CH2−MAL
mPEG−SMB mPEG−サクシニミジルα−メチルブタノエート、CH3O−(CH2CH2O)n−CH2CH2−CH(CH3)−C(O)−O−スクシンイミド
mPEG−ButyrALD H3O−(CH2CH2O)n−CH2CH2−O−C(O)−NH−(CH2CH2O)4−CH2CH2CH2C(O)H
mPEG−PIP CH3O−(CH2CH2O)n−CH2CH2−C(O)−ピペリジン−4−オン
mPEG−CM CH3O−(CH2CH2O)n−CH2CH2−O−CH2−C(O)−OH)
anh. 無水
CV カラム容量
Fmoc 9−フルオレニルメトキシカルボニル
NaCNBH3 シアノボロ水素化ナトリウム
HCl 塩酸
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
NMR 核磁気共鳴
DCC 1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DI 脱イオン
MW 分子量
KまたはkDa キロダルトン
SEC サイズ排除クロマトグラフィ
HPLC 高速液体クロマトグラフィ
FPLC 高速タンパク質液体クロマトグラフィ
SDS−PAGE ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル電気泳動
MALDI−TOF マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型
TLC 薄層クロマトグラフィ
THF テトラヒドロフラン
添付の実施例で参照するPEG試薬はいずれも、特に明記しないかぎり市販のものだる。
一般に、本発明のペプチドコンジュゲートの調製時には水溶性ポリマー試薬を使用する。本発明の目的で、水溶性ポリマー試薬は、ペプチドの官能基(N−末端、C−末端、ペプチドに存在するアミノ酸の側鎖関連の官能基など)と反応して共有結合を形成可能な少なくとも1つの官能基を有する水溶性ポリマー含有化合物である。水溶性ポリマー試薬と関連した官能基の周知の反応性を考慮して、当業者であれば、特定の水溶性ポリマー試薬がペプチドの官能基と共有結合を形成するか否かを判断することができる。
ペプチドG−mPEGコンジュゲート
ペプチドGは、67kDaのラミニン受容体を発現する内皮細胞にラミニンコート黒色腫細胞が結合するのを阻害することがわかっている、67LRの40kDaのラミニン結合ドメインの残基161〜189を含有するアミノ酸合成ペプチドである(Gastronovo et al., J. Biol. Chem. 1991, 266, 20440〜6。20アミノ酸配列はIle−Pro−Cys−Asn−Asn−Lys−Gly−Ala−His−Ser−Val−Gly−Leu−Met−Trp−Trp−Met−Leu−Ala−Argであり、有望な新規の転移抑制剤として提案されている(Gastronovo et al., Cancer Res. 1991, 51, 5672〜8)。
当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成または組換え技術に従って、ペプチドGを調製し、精製する。例示としてのポリマー試薬であるmPEG−SPC試薬
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をペプチドGのC末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのCter−コンジュゲート形態を得る。C末端とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、保護されたペプチドG(Prot−ペプチドG、たとえば、Fmoc−Ile−Pro−Cys(tBu)−Asn−Asn−Lys(Fmoc)−Gly−Ala−His−Ser(Dmab)−Val−Gly−Leu−Met−Trp−Trp−Met−Leu−Ala−Arg(Tos))を調製し、精製する。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot−ペプチドGの溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot−ペプチドG−Cter−mPEGコンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、ペプチドG−Cter−mPEGコンジュゲートを得る。
分子量が5kDaで、以下に示す基本構造を有するmPEG−マレイミドを得る。
分子量が5kDaで、以下に示す基本構造を有するmPEG−N−ヒドロキシスクシンイミドを得る。
OTS102−mPEGコンジュゲート
OTS−102は、KDR169すなわちVEGFR2の残基169で開始される9アミノ酸配列からなる癌治療用の血管形成阻害剤である。KDR169は、CD8−陽性CTLをHLA−A2402依存的に活性化する。増強されたCTLは、KDR(VEGF受容体)を発現する腫瘍関連新生血管内皮細胞に細胞毒性を発揮させ、抗腫瘍活性を呈する(米国特許出願第2006/216301号A1明細書およびOncoTherapy Sciences, Incウェブサイトhttp://www.oncotherapy.co.jp/eng/rd/page3.htmlを参照のこと)。KDR169は配列Arg−Phe−Val−Pro−Asp−Gly−Asn−Arg−Ileを有する(RFVPDGNRI)(US2006/216301 A1の配列番号8を参照のこと)。
当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成または組換え技術に従って、9−aa KDR169ペプチドを調製し、精製する。例示としてのポリマー試薬であるmPEG−SPC試薬をKDR169のN−末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのNter−コンジュゲート形態を得る。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−SPCを周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰の20kDaのmPEG−SPC試薬を使用する。mPEG−SPC試薬を秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。リン酸緩衝生理食塩水PBS(pH7.4)中にて調製したKDR169の溶液を加え、mPEG−SPCが完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。反応物をクエンチして、反応を終了させてもよい。反応終了時のコンジュゲート溶液のpHを測定し、必要に応じて0.1M HClを加えてさらに酸性化し、最終溶液のpHを約5.5にする。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、mPEG−Nter−OTS102コンジュゲート形成の度合いを判断する。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をKDR169のC末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのCter−コンジュゲート形態を得る。C末端とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、保護されたKDR169(Prot−KDR169、たとえば、Fmoc−Arg(Tos)−Phe−Val−Pro−Asp(OBz)−Gly−Asn−Arg(Tos)−Ile−OH)を調製し、精製する。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot−KDR169の溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot−KDR169−Cter−mPEGコンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、OTS102−Cter−mPEGコンジュゲートを得る。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をKDR169のAsp残基と共有結合的に結合させ、そのペプチドのAsp−コンジュゲート形態を得る。Asp残基とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、保護されたKDR169(Prot2−KDR169、たとえば、Fmoc−Arg(Tos)−Phe−Val−Pro−Asp(OBz)−Gly−Asn−Arg(Tos)−Ile−O(tBu))を調製し、精製する。Asp(OBz)残基の脱保護(H2/Pd)によって、以後のカップリング用の遊離Aspカルボキシレートを得る(Prot3−KDR169、たとえば、Fmoc−Arg(Tos)−Phe−Val−Pro−Asp(OH)−Gly−Asn−Arg(Tos)−Ile−O(tBu))。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot3−KDR169の溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot3−KDR169−(Asp−O−mPEG)コンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、OTS102−Asp(O−mPEG)コンジュゲートを得る。
−20℃でアルゴン下にて保存した5kDaのmPEG−SMBを周囲温度まで加温する。(ペプチドの量に対して)5倍過剰の温かいmPEG−SMBを緩衝液に溶解させ、10%試薬溶液を形成する。この10%試薬溶液をOTS102のストック溶液のアリコートに手早く加え、十分に混合する。mPEG−SMBの添加後、従来の技術で反応混合物のpHを判断し、6.7〜6.8に調整する。ペプチドに対するアミド結合によるmPEG−SMBのカップリングを可能にするために、反応溶液を暗所にて室温で数時間(5時間など)攪拌するか、涼しい部屋にて3〜8℃で一晩攪拌することで、コンジュゲート溶液を得る。(ペプチドに対して)20倍モル過剰のTris緩衝液で反応物をクエンチする。
Angiocol(商標)−mPEGコンジュゲート
Angiocol(商標)は、血管基底膜の構築と組織化を標的することで、大血管性の内皮細胞増殖(新たな血管成長)ならびに腫瘍成長をin vitroおよびin vivoモデルで阻害することが前臨床試験で示された、IV型コラーゲンの非コラーゲン性ドメイン(α−2)由来の組換えタンパク質である。Angiocol(商標)は、レチナール血管新生の治療用に提案されている(Coleman et al., Microcirculation 2004, 11, 530)。
当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成または組換え技術に従って、Angiocol(商標)を調製し、精製する。例示としてのポリマー試薬であるmPEG−SPC試薬
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をAngiocol(商標)のC末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのCter−コンジュゲート形態を得る。C末端とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、保護されたAngiocol(商標)(Prot−Angiocol(商標))を調製し、精製する。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot−Angiocol(商標)の溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot−Angiocol−Cter−mPEGコンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、Angiocol−Cter−mPEGコンジュゲートを得る。
分子量が5kDaで、以下に示す基本構造を有するmPEG−N−ヒドロキシスクシンイミドを得る。
ABT−510(抗血管新生ペプチド基)−mPEGコンジュゲート
ABT−510は、進行悪性腫瘍の治療用として開発中の内在性タンパク質トロンボスポンジン−1(TSP−1)の抗血管新生活性を模倣するノナペプチド類似体である。ABT−510は、VEGF、bFGF、HGF、IL−8などの癌関連の血管成長で何らかの役割を果たすことが知られている複数の血管新生促進成長因子の作用を遮断する(Haviv et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 2838; Baker et al., J. Clin. Oncol. 2005, 23, 9013)。ヒトでの研究では、ABT−510は安全で効力があることが、併用レジメンの第I相の臨床試験で認められた(Gietema et al., Ann. Oncol. 2006, 17, 1320〜7)。NAc−Sar−Gly−Val−(d−allo−Ile)−Thr−Nva−Ile−Arg−ProNEt(PubChem物質ID:12015488)
当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成または組換え技術に従って、N−末端アセチル基なしでABT−510を調製し、精製する(NH2−ABT−510)。例示としてのポリマー試薬であるmPEG−SPC試薬をNH2−ABT−510のN−末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのNter−コンジュゲート形態を得る。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−SPCを周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰の20kDaのmPEG−SPC試薬を使用する。mPEG−SPC試薬を秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。リン酸緩衝生理食塩水PBS(pH7.4)中にて調製したNH2−ABT−510の溶液を加え、mPEG−SPCが完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。反応物をクエンチして、反応を終了させてもよい。反応終了時のコンジュゲート溶液のpHを測定し、必要に応じて0.1M HClを加えてさらに酸性化し、最終溶液のpHを約5.5にする。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、mPEG−Nter−ABT−510コンジュゲート形成の度合いを判断する。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をABT−510のC末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのCter−コンジュゲート形態を得る。C末端とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、C−末端エチルアミドのない保護されたABT−510(Prot−ABT−510、たとえば、NAc−Sar(tBu)−Gly−Val−(d−allo−Ile)−Thr(tBu)−Nva−Ile−Arg(Tos)−Pro−OH)を調製し、精製する。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot−ABT−510の溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot−ABT−510−Cter−mPEGコンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、ABT−510−Cter−mPEGコンジュゲートを得る。
−20℃でアルゴン下にて保存した5kDaのmPEG−SMBを周囲温度まで加温する。(ペプチドの量に対して)5倍過剰の温かいmPEG−SMBを緩衝液に溶解させ、10%試薬溶液を形成する。この10%試薬溶液をNH2−ABT−510(実施例4a同様)のストック溶液のアリコートに手早く加え、十分に混合する。mPEG−SMBの添加後、従来の技術で反応混合物のpHを判断し、6.7〜6.8に調整する。ペプチドに対するアミド結合によるmPEG−SMBのカップリングを可能にするために、反応溶液を暗所にて室温で数時間(5時間など)攪拌するか、涼しい部屋にて3〜8℃で一晩攪拌することで、コンジュゲート溶液を得る。(ペプチドに対して)20倍モル過剰のTris緩衝液で反応物をクエンチする。
A6−mPEGコンジュゲート
A6は、前立腺腫瘍のあるマウスの腫瘍転移を抑制し、寿命をのばすことがわかっている、抗血管新生特性を有するウロキナーゼ由来の8アミノ酸ペプチドNAc−Lys−Pro−Ser−Ser−Pro−Pro−Glu−Glu−NH2である。(Boyd et al., Am. J. Pathology 2003, 162. 619)。
当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成または組換え技術に従って、N−末端アセチル基なしでA6を調製し、精製する(NH2−A6)。例示としてのポリマー試薬であるmPEG−SPC試薬をNH2−A6のN−末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのNter−コンジュゲート形態を得る。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−SPCを周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰の20kDaのmPEG−SPC試薬を使用する。mPEG−SPC試薬を秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。リン酸緩衝生理食塩水PBS(pH7.4)中にて調製したNH2−A6の溶液を加え、mPEG−SPCが完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。反応物をクエンチして、反応を終了させてもよい。反応終了時のコンジュゲート溶液のpHを測定し、必要に応じて0.1M HClを加えてさらに酸性化し、最終溶液のpHを約5.5にする。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、mPEG−Nter−A6コンジュゲート形成の度合いを判断する。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をA6のC末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのCter−コンジュゲート形態を得る。C末端とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、C−末端アミドのない保護されたA6(Prot−A6、たとえば、NAc−Lys(Fmoc)−Pro−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Pro−Pro−Glu(tBu)−Glu(tBu)−OH)を調製し、精製する。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot−A6の溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot−A6−Cter−mPEGコンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、ABT−510−Cter−mPEGコンジュゲートを得る。
分子量が5kDaで、以下に示す基本構造を有するmPEG−N−ヒドロキシスクシンイミドを得る。−20℃でアルゴン下にて保存した5kDaのmPEG−SMBを周囲温度まで加温する。(ペプチドの量に対して)5倍過剰の温かいmPEG−SMBを緩衝液に溶解させ、10%試薬溶液を形成する。この10%試薬溶液をNH2−A6(実施例4a同様)のストック溶液のアリコートに手早く加え、十分に混合する。mPEG−SMBの添加後、従来の技術で反応混合物のpHを判断し、6.7〜6.8に調整する。ペプチドに対するアミド結合によるmPEG−SMBのカップリングを可能にするために、反応溶液を暗所にて室温で数時間(5時間など)攪拌するか、涼しい部屋にて3〜8℃で一晩攪拌することで、コンジュゲート溶液を得る。(ペプチドに対して)20倍モル過剰のTris緩衝液で反応物をクエンチする。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をA6のGlu残基と共有結合的に結合させ、そのペプチドのGlu−コンジュゲート形態を得る。Glu残基とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、保護されたA6(Prot2−A6、たとえば、NAc−Lys(Fmoc)−Pro−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Pro−Pro−Glu(OBz)−Glu(tBu)−O(tBu))を調製し、精製する。Glu(OBz)残基の脱保護(H2/Pd)によって、以後のカップリング用の遊離Gluカルボキシレートを得る(Prot3−A6、たとえば、NAc−Lys(Fmoc)−Pro−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Pro−Pro−Glu−Glu(tBu)−O(tBu))。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot3−A6の溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot3−A6−(Glu−O−mPEG)コンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、A6−Glu(O−mPEG)コンジュゲートを得る。
膵島新生遺伝子関連タンパク質(INGAP)−mPEGコンジュゲート
膵島新生関連タンパク質(INGAP)は、内在性の膵臓再生におけるさまざまな設定に関連付けられたタンパク質のRegファミリのメンバーである。また、INGAPおよび他のRegIIIタンパク質の発現は、疾患および再生の動物モデルで膵島新生の誘導とも結びついている。INGAPのペプチドフラグメント(INGAPペプチド)を投与すると、1型糖尿病の動物モデルで化学的に誘導した糖尿病が逆行し、血糖制御と生存が改善されることが示された。(Lipsett et al., Cell Biochem. Biophys. 2007, 48, 127)。INGAPペプチド(INGAPP)は、175アミノ酸INGAP内に含まれる15アミノ酸配列である(米国特許第5,834,590号明細書の配列番号2のアミノ酸103〜117を参照のこと):Ile−Gly−Leu−His−Asp−Pro−Ser−His−Gly−Thr−Leu−Pro−Asn−Gly−Ser。
当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成または組換え技術に従って、INGAPPを調製し、精製する。例示としてのポリマー試薬であるmPEG−SPC試薬をINGAPPのN−末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのNter−コンジュゲート形態を得る。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−SPCを周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰の20kDaのmPEG−SPC試薬を使用する。mPEG−SPC試薬を秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。リン酸緩衝生理食塩水PBS(pH7.4)中にて調製したINGAPPの溶液を加え、mPEG−SPCが完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。反応物をクエンチして、反応を終了させてもよい。反応終了時のコンジュゲート溶液のpHを測定し、必要に応じて0.1M HClを加えてさらに酸性化し、最終溶液のpHを約5.5にする。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、mPEG−Nter−INGAPPコンジュゲート形成の度合いを判断する。
b)INGAPP−Cter−mPEG
分子量が5,000ダルトンで、以下に示す基本構造を有するmPEG−N−ヒドロキシスクシンイミドを得る。−20℃でアルゴン下にて保存した5kDaのmPEG−SMBを周囲温度まで加温する。(ペプチドの量に対して)5倍過剰の温かいmPEG−SMBを緩衝液に溶解させ、10%試薬溶液を形成する。この10%試薬溶液をINGAPPのストック溶液のアリコートに手早く加え、十分に混合する。mPEG−SMBの添加後、従来の技術で反応混合物のpHを判断し、6.7〜6.8に調整する。ペプチドに対するアミド結合によるmPEG−SMBのカップリングを可能にするために、反応溶液を暗所にて室温で数時間(5時間など)攪拌するか、涼しい部屋にて3〜8℃で一晩攪拌することで、コンジュゲート溶液を得る。(ペプチドに対して)20倍モル過剰のTris緩衝液で反応物をクエンチする。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をINGAPPのAsp残基と共有結合的に結合させ、そのペプチドのAsp−コンジュゲート形態を得る。Asp残基とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、保護されたINGAPP(Prot2−INGAPP、たとえば、Fmoc−Ile−Gly−Leu−His−Asp(OBz)−Pro−Ser(tBu)−His−Gly−Thr(tBu)−Leu−Pro−Asn−Gly−Ser(tBu)−O(tBu))を調製し、精製する。Asp(OBz)残基(H2/Pd)の脱保護によって、以後のカップリング用の遊離Aspカルボキシレート(Prot3−INGAPP、たとえば、Fmoc−Ile−Gly−Leu−His−Asp(OBz)−Pro−Ser(tBu)−His−Gly−Thr(tBu)−Leu−Pro−Asn−Gly−Ser(tBu)−O(tBu))を得る。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot3−INGAPPの溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot3−INGAPP−(Asp−O−mPEG)コンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、INGAPP−Asp(O−mPEG)コンジュゲートを得る。
テンダミスタット−mPEGコンジュゲート
テンダミスタット(HOE 467)は、配列Asp−Thr−Thr−Val−Ser−Glu−Pro−Ala−Pro−Ser−Cys−Val−Thr−Leu−Tyr−Gln−Ser−Trp−Arg−Tyr−Ser−Gln−Ala−Asp−Asp−Gly−Cys−Ala−Glu−Thr−Val−Thr−Val−Lys−Val−Val−Tyr−Glu−Asp−Asp−Thr−Glu−Gly−Leu−Cys−Tyr−Ala−Val−Ala−Pro−Gly−Gln−Ile−Thr−Thr−Val−Gly−Asp−Gly−Tyr−Ile−Gly−Ser−His−Gly−His−Ala−Arg−Tyr−Leu−Ala−Arg−Cys−Leu(DTTVSEPAPS CVTLYQSWRY SQADNGCAET VTVKVVYEDD TEGLCYAVAP GQITTVGDGY IGSHGHARYL ARCL)(PubChemタンパク質受託番号CAA00655)を有し、スターチ消化を効果的に減衰させる74残基α−アミラーゼ失活剤である(Meyer et al., S. Afr. Med. J. 1984, 66, 222)。
当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成または組換え技術に従って、テンダミスタットを調製し、精製する。例示としてのポリマー試薬であるmPEG−SPC試薬をテンダミスタットのN−末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのNter−コンジュゲート形態を得る。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−SPCを周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰の20kDaのmPEG−SPC試薬を使用する。mPEG−SPC試薬を秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。リン酸緩衝生理食塩水PBS(pH7.4)中にて調製したテンダミスタットの溶液を加え、mPEG−SPCが完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。反応物をクエンチして、反応を終了させてもよい。反応終了時のコンジュゲート溶液のpHを測定し、必要に応じて0.1M HClを加えてさらに酸性化し、最終溶液のpHを約5.5にする。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、mPEG−Nter−テンダミスタットコンジュゲート形成の度合いを判断する。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をテンダミスタットのC末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのCter−コンジュゲート形態を得る。C末端とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、保護されたテンダミスタット(Prot−テンダミスタット、たとえば、Fmoc−Asp(tBu)−Thr(tBu)−Thr(tBu)−Val−Ser(tBu)−Glu(tBu)−Pro−Ala−Pro−Ser(tBu)−Cys(tBu)−Val−Thr(tBu)−Leu−Tyr(tBu)−Gln−Ser(tBu)−Trp−Arg(Tos)−Tyr−Ser(tBu)−Gln−Ala−Asp(tBu)−Asp(tBu)−Gly−Cys(tBu)−Ala−Glu(tBu)−Thr(tBu)−Val−Thr(tBu)−Val−Lys(Fmoc)−Val−Val−Tyr(tBu)−Glu(tBu)−Asp(tBu)−Asp(tBu)−Thr(tBu)−Glu(tBu)−Gly−Leu−Cys(tBu)−Tyr(tBu)−Ala−Val−Ala−Pro−Gly−Gln−Ile−Thr(tBu)−Thr(tBu)−Val−Gly−Asp(tBu)−Gly−Tyr(tBu)−Ile−Gly−Ser(tBu)−His−Gly−His−Ala−Arg(Tos)−Tyr(tBu)−Leu−Ala−Arg(Tos)−Cys(tBu)−Leu)を調製し、精製する。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot−テンダミスタットの溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot−テンダミスタット−Cter−mPEGコンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、テンダミスタット−Cter−mPEGコンジュゲートを得る。
チオール含有システイン残基を有するテンダミスタットを緩衝液に溶解させる。このペプチド溶液に、3〜5倍モル過剰のmPEG−MAL(5kDa)を加える。この混合物を室温で不活性雰囲気下にて数時間攪拌する。反応混合物を分析することで、このペプチドのコンジュゲーションが成功したことが明らかになる。
−20℃でアルゴン下にて保存した5kDaのmPEG−SMBを周囲温度まで加温する。(ペプチドの量に対して)5倍過剰の温かいmPEG−SMBを緩衝液に溶解させ、10%試薬溶液を形成する。この10%試薬溶液をテンダミスタットのストック溶液のアリコートに手早く加え、十分に混合する。mPEG−SMBの添加後、従来の技術で反応混合物のpHを判断し、6.7〜6.8に調整する。ペプチドに対するアミド結合によるmPEG−SMBのカップリングを可能にするために、反応溶液を暗所にて室温で数時間(5時間など)攪拌するか、涼しい部屋にて3〜8℃で一晩攪拌することで、コンジュゲート溶液を得る。(ペプチドに対して)20倍モル過剰のTris緩衝液で反応物をクエンチする。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をテンダミスタットのGlu残基と共有結合的に結合させ、そのペプチドのGlu−コンジュゲート形態を得る。Glu残基とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、保護されたテンダミスタット(Prot2−テンダミスタット、たとえば、Fmoc−Asp(tBu)−Thr(tBu)−Thr(tBu)−Val−Ser(tBu)−Glu(OBz)−Pro−Ala−Pro−Ser(tBu)−Cys(tBu)−Val−Thr(tBu)−Leu−Tyr(tBu)−Gln−Ser(tBu)−Trp−Arg(Tos)−Tyr−Ser(tBu)−Gln−Ala−Asp(tBu)−Asp(tBu)−Gly−Cys(tBu)−Ala−Glu(tBu)−Thr(tBu)−Val−Thr(tBu)−Val−Lys(Fmoc)−Val−Val−Tyr(tBu)−Glu(tBu)−Asp(tBu)−Asp(tBu)−Thr(tBu)−Glu(tBu)−Gly−Leu−Cys(tBu)−Tyr(tBu)−Ala−Val−Ala−Pro−Gly−Gln−Ile−Thr(tBu)−Thr(tBu)−Val−Gly−Asp(tBu)−Gly−Tyr(tBu)−Ile−Gly−Ser(tBu)−His−Gly−His−Ala−Arg(Tos)−Tyr(tBu)−Leu−Ala−Arg(Tos)−Cys(tBu)−Leu(OtBu))を調製し、精製する。Glu(OBz)残基(H2/Pd)の脱保護によって、以後のカップリング用の遊離Gluカルボキシレートを得る(Prot3−テンダミスタット、たとえば、Fmoc−Asp(tBu)−Thr(tBu)−Thr(tBu)−Val−Ser(tBu)−Glu−Pro−Ala−Pro−Ser(tBu)−Cys(tBu)−Val−Thr(tBu)−Leu−Tyr(tBu)−Gln−Ser(tBu)−Trp−Arg(Tos)−Tyr−Ser(tBu)−Gln−Ala−Asp(tBu)−Asp(tBu)−Gly−Cys(tBu)−Ala−Glu(tBu)−Thr(tBu)−Val−Thr(tBu)−Val−Lys(Fmoc)−Val−Val−Tyr(tBu)−Glu(tBu)−Asp(tBu)−Asp(tBu)−Thr(tBu)−Glu(tBu)−Gly−Leu−Cys(tBu)−Tyr(tBu)−Ala−Val−Ala−Pro−Gly−Gln−Ile−Thr(tBu)−Thr(tBu)−Val−Gly−Asp(tBu)−Gly−Tyr(tBu)−Ile−Gly−Ser(tBu)−His−Gly−His−Ala−Arg(Tos)−Tyr(tBu)−Leu−Ala−Arg(Tos)−Cys(tBu)−Leu(OtBu))。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot3−テンダミスタットの溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot3−テンダミスタット−(Glu−O−mPEG)コンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、テンダミスタット−Glu(O−mPEG)コンジュゲートを得る。
組換えヒトカルペリチド−mPEGコンジュゲート
カルペリチド(α−アトリオペプチン)は、心臓で分泌され、さまざまな臓器で分泌されるペプチドからなるナトリウム利尿ペプチドファミリのメンバーである。カルペリチドは、急性心不全の治療用に提案され、従来の治療法では難治性の末梢動脈疾患を治療する療法としての可能性が認められている(Park et al., Endocrinology 2008, 149, 483)。カルペリチドは、アミノ酸配列Ser−Leu−Arg−Arg−Ser−Ser−Cys−Phe−Gly−Gly−Arg−Met−Asp−Arg−Ile−Gly−Ala−Gln−Ser−Gly−Leu−Gly−Cys−Asn−Ser−Phe−Arg−Tyr(SLRRSSCFGGRMDRIGAQSGLGCNSFRY)を有する。
当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成または組換え技術に従って、カルペリチドを調製および精製することが可能である。例示としてのポリマー試薬であるmPEG−SPC試薬をカルペリチドのN−末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのNter−コンジュゲート形態を得る。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−SPCを周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰の20kDaのmPEG−SPC試薬を使用する。mPEG−SPC試薬を秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。リン酸緩衝生理食塩水PBS(pH7.4)中にて調製したカルペリチドの溶液を加え、mPEG−SPCが完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物をすみやかに攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。反応物をクエンチして、反応を終了させてもよい。反応終了時のコンジュゲート溶液のpHを測定し、必要に応じて0.1M HClを加えてさらに酸性化し、最終溶液のpHを約5.5にする。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、mPEG−Nter−カルペリチドコンジュゲート形成の度合いを判断する。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をカルペリチドのC末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのCter−コンジュゲート形態を得る。C末端とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成または組換え技術に従って、保護されたカルペリチド(Prot−カルペリチド、たとえば、Fmoc−Ser(tBu)−Leu−Arg(Tos)−Arg(Tos)−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Cys(tBu)−Phe−Gly−Gly−Arg(Tos)−Met−Asp(tBu)−Arg(Tos)−Ile−Gly−Ala−Gln−Ser(tBu)−Gly−Leu−Gly−Cys(tBu)−Asn−Ser(tBu)−Phe−Arg(Tos)−Tyr(tBu)−OH)を調製および精製することが可能である。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot−カルペリチドの溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物をすみやかに攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot−カルペリチド−Cter−mPEGコンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、カルペリチド−Cter−mPEGコンジュゲートを得る。
チオール含有システイン残基を有するカルペリチドを緩衝液に溶解させる。このペプチド溶液に、3〜5倍モル過剰のmPEG−MAL(5kDa)を加える。この混合物を室温で不活性雰囲気下にて数時間攪拌する。反応混合物を分析することで、このペプチドのコンジュゲーションが成功したことが明らかになる。
−20℃でアルゴン下にて保存した5kDaのmPEG−SMBを周囲温度まで加温する。(ペプチドの量に対して)5倍過剰の温かいmPEG−SMBを緩衝液に溶解させ、10%試薬溶液を形成する。この10%試薬溶液をカルペリチドのストック溶液のアリコートに手早く加え、十分に混合する。mPEG−SMBの添加後、従来の技術で反応混合物のpHを判断し、6.7〜6.8に調整する。ペプチドに対するアミド結合によるmPEG−SMBのカップリングを可能にするために、反応溶液を暗所にて室温で数時間(5時間など)攪拌するか、涼しい部屋にて3〜8℃で一晩攪拌することで、コンジュゲート溶液を得る。(ペプチドに対して)20倍モル過剰のTris緩衝液で反応物をクエンチする。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をカルペリチドのAsp残基と共有結合的に結合させ、そのペプチドのAsp−コンジュゲート形態を得る。Asp残基とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、保護されたカルペリチド(Prot2−カルペリチド、たとえば、Fmoc−Ser(tBu)−Leu−Arg(Tos)−Arg(Tos)−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Cys(tBu)−Phe−Gly−Gly−Arg(Tos)−Met−Asp(OBz)−Arg(Tos)−Ile−Gly−Ala−Gln−Ser(tBu)−Gly−Leu−Gly−Cys(tBu)−Asn−Ser(tBu)−Phe−Arg(Tos)−Tyr(tBu)−O(tBu))を調製し、精製する。Asp(OBz)残基の脱保護(H2/Pd)によって、以後のカップリング用の遊離Aspカルボキシレート(Prot3−カルペリチド、たとえば、Fmoc−Ser(tBu)−Leu−Arg(Tos)−Arg(Tos)−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Cys(tBu)−Phe−Gly−Gly−Arg(Tos)−Met−Asp−Arg(Tos)−Ile−Gly−Ala−Gln−Ser(tBu)−Gly−Leu−Gly−Cys(tBu)−Asn−Ser(tBu)−Phe−Arg(Tos)−Tyr(tBu)−O(tBu))を得る。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot3−カルペリチドの溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物をすみやかに攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot3−カルペリチド−(Asp−O−mPEG)コンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、カルペリチド−Asp(O−mPEG)コンジュゲートを得る。
ウロジラチン−mPEGコンジュゲート
ウロジラチンは、さまざまな臓器でペプチドからなるナトリウム利尿ペプチドファミリのメンバーであり、腎不全または鬱血性心不全をはじめとするさまざまな症状の治療に用いることが研究されている(たとえば、米国特許第5,571,789号明細書および同第6,831,064号明細書;Kentsch et al., Eur. J. Clin. Invest. 1992, 22, 662; Kentsch et al., Eur. J. Clin. Invest. 1995, 25, 281; Elsner et al., Am. Heart J. 1995, 129, 766; Forssmann et al., Clinical Pharmacology and Therapeutics 1998, 64, 322;米国特許出願公開第2006/0264376号A1明細書を参照のこと)。ウロジラチンは、GenBank受託番号1506430Aのアミノ酸配列;Thr−Ala−Pro−Arg−Ser−Leu−Arg−Arg−Ser−Ser−Cys−Phe−Gly−Gly−Arg−Met−Asp−Arg−Ile−Gly−Ala−Gln−Ser−Gly−Leu−Gly−Cys−Asn−Ser−Phe−Arg−Tyr(TAPRSLRRSS CFGGRMDRIG AQSGLGCNSF RY)を有する。また、ウロジラチンは、95〜126フラグメント[ANP(95〜126)]の心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)である。
当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成または組換え技術に従って、ウロジラチンを調製し、精製する。例示としてのポリマー試薬であるmPEG−SPC試薬をウロジラチンのN−末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのNter−コンジュゲート形態を得る。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−SPCを周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰の20kDaのmPEG−SPC試薬を使用する。mPEG−SPC試薬を秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。リン酸緩衝生理食塩水PBS(pH7.4)中にて調製したウロジラチンの溶液を加え、mPEG−SPCが完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。反応物をクエンチして、反応を終了させてもよい。反応終了時のコンジュゲート溶液のpHを測定し、必要に応じて0.1M HClを加えてさらに酸性化し、最終溶液のpHを約5.5にする。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、mPEG−Nter−ウロジラチンコンジュゲート形成の度合いを判断する。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をウロジラチンのC末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのCter−コンジュゲート形態を得る。C末端とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、保護されたウロジラチン(Prot−ウロジラチン、たとえば、Fmoc−Thr(tBu)−Ala−Pro−Arg(Tos)−Ser(tBu)−Leu−Arg(Tos)−Arg(Tos)−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Cys(tBu)−Phe−Gly−Gly−Arg(Tos)−Met−Asp(tBu)−Arg(Tos)−Ile−Gly−Ala−Gln−Ser(tBu)−Gly−Leu−Gly−Cys(tBu)−Asn−Ser(tBu)−Phe−Arg(Tos)−Tyr(tBu)−OH)を調製し、精製する。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot−ウロジラチンの溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot−ウロジラチン−Cter−mPEGコンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、ウロジラチン−Cter−mPEGコンジュゲートを得る。
チオール含有システイン残基を有するウロジラチンを緩衝液に溶解させる。このペプチド溶液に、3〜5倍モル過剰のmPEG−MAL(5kDa)を加える。この混合物を室温で不活性雰囲気下にて数時間攪拌する。反応混合物を分析することで、このペプチドのコンジュゲーションが成功したことが明らかになる。
−20℃でアルゴン下にて保存した5kDaのmPEG−SMBを周囲温度まで加温する。(ペプチドの量に対して)5倍過剰の温かいmPEG−SMBを緩衝液に溶解させ、10%試薬溶液を形成する。この10%試薬溶液をウロジラチンのストック溶液のアリコートに手早く加え、十分に混合する。mPEG−SMBの添加後、従来の技術で反応混合物のpHを判断し、6.7〜6.8に調整する。ペプチドに対するアミド結合によるmPEG−SMBのカップリングを可能にするために、反応溶液を暗所にて室温で数時間(5時間など)攪拌するか、涼しい部屋にて3〜8℃で一晩攪拌することで、コンジュゲート溶液を得る。(ペプチドに対して)20倍モル過剰のTris緩衝液で反応物をクエンチする。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をウロジラチンのAsp残基と共有結合的に結合させ、そのペプチドのAsp−コンジュゲート形態を得る。Asp残基とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、保護されたウロジラチン(Prot2−ウロジラチン、たとえば、Fmoc−Thr(tBu)−Ala−Pro−Arg(Tos)−Ser(tBu)−Leu−Arg(Tos)−Arg(Tos)−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Cys(tBu)−Phe−Gly−Gly−Arg(Tos)−Met−Asp(OBz)−Arg(Tos)−Ile−Gly−Ala−Gln−Ser(tBu)−Gly−Leu−Gly−Cys(tBu)−Asn−Ser(tBu)−Phe−Arg(Tos)−Tyr(tBu)−NH2)を調製し、精製する。Asp(OBz)残基の脱保護(H2/Pd)によって、以後のカップリング用の遊離Aspカルボキシレート(Prot3−ウロジラチン、たとえば、Fmoc−Thr(tBu)−Ala−Pro−Arg(Tos)−Ser(tBu)−Leu−Arg(Tos)−Arg(Tos)−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Cys(tBu)−Phe−Gly−Gly−Arg(Tos)−Met−Asp−Arg(Tos)−Ile−Gly−Ala−Gln−Ser(tBu)−Gly−Leu−Gly−Cys(tBu)−Asn−Ser(tBu)−Phe−Arg(Tos)−Tyr(tBu)−NH2)を得る。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot3−ウロジラチンの溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot3−ウロジラチン−(Asp−O−mPEG)コンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、ウロジラチン−Asp(O−mPEG)コンジュゲートを得る。
デシルジン−mPEGコンジュゲート
デシルジンすなわち組換えヒルジンは、トロンビンを直接的に阻害して作用する抗凝血剤のクラスのメンバーである。デシルジンは、トロンビンの活性部位とフィブリノゲン結合部位(エキソサイト1)の両方との二価結合配置によって作用し、血栓塞栓性疾患の予防と管理、待機的人工股関節置換術を受けた患者での深部静脈血栓症(DVT)の出現率の低減、不安定狭心症に対する冠動脈血管形成術後の再狭窄予防、ヘパリン療法が実施可能な選択肢ではない患者の急性冠動脈症候群の治療において有用であることがわかっている(Matheson and Goa, Drugs 2000, 60, 679)。デシルジンは、一次配列Val−Val−Tyr−Thr−Asp−Cys−Thr−Glu−Ser−Gly−Gln−Asn−Leu−Cys−Leu−Cys−Glu−Gly−Ser−Asn−Val−Cys−Gly−Gln−Gly−Asn−Lys−Cys−Ile−Leu−Gly−Ser−Asp−Gly−Glu−Lys−Asn−Gln−Cys−Val−Thr−Gly−Glu−Gly−Thr−Pro−Lys−Pro−Gln−Ser−His−Asn−Asp−Gly−Asp−Phe−Glu−Glu−Ile−Pro−Glu−Glu−Tyr−Leu−Glnを有する。
当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成または組換え技術に従って、デシルジンを調製し、精製する。例示としてのポリマー試薬であるmPEG−SPC試薬
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をデシルジンのC末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのCter−コンジュゲート形態を得る。C末端とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、保護されたデシルジン(Prot−Val−Val−Tyr(tBu)−Thr(tBu)−Asp(tBu)−Cys(tBu)−Thr(tBu)−Glu(tBu)−Ser(tBu)−Gly−Gln−Asn−Leu−Cys(tBu)−Leu−Cys−Glu(tBu)−Gly−Ser(tBu)−Asn−Val−Cys(tBu)−Gly−Gln−Gly−Asn−Lys(Fmoc)−Cys(tBu)−Ile−Leu−Gly−Ser(tBu)−Asp(tBu)−Gly−Glu(tBu)−Lys(Fmoc)−Asn−Gln−Cys(tBu)−Val−Thr(tBu)−Gly−Glu(tBu)−Gly−Thr(tBu)−Pro−Lys(Fmoc)−Pro−Gln−Ser(tBu)−His−Asn−Asp(tBu)−Gly−Asp(tBu)−Phe−Glu(tBu)−Glu(tBu)−Ile−Pro−Glu(tBu)−Glu(tBu)−Tyr(tBu)−Leu−Gln−OH)を調製し、精製する。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot−デシルジンの溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot−デシルジン−Cter−mPEGコンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、デシルジン−Cter−mPEGコンジュゲートを得る。
チオール含有システイン残基であるデシルジンを緩衝液に溶解させる。このペプチド溶液に、3〜5倍モル過剰のmPEG−MAL(5kDa)を加える。この混合物を室温で不活性雰囲気下にて数時間攪拌する。反応混合物を分析することで、このペプチドのコンジュゲーションが成功したことが明らかになる。
分子量が5kDaで、以下に示す基本構造を有するmPEG−N−ヒドロキシスクシンイミドを得る。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をデシルジンのAsp残基と共有結合的に結合させ、そのペプチドのAsp−コンジュゲート形態を得る。Asp残基とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、保護されたデシルジン(Prot2−デシルジン、たとえば、Fmoc−Val−Val−Tyr(tBu)−Thr(tBu)−Asp(OBz)−Cys(tBu)−Thr(tBu)−Glu(tBu)−Ser(tBu)−Gly−Gln−Asn−Leu−Cys(tBu)−Leu−Cys−Glu(tBu)−Gly−Ser(tBu)−Asn−Val−Cys(tBu)−Gly−Gln−Gly−Asn−Lys(Fmoc)−Cys(tBu)−Ile−Leu−Gly−Ser(tBu)−Asp(tBu)−Gly−Glu(tBu)−Lys(Fmoc)−Asn−Gln−Cys(tBu)−Val−Thr(tBu)−Gly−Glu(tBu)−Gly−Thr(tBu)−Pro−Lys(Fmoc)−Pro−Gln−Ser(tBu)−His−Asn−Asp(tBu)−Gly−Asp(tBu)−Phe−Glu(tBu)−Glu(tBu)−Ile−Pro−Glu(tBu)−Glu(tBu)−Tyr(tBu)−Leu−Gln−NH2)を調製し、精製する。Asp(OBz)残基の脱保護(H2/Pd)によって、以後のカップリング用の遊離Aspカルボキシレート(Prot3−デシルジン、たとえば、Fmoc−Val−Val−Tyr(tBu)−Thr(tBu)−Asp−Cys(tBu)−Thr(tBu)−Glu(tBu)−Ser(tBu)−Gly−Gln−Asn−Leu−Cys(tBu)−Leu−Cys−Glu(tBu)−Gly−Ser(tBu)−Asn−Val−Cys(tBu)−Gly−Gln−Gly−Asn−Lys(Fmoc)−Cys(tBu)−Ile−Leu−Gly−Ser(tBu)−Asp(tBu)−Gly−Glu(tBu)−Lys(Fmoc)−Asn−Gln−Cys(tBu)−Val−Thr(tBu)−Gly−Glu(tBu)−Gly−Thr(tBu)−Pro−Lys(Fmoc)−Pro−Gln−Ser(tBu)−His−Asn−Asp(tBu)−Gly−Asp(tBu)−Phe−Glu(tBu)−Glu(tBu)−Ile−Pro−Glu(tBu)−Glu(tBu)−Tyr(tBu)−Leu−Gln−NH2)を得る。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot3−デシルジンの溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot3−デシルジン−(Asp−O−mPEG)コンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、デシルジン−Asp(O−mPEG)コンジュゲートを得る。
オベスタチン−mPEGコンジュゲート
オベスタチンは、成長ホルモン分泌促進物質受容体のリガンドである28−アミノ酸のアシル化食欲促進ペプチドであり、食欲を増進するペプチドホルモンであるグレリンもコードする同じ遺伝子でコードされる。ラットをオベスタチンで処理すると食餌の摂取が抑制され、空腸収縮が阻害され、体重増加が減少した(Zhang et al., Science 2005, 310, 996)。配列Phe−Asn−Ala−Pro−Phe−Asp−Val−Gly−Ile−Lys−Leu−Ser−Gly−Val−Gln−Tyr−Gln−Gln−His−Ser−Gln−Ala−Leu−NH2を有する合成ヒトオベスタチン(PubChem物質ID:47205412)がCalifornia Peptide Research, Inc (Napa, CA)から入手可能である。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−SPC試薬をオベスタチンのN−末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのNter−コンジュゲート形態を得る。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−SPCを周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰の20kDaのmPEG−SPC試薬を使用する。mPEG−SPC試薬を秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。リン酸緩衝生理食塩水PBS(pH7.4)中にて調製したオベスタチンの溶液を加え、mPEG−SPCが完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。反応物をクエンチして、反応を終了させてもよい。反応終了時のコンジュゲート溶液のpHを測定し、必要に応じて0.1M HClを加えてさらに酸性化し、最終溶液のpHを約5.5にする。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、mPEG−Nter−オベスタチンコンジュゲート形成の度合いを判断する。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をオベスタチンのC末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのCter−コンジュゲート形態を得る。C末端とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、C末端アミドのない保護されたオベスタチン(Prot−オベスタチン、たとえば、Fmoc−Phe−Asn−Ala−Pro−Phe−Asp(tBu)−Val−Gly−Ile−Lys(Fmoc)−Leu−Ser(tBu)−Gly−Val−Gln−Tyr(tBu)−Gln−Gln−His−Ser(tBu)−Gln−Ala−Leu−OH)を調製し、精製する。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot−オベスタチンの溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot−オベスタチン−Cter−mPEGコンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、オベスタチン−Cter−mPEGコンジュゲートを得る。
チオール含有システイン残基を有するオベスタチンを緩衝液に溶解させる。このペプチド溶液に、3〜5倍モル過剰のmPEG−MAL(5kDa)を加える。この混合物を室温で不活性雰囲気下にて数時間攪拌する。反応混合物を分析することで、このペプチドのコンジュゲーションが成功したことが明らかになる。
−20℃でアルゴン下にて保存した5kDaのmPEG−SMBを周囲温度まで加温する。(ペプチドの量に対して)5倍過剰の温かいmPEG−SMBを緩衝液に溶解させ、10%試薬溶液を形成する。この10%試薬溶液をオベスタチンのストック溶液のアリコートに手早く加え、十分に混合する。mPEG−SMBの添加後、従来の技術で反応混合物のpHを判断し、6.7〜6.8に調整する。ペプチドに対するアミド結合によるmPEG−SMBのカップリングを可能にするために、反応溶液を暗所にて室温で数時間(5時間など)攪拌するか、涼しい部屋にて3〜8℃で一晩攪拌することで、コンジュゲート溶液を得る。(ペプチドに対して)20倍モル過剰のTris緩衝液で反応物をクエンチする。
−20℃でアルゴン下にて保存した5kDaのPEG−SMBを周囲温度まで加温する。(ペプチドの量に対して)5倍過剰の温かいmPEG−SMBを緩衝液に溶解させ、10%試薬溶液を形成する。この10%試薬溶液を保護されたオベスタチン(たとえば、Fmoc−Phe−Asn−Ala−Pro−Phe−Asp(tBu)−Val−Gly−Ile−Lys−Leu−Ser(tBu)−Gly−Val−Gln−Tyr(tBu)−Gln−Gln−His−Ser(tBu)−Gln−Ala−Leu−NH2)のストック溶液のアリコートに手早く加え、十分に混合する。mPEG−SMBの添加後、従来の技術で反応混合物のpHを判断し、6.7〜6.8に調整する。ペプチドに対するアミド結合によるmPEG−SMBのカップリングを可能にするために、反応溶液を暗所にて室温で数時間(5時間など)攪拌するか、涼しい部屋にて3〜8℃で一晩攪拌することで、コンジュゲート溶液を得る。(ペプチドに対して)20倍モル過剰のTris緩衝液で反応物をクエンチする。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、オベスタチン−Lys(O−mPEG)コンジュゲートを得る。
ITF−1697(イクロカプチド)−mPEGコンジュゲート
ITF−1697は、リポ多糖(LPS)誘導全身性内毒血症および冠動脈虚血および虚血/再灌流時における死亡率と組織損傷を減らすテトラペプチドGly−(N−Et)Lys−Pro−Arg(PubChem化合物ID:216295)である(国際特許出願公開第WO 1995/10531号パンフレットを参照のこと)。冠動脈血行再建を受けた急性心筋梗塞患者での無作為二重盲検試験では、放射性核種イメージングで梗塞サイズの低下が認められた(Syeda et al., Drugs R & D 2004, 5, 141)。
当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成または組換え技術に従って、ITF−1697を調製し、精製する。例示としてのポリマー試薬であるmPEG−SPC試薬をITF−1697のN−末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのNter−コンジュゲート形態を得る。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−SPCを周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰の20kDaのmPEG−SPC試薬を使用する。mPEG−SPC試薬を秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。リン酸緩衝生理食塩水PBS(pH7.4)中にて調製したITF−1697の溶液を加え、mPEG−SPCが完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。反応物をクエンチして、反応を終了させてもよい。反応終了時のコンジュゲート溶液のpHを測定し、必要に応じて0.1M HClを加えてさらに酸性化し、最終溶液のpHを約5.5にする。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、mPEG−Nter−ITF−1697コンジュゲート形成の度合いを判断する。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をITF−1697のC末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのCter−コンジュゲート形態を得る。C末端とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、保護されたITF−1697(Prot−ITF−1697、たとえば、Fmoc−Gly−(N−Et)Lys(Fmoc)−Pro−Arg(Tos)−OH)を調製し、精製する。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot−ITF−1697の溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot−ITF−1697−Cter−mPEGコンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、ITF−1697−Cter−mPEGコンジュゲートを得る。
−20℃でアルゴン下にて保存した5kDaのmPEG−SMBを周囲温度まで加温する。(ペプチドの量に対して)5倍過剰の温かいmPEG−SMBを緩衝液に溶解させ、10%試薬溶液を形成する。この10%試薬溶液をITF−1697のストック溶液のアリコートに手早く加え、十分に混合する。mPEG−SMBの添加後、従来の技術で反応混合物のpHを判断し、6.7〜6.8に調整する。ペプチドに対するアミド結合によるmPEG−SMBのカップリングを可能にするために、反応溶液を暗所にて室温で数時間(5時間など)攪拌するか、涼しい部屋にて3〜8℃で一晩攪拌することで、コンジュゲート溶液を得る。(ペプチドに対して)20倍モル過剰のTris緩衝液で反応物をクエンチする。
−20℃でアルゴン下にて保存した5kDaのPEG−SMBを周囲温度まで加温する。(ペプチドの量に対して)5倍過剰の温かいmPEG−SMBを緩衝液に溶解させ、10%試薬溶液を形成する。この10%試薬溶液を保護されたITF−1697(たとえば、Fmoc−Gly−(N−Et)Lys−Pro−Arg(Tos)−O(tBu))のストック溶液のアリコートに手早く加え、十分に混合する。mPEG−SMBの添加後、従来の技術で反応混合物のpHを判断し、6.7〜6.8に調整する。ペプチドに対するアミド結合によるmPEG−SMBのカップリングを可能にするために、反応溶液を暗所にて室温で数時間(5時間など)攪拌するか、涼しい部屋にて3〜8℃で一晩攪拌することで、コンジュゲート溶液を得る。(ペプチドに対して)20倍モル過剰のTris緩衝液で反応物をクエンチする。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、ITF−1697−Lys(O−mPEG)コンジュゲートを得る。
オキシントモジュリン−mPEGコンジュゲート
オキシントモジュリン(アミリン)は、酸分泌粘膜の酸分泌(胃底)細胞によって産生されて大腸に見られるプログルカゴン由来の37−アミノ酸ペプチドであり、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)とグルカゴン受容体の両方を結合することが知られている。ヒトでの無作為二重盲検偽薬対照クロスオーバー試験によって、オキシントモジュリンが食欲と食物摂取を抑制することがわかった(Cohen et al., J. Clin. Endocrin. Met. 2003, 88, 4696)。オキシントモジュリンは、配列Lys−Cys−Asn−Thr−Ala−Thr−Cys−Ala−Thr−Gln−Arg−Leu−Ala−Asn−Phe−Leu−Val−His−Ser−Ser−Asn−Asn−Phe−Gly−Ala−Ile−Leu−Ser−Ser−Thr−Asn−Val−Gly−Ser−Asn−Thr−Tyr−NH2(KCNTATCATQ RLANFLVHSS NNFGAILSST NVGSNTY−NH2)でGenScript Corporation(Piscataway, NJ; Cat. No. RP11278)から市販されている。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−SPC試薬をオキシントモジュリンのN−末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのNter−コンジュゲート形態を得る。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−SPCを周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰の20kDaのmPEG−SPC試薬を使用する。mPEG−SPC試薬を秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。リン酸緩衝生理食塩水PBS(pH7.4)中にて調製したオキシントモジュリンの溶液を加え、mPEG−SPCが完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。反応物をクエンチして、反応を終了させてもよい。反応終了時のコンジュゲート溶液のpHを測定し、必要に応じて0.1M HClを加えてさらに酸性化し、最終溶液のpHを約5.5にする。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、mPEG−Nter−オキシントモジュリンコンジュゲート形成の度合いを判断する。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をオキシントモジュリンのC末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのCter−コンジュゲート形態を得る。C末端とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、C末端アミドのない保護されたオキシントモジュリン(Prot−オキシントモジュリン、たとえば、Fmoc−Lys(Fmoc)−Cys(tBu)−Asn−Thr(tBu)−Ala−Thr(tBu)−Cys(tBu)−Ala−Thr(tBu)−Gln−Arg(Tos)−Leu−Ala−Asn−Phe−Leu−Val−His−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Asn−Asn−Phe−Gly−Ala−Ile−Leu−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Thr(tBu)−Asn−Val−Gly−Ser(tBu)−Asn−Thr(tBu)−Tyr(tBu)−OH)を調製し、精製する。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot−オキシントモジュリンの溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot−オキシントモジュリン−Cter−mPEGコンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、オキシントモジュリン−Cter−mPEGコンジュゲートを得る。
チオール含有システイン残基を有するオキシントモジュリンを緩衝液に溶解させる。このペプチド溶液に、3〜5倍モル過剰のmPEG−MAL(5kDa)を加える。この混合物を室温で不活性雰囲気下にて数時間攪拌する。反応混合物を分析することで、このペプチドのコンジュゲーションが成功したことが明らかになる。
−20℃でアルゴン下にて保存した5kDaのmPEG−SMBを周囲温度まで加温する。(ペプチドの量に対して)5倍過剰の温かいmPEG−SMBを緩衝液に溶解させ、10%試薬溶液を形成する。この10%試薬溶液をオキシントモジュリンのストック溶液のアリコートに手早く加え、十分に混合する。mPEG−SMBの添加後、従来の技術で反応混合物のpHを判断し、6.7〜6.8に調整する。ペプチドに対するアミド結合によるmPEG−SMBのカップリングを可能にするために、反応溶液を暗所にて室温で数時間(5時間など)攪拌するか、涼しい部屋にて3〜8℃で一晩攪拌することで、コンジュゲート溶液を得る。(ペプチドに対して)20倍モル過剰のTris緩衝液で反応物をクエンチする。
−20℃でアルゴン下にて保存した5kDaのPEG−SMBを周囲温度まで加温する。(ペプチドの量に対して)5倍過剰の温かいmPEG−SMBを緩衝液に溶解させ、10%試薬溶液を形成する。この10%試薬溶液を保護されたオキシントモジュリン(たとえば、Fmoc−Lys−Cys(tBu)−Asn−Thr(tBu)−Ala−Thr(tBu)−Cys(tBu)−Ala−Thr(tBu)−Gln−Arg(Tos)−Leu−Ala−Asn−Phe−Leu−Val−His−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Asn−Asn−Phe−Gly−Ala−Ile−Leu−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Thr(tBu)−Asn−Val−Gly−Ser(tBu)−Asn−Thr(tBu)−Tyr(tBu)−O(tBu))のストック溶液のアリコートに手早く加え、十分に混合する。mPEG−SMBの添加後、従来の技術で反応混合物のpHを判断し、6.7〜6.8に調整する。ペプチドに対するアミド結合によるmPEG−SMBのカップリングを可能にするために、反応溶液を暗所にて室温で数時間(5時間など)攪拌するか、涼しい部屋にて3〜8℃で一晩攪拌することで、コンジュゲート溶液を得る。(ペプチドに対して)20倍モル過剰のTris緩衝液で反応物をクエンチする。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、オキシントモジュリン−Lys(O−mPEG)コンジュゲートを得る。
コレシストキニン−mPEGコンジュゲート
コレシストキニンは、胆嚢収縮と膵外分泌(または消化)酵素の放出量を増し、脂肪やタンパク質の消化の刺激を担う上部腸管粘膜から分泌されるペプチドホルモンである。また、コレシストキニンは、ヒトにおける胃排出の生理的レギュレーターであることもわかっている(Liddle et al., J. Clin. Invest. 1986, 77, 992)。コレシストキニンは、配列Met−Asn−Ser−Gly−Val−Cys−Leu−Cys−Val−Leu−Met−Ala−Val−Leu−Ala−Ala−Gly−Ala−Leu−Thr−Gln−Pro−Val−Pro−Pro−Ala−Asp−Pro−Ala−Gly−Ser−Gly−Leu−Gln−Arg−Ala−Glu−Glu−Ala−Pro−Arg−Arg−Gln−Leu−Arg−Val−Ser−Gln−Arg−Thr−Asp−Gly−Glu−Ser−Arg−Ala−His−Leu−Gly−Ala−Leu−Leu−Ala−Arg−Tyr−Ile−Gln−Gln−Ala−Arg−Lys−Ala−Pro−Ser−Gly−Arg−Met−Ser−Ile−Val−Lys−Asn−Leu−Gln−Asn−Leu−Asp−Pro−Ser−His−Arg−Ile−Ser−Asp−Arg−Asp−Tyr−Met−Gly−Trp−Met−Asp−Phe−Gly−Arg−Arg−Ser−Ala−Glu−Glu−Tyr−Glu−Tyr−Pro−Ser(MNSGVCLCVL MAVLAAGALT QPVPPADPAG SGLQRAEEAP RRQLRVSQRT DGESRAHLGA LLARYIQQAR KAPSGRMSIV KNLQNLDPSH RISDRDYMGW MDFGRRSAEE YEYPS;PubChemタンパク質受託番号AAA53094;Takahashi et al., Gene, 1986, 50, 353)を有する。
当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成または組換え技術に従って、コレシストキニンを調製し、精製する。例示としてのポリマー試薬であるmPEG−SPC試薬をコレシストキニンのN−末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのNter−コンジュゲート形態を得る。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−SPCを周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰の20kDaのmPEG−SPC試薬を使用する。mPEG−SPC試薬を秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。リン酸緩衝生理食塩水PBS(pH7.4)中にて調製したコレシストキニンの溶液を加え、mPEG−SPCが完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。反応物をクエンチして、反応を終了させてもよい。反応終了時のコンジュゲート溶液のpHを測定し、必要に応じて0.1M HClを加えてさらに酸性化し、最終溶液のpHを約5.5にする。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、mPEG−Nter−コレシストキニンコンジュゲート形成の度合いを判断する。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をコレシストキニンのC末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのCter−コンジュゲート形態を得る。C末端とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、保護されたコレシストキニン(Prot−コレシストキニン、たとえば、Fmoc−Met−Asn−Ser(tBu)−Gly−Val−Cys(tBu)−Leu−Cys(tBu)−Val−Leu−Met−Ala−Val−Leu−Ala−Ala−Gly−Ala−Leu−Thr(tBu)−Gln−Pro−Val−Pro−Pro−Ala−Asp(tBu)−Pro−Ala−Gly−Ser(tBu)−Gly−Leu−Gln−Arg(Tos)−Ala−Glu(tBu)−Glu(tBu)−Ala−Pro−Arg(Tos)−Arg(Tos)−Gln−Leu−Arg(Tos)−Val−Ser(tBu)−Gln−Arg(Tos)−Thr(tBu)−Asp(tBu)−Gly−Glu(tBu)−Ser(tBu)−Arg(Tos)−Ala−His−Leu−Gly−Ala−Leu−Leu−Ala−Arg(Tos)−Tyr(tBu)−Ile−Gln−Gln−Ala−Arg(Tos)−Lys(Fmoc)−Ala−Pro−Ser(tBu)−Gly−Arg(Tos)−Met−Ser(tBu)−Ile−Val−Lys(Fmoc)−Asn−Leu−Gln−Asn−Leu−Asp(tBu)−Pro−Ser(tBu)−His−Arg(Tos)−Ile−Ser(tBu)−Asp(tBu)−Arg(Tos)−Asp(tBu)−Tyr(tBu)−Met−Gly−Trp−Met−Asp(tBu)−Phe−Gly−Arg(Tos)−Arg(Tos)−Ser(tBu)−Ala−Glu(tBu)−Glu(tBu)−Tyr(tBu)−Glu(tBu)−Tyr(tBu)−Pro−Ser(tBu))を調製し、精製する。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot−コレシストキニンの溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot−コレシストキニン−Cter−mPEGコンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、コレシストキニン−Cter−mPEGコンジュゲートを得る。
チオール含有システイン残基を有するコレシストキニンを緩衝液に溶解させる。このペプチド溶液に、3〜5倍モル過剰のmPEG−MAL(5kDa)を加える。この混合物を室温で不活性雰囲気下にて数時間攪拌する。反応混合物を分析することで、このペプチドのコンジュゲーションが成功したことが明らかになる。
−20℃でアルゴン下にて保存した5kDaのmPEG−SMBを周囲温度まで加温する。(ペプチドの量に対して)5倍過剰の温かいmPEG−SMBを緩衝液に溶解させ、10%試薬溶液を形成する。この10%試薬溶液をコレシストキニンのストック溶液のアリコートに手早く加え、十分に混合する。mPEG−SMBの添加後、従来の技術で反応混合物のpHを判断し、6.7〜6.8に調整する。ペプチドに対するアミド結合によるmPEG−SMBのカップリングを可能にするために、反応溶液を暗所にて室温で数時間(5時間など)攪拌するか、涼しい部屋にて3〜8℃で一晩攪拌することで、コンジュゲート溶液を得る。(ペプチドに対して)20倍モル過剰のTris緩衝液で反応物をクエンチする。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をコレシストキニンのGlu残基と共有結合的に結合させ、そのペプチドのGlu−コンジュゲート形態を得る。Glu残基とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、保護されたコレシストキニン(Prot2−コレシストキニン、たとえば、Fmoc−Met−Asn−Ser(tBu)−Gly−Val−Cys(tBu)−Leu−Cys(tBu)−Val−Leu−Met−Ala−Val−Leu−Ala−Ala−Gly−Ala−Leu−Thr(tBu)−Gln−Pro−Val−Pro−Pro−Ala−Asp(tBu)−Pro−Ala−Gly−Ser(tBu)−Gly−Leu−Gln−Arg(Tos)−Ala−Glu(OBz)−Glu(tBu)−Ala−Pro−Arg(Tos)−Arg(Tos)−Gln−Leu−Arg(Tos)−Val−Ser(tBu)−Gln−Arg(Tos)−Thr(tBu)−Asp(tBu)−Gly−Glu(tBu)−Ser(tBu)−Arg(Tos)−Ala−His−Leu−Gly−Ala−Leu−Leu−Ala−Arg(Tos)−Tyr(tBu)−Ile−Gln−Gln−Ala−Arg(Tos)−Lys(Fmoc)−Ala−Pro−Ser(tBu)−Gly−Arg(Tos)−Met−Ser(tBu)−Ile−Val−Lys(Fmoc)−Asn−Leu−Gln−Asn−Leu−Asp(tBu)−Pro−Ser(tBu)−His−Arg(Tos)−Ile−Ser(tBu)−Asp(tBu)−Arg(Tos)−Asp(tBu)−Tyr(tBu)−Met−Gly−Trp−Met−Asp(tBu)−Phe−Gly−Arg(Tos)−Arg(Tos)−Ser(tBu)−Ala−Glu(tBu)−Glu(tBu)−Tyr(tBu)−Glu(tBu)−Tyr(tBu)−Pro−Ser(tBu)−O(tBu))を調製し、精製する。Glu(OBz)残基の脱保護(H2/Pd)によって、以後のカップリング用の遊離Gluカルボキシレートを得る(Prot3−コレシストキニン、たとえば、Fmoc−Met−Asn−Ser(tBu)−Gly−Val−Cys(tBu)−Leu−Cys(tBu)−Val−Leu−Met−Ala−Val−Leu−Ala−Ala−Gly−Ala−Leu−Thr(tBu)−Gln−Pro−Val−Pro−Pro−Ala−Asp(tBu)−Pro−Ala−Gly−Ser(tBu)−Gly−Leu−Gln−Arg(Tos)−Ala−Glu−Glu(tBu)−Ala−Pro−Arg(Tos)−Arg(Tos)−Gln−Leu−Arg(Tos)−Val−Ser(tBu)−Gln−Arg(Tos)−Thr(tBu)−Asp(tBu)−Gly−Glu(tBu)−Ser(tBu)−Arg(Tos)−Ala−His−Leu−Gly−Ala−Leu−Leu−Ala−Arg(Tos)−Tyr(tBu)−Ile−Gln−Gln−Ala−Arg(Tos)−Lys(Fmoc)−Ala−Pro−Ser(tBu)−Gly−Arg(Tos)−Met−Ser(tBu)−Ile−Val−Lys(Fmoc)−Asn−Leu−Gln−Asn−Leu−Asp(tBu)−Pro−Ser(tBu)−His−Arg(Tos)−Ile−Ser(tBu)−Asp(tBu)−Arg(Tos)−Asp(tBu)−Tyr(tBu)−Met−Gly−Trp−Met−Asp(tBu)−Phe−Gly−Arg(Tos)−Arg(Tos)−Ser(tBu)−Ala−Glu(tBu)−Glu(tBu)−Tyr(tBu)−Glu(tBu)−Tyr(tBu)−Pro−Ser(tBu)−O(tBu))。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot3−コレシストキニンの溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot3−コレシストキニン−(Glu−O−mPEG)コンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、コレシストキニン−Glu(O−mPEG)コンジュゲートを得る。
殺菌性透過性増強(BPI)タンパク質−mPEGコンジュゲート
殺菌性透過性増強タンパク質(BPI)は、自然免疫系の一部であり、細菌が産生するリポ多糖への結合によってグラム陰性菌に対して選択的細胞毒性を示す487残基(約50kDa)のタンパク質である。BPIは、配列MRENMARGPC NAPRWVSLMV LVAIGTAVTA AVNPGVVVRI SQKGLDYASQ QGTAALQKEL KRIKIPDYSD SFKIKHLGKG HYSFYSMDIR EFQLPSSQIS MVPNVGLKFS ISNANIKISG KWKAQKRFLK MSGNFDLSIE GMSISADLKL GSNPTSGKPT ITCSSCSSHI NSVHVHISKS KVGWLIQLFH KKIESALRNK MNSQVCEKVT NSVSSKLQPY FQTLPVMTKI DSVAGINYGL VAPPATTAET LDVQMKGEFY SENHHNPPPF APPVMEFPAA HDRMVYLGLS DYFFNTAGLV YQEAGVLKMT LRDDMIPKES KFRLTTKFFG TFLPEVAKKF PNMKIQIHVS ASTPPHLSVQ PTGLTFYPAV DVQAFAVLPN SSLASLFLIG MHTTGSMEVS AESNRLVGEL KLDRLLLELK HSNIGPFPVE LLQDIMNYIV PILVLPRVNE KLQKGFPLPT PARVQLYNVV LQPHQNFLLF GADVVYK(PubChemタンパク質受託番号AAA51841;Gray et al., J. Biol. Chem. 1989, 264, 9505)を有する。
当業者間で周知の標準的な組換え技術によって、BPIを調製し、精製する。例示としてのポリマー試薬であるmPEG−SPC試薬をBPIのN−末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのNter−コンジュゲート形態を得る。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−SPCを周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰の20kDaのmPEG−SPC試薬を使用する。mPEG−SPC試薬を秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。リン酸緩衝生理食塩水PBS(pH7.4)中にて調製したBPIの溶液を加え、mPEG−SPCが完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。反応物をクエンチして、反応を終了させてもよい。反応終了時のコンジュゲート溶液のpHを測定し、必要に応じて0.1M HClを加えてさらに酸性化し、最終溶液のpHを約5.5にする。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、mPEG−Nter−BPIコンジュゲート形成の度合いを判断する。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をBPIのC末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのCter−コンジュゲート形態を得る。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。BPIの溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、BPI−Cter−mPEGコンジュゲート形成の度合いを判断する。上述した基本手順に従って、Cterコンジュゲートを単離・精製する。
チオール含有システイン残基を有するBPIを緩衝液に溶解させる。このペプチド溶液に、3〜5倍モル過剰のmPEG−MAL(5kDa)を加える。この混合物を室温で不活性雰囲気下にて数時間攪拌する。反応混合物を分析することで、このペプチドのコンジュゲーションが成功したことが明らかになる。
−20℃でアルゴン下にて保存した5kDaのmPEG−SMBを周囲温度まで加温する。(ペプチドの量に対して)5倍過剰の温かいmPEG−SMBを緩衝液に溶解させ、10%試薬溶液を形成する。この10%試薬溶液をBPIのストック溶液のアリコートに手早く加え、十分に混合する。mPEG−SMBの添加後、従来の技術で反応混合物のpHを判断し、6.7〜6.8に調整する。ペプチドに対するアミド結合によるmPEG−SMBのカップリングを可能にするために、反応溶液を暗所にて室温で数時間(5時間など)攪拌するか、涼しい部屋にて3〜8℃で一晩攪拌することで、コンジュゲート溶液を得る。(ペプチドに対して)20倍モル過剰のTris緩衝液で反応物をクエンチする。上述した基本手順に従って、Nterコンジュゲートを単離・精製する。
−20℃でアルゴン下にて保存した5kDaのPEG−SMBを周囲温度まで加温する。(ペプチドの量に対して)5倍過剰の温かいmPEG−SMBを緩衝液に溶解させ、10%試薬溶液を形成する。この10%試薬溶液をBPIのストック溶液のアリコートに手早く加え、十分に混合する。mPEG−SMBの添加後、従来の技術で反応混合物のpHを判断し、6.7〜6.8に調整する。ペプチドに対するアミド結合によるmPEG−SMBのカップリングを可能にするために、反応溶液を暗所にて室温で数時間(5時間など)攪拌するか、涼しい部屋にて3〜8℃で一晩攪拌することで、コンジュゲート溶液を得る。(ペプチドに対して)20倍モル過剰のTris緩衝液で反応物をクエンチする。上述した基本手順に従って、Lysコンジュゲートを単離・精製し、BPI−Lys−mPEGコンジュゲートを得る。
C−ペプチド−mPEGコンジュゲート
C−ペプチドは、血清グルコースの上昇に応答して血流にプロインスリンが放出されると生成される、架橋C−ペプチドによって互いに連結されたインスリンのB鎖およびA鎖からなるプロインスリンの切断産物である。C−ペプチドは、配列Glu−Ala−Glu−Asp−Leu−Gln−Val−Gly−Gln−Val−Glu−Leu−Gly−Gly−Gly−Pro−Gly−Ala−Gly−Ser−Leu−Gln−Pro−Leu−Ala−Leu−Glu−Gly−Ser−Leu−Gln(米国特許第6,610,649号明細書)を有する。C−ペプチドは、単独で糖尿病の治療用に提案されている(EP第132 769号明細書);インスリンとC−ペプチドとを組み合わせ、糖尿病合併症の予防用に投与することも可能である(SE第460334号明細書)。
当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成または組換え技術に従って、C−ペプチドを調製し、精製する。例示としてのポリマー試薬であるmPEG−SPC試薬をC−ペプチドのN−末端と共有結合的に結合し、そのペプチドのNter−コンジュゲート形態を得る。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−SPCを周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰の20kDaのmPEG−SPC試薬を使用する。mPEG−SPC試薬を秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。リン酸緩衝生理食塩水PBS(pH7.4)中にて調製したC−ペプチドの溶液を加え、mPEG−SPCが完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。反応物をクエンチして、反応を終了させてもよい。反応終了時のコンジュゲート溶液のpHを測定し、必要に応じて0.1M HClを加えてさらに酸性化し、最終溶液のpHを約5.5にする。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、mPEG−Nter−C−ペプチドコンジュゲート形成の度合いを判断する。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をC−ペプチドのC末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのCter−コンジュゲート形態を得る。C末端とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、保護されたC−ペプチド(Prot−C−ペプチド、たとえば、Fmoc−Glu(tBu)−Ala−Glu(tBu)−Asp(tBu)−Leu−Gln−Val−Gly−Gln−Val−Glu(tBu)−Leu−Gly−Gly−Gly−Pro−Gly−Ala−Gly−Ser(tBu)−Leu−Gln−Pro−Leu−Ala−Leu−Glu(tBu)−Gly−Ser(tBu)−Leu−Gln)を調製し、精製する。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot−C−ペプチドの溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot−C−ペプチド−Cter−mPEGコンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、C−ペプチド−Cter−mPEGコンジュゲートを得る。
−20℃でアルゴン下にて保存した5kDaのmPEG−SMBを周囲温度まで加温する。(ペプチドの量に対して)5倍過剰の温かいmPEG−SMBを緩衝液に溶解させ、10%試薬溶液を形成する。この10%試薬溶液をC−ペプチドのストック溶液のアリコートに手早く加え、十分に混合する。mPEG−SMBの添加後、従来の技術で反応混合物のpHを判断し、6.7〜6.8に調整する。ペプチドに対するアミド結合によるmPEG−SMBのカップリングを可能にするために、反応溶液を暗所にて室温で数時間(5時間など)攪拌するか、涼しい部屋にて3〜8℃で一晩攪拌することで、コンジュゲート溶液を得る。(ペプチドに対して)20倍モル過剰のTris緩衝液で反応物をクエンチする。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をC−ペプチドのGlu残基と共有結合的に結合させ、そのペプチドのGlu−コンジュゲート形態を得る。Glu残基とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、保護されたC−ペプチド(Prot2 C−ペプチド、たとえば、Fmoc−Glu(tBu)−Ala−Glu(tBu)−Asp(tBu)−Leu−Gln−Val−Gly−Gln−Val−Glu(OBz)−Leu−Gly−Gly−Gly−Pro−Gly−Ala−Gly−Ser(tBu)−Leu−Gln−Pro−Leu−Ala−Leu−Glu(tBu)−Gly−Ser(tBu)−Leu−Gln)−O(tBu))を調製し、精製する。Glu(OBz)残基の脱保護(H2/Pd)によって、以後のカップリング用の遊離Gluカルボキシレートを得る(Prot3−C−ペプチド、たとえば、Fmoc−Glu(tBu)−Ala−Glu(tBu)−Asp(tBu)−Leu−Gln−Val−Gly−Gln−Val−Glu−Leu−Gly−Gly−Gly−Pro−Gly−Ala−Gly−Ser(tBu)−Leu−Gln−Pro−Leu−Ala−Leu−Glu(tBu)−Gly−Ser(tBu)−Leu−Gln)−O(tBu))。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot3−C−ペプチドの溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot3−C−ペプチド−(Glu−O−mPEG)コンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、C−ペプチド−Glu(O−mPEG)コンジュゲートを得る。
Prosaptide(商標) TX14(A)−mPEGコンジュゲート
Prosaptide TX14(A)は、サポシンCドメインのアミノ末端部分の活性神経栄養領域由来の14−merのアミノ酸配列である。Prosaptideは、多岐にわたる神経細胞で活性であり、スルファチドの合成を刺激するとともにシュワン細胞および乏突起膠細胞でのスルファチド濃度を高める。これは、プロサポシンおよびProsaptideが、ミエリン形成の栄養性因子であることを示している。Prosaptide TX14(A)には、ヒトでの神経因性疼痛症候群における治療用途がある可能性がある(Otero et al. Neurosci. Lett. 1999, 270, 29)。Prosaptide TX14(A)はAnaSpec(San Jose、CA)から配列Thr−(D−Ala)−Leu−Ile−Asp−Asn−Asn−Ala−Thr−Glu−Glu−Ile−Leu−Tyrで市販されている。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−SPC試薬をProsaptide TX14(A)のN−末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのNter−コンジュゲート形態を得る。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−SPCを周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰の20kDaのmPEG−SPC試薬を使用する。mPEG−SPC試薬を秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。リン酸緩衝生理食塩水PBS(pH7.4)中にて調製したProsaptide TX14(A)の溶液を加え、mPEG−SPCが完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。反応物をクエンチして、反応を終了させてもよい。反応終了時のコンジュゲート溶液のpHを測定し、必要に応じて0.1M HClを加えてさらに酸性化し、最終溶液のpHを約5.5にする。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、mPEG−Nter−Prosaptide TX14(A)コンジュゲート形成の度合いを判断する。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をProsaptide TX14(A)のC末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのCter−コンジュゲート形態を得る。C末端とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、保護されたProsaptide TX14(A)(Prot−Prosaptide TX14(A)、たとえば、Fmoc−Thr(tBu)−(D−Ala)−Leu−Ile−Asp(tBu)−Asn−Asn−Ala−Thr(tBu)−Glu(tBu)−Glu(tBu)−Ile−Leu−Tyr(tBu)を調製し、精製する。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot−Prosaptide TX14(A)の溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot−Prosaptide TX14(A)−Cter−mPEGコンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、Prosaptide TX14(A)−Cter−mPEGコンジュゲートを得る。
−20℃でアルゴン下にて保存した5kDaのmPEG−SMBを周囲温度まで加温する。(ペプチドの量に対して)5倍過剰の温かいmPEG−SMBを緩衝液に溶解させ、10%試薬溶液を形成する。この10%試薬溶液をProsaptide TX14(A)のストック溶液のアリコートに手早く加え、十分に混合する。mPEG−SMBの添加後、従来の技術で反応混合物のpHを判断し、6.7〜6.8に調整する。ペプチドに対するアミド結合によるmPEG−SMBのカップリングを可能にするために、反応溶液を暗所にて室温で数時間(5時間など)攪拌するか、涼しい部屋にて3〜8℃で一晩攪拌することで、コンジュゲート溶液を得る。(ペプチドに対して)20倍モル過剰のTris緩衝液で反応物をクエンチする。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をProsaptide TX14(A)のGlu残基と共有結合的に結合させ、そのペプチドのGlu−コンジュゲート形態を得る。Glu残基とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、保護されたProsaptide TX14(A)(Prot2−Prosaptide TX14(A)、たとえば、Fmoc−Thr(tBu)−(D−Ala)−Leu−Ile−Asp(tBu)−Asn−Asn−Ala−Thr(tBu)−Glu(OBz)−Glu(tBu)−Ile−Leu−Tyr(tBu)−O(tBu))を調製し、精製する。Glu(OBz)残基の脱保護(H2/Pd)によって、以後のカップリング用の遊離Gluカルボキシレートを得る(Prot3−Prosaptide TX14(A)、たとえば、Fmoc−Thr(tBu)−(D−Ala)−Leu−Ile−Asp(tBu)−Asn−Asn−Ala−Thr(tBu)−Glu−Glu(tBu)−Ile−Leu−Tyr(tBu)−O(tBu))。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot3−Prosaptide TX14(A)の溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot3−Prosaptide TX14(A−(Glu−O−mPEG)コンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、Prosaptide TX14(A)−Glu(O−mPEG)コンジュゲートを得る。
酢酸セルモレリン(GHRFA基)−mPEGコンジュゲート
セルモレリンは、成長ホルモン欠乏の誘発試験として使用可能な、GHRH(1〜29)アミドからなるヒト成長ホルモン放出因子の生物学的に活性なフラグメントである(Prakash and Goa, Biodrugs 1999, 12, 139)。また、セルモレリンは、HIV患者のIGF−1レベルを高め、体内組成物を改善する(除脂肪体重増加と体幹脂肪および内臓脂肪の低減)(Koutkia et al, JAMA 2004, 292, 210)。合成酢酸セルモレリンが配列Tyr−Ala−Asp−Ala−Ile−Phe−Thr−Asn−Ser−Tyr−Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Met−Ser−Arg−NH2でGelacs Innovation(杭州、中国)から市販されている。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−SPC試薬をセルモレリンのN−末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのNter−コンジュゲート形態を得る。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−SPCを周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰の20kDaのmPEG−SPC試薬を使用する。mPEG−SPC試薬を秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。リン酸緩衝生理食塩水PBS(pH7.4)中にて調製したセルモレリンの溶液を加え、mPEG−SPCが完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。反応物をクエンチして、反応を終了させてもよい。反応終了時のコンジュゲート溶液のpHを測定し、必要に応じて0.1M HClを加えてさらに酸性化し、最終溶液のpHを約5.5にする。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、mPEG−Nter−セルモレリンコンジュゲート形成の度合いを判断する。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をセルモレリンのC末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのCter−コンジュゲート形態を得る。C末端とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、C末端アミドのない保護されたセルモレリン(Prot−セルモレリン、たとえば、Fmoc−Tyr−Ala−Asp(tBu)−Ala−Ile−Phe−Thr−Asn−Ser(tBu)−Tyr(tBu)−Arg(Tos)−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser(tBu)−Ala−Arg(Tos)−Lys(Fmoc)−Leu−Leu−Gln−Asp(tBu)−Ile−Met−Ser(tBu)−Arg(Tos)−OH)を調製し、精製する。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot−セルモレリンの溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot−セルモレリン−Cter−mPEGコンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、セルモレリン−Cter−mPEGコンジュゲートを得る。
−20℃でアルゴン下にて保存した5kDaのmPEG−SMBを周囲温度まで加温する。(ペプチドの量に対して)5倍過剰の温かいmPEG−SMBを緩衝液に溶解させ、10%試薬溶液を形成する。この10%試薬溶液をセルモレリンのストック溶液のアリコートに手早く加え、十分に混合する。mPEG−SMBの添加後、従来の技術で反応混合物のpHを判断し、6.7〜6.8に調整する。ペプチドに対するアミド結合によるmPEG−SMBのカップリングを可能にするために、反応溶液を暗所にて室温で数時間(5時間など)攪拌するか、涼しい部屋にて3〜8℃で一晩攪拌することで、コンジュゲート溶液を得る。(ペプチドに対して)20倍モル過剰のTris緩衝液で反応物をクエンチする。
−20℃でアルゴン下にて保存した5kDaのPEG−SMBを周囲温度まで加温する。(ペプチドの量に対して)5倍過剰の温かいmPEG−SMBを緩衝液に溶解させ、10%試薬溶液を形成する。この10%試薬溶液を保護したセルモレリン(たとえば、Fmoc−Tyr−Ala−Asp(tBu)−Ala−Ile−Phe−Thr−Asn−Ser(tBu)−Tyr(tBu)−Arg(Tos)−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser(tBu)−Ala−Arg(Tos)−Lys−Leu−Leu−Gln−Asp(tBu)−Ile−Met−Ser(tBu)−Arg(Tos)−NH2)のストック溶液のアリコートに手早く加え、十分に混合する。mPEG−SMBの添加後、従来の技術で反応混合物のpHを判断し、6.7〜6.8に調整する。ペプチドに対するアミド結合によるmPEG−SMBのカップリングを可能にするために、反応溶液を暗所にて室温で数時間(5時間など)攪拌するか、涼しい部屋にて3〜8℃で一晩攪拌することで、コンジュゲート溶液を得る。(ペプチドに対して)20倍モル過剰のTris緩衝液で反応物をクエンチする。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、セルモレリン−Lys(O−mPEG)コンジュゲートを得る。
プラルモレリン−mPEGコンジュゲート
プラルモレリン(GHRP−2)は、組成D−Ala−([3−(ナフタレン−2−イル)]−D−Ala)−Ala−Trp−(D−Phe)−Lys−NH2を有する成長ホルモン放出ペプチドである。プラルモレリンは、重篤な成長ホルモン欠乏の診断と低身長の治療(Furata et al. Arz.−Forsch. 2004, 54, 868)、さらには急性心不全、急性増悪期における慢性心不全、慢性心不全への遷移期における心不全の治療用に提案されている(米国特許第6,878,689号明細書)。
当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成または組換え技術に従って、プラルモレリンを調製し、精製する。例示としてのポリマー試薬であるmPEG−SPC試薬をプラルモレリンのN−末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのNter−コンジュゲート形態を得る。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−SPCを周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰の20kDaのmPEG−SPC試薬を使用する。mPEG−SPC試薬を秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。リン酸緩衝生理食塩水PBS(pH7.4)中にて調製したプラルモレリンの溶液を加え、mPEG−SPCが完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。反応物をクエンチして、反応を終了させてもよい。反応終了時のコンジュゲート溶液のpHを測定し、必要に応じて0.1M HClを加えてさらに酸性化し、最終溶液のpHを約5.5にする。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、mPEG−Nter−プラルモレリンコンジュゲート形成の度合いを判断する。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をプラルモレリンのC末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのCter−コンジュゲート形態を得る。C末端とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、C末端アミドのない保護されたプラルモレリン(Prot−プラルモレリン、たとえば、Fmoc−D−Ala−([3−(ナフタレン−2−イル)]−D−Ala)−Ala−Trp−(D−Phe)−Lys(Fmoc)−OH)を調製し、精製する。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot−プラルモレリンの溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot−プラルモレリン−Cter−mPEGコンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、プラルモレリン−Cter−mPEGコンジュゲートを得る。
−20℃でアルゴン下にて保存した5kDaのmPEG−SMBを周囲温度まで加温する。(ペプチドの量に対して)5倍過剰の温かいmPEG−SMBを緩衝液に溶解させ、10%試薬溶液を形成する。この10%試薬溶液をプラルモレリンのストック溶液のアリコートに手早く加え、十分に混合する。mPEG−SMBの添加後、従来の技術で反応混合物のpHを判断し、6.7〜6.8に調整する。ペプチドに対するアミド結合によるmPEG−SMBのカップリングを可能にするために、反応溶液を暗所にて室温で数時間(5時間など)攪拌するか、涼しい部屋にて3〜8℃で一晩攪拌することで、コンジュゲート溶液を得る。(ペプチドに対して)20倍モル過剰のTris緩衝液で反応物をクエンチする。
−20℃でアルゴン下にて保存した5kDaのPEG−SMBを周囲温度まで加温する。(ペプチドの量に対して)5倍過剰の温かいmPEG−SMBを緩衝液に溶解させ、10%試薬溶液を形成する。この10%試薬溶液を保護されたプラルモレリン(たとえば、Fmoc−D−Ala−([3−(ナフタレン−2−イル)]−D−Ala)−Ala−Trp−(D−Phe)−Lys−NH2)のストック溶液のアリコートに手早く加え、十分に混合する。mPEG−SMBの添加後、従来の技術で反応混合物のpHを判断し、6.7〜6.8に調整する。ペプチドに対するアミド結合によるmPEG−SMBのカップリングを可能にするために、反応溶液を暗所にて室温で数時間(5時間など)攪拌するか、涼しい部屋にて3〜8℃で一晩攪拌することで、コンジュゲート溶液を得る。(ペプチドに対して)20倍モル過剰のTris緩衝液で反応物をクエンチする。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、プラルモレリン−Lys(O−mPEG)コンジュゲートを得る。
成長ホルモン放出因子(GHRFA基)−mPEGコンジュゲート
成長ホルモン放出因子(GHRF)は、脳下垂体前葉で成長ホルモンの合成および分泌を正に調節する視床下部ペプチドである。成長ホルモン放出因子は、GenScript Corporation(Piscataway、NJ;カタログ番号RP10734)から配列Tyr−Ala−Asp−Ala−Ile−Phe−Thr−Asn−Ser−Tyr−Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Met−Ser−Arg−Gln−Gln−Gly−Glu−Ser−Asn−Gln−Glu−Arg−Gly−Ala−Arg−Ala−Arg−Leu−NH2(YADAIFTNSY RKVLGQLSAR KLLQDIMSRQ QGESNQERGA RARL−NH2)で市販されている。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−SPC試薬をGHRFのN−末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのNter−コンジュゲート形態を得る。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−SPCを周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰の20kDaのmPEG−SPC試薬を使用する。mPEG−SPC試薬を秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。リン酸緩衝生理食塩水PBS(pH7.4)中にて調製したGHRFの溶液を加え、mPEG−SPCが完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。反応物をクエンチして、反応を終了させてもよい。反応終了時のコンジュゲート溶液のpHを測定し、必要に応じて0.1M HClを加えてさらに酸性化し、最終溶液のpHを約5.5にする。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、mPEG−Nter−GHRFコンジュゲート形成の度合いを判断する。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をGHRFのC末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのCter−コンジュゲート形態を得る。C末端とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、C末端アミドのない保護されたGHRF(Prot−GHRF、たとえば、Fmoc−Tyr(tBu)−Ala−Asp(tBu)−Ala−Ile−Phe−Thr(tBu)−Asn−Ser(tBu)−Tyr(tBu)−Arg(Tos)−Lys(Fmoc)−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser(tBu)−Ala−Arg(Tos)−Lys(Fmoc)−Leu−Leu−Gln−Asp(tBu)−Ile−Met−Ser(tBu)−Arg(Tos)−Gln−Gln−Gly−Glu(tBu)−Ser(tBu)−Asn−Gln−Glu(tBu)−Arg(Tos)−Gly−Ala−Arg(Tos)−Ala−Arg(Tos)−Leu−OH)を調製し、精製する。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot−GHRFの溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot−GHRF−Cter−mPEGコンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、GHRF−Cter−mPEGコンジュゲートを得る。
−20℃でアルゴン下にて保存した5kDaのPEG−SMBを周囲温度まで加温する。(ペプチドの量に対して)5倍過剰の温かいmPEG−SMBを緩衝液に溶解させ、10%試薬溶液を形成する。この10%試薬溶液をGHRFのストック溶液のアリコートに手早く加え、十分に混合する。mPEG−SMBの添加後、従来の技術で反応混合物のpHを判断し、6.7〜6.8に調整する。ペプチドに対するアミド結合によるmPEG−SMBのカップリングを可能にするために、反応溶液を暗所にて室温で数時間(5時間など)攪拌するか、涼しい部屋にて3〜8℃で一晩攪拌することで、コンジュゲート溶液を得る。(ペプチドに対して)20倍モル過剰のTris緩衝液で反応物をクエンチする。
−20℃でアルゴン下にて保存した5kDaのPEG−SMBを周囲温度まで加温する。(ペプチドの量に対して)5倍過剰の温かいmPEG−SMBを緩衝液に溶解させ、10%試薬溶液を形成する。この10%試薬溶液を保護されたGHRF(たとえば、Fmoc−Tyr(tBu)−Ala−Asp(tBu)−Ala−Ile−Phe−Thr(tBu)−Asn−Ser(tBu)−Tyr(tBu)−Arg(Tos)−Lys(Fmoc)−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser(tBu)−Ala−Arg(Tos)−Lys−Leu−Leu−Gln−Asp(tBu)−Ile−Met−Ser(tBu)−Arg(Tos)−Gln−Gln−Gly−Glu(tBu)−Ser(tBu)−Asn−Gln−Glu(tBu)−Arg(Tos)−Gly−Ala−Arg(Tos)−Ala−Arg(Tos)−Leu−NH2)のストック溶液のアリコートに手早く加え、十分に混合する。mPEG−SMBの添加後、従来の技術で反応混合物のpHを判断し、6.7〜6.8に調整する。ペプチドに対するアミド結合によるmPEG−SMBのカップリングを可能にするために、反応溶液を暗所にて室温で数時間(5時間など)攪拌するか、涼しい部屋にて3〜8℃で一晩攪拌することで、コンジュゲート溶液を得る。(ペプチドに対して)20倍モル過剰のTris緩衝液で反応物をクエンチする。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、GHRF−Lys(O−mPEG)コンジュゲートを得る。
エキサモレリン(GHRFA基)−mPEGコンジュゲート
エキサモレリンは、合成成長ホルモン放出ペプチドである。これは、成長ホルモン欠乏ラットにおいて心機能不全の悪化を逆行させることがわかっており(Colonna et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 334, 201)、ヒトにおいて心臓圧を正常化して心疾患の治療となることが示唆されている(米国特許第5,932,548号明細書)。エキサモレリンの配列は、His−(D−2−メチル−Trp)−Ala−Trp−(D−Phe)−Lys−NH2である。
当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成または組換え技術に従って、エキサモレリンを調製し、精製する。例示としてのポリマー試薬であるmPEG−SPC試薬をエキサモレリンのN−末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのNter−コンジュゲート形態を得る。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−SPCを周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰の20kDaのmPEG−SPC試薬を使用する。mPEG−SPC試薬を秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。リン酸緩衝生理食塩水PBS(pH7.4)中にて調製したエキサモレリンの溶液を加え、mPEG−SPCが完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。反応物をクエンチして、反応を終了させてもよい。反応終了時のコンジュゲート溶液のpHを測定し、必要に応じて0.1M HClを加えてさらに酸性化し、最終溶液のpHを約5.5にする。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、mPEG−Nter−エキサモレリンコンジュゲート形成の度合いを判断する。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をエキサモレリンのC末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのCter−コンジュゲート形態を得る。C末端とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、C末端アミドのない保護されたエキサモレリン(Prot−エキサモレリン、たとえば、Fmoc−His−(D−2−メチル−Trp)−Ala−Trp−(D−Phe)−Lys(Fmoc)−OH)を調製し、精製する。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot−エキサモレリンの溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot−エキサモレリン−Cter−mPEGコンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、エキサモレリン−Cter−mPEGコンジュゲートを得る。
−20℃でアルゴン下にて保存した5kDaのmPEG−SMBを周囲温度まで加温する。(ペプチドの量に対して)5倍過剰の温かいmPEG−SMBを緩衝液に溶解させ、10%試薬溶液を形成する。この10%試薬溶液をエキサモレリンのストック溶液のアリコートに手早く加え、十分に混合する。mPEG−SMBの添加後、従来の技術で反応混合物のpHを判断し、6.7〜6.8に調整する。ペプチドに対するアミド結合によるmPEG−SMBのカップリングを可能にするために、反応溶液を暗所にて室温で数時間(5時間など)攪拌するか、涼しい部屋にて3〜8℃で一晩攪拌することで、コンジュゲート溶液を得る。(ペプチドに対して)20倍モル過剰のTris緩衝液で反応物をクエンチする。
−20℃でアルゴン下にて保存した5kDaのPEG−SMBを周囲温度まで加温する。(ペプチドの量に対して)5倍過剰の温かいmPEG−SMBを緩衝液に溶解させ、10%試薬溶液を形成する。この10%試薬溶液を保護されたエキサモレリン(たとえば、Fmoc−His−(D−2−メチル−Trp)−Ala−Trp−(D−Phe)−Lys−NH2)のストック溶液のアリコートに手早く加え、十分に混合する。mPEG−SMBの添加後、従来の技術で反応混合物のpHを判断し、6.7〜6.8に調整する。ペプチドに対するアミド結合によるmPEG−SMBのカップリングを可能にするために、反応溶液を暗所にて室温で数時間(5時間など)攪拌するか、涼しい部屋にて3〜8℃で一晩攪拌することで、コンジュゲート溶液を得る。(ペプチドに対して)20倍モル過剰のTris緩衝液で反応物をクエンチする。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、エキサモレリン−Lys(O−mPEG)コンジュゲートを得る。
ゴナドレリン(LH−関連のペプチド基)−mPEGコンジュゲート
ゴナドレリン(GnRH)は、下垂体ゴナドトロピン、黄体ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンの両方の合成と分泌を刺激するデカペプチドである。GnRHは、視床下部の中隔視索前野においてニューロンから産生され、脳下垂体門脈血に放出されて、脳下垂体前葉で性腺刺激ホルモン分泌細胞の刺激を引き起こす。ゴナドレリンは、良性前立腺肥大症(米国特許第4,321,260号明細書)、前立腺肥大症(米国特許第5,610,136号明細書)の治療、悪性腫瘍および後天性免疫不全症候群(米国特許第4,966,753号明細書)の治療、前立腺癌および乳癌、子宮内膜症および子宮筋腫、思春期早発症および非腫瘍性卵巣高アンドロゲン症候群の管理用として提案されている(Pace et al., Am. Fam. Physician 1991, 44, 1777)。合成ゴナドレリンは、Gelacs Innovation(杭州、中国)から配列Glp−His−Trp−Ser−Tyr−Gly−Leu−Arg−Pro−Gly−NH2で市販されている。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をGnRHのC末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのCter−コンジュゲート形態を得る。C末端とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成または組換え技術に従って、C末端アミドのない保護されたGnRH(Prot−GnRH、たとえば、Glp−His−Trp−Ser(tBu)−Tyr(tBu)−Gly−Leu−Arg(Tos)−Pro−Gly−OH)を調製し、精製する。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot−GnRHの溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot−GnRH−Cter−mPEGコンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、GnRH−Cter−mPEGコンジュゲートを得る。
コルチコリベリン−mPEGコンジュゲート
コルチコリベリンは、配列Ser−Gln−Glu−Pro−Pro−Ile−Ser−Leu−Asp−Leu−Thr−Phe−His−Leu−Leu−Arg−Glu−Val−Leu−Glu−Met−Thr−Lys−Ala−Asp−Gln−Leu−Ala−Gln−Gln−Ala−His−Ser−Asn−Arg−Lys−Leu−Leu−Asp−Ile−Ala(Vale et al., Science 1981, 4514, 1394)を有する、41−アミノ酸ペプチドホルモンであり、なおかつストレス応答に関与する神経伝達物質である。ヒトでは、CRHはプロオピオメラノコルチンを放出することで、脳下垂体前葉からのACTH分泌を調節し、中枢組織および末梢組織に対していくつかの直接的な作用を有する。また、コルチコリベリンは、直接的な抗炎症特性を持つことも明らかになっている。よって、コルチコリベリンには、炎症反応を阻害し(米国特許第4,801,612号明細書)、脳および筋系損傷での浮腫を低減する(米国特許第5,137,871号明細書)すなわち、さまざまな悪い病状によって生じる組織への血液成分の漏出を減らし、浮腫が因子になる脳、中枢神経系または筋系に対する損傷またはその疾患について患者を治療する目的でCRHを用いるという治療用途がある。
当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成または組換え技術に従って、コルチコリベリンを調製し、精製する。例示としてのポリマー試薬であるmPEG−SPC試薬をコルチコリベリンのN−末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのNter−コンジュゲート形態を得る。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−SPCを周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰の20kDaのmPEG−SPC試薬を使用する。mPEG−SPC試薬を秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。リン酸緩衝生理食塩水PBS(pH7.4)中にて調製したコルチコリベリンの溶液を加え、mPEG−SPCが完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。反応物をクエンチして、反応を終了させてもよい。反応終了時のコンジュゲート溶液のpHを測定し、必要に応じて0.1M HClを加えてさらに酸性化し、最終溶液のpHを約5.5にする。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、mPEG−Nter−コルチコリベリンコンジュゲート形成の度合いを判断する。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をコルチコリベリンのC末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのCter−コンジュゲート形態を得る。C末端とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、保護されたコルチコリベリン(Prot−コルチコリベリン、たとえば、Fmoc−Ser(tBu)−Gln−Glu(tBu)−Pro−Pro−Ile−Ser(tBu)−Leu−Asp(tBu)−Leu−Thr(tBu)−Phe−His−Leu−Leu−Arg(Tos)−Glu(tBu)−Val−Leu−Glu(tBu)−Met−Thr(tBu)−Lys(Fmoc)−Ala−Asp(tBu)−Gln−Leu−Ala−Gln−Gln−Ala−His−Ser(tBu)−Asn−Arg(Tos)−Lys(Fmoc)−Leu−Leu−Asp(tBu)−Ile−Ala)を調製し、精製する。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot−コルチコリベリンの溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot−コルチコリベリン−Cter−mPEGコンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、コルチコリベリン−Cter−mPEGコンジュゲートを得る。
−20℃でアルゴン下にて保存した5kDaのmPEG−SMBを周囲温度まで加温する。(ペプチドの量に対して)5倍過剰の温かいmPEG−SMBを緩衝液に溶解させ、10%試薬溶液を形成する。この10%試薬溶液をコルチコリベリンのストック溶液のアリコートに手早く加え、十分に混合する。mPEG−SMBの添加後、従来の技術で反応混合物のpHを判断し、6.7〜6.8に調整する。ペプチドに対するアミド結合によるmPEG−SMBのカップリングを可能にするために、反応溶液を暗所にて室温で数時間(5時間など)攪拌するか、涼しい部屋にて3〜8℃で一晩攪拌することで、コンジュゲート溶液を得る。(ペプチドに対して)20倍モル過剰のTris緩衝液で反応物をクエンチする。
−20℃でアルゴン下にて保存した5kDaのPEG−SMB、を周囲温度まで加温する。(ペプチドの量に対して)5倍過剰の温かいmPEG−SMBを緩衝液に溶解させ、10%試薬溶液を形成する。この10%試薬溶液を保護されたコルチコリベリン(たとえば、Fmoc−Ser(tBu)−Gln−Glu(tBu)−Pro−Pro−Ile−Ser(tBu)−Leu−Asp(tBu)−Leu−Thr(tBu)−Phe−His−Leu−Leu−Arg(Tos)−Glu(tBu)−Val−Leu−Glu(tBu)−Met−Thr(tBu)−Lys−Ala−Asp(tBu)−Gln−Leu−Ala−Gln−Gln−Ala−His−Ser(tBu)−Asn−Arg(Tos)−Lys(Fmoc)−Leu−Leu−Asp(tBu)−Ile−Ala−O(tBu))のストック溶液のアリコートに手早く加え、十分に混合する。mPEG−SMBの添加後、従来の技術で反応混合物のpHを判断し、6.7〜6.8に調整する。ペプチドに対するアミド結合によるmPEG−SMBのカップリングを可能にするために、反応溶液を暗所にて室温で数時間(5時間など)攪拌するか、涼しい部屋にて3〜8℃で一晩攪拌することで、コンジュゲート溶液を得る。(ペプチドに対して)20倍モル過剰のTris緩衝液で反応物をクエンチする。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、コルチコリベリン−Lys(O−mPEG)コンジュゲートを得る。
心房性ナトリウム利尿ペプチド(アトリオペプチン)−mPEGコンジュゲート
心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP;アトリオペプチン)は、高血圧に応答して心臓の上側心房の筋細胞から分泌されるペプチドホルモンである。これは、体内水分、ナトリウム、カリウムのホメオスタシスならびに、肥満症の制御に関与している。ANPは、循環系の水、ナトリウムおよび脂肪負荷を減らすよう作用することで、血圧を下げる(Needleman and Greenwald, N. Engl. J. Med. 1986, 314, 828)。ヒト心房性ナトリウム利尿ペプチドは、GenScript Corporation(Piscataway, NJ;カタログ番号RP11927)から配列Ser−Leu−Arg−Arg−Ser−Ser−Cys−Phe−Gly−Gly−Arg−Met−Asp−Arg−Ile−Gly−Ala−Gln−Ser−Gly−Leu−Gly−Cys−Asn−Ser−Phe−Arg−Tyr(SLRRSSCFGG RMDRIGAQSG LGCNSFRY)で市販されている。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−SPC試薬をANPのN−末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのNter−コンジュゲート形態を得る。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−SPCを周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰の20kDaのmPEG−SPC試薬を使用する。mPEG−SPC試薬を秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。リン酸緩衝生理食塩水PBS(pH7.4)中にて調製したANPの溶液を加え、mPEG−SPCが完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。反応物をクエンチして、反応を終了させてもよい。反応終了時のコンジュゲート溶液のpHを測定し、必要に応じて0.1M HClを加えてさらに酸性化し、最終溶液のpHを約5.5にする。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、mPEG−Nter−ANPコンジュゲート形成の度合いを判断する。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をANPのC末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのCter−コンジュゲート形態を得る。C末端とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、保護されたANP(Prot−ANP、たとえば、Fmoc−Ser(tBu)−Leu−Arg(Tos)−Arg(Tos)−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Cys(tBu)−Phe−Gly−Gly−Arg(Tos)−Met−Asp(tBu)−Arg(Tos)−Ile−Gly−Ala−Gln−Ser(tBu)−Gly−Leu−Gly−Cys(tBu)−Asn−Ser(tBu)−Phe−Arg(Tos)−Tyr(tBu)−OH)を調製し、精製する。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot−ANPの溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot−ANP−Cter−mPEGコンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、ANP−Cter−mPEGコンジュゲートを得る。
チオール含有システイン残基を有するANPを緩衝液に溶解させる。このペプチド溶液に、3〜5倍モル過剰のmPEG−MAL(5kDa)を加える。この混合物を室温で不活性雰囲気下にて数時間攪拌する。反応混合物を分析することで、このペプチドのコンジュゲーションが成功したことが明らかになる。
−20℃でアルゴン下にて保存した5kDaのmPEG−SMBを周囲温度まで加温する。(ペプチドの量に対して)5倍過剰の温かいmPEG−SMBを緩衝液に溶解させ、10%試薬溶液を形成する。この10%試薬溶液をANPのストック溶液のアリコートに手早く加え、十分に混合する。mPEG−SMBの添加後、従来の技術で反応混合物のpHを判断し、6.7〜6.8に調整する。ペプチドに対するアミド結合によるmPEG−SMBのカップリングを可能にするために、反応溶液を暗所にて室温で数時間(5時間など)攪拌するか、涼しい部屋にて3〜8℃で一晩攪拌することで、コンジュゲート溶液を得る。(ペプチドに対して)20倍モル過剰のTris緩衝液で反応物をクエンチする。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をANPのAsp残基と共有結合的に結合させ、そのペプチドのAsp−コンジュゲート形態を得る。Asp残基とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、保護されたANP(Prot2−ANP、たとえば、Fmoc−Ser(tBu)−Leu−Arg(Tos)−Arg(Tos)−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Cys(tBu)−Phe−Gly−Gly−Arg(Tos)−Met−Asp(OBz)−Arg(Tos)−Ile−Gly−Ala−Gln−Ser(tBu)−Gly−Leu−Gly−Cys(tBu)−Asn−Ser(tBu)−Phe−Arg(Tos)−Tyr(tBu)−O(tBu))を調製し、精製する。Asp(OBz)残基の脱保護(H2/Pd)によって、以後のカップリング用の遊離Aspカルボキシレート(Prot3−ANP、たとえば、Fmoc−Ser(tBu)−Leu−Arg(Tos)−Arg(Tos)−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Cys(tBu)−Phe−Gly−Gly−Arg(Tos)−Met−Asp−Arg(Tos)−Ile−Gly−Ala−Gln−Ser(tBu)−Gly−Leu−Gly−Cys(tBu)−Asn−Ser(tBu)−Phe−Arg(Tos)−Tyr(tBu)−O(tBu))を得る。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot3−ANPの溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot3−ANP−(Asp−O−mPEG)コンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、ANP−Asp(O−mPEG)コンジュゲートを得る。
AnergiX−mPEGコンジュゲート
AnergiXは、T細胞の特定のサブセットに認識される抗原ペプチドに連結された可溶性の主要組織適合遺伝子複合体(MHC)分子を含む、関節リウマチの治療用として提案されているT細胞阻害剤である(米国特許第5,468,481号明細書)。
当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成または組換え技術に従って、AnergiXを調製し、精製する。例示としてのポリマー試薬であるmPEG−SPC試薬
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をAnergiXのC末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのCter−コンジュゲート形態を得る。C末端とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、保護されたAnergiX(Prot−AnergiX)を調製し、精製する。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot−AnergiXの溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot−AnergiX−Cter−mPEGコンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、AnergiX−Cter−mPEGコンジュゲートを得る。
分子量が5kDaで、以下に示す基本構造を有するmPEG−N−ヒドロキシスクシンイミドを得る。
ソマトスタチン−mPEGコンジュゲート
ソマトスタチンは、(5つの異なるサブタイプがキャラクタライズされている)G−タンパク質連結ソマトスタチン受容体との相互作用によって、内分泌系を調節して神経伝達および細胞増殖に影響し、多数の二次ホルモンの放出を阻害するペプチドホルモンである。異なるタイプのソマトスタチンサブタイプに対する結合が、さまざまな症状および/または疾患の治療と関連付けられている。(Raynor et al., Molecular Pharmacol. 1993, 43, 838; Lloyd, et al., Am. J. Physiol. 1995, 268, G102)。ソマトスタチン受容体サブタイプの活性化に関連する指標に、真性糖尿病、血管障害、増殖性網膜症、暁現象、腎症を治療するためのインスリンおよび/またはグルカゴンの阻害;胃酸分泌、特に消化性潰瘍、外腸瘻および膵瘻、過敏性腸症候群、ダンピング症候群、水様下痢症候群、AIDS関連下痢症、化学療法誘発下痢症、急性または慢性膵炎および胃腸ホルモン分泌腫瘍の阻害;肝細胞癌などの癌の治療;血管形成阻害、関節炎などの炎症性機能障害の治療;網膜症;慢性同種移植片拒絶;血管形成;移植片血管および胃腸出血の予防がある。ソマトスタチンは、Gelacs Innovation(杭州、中国))から配列His−Ser−Asp−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Glu−Leu−Ser−Arg−Leu−Arg−Asp−Ser−Ala−Arg−Leu−Gln−Arg−Leu−Leu−Gln−Gly−Leu−Val−NH2で市販されている。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−SPC試薬をソマトスタチンのN−末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのNter−コンジュゲート形態を得る。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−SPCを周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰の20kDaのmPEG−SPC試薬を使用する。mPEG−SPC試薬を秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。リン酸緩衝生理食塩水PBS(pH7.4)中にて調製したソマトスタチンの溶液を加え、mPEG−SPCが完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。反応物をクエンチして、反応を終了させてもよい。反応終了時のコンジュゲート溶液のpHを測定し、必要に応じて0.1M HClを加えてさらに酸性化し、最終溶液のpHを約5.5にする。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、mPEG−Nter−ソマトスタチンコンジュゲート形成の度合いを判断する。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をソマトスタチンのC末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのCter−コンジュゲート形態を得る。C末端とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、C末端アミドのない保護されたソマトスタチン(Prot−ソマトスタチン、たとえば、Fmoc−His−Ser(tBu)−Asp(tBu)−Gly−Thr(tBu)−Phe−Thr(tBu)−Ser(tBu)−Glu(tBu)−Leu−Ser(tBu)−Arg(Tos)−Leu−Arg(Tos)−Asp(tBu)−Ser(tBu)−Ala−Arg(Tos)−Leu−Gln−Arg(Tos)−Leu−Leu−Gln−Gly−Leu−Val−OH)を調製し、精製する。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot−ソマトスタチンの溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot−ソマトスタチン−Cter−mPEGコンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、ソマトスタチン−Cter−mPEGコンジュゲートを得る。
−20℃でアルゴン下にて保存した5kDaのmPEG−SMBを周囲温度まで加温する。(ペプチドの量に対して)5倍過剰の温かいmPEG−SMBを緩衝液に溶解させ、10%試薬溶液を形成する。この10%試薬溶液をソマトスタチンのストック溶液のアリコートに手早く加え、十分に混合する。mPEG−SMBの添加後、従来の技術で反応混合物のpHを判断し、6.7〜6.8に調整する。ペプチドに対するアミド結合によるmPEG−SMBのカップリングを可能にするために、反応溶液を暗所にて室温で数時間(5時間など)攪拌するか、涼しい部屋にて3〜8℃で一晩攪拌することで、コンジュゲート溶液を得る。(ペプチドに対して)20倍モル過剰のTris緩衝液で反応物をクエンチする。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をソマトスタチンのAsp残基と共有結合的に結合させ、そのペプチドのAsp−コンジュゲート形態を得る。Asp残基とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、保護されたソマトスタチン(Prot2−ソマトスタチン、たとえば、Fmoc−His−Ser(tBu)−Asp(OBz)−Gly−Thr(tBu)−Phe−Thr(tBu)−Ser(tBu)−Glu(tBu)−Leu−Ser(tBu)−Arg(Tos)−Leu−Arg(Tos)−Asp(tBu)−Ser(tBu)−Ala−Arg(Tos)−Leu−Gln−Arg(Tos)−Leu−Leu−Gln−Gly−Leu−Val−NH2)を調製し、精製する。Asp(OBz)残基の脱保護(H2/Pd)によって、以後のカップリング用の遊離Aspカルボキシレート(Prot3−ソマトスタチン、たとえば、Fmoc−His−Ser(tBu)−Asp−Gly−Thr(tBu)−Phe−Thr(tBu)−Ser(tBu)−Glu(tBu)−Leu−Ser(tBu)−Arg(Tos)−Leu−Arg(Tos)−Asp(tBu)−Ser(tBu)−Ala−Arg(Tos)−Leu−Gln−Arg(Tos)−Leu−Leu−Gln−Gly−Leu−Val−NH2)を得る。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot3−ソマトスタチンの溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot3−ソマトスタチン−(Asp−O−mPEG)コンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、ソマトスタチン−Asp(O−mPEG)コンジュゲートを得る。
29−アミノ酸ペプチド成長ホルモン放出ホルモン(GHRH)類似体−mPEGコンジュゲート
GHRHは、下垂体前葉からの成長ホルモン分泌を刺激する。GHRHは、成長機能障害(特発性成長ホルモン欠乏)のある子どもの身長発育速度を増すことが可能である。また、GHRHは、成長ホルモンの放出を誘導することでIGF−1の産生を関節的に刺激して筋肉量を増加させて脂肪分解を刺激する一助となり得る。特発性成長ホルモン欠乏患者のほとんどは、成長ホルモン自体ではなく視床下部でのGHRH合成または放出に問題があるため、GHRHを用いる治療はこれらの患者を管理する上での論理的な手法であるとされる。GHRHは、タンパク質分解と糸球体濾過がすみやかになされるため半減期が極めて短い(10〜20分間)。GHRHの29−アミノ酸ペプチド(「GHRH−29」)は、配列Tyr−Ala−Asp−Ala−Ile−Phe−Thr−Asn−Ser−Tyr−Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Glu−Leu−Ser−Ala−Arg−Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Met−Ser−Argを有する。
当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成または組換え技術に従って、GHRH−29を調製し、精製する。例示としてのポリマー試薬であるmPEG−SPC試薬
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をGHRH−29のC末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのCter−コンジュゲート形態を得る。C末端とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、保護されたGHRH−29(Prot−GHRH−29)を調製し、精製する。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot−GHRH−29の溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot−GHRH−29−Cter−mPEGコンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、GHRH−29−Cter−mPEGコンジュゲートを得る。
c)mPEG−SMBによるmPEG−Nter−GHRH−29
Bremelanotide(メラノコルチンアゴニスト基)−mPEGコンジュゲート
Bremelanotideは、中枢神経系でメラノコルチン受容体MC3−RおよびMC4−Rを活性化するα−メラノサイト刺激ホルモン(α−MSH)の環状ヘプタペプチドラクタム類似体である。これは、男性の性機能低下(勃起不全または性交不能症)ならびに女性の性機能低下(性的刺激の機能障害)に用いることが提案されている。Bremelanotideは、配列(NAc−Nle)−シクロ[Asp−His−(D−Phe)−Arg−Trp−Lys]−OHを有する(米国特許第6,579,968号および同第6,794,489号明細書)。
当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成または組換え技術に従って、N−末端アセチル基のないBremelanotide(NH2−Bremelanotide)を調製し、精製する。例示としてのポリマー試薬であるmPEG−SPC試薬をBremelanotideのN−末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのNter−コンジュゲート形態を得る。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−SPCを周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰の20kDaのmPEG−SPC試薬を使用する。mPEG−SPC試薬を秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。リン酸緩衝生理食塩水PBS(pH7.4)中にて調製したNH2−Bremelanotideの溶液を加え、mPEG−SPCが完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。反応物をクエンチして、反応を終了させてもよい。反応終了時のコンジュゲート溶液のpHを測定し、必要に応じて0.1M HClを加えてさらに酸性化し、最終溶液のpHを約5.5にする。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、mPEG−Nter−Bremelanotideコンジュゲート形成の度合いを判断する。
b)Bremelanotide−Cter−mPEG
−20℃でアルゴン下にて保存した5kDaのmPEG−SMBを周囲温度まで加温する。(ペプチドの量に対して)5倍過剰の温かいmPEG−SMBを緩衝液に溶解させ、10%試薬溶液を形成する。この10%試薬溶液をBremelanotideの溶液のアリコートに手早く加え、十分に混合する。mPEG−SMBの添加後、従来の技術で反応混合物のpHを判断し、6.7〜6.8に調整する。ペプチドに対するアミド結合によるmPEG−SMBのカップリングを可能にするために、反応溶液を暗所にて室温で数時間(5時間など)攪拌するか、涼しい部屋にて3〜8℃で一晩攪拌することで、コンジュゲート溶液を得る。(ペプチドに対して)20倍モル過剰のTris緩衝液で反応物をクエンチする。
メラノコルチンペプチド模倣物化合物(メラノコルチンアゴニスト基)−mPEGコンジュゲート
メラノコルチンは、プロホルモンプロオピオメラノコルチン由来の副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)およびα、β、γメラノサイト刺激ホルモン(MSH)を含む脳下垂体ペプチドホルモンの総称である。メラノコルチンは、MC−1〜MC5と表記されるいくつかのメラノコルチン受容体によって作用する。勃起不全および性的な刺激機能障害用のPalatin Technologies社のbremelanotideをはじめとして、いくつかの合成メラノコルチンが開発中である。Bremelanotideは、MC−3およびMC−4を活性化するα−メラノサイト刺激ホルモンの環状ヘプタペプチドラクタム類似体である。Bremelanotideは、脈管系(血流)ではなく中枢神経系内で作用して覚醒を誘発する。このペプチドは、アミノ酸配列Ac−Nle−シクロ[Asp−His−D−Phe−Arg−Trp−Lys]−OHを有する。
当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成または組換え技術に従って、Bremelanotideを調製し、精製する。例示としてのポリマー試薬であるmPEG−SPC試薬
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をBremelanotideのC末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのCter−コンジュゲート形態を得る。C末端とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、保護されたBremelanotide(Prot−Bremelanotide)を調製し、精製する。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot−Bremelanotideの溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot−Bremelanotide−Cter−mPEGコンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、Bremelanotide−Cter−mPEGコンジュゲートを得る。
分子量が5kDaで、以下に示す基本構造を有するmPEG−N−ヒドロキシスクシンイミドを得る。
組換えLH(黄体ホルモン)(LH−関連のペプチド基)−mPEGコンジュゲート
LHは、男性と女性の両方の生殖行為で重要な役割を果たすように見える。女性では、排卵と残りの卵胞が黄体に転換開始することにLHのサージが関連し、これによってプロゲステロンが産生されて子宮内膜が着床の可能性に備えられるようになる。男性では、精巣のライディッヒ細胞によって、LHはテストステロンの産生を担う。LHは、2つのジスルフィド結合によって結合された2つのサブユニットで構成される糖タンパク質である。2つのサブユニットは、92アミノ酸と121アミノ酸からなる。
当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成または組換え技術に従って、LHを調製し、精製する。例示としてのポリマー試薬であるmPEG−SPC試薬
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をLHのC末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのCter−コンジュゲート形態を得る。C末端とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、保護されたLH(Prot−LH)を調製し、精製する。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot−LHの溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot−LH−Cter−mPEGコンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、LH−Cter−mPEGコンジュゲートを得る。
分子量が5kDaで、以下に示す基本構造を有するmPEG−N−ヒドロキシスクシンイミドを得る。
テルリプレシン−mPEGコンジュゲート
テルリプレシンは、低血圧症の管理時に血管作動性の薬剤として用いられるバソプレシン類似体である。これは、ノルエピネフリンが役に立たないときに効果的であることがわかっている。使用時の指標として、ノルエピネフリン耐性敗血症性ショック(O’Brien et al., Lancet, 2002, 359, 1209)、肝腎症候群症候群(Gluud et al., Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 3. Art. No.: CD005162. DOI: 10.1002/14651858.CD005162.pub2)、出血性食道静脈瘤(Ioannou et al., Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 1. Art. No.: CD002147. DOI: 10.1002/14651858.CD002147)があげられる。テルリプレシンは、配列Gly−Gly−Gly−シクロ−[Cys−Tyr−Phe−Gln−Asp−Cys]−Pro−Lys−GlyNH2を有する。
当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成または組換え技術に従って、テルリプレシンを調製し、精製する。例示としてのポリマー試薬であるmPEG−SPC試薬をテルリプレシンのN−末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのNter−コンジュゲート形態を得る。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−SPCを周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰の20kDaのmPEG−SPC試薬を使用する。mPEG−SPC試薬を秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。リン酸緩衝生理食塩水PBS(pH7.4)中にて調製したテルリプレシンの溶液を加え、mPEG−SPCが完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。反応物をクエンチして、反応を終了させてもよい。反応終了時のコンジュゲート溶液のpHを測定し、必要に応じて0.1M HClを加えてさらに酸性化し、最終溶液のpHを約5.5にする。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、mPEG−Nter−テルリプレシンコンジュゲート形成の度合いを判断する。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をテルリプレシンのC末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのCter−コンジュゲート形態を得る。C末端とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、C末端アミドのない保護されたテルリプレシン(Prot−テルリプレシン、たとえば、Fmoc−Gly−Gly−Gly−Cys(tBu)−Tyr(tBu)−Phe−Gln−Asp(tBu)−Cys(tBu)−Pro−Lys(Fmoc)−Gly−OH)を調製し、精製する。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot−テルリプレシンの溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot−テルリプレシン−Cter−mPEGコンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、テルリプレシン−Cter−mPEGコンジュゲートを得る。
チオール含有システイン残基を有するテルリプレシンを緩衝液に溶解させる。このペプチド溶液に、3〜5倍モル過剰のmPEG−MAL(5kDa)を加える。この混合物を室温で不活性雰囲気下にて数時間攪拌する。反応混合物を分析することで、このペプチドのコンジュゲーションが成功したことが明らかになる。
−20℃でアルゴン下にて保存した5kDaのmPEG−SMBを周囲温度まで加温する。(ペプチドの量に対して)5倍過剰の温かいmPEG−SMBを緩衝液に溶解させ、10%試薬溶液を形成する。この10%試薬溶液をテルリプレシンのストック溶液のアリコートに手早く加え、十分に混合する。mPEG−SMBの添加後、従来の技術で反応混合物のpHを判断し、6.7〜6.8に調整する。ペプチドに対するアミド結合によるmPEG−SMBのカップリングを可能にするために、反応溶液を暗所にて室温で数時間(5時間など)攪拌するか、涼しい部屋にて3〜8℃で一晩攪拌することで、コンジュゲート溶液を得る。(ペプチドに対して)20倍モル過剰のTris緩衝液で反応物をクエンチする。
−20℃でアルゴン下にて保存した5kDaのPEG−SMBを周囲温度まで加温する。(ペプチドの量に対して)5倍過剰の温かいmPEG−SMBを緩衝液に溶解させ、10%試薬溶液を形成する。この10%試薬溶液を保護されたテルリプレシン(たとえば、Fmoc−Gly−Gly−Gly−Cys(tBu)−Tyr(tBu)−Phe−Gln−Asp(tBu)−Cys(tBu)−Pro−Lys−Gly−NH2)のストック溶液のアリコートに手早く加え、十分に混合する。mPEG−SMBの添加後、従来の技術で反応混合物のpHを判断し、6.7〜6.8に調整する。ペプチドに対するアミド結合によるmPEG−SMBのカップリングを可能にするために、反応溶液を暗所にて室温で数時間(5時間など)攪拌するか、涼しい部屋にて3〜8℃で一晩攪拌することで、コンジュゲート溶液を得る。(ペプチドに対して)20倍モル過剰のTris緩衝液で反応物をクエンチする。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、テルリプレシン−Lys(O−mPEG)コンジュゲートを得る。
エカランチド−mPEGコンジュゲート
エカランチドは、遺伝性血管浮腫で用いられ、心胸郭手術時の血液損失の予防にも用いられるタンパク質カリクレインの阻害剤である60−アミノ酸ペプチドである(Lehmann, Expert Opin. Biol. Ther. 2008, 8, 1187)。これは、ファージディスプレイとして知られる実験室での調査でカリクレインを阻害することがわかっている(Lehmann、2008)。エカランチドは、配列Glu−Ala−Met−His−Ser−Phe−Cys−Ala−Phe−Lys−Ala−Asp−Asp−Gly−Pro−Cys−Arg−Ala−Ala−His−Pro−Arg−Trp−Phe−Phe−Asn−Ile−Phe−Thr−Arg−Gln−Cys−Glu−Glu−Phe−Ile−Tyr−Gly−Gly−Cys−Glu−Gly−Asn−Gln−Asn−Arg−Phe−Glu−Ser−Leu−Glu−Glu−Cys−Lys−Lys−Met−Cys−Thr−Arg−Asp(米国特許出願公開第20070213275号明細書)を有する。
当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成または組換え技術に従って、エカランチドを調製し、精製する。例示としてのポリマー試薬であるmPEG−SPC試薬をエカランチドのN−末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのNter−コンジュゲート形態を得る。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−SPCを周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰の20kDaのmPEG−SPC試薬を使用する。mPEG−SPC試薬を秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。リン酸緩衝生理食塩水PBS(pH7.4)中にて調製したエカランチドの溶液を加え、mPEG−SPCが完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。反応物をクエンチして、反応を終了させてもよい。反応終了時のコンジュゲート溶液のpHを測定し、必要に応じて0.1M HClを加えてさらに酸性化し、最終溶液のpHを約5.5にする。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、mPEG−Nter−エカランチドコンジュゲート形成の度合いを判断する。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をエカランチドのC末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのCter−コンジュゲート形態を得る。C末端とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、保護されたエカランチド(Prot−エカランチド、たとえば、Fmoc−Glu(tBu)−Ala−Met−His−Ser(tBu)−Phe−Cys(tBu)−Ala−Phe−Lys(Fmoc)−Ala−Asp(tBu)−Asp(tBu)−Gly−Pro−Cys(tBu)−Arg(Tos)−Ala−Ala−His−Pro−Arg(Tos)−Trp−Phe−Phe−Asn−Ile−Phe−Thr(tBu)−Arg(Tos)−Gln−Cys(tBu)−Glu(tBu)−Glu(tBu)−Phe−Ile−Tyr(tBu)−Gly−Gly−Cys(tBu)−Glu(tBu)−Gly−Asn−Gln−Asn−Arg(Tos)−Phe−Glu(tBu)−Ser(tBu)−Leu−Glu(tBu)−Glu(tBu)−Cys(tBu)−Lys(Fmoc)−Lys(Fmoc)−Met−Cys(tBu)−Thr(tBu)−Arg(Tos)−Asp(tBu)−OH)を調製し、精製する。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot−エカランチドの溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot−エカランチド−Cter−mPEGコンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、エカランチド−Cter−mPEGコンジュゲートの度合いを判断する。
チオール含有システイン残基を有するエカランチドを緩衝液に溶解させる。このペプチド溶液に、3〜5倍モル過剰のmPEG−MAL(5kDa)を加える。この混合物を室温で不活性雰囲気下にて数時間攪拌する。反応混合物を分析することで、このペプチドのコンジュゲーションが成功したことが明らかになる。
−20℃でアルゴン下にて保存した5kDaのmPEG−SMBを周囲温度まで加温する。(ペプチドの量に対して)5倍過剰の温かいmPEG−SMBを緩衝液に溶解させ、10%試薬溶液を形成する。この10%試薬溶液をエカランチドのストック溶液のアリコートに手早く加え、十分に混合する。mPEG−SMBの添加後、従来の技術で反応混合物のpHを判断し、6.7〜6.8に調整する。ペプチドに対するアミド結合によるmPEG−SMBのカップリングを可能にするために、反応溶液を暗所にて室温で数時間(5時間など)攪拌するか、涼しい部屋にて3〜8℃で一晩攪拌することで、コンジュゲート溶液を得る。(ペプチドに対して)20倍モル過剰のTris緩衝液で反応物をクエンチする。
−20℃でアルゴン下にて保存した5kDaのPEG−SMBを周囲温度まで加温する。(ペプチドの量に対して)5倍過剰の温かいmPEG−SMBを緩衝液に溶解させ、10%試薬溶液を形成する。この10%試薬溶液を保護されたエカランチド(たとえば、Fmoc−Glu(tBu)−Ala−Met−His−Ser(tBu)−Phe−Cys(tBu)−Ala−Phe−Lys−Ala−Asp(tBu)−Asp(tBu)−Gly−Pro−Cys(tBu)−Arg(Tos)−Ala−Ala−His−Pro−Arg(Tos)−Trp−Phe−Phe−Asn−Ile−Phe−Thr(tBu)−Arg(Tos)−Gln−Cys(tBu)−Glu(tBu)−Glu(tBu)−Phe−Ile−Tyr(tBu)−Gly−Gly−Cys(tBu)−Glu(tBu)−Gly−Asn−Gln−Asn−Arg(Tos)−Phe−Glu(tBu)−Ser(tBu)−Leu−Glu(tBu)−Glu(tBu)−Cys(tBu)−Lys(Fmoc)−Lys(Fmoc)−Met−Cys(tBu)−Thr(tBu)−Arg(Tos)−Asp(tBu)−NH2)のストック溶液アリコートに手早く加え、十分に混合する。mPEG−SMBの添加後、従来の技術で反応混合物のpHを判断し、6.7〜6.8に調整する。ペプチドに対するアミド結合によるmPEG−SMBのカップリングを可能にするために、反応溶液を暗所にて室温で数時間(5時間など)攪拌するか、涼しい部屋にて3〜8℃で一晩攪拌することで、コンジュゲート溶液を得る。(ペプチドに対して)20倍モル過剰のTris緩衝液で反応物をクエンチする。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、エカランチド−Lys(O−mPEG)コンジュゲートを得る。
カルホビンディンI−mPEGコンジュゲート
カルホビンディンI(CPB−I、アネキシンV)は、ヒトの胎盤から精製される抗凝血タンパク質である。これは、リン脂質をカルシウム依存的に結合するアネキシンファミリのメンバーである。CPB−Iは、uPA合成とケラチノサイト遊走の両方をその増殖を刺激することなく促進して、再上皮化を助ける(Nakao et al., Eur. J. Biochem. 2005, 223, 901)。カルホビンディンIは、配列Ala Gln Val Leu Arg Gly Thr Val Thr Asp Phe Pro Gly Phe Asp Glu Arg Ala Asp Ala Glu Thr Leu Arg Lys Ala Met Lys Gly Leu Gly Thr Asp Glu Glu Ser Ile Leu Thr Leu Leu Thr Ser Arg Ser Asn Ala Gln Arg Gln Glu Ile Ser Ala Ala Phe Lys Thr Leu Phe Gly Arg Asp Leu Leu Asp Asp Leu Lys Ser Glu Leu Thr Gly Lys Phe Glu Lys Leu Ile Val Ala Leu Met Lys Pro Ser Arg Leu Tyr Asp Ala Tyr Glu Leu Lys His Ala Leu Lys Gly Ala Gly Thr Asn Glu Lys Val Leu Thr Glu Ile Ile Ala Ser Arg Thr Pro Glu Glu Leu Arg Ala Ile Lys Gln Val Tyr Glu Glu Glu Tyr Gly Ser Ser Leu Glu Asp Asp Val Val Gly Asp Thr Ser Gly Tyr Tyr Gln Arg Met Leu Val Val Leu Leu Gln Ala Asn Arg Asp Pro Asp Ala Gly Ile Asp Glu Ala Gln Val Glu Gln Asp Ala Gln Ala Leu Phe Gln Ala Gly Glu Leu Lys Trp Gly Thr Asp Glu Glu Lys Phe Ile Thr Ile Phe Gly Thr Arg Ser Val Ser His Leu Arg Lys Val Phe Asp Lys Tyr Met Thr Ile Ser Gly Phe Gln Ile Glu Glu Thr Ile Asp Arg Glu Thr Ser Gly Asn Leu Glu Gln Leu Leu Leu Ala Val Val Lys Ser Ile Arg Ser Ile Pro Ala Tyr Leu Ala Glu Thr Leu Tyr Tyr Ala Met Lys Gly Ala Gly Thr Asp Asp His Thr Leu Ile Arg Val Met Val Ser Arg Ser Glu Ile Asp Leu Phe Asn Ile Arg Lys Glu Phe Arg Lys Asn Phe Ala Thr Ser Leu Tyr Ser Met Ile Lys Gly Asp Thr Ser Gly Asp Tyr Lys Lys Ala Leu Leu Leu Leu Cys Gly Glu Asp Aspを有する(米国特許第7,393,833号明細書)。
当業者間で周知の標準的な組換え技術によって、CPB−Iを調製し、精製する。例示としてのポリマー試薬であるmPEG−SPC試薬をCPB−IのN−末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのNter−コンジュゲート形態を得る。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−SPCを周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰の20kDaのmPEG−SPC試薬を使用する。mPEG−SPC試薬を秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。リン酸緩衝生理食塩水PBS(pH7.4)中にて調製したCPB−Iの溶液を加え、mPEG−SPCが完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。反応物をクエンチして、反応を終了させてもよい。反応終了時のコンジュゲート溶液のpHを測定し、必要に応じて0.1M HClを加えてさらに酸性化し、最終溶液のpHを約5.5にする。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、mPEG−Nter−CPB−Iコンジュゲート形成の度合いを判断する。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をCPB−IのC末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのCter−コンジュゲート形態を得る。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。CPB−Iの溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、CPB−I−Cter−mPEGコンジュゲート形成の度合いを判断する。上述した基本手順に従って、Cterコンジュゲートを単離・精製する。
チオール含有システイン残基を有するCPB−Iを緩衝液に溶解させる。このペプチド溶液に、3〜5倍モル過剰のmPEG−MAL(5kDa)を加える。この混合物を室温で不活性雰囲気下にて数時間攪拌する。反応混合物を分析することで、このペプチドのコンジュゲーションが成功したことが明らかになる。
−20℃でアルゴン下にて保存した5kDaのmPEG−SMBを周囲温度まで加温する。(ペプチドの量に対して)5倍過剰の温かいmPEG−SMBを緩衝液に溶解させ、10%試薬溶液を形成する。この10%試薬溶液をCPB−Iのストック溶液のアリコートに手早く加え、十分に混合する。mPEG−SMBの添加後、従来の技術で反応混合物のpHを判断し、6.7〜6.8に調整する。ペプチドに対するアミド結合によるmPEG−SMBのカップリングを可能にするために、反応溶液を暗所にて室温で数時間(5時間など)攪拌するか、涼しい部屋にて3〜8℃で一晩攪拌することで、コンジュゲート溶液を得る。(ペプチドに対して)20倍モル過剰のTris緩衝液で反応物をクエンチする。
−20℃でアルゴン下にて保存した5kDaのPEG−SMBを周囲温度まで加温する。(ペプチドの量に対して)5倍過剰の温かいmPEG−SMBを緩衝液に溶解させ、10%試薬溶液を形成する。この10%試薬溶液をCPB−Iのストック溶液のアリコートに手早く加え、十分に混合する。mPEG−SMBの添加後、従来の技術で反応混合物のpHを判断し、6.7〜6.8に調整する。ペプチドに対するアミド結合によるmPEG−SMBのカップリングを可能にするために、反応溶液を暗所にて室温で数時間(5時間など)攪拌するか、涼しい部屋にて3〜8℃で一晩攪拌することで、コンジュゲート溶液を得る。(ペプチドに対して)20倍モル過剰のTris緩衝液で反応物をクエンチする。上述した基本手順に従って、Lysコンジュゲートを単離・精製し、CPB−I−Lys−mPEGコンジュゲートを得る。
チプリモチド−mPEGコンジュゲート
チプリモチドは、ミエリン塩基性タンパク質ペプチドであり、アミノ酸配列83〜99、D−Ala−Lys−Pro−Val−Val−His−Leu−Phe−Ala−Asn−Ile−Val−Thr−Pro−Arg−Thr−Pro(米国特許第6,379,670)である。多発性硬化症患者でチプリモチドを皮下投与するとAPL−反応性免疫応答を誘発でき、Tリンパ球が免疫優性神経抗原MBP分泌抗炎症性サイトカインと交差反応性になる(Crowe et al., Ann. Neurol. 2000, 48, 758)。
当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成または組換え技術に従って、チプリモチドを調製し、精製する。例示としてのポリマー試薬であるmPEG−SPC試薬をチプリモチドのN−末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのNter−コンジュゲート形態を得る。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−SPCを周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰の20kDaのmPEG−SPC試薬を使用する。mPEG−SPC試薬を秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。リン酸緩衝生理食塩水PBS(pH7.4)中にて調製したチプリモチドの溶液を加え、mPEG−SPCが完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。反応物をクエンチして、反応を終了させてもよい。反応終了時のコンジュゲート溶液のpHを測定し、必要に応じて0.1M HClを加えてさらに酸性化し、最終溶液のpHを約5.5にする。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、mPEG−Nter−チプリモチドコンジュゲート形成の度合いを判断する。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をチプリモチドのC末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのCter−コンジュゲート形態を得る。C末端とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、保護されたチプリモチド(Prot−チプリモチド、たとえば、Fmoc−D−Ala−Lys(Fmoc)−Pro−Val−Val−His−Leu−Phe−Ala−Asn−Ile−Val−Thr(tBu)−Pro−Arg(Tos)−Thr(tBu)−Pro)を調製し、精製する。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot−チプリモチドの溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot−チプリモチド−Cter−mPEGコンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、チプリモチド−Cter−mPEGコンジュゲートを得る。
−20℃でアルゴン下にて保存した5kDaのmPEG−SMBを周囲温度まで加温する。(ペプチドの量に対して)5倍過剰の温かいmPEG−SMBを緩衝液に溶解させ、10%試薬溶液を形成する。この10%試薬溶液をチプリモチドのストック溶液のアリコートに手早く加え、十分に混合する。mPEG−SMBの添加後、従来の技術で反応混合物のpHを判断し、6.7〜6.8に調整する。ペプチドに対するアミド結合によるmPEG−SMBのカップリングを可能にするために、反応溶液を暗所にて室温で数時間(5時間など)攪拌するか、涼しい部屋にて3〜8℃で一晩攪拌することで、コンジュゲート溶液を得る。(ペプチドに対して)20倍モル過剰のTris緩衝液で反応物をクエンチする。
−20℃でアルゴン下にて保存した5kDaのPEG−SMBを周囲温度まで加温する。(ペプチドの量に対して)5倍過剰の温かいmPEG−SMBを緩衝液に溶解させ、10%試薬溶液を形成する。この10%試薬溶液を保護されたチプリモチド(たとえば、Fmoc−D−Ala−Lys−Pro−Val−Val−His−Leu−Phe−Ala−Asn−Ile−Val−Thr(tBu)−Pro−Arg(Tos)−Thr(tBu)−Pro−O(tBu))のストック溶液のアリコートに手早く加え、十分に混合する。mPEG−SMBの添加後、従来の技術で反応混合物のpHを判断し、6.7〜6.8に調整する。ペプチドに対するアミド結合によるmPEG−SMBのカップリングを可能にするために、反応溶液を暗所にて室温で数時間(5時間など)攪拌するか、涼しい部屋にて3〜8℃で一晩攪拌することで、コンジュゲート溶液を得る。(ペプチドに対して)20倍モル過剰のTris緩衝液で反応物をクエンチする。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、チプリモチド−Lys(O−mPEG)コンジュゲートを得る。
骨形成成長ペプチド−mPEGコンジュゲート
骨形成成長ペプチド(OGP)は、骨芽細胞活性の循環する、配列Ala−Leu−Lys−Arg−Gln−Gly−Arg−Thr−Leu−Tyr−Gly−Phe−Gly−Gly(PubChem化合物ID:16132186)を有するヒストンH4のC末端と等しい刺激物質である。特に、骨形成成長ペプチドは、骨の形成と赤血球産生で調節の役割を果たすことがわかっている(Bab and Chorev, Biopolymers 2002, 66, 33)。
当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成または組換え技術に従って、OGPを調製し、精製する。例示としてのポリマー試薬であるmPEG−SPC試薬をOGPのN−末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのNter−コンジュゲート形態を得る。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−SPCを周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰の20kDaのmPEG−SPC試薬を使用する。mPEG−SPC試薬を秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。リン酸緩衝生理食塩水PBS(pH7.4)中にて調製したOGPの溶液を加え、mPEG−SPCが完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。反応物をクエンチして、反応を終了させてもよい。反応終了時のコンジュゲート溶液のpHを測定し、必要に応じて0.1M HClを加えてさらに酸性化し、最終溶液のpHを約5.5にする。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、mPEG−Nter−OGPコンジュゲート形成の度合いを判断する。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をOGPのC末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのCter−コンジュゲート形態を得る。C末端とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、保護されたOGP(Prot−OGP、たとえば、Fmoc−Ala−Leu−Lys(Fmoc)−Arg(Tos)−Gln−Gly−Arg(Boc)−Thr(tBu)−Leu−Tyr(tBu)−Gly−Phe−Gly−Gly)を調製し、精製する。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot−OGPの溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot−OGP−Cter−mPEGコンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、OGP−Cter−mPEGコンジュゲートを得る。
−20℃でアルゴン下にて保存した5kDaのmPEG−SMBを周囲温度まで加温する。(ペプチドの量に対して)5倍過剰の温かいmPEG−SMBを緩衝液に溶解させ、10%試薬溶液を形成する。この10%試薬溶液をOGPのストック溶液のアリコートに手早く加え、十分に混合する。mPEG−SMBの添加後、従来の技術で反応混合物のpHを判断し、6.7〜6.8に調整する。ペプチドに対するアミド結合によるmPEG−SMBのカップリングを可能にするために、反応溶液を暗所にて室温で数時間(5時間など)攪拌するか、涼しい部屋にて3〜8℃で一晩攪拌することで、コンジュゲート溶液を得る。(ペプチドに対して)20倍モル過剰のTris緩衝液で反応物をクエンチする。
−20℃でアルゴン下にて保存した5kDaのPEG−SMBを周囲温度まで加温する。(ペプチドの量に対して)5倍過剰の温かいmPEG−SMBを緩衝液に溶解させ、10%試薬溶液を形成する。この10%試薬溶液を保護されたOGP(たとえば、Fmoc−Ala−Leu−Lys−Arg(Tos)−Gln−Gly−Arg(Boc)−Thr(tBu)−Leu−Tyr(tBu)−Gly−Phe−Gly−Gly−O(tBu))のストック溶液のアリコートに手早く加え、十分に混合する。mPEG−SMBの添加後、従来の技術で反応混合物のpHを判断し、6.7〜6.8に調整する。ペプチドに対するアミド結合によるmPEG−SMBのカップリングを可能にするために、反応溶液を暗所にて室温で数時間(5時間など)攪拌するか、涼しい部屋にて3〜8℃で一晩攪拌することで、コンジュゲート溶液を得る。(ペプチドに対して)20倍モル過剰のTris緩衝液で反応物をクエンチする。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、OGP−Lys(O−mPEG)コンジュゲートを得る。
ミエリン塩基性タンパク質−mPEGコンジュゲート
ミエリン塩基性タンパク質(MBP)は、中枢神経系における神経の髄鞘形成プロセスで重要であると考えられている。ミエリン塩基性タンパク質(MBP)は、負に荷電した脂質によって乏突起膠細胞膜の細胞質表面と結合し、多層髄鞘でのこれらの表面の接着を担う(Musse and Harauz, Int. Rev. Neurobiol. 2007, 79, 149)。ヒトミエリン塩基性タンパク質は、配列MASQKRPSQR HGSKYLATAS TMDHARHGFL PRHRDTGILD SIGRFFGGDR GAPKRGSGKV PWLKPGRSPL PSHARSQPGL CNMYKDSHHP ARTAHYGSLP QKSHGRTQDE NPVVHFFKNI VTPRTPPPSQ GKGRGLSLSR FSWGAEGQRP GFGYGGRASD YKSAHKGFKG VDAQGTLSKI FKLGGRDSRS GSPMARRを有する(PubChemタンパク質受託番号CAA351749;Streicher and Stoffel, Biol. Chem. Hoppe−Seyler 1989, 370 (5), 503)。
当業者間で周知の標準的な組換え技術によって、MBPを調製し、精製する。例示としてのポリマー試薬であるmPEG−SPC試薬をMBPのN−末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのNter−コンジュゲート形態を得る。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−SPCを周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰の20kDaのmPEG−SPC試薬を使用する。mPEG−SPC試薬を秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。リン酸緩衝生理食塩水PBS(pH7.4)中にて調製したMBPの溶液を加え、mPEG−SPCが完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。反応物をクエンチして、反応を終了させてもよい。反応終了時のコンジュゲート溶液のpHを測定し、必要に応じて0.1M HClを加えてさらに酸性化し、最終溶液のpHを約5.5にする。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、mPEG−Nter−MBPコンジュゲート形成の度合いを判断する。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をMBPのC末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのCter−コンジュゲート形態を得る。C末端とのカップリング用に、−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。MBPの溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、MBP−Cter−mPEGコンジュゲート形成の度合いを判断する。上述した基本手順に従って、Cterコンジュゲートを単離・精製する。
チオール含有システイン残基を有するMBPを緩衝液に溶解させる。このペプチド溶液に、3〜5倍モル過剰のmPEG−MAL(5kDa)を加える。この混合物を室温で不活性雰囲気下にて数時間攪拌する。反応混合物を分析することで、このペプチドのコンジュゲーションが成功したことが明らかになる。
−20℃でアルゴン下にて保存した5kDaのmPEG−SMBを周囲温度まで加温する。(ペプチドの量に対して)5倍過剰の温かいmPEG−SMBを緩衝液に溶解させ、10%試薬溶液を形成する。この10%試薬溶液をMBPのストック溶液のアリコートに手早く加え、十分に混合する。mPEG−SMBの添加後、従来の技術で反応混合物のpHを判断し、6.7〜6.8に調整する。ペプチドに対するアミド結合によるmPEG−SMBのカップリングを可能にするために、反応溶液を暗所にて室温で数時間(5時間など)攪拌するか、涼しい部屋にて3〜8℃で一晩攪拌することで、コンジュゲート溶液を得る。(ペプチドに対して)20倍モル過剰のTris緩衝液で反応物をクエンチする。
−20℃でアルゴン下にて保存した5kDaのPEG−SMBを周囲温度まで加温する。(ペプチドの量に対して)5倍過剰の温かいmPEG−SMBを緩衝液に溶解させ、10%試薬溶液を形成する。この10%試薬溶液をMBPのストック溶液のアリコートに手早く加え、十分に混合する。mPEG−SMBの添加後、従来の技術で反応混合物のpHを判断し、6.7〜6.8に調整する。ペプチドに対するアミド結合によるmPEG−SMBのカップリングを可能にするために、反応溶液を暗所にて室温で数時間(5時間など)攪拌するか、涼しい部屋にて3〜8℃で一晩攪拌することで、コンジュゲート溶液を得る。(ペプチドに対して)20倍モル過剰のTris緩衝液で反応物をクエンチする。上述した基本手順に従って、Lysコンジュゲートを単離・精製し、MBP−Lys−mPEGコンジュゲートを得る。
ダイノルフィンA−mPEGコンジュゲート
ダイノルフィンAは、前駆物質タンパク質プロダイノルフィンの切断によって生じるオピオイドペプチドクラスのメンバーであり、配列Tyr−Gly−Gly−Phe−Leu−Arg−Arg−Ile−Arg−Pro−Lys−Leu−Lys−Trp−Asp−Asn−Gln(PubChem物質ID番号4731)を有する17アミノ酸ペプチドである。ダイノルフィンは主にκ−オピオイド受容体(KOR)、G−タンパク質連結受容体によってその作用を発揮し、中枢神経系伝達物質としての役割を果たすことがわかっている。ダイノルフィンAは、移植組織レシピエントおよび自己免疫疾患のある個体における哺乳類天然キラー(NK)細胞の細胞障害活性の抑制をはじめとする用途に提案されている(米国特許第5,817,628号明細書)。
当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成または組換え技術に従って、ダイノルフィンAを調製し、精製する。例示としてのポリマー試薬であるmPEG−SPC試薬をダイノルフィンAのN−末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのNter−コンジュゲート形態を得る。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−SPCを周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰の20kDaのmPEG−SPC試薬を使用する。mPEG−SPC試薬を秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。リン酸緩衝生理食塩水PBS(pH7.4)中にて調製したダイノルフィンAの溶液を加え、mPEG−SPCが完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。反応物をクエンチして、反応を終了させてもよい。反応終了時のコンジュゲート溶液のpHを測定し、必要に応じて0.1M HClを加えてさらに酸性化し、最終溶液のpHを約5.5にする。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、mPEG−Nter−ダイノルフィンAコンジュゲート形成の度合いを判断する。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をダイノルフィンAのC末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのCter−コンジュゲート形態を得る。C末端とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、保護されたダイノルフィンA(Prot−ダイノルフィンA、たとえば、Fmoc−Tyr(tBu)−Gly−Gly−Phe−Leu−Arg(Tos)−Arg(Tos)−Ile−Arg(Tos)−Pro−Lys(Fmoc)−Leu−Lys(Fmoc)−Trp−Asp(tBu)−Asn−Gln)を調製し、精製する。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot−ダイノルフィンAの溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot−ダイノルフィンA−Cter−mPEGコンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、ダイノルフィンA−Cter−mPEGコンジュゲートを得る。
−20℃でアルゴン下にて保存した5kDaのmPEG−SMBを周囲温度まで加温する。(ペプチドの量に対して)5倍過剰の温かいmPEG−SMBを緩衝液に溶解させ、10%試薬溶液を形成する。この10%試薬溶液をダイノルフィンAのストック溶液のアリコートに手早く加え、十分に混合する。mPEG−SMBの添加後、従来の技術で反応混合物のpHを判断し、6.7〜6.8に調整する。ペプチドに対するアミド結合によるmPEG−SMBのカップリングを可能にするために、反応溶液を暗所にて室温で数時間(5時間など)攪拌するか、涼しい部屋にて3〜8℃で一晩攪拌することで、コンジュゲート溶液を得る。(ペプチドに対して)20倍モル過剰のTris緩衝液で反応物をクエンチする。
−20℃でアルゴン下にて保存した5kDaのPEG−SMBを周囲温度まで加温する。(ペプチドの量に対して)5倍過剰の温かいmPEG−SMBを緩衝液に溶解させ、10%試薬溶液を形成する。この10%試薬溶液を保護されたダイノルフィンA(たとえば、Fmoc−Tyr(tBu)−Gly−Gly−Phe−Leu−Arg(Tos)−Arg(Tos)−Ile−Arg(Tos)−Pro−Lys−Leu−Lys(Fmoc)−Trp−Asp(tBu)−Asn−Gln−O(tBu))のストック溶液のアリコートに手早く加え、十分に混合する。mPEG−SMBの添加後、従来の技術で反応混合物のpHを判断し、6.7〜6.8に調整する。ペプチドに対するアミド結合によるmPEG−SMBのカップリングを可能にするために、反応溶液を暗所にて室温で数時間(5時間など)攪拌するか、涼しい部屋にて3〜8℃で一晩攪拌することで、コンジュゲート溶液を得る。(ペプチドに対して)20倍モル過剰のTris緩衝液で反応物をクエンチする。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、ダイノルフィンA−Lys(O−mPEG)コンジュゲートを得る。
アナリチド(ナトリウム利尿ペプチド基)−mPEGコンジュゲート
アナリチドは、配列Arg−Ser−Ser−シクロ−(Cys−Phe−Gly−Gly−Arg−Met−Asp−Arg−Ile−Gly−Ala−Gln−Ser−Gly−Leu−Gly−Cys)−Asn−Ser−Phe−Arg−Tyrを有する、乏尿性急性腎不全の治療に用いられる心房性ナトリウム利尿ペプチドの降圧性25−アミノ酸合成形態である。
当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成または組換え技術に従って、アナリチドを調製し、精製する。例示としてのポリマー試薬であるmPEG−SPC試薬をアナリチドのN−末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのNter−コンジュゲート形態を得る。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−SPCを周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰の20kDaのmPEG−SPC試薬を使用する。mPEG−SPC試薬を秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。リン酸緩衝生理食塩水PBS(pH7.4)中にて調製したアナリチドの溶液を加え、mPEG−SPCが完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。反応物をクエンチして、反応を終了させてもよい。反応終了時のコンジュゲート溶液のpHを測定し、必要に応じて0.1M HClを加えてさらに酸性化し、最終溶液のpHを約5.5にする。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、mPEG−Nter−アナリチドコンジュゲート形成の度合いを判断する。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をアナリチドのC末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのCter−コンジュゲート形態を得る。C末端とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、保護されたアナリチド(Prot−アナリチド、たとえば、Fmoc−Arg(Tos)−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Cys(tBu)−Phe−Gly−Gly−Arg(Tos)−Met−Asp(tBu)−Arg(Tos)−Ile−Gly−Ala−Gln−Ser(tBu)−Gly−Leu−Gly−Cys(tBu)−Asn−Ser(tBu)−Phe−Arg(Tos)−Tyr(tBu)−OH)を調製し、精製する。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot−アナリチドの溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot−アナリチド−Cter−mPEGコンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、アナリチド−Cter−mPEGコンジュゲートを得る。
チオール含有システイン残基を有するアナリチドを緩衝液に溶解させる。このペプチド溶液に、3〜5倍モル過剰のmPEG−MAL(5kDa)を加える。この混合物を室温で不活性雰囲気下にて数時間攪拌する。反応混合物を分析することで、このペプチドのコンジュゲーションが成功したことが明らかになる。
−20℃でアルゴン下にて保存した5kDaのmPEG−SMBを周囲温度まで加温する。(ペプチドの量に対して)5倍過剰の温かいmPEG−SMBを緩衝液に溶解させ、10%試薬溶液を形成する。この10%試薬溶液をアナリチドのストック溶液のアリコートに手早く加え、十分に混合する。mPEG−SMBの添加後、従来の技術で反応混合物のpHを判断し、6.7〜6.8に調整する。ペプチドに対するアミド結合によるmPEG−SMBのカップリングを可能にするために、反応溶液を暗所にて室温で数時間(5時間など)攪拌するか、涼しい部屋にて3〜8℃で一晩攪拌することで、コンジュゲート溶液を得る。(ペプチドに対して)20倍モル過剰のTris緩衝液で反応物をクエンチする。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をアナリチドのAsp残基と共有結合的に結合させ、ペプチドのAsp−コンジュゲート形態を得る。Asp残基とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、保護されたアナリチド(Prot2−アナリチド、たとえば、Fmoc−Arg(Tos)−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Cys(tBu)−Phe−Gly−Gly−Arg(Tos)−Met−Asp(OBz)−Arg(Tos)−Ile−Gly−Ala−Gln−Ser(tBu)−Gly−Leu−Gly−Cys(tBu)−Asn−Ser(tBu)−Phe−Arg(Tos)−Tyr(tBu)−O(tBu))を調製し、精製する。Asp(OBz)残基の脱保護(H2/Pd)によって、以後のカップリング用の遊離Aspカルボキシレート(Prot3−アナリチド、たとえば、Fmoc−Arg(Tos)−Ser(tBu)−Ser(tBu)−Cys(tBu)−Phe−Gly−Gly−Arg(Tos)−Met−Asp−Arg(Tos)−Ile−Gly−Ala−Gln−Ser(tBu)−Gly−Leu−Gly−Cys(tBu)−Asn−Ser(tBu)−Phe−Arg(Tos)−Tyr(tBu)−O(tBu))を得る。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot3−アナリチドの溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot3−アナリチド−(Asp−O−mPEG)コンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、アナリチド−Asp(O−mPEG)コンジュゲートを得る。
セクレチン−mPEGコンジュゲート
セクレチンは、リーベルキューン腺小窩において十二指腸のS細胞で産生され、主に胃酸分泌とビカーボネートとの緩衝を制御することで、十二指腸の内容物のpHを調節する27アミノ酸ペプチドホルモンである。セクレチンは、Gelacs Innovation(杭州、中国)から配列His−Ser−Asp−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Glu−Leu−Ser−Arg−Leu−Arg−Asp−Ser−Ala−Arg−Leu−Gln−Arg−Leu−Leu−Gln−Gly−Leu−Val−NH2で市販されている。
当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成または組換え技術に従って、セクレチンを調製し、精製する。例示としてのポリマー試薬であるmPEG−SPC試薬をセクレチンのN−末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのNter−コンジュゲート形態を得る。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−SPCを周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰の20kDaのmPEG−SPC試薬を使用する。mPEG−SPC試薬を秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。リン酸緩衝生理食塩水PBS(pH7.4)中にて調製したセクレチンの溶液を加え、mPEG−SPCが完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。反応物をクエンチして、反応を終了させてもよい。反応終了時のコンジュゲート溶液のpHを測定し、必要に応じて0.1M HClを加えてさらに酸性化し、最終溶液のpHを約5.5にする。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、mPEG−Nter−セクレチンコンジュゲート形成の度合いを判断する。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をセクレチンのC末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのCter−コンジュゲート形態を得る。C末端とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成または組換え技術に従って、保護されたセクレチン(Prot−セクレチン、たとえば、Fmoc−His−Ser(tBu)−Asp(tBu)−Gly−Thr(tBu)−Phe−Thr(tBu)−Ser(tBu)−Glu(tBu)−Leu−Ser(tBu)−Arg(Tos)−Leu−Arg(Tos)−Asp(tBu)−Ser(tBu)−Ala−Arg(Tos)−Leu−Gln−Arg(Tos)−Leu−Leu−Gln−Gly−Leu−Val−OH)を調製し、精製する。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot−セクレチンの溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot−セクレチン−Cter−mPEGコンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、セクレチン−Cter−mPEGコンジュゲートを得る。
−20℃でアルゴン下にて保存した5kDaのmPEG−SMBを周囲温度まで加温する。(ペプチドの量に対して)5倍過剰の温かいmPEG−SMBを緩衝液に溶解させ、10%試薬溶液を形成する。この10%試薬溶液をセクレチンのストック溶液のアリコートに手早く加え、十分に混合する。mPEG−SMBの添加後、従来の技術で反応混合物のpHを判断し、6.7〜6.8に調整する。ペプチドに対するアミド結合によるmPEG−SMBのカップリングを可能にするために、反応溶液を暗所にて室温で数時間(5時間など)攪拌するか、涼しい部屋にて3〜8℃で一晩攪拌することで、コンジュゲート溶液を得る。(ペプチドに対して)20倍モル過剰のTris緩衝液で反応物をクエンチする。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をセクレチンのAsp残基と共有結合的に結合させ、そのペプチドのAsp−コンジュゲート形態を得る。Asp残基とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、保護されたセクレチン(Prot2−セクレチン、たとえば、Fmoc−His−Ser(tBu)−Asp(OBz)−Gly−Thr(tBu)−Phe−Thr(tBu)−Ser(tBu)−Glu(tBu)−Leu−Ser(tBu)−Arg(Tos)−Leu−Arg(Tos)−Asp(tBu)−Ser(tBu)−Ala−Arg(Tos)−Leu−Gln−Arg(Tos)−Leu−Leu−Gln−Gly−Leu−Val−NH2)を調製し、精製する。Asp(OBz)残基の脱保護(H2/Pd)によって、以後のカップリング用の遊離Aspカルボキシレート(Prot3−セクレチン、たとえば、Fmoc−His−Ser(tBu)−Asp−Gly−Thr(tBu)−Phe−Thr(tBu)−Ser(tBu)−Glu(tBu)−Leu−Ser(tBu)−Arg(Tos)−Leu−Arg(Tos)−Asp(tBu)−Ser(tBu)−Ala−Arg(Tos)−Leu−Gln−Arg(Tos)−Leu−Leu−Gln−Gly−Leu−Val−NH2)を得る。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot3−セクレチンの溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot3−セクレチン−(Asp−O−mPEG)コンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、セクレチン−Asp(O−mPEG)コンジュゲートを得る。
GLP−2−mPEGコンジュゲート
GLP−2は、配列His−Ala−Asp−Gly−Ser−Phe−Ser−Asp−Glu−Met−Asn−Thr−Ile−Leu−Asp−Asn−Leu−Ala−Ala−Arg−Asp−Phe−Ile−Asn−Trp−Leu−Ile−Gln−Thr−Lys−Ile−Tyr−Asp(HADGSFSDEM NTILDNLAAR DFINWLIQTK ITDR、GenScript Corporation、Piscataway、NJから入手可能;カタログ番号RP10774)を有する33アミノ酸ペプチドであり、腸管内分泌L細胞および中枢神経系のニューロンでの翻訳後切断またはプログルカゴンによって産生される。GLP−2は、短腸症候群(Jeppesen et al., Gastroenterology 2001, 120, 806)、クローン病(Peyrin−Biroulet et al., Lancet 2008, 372, 67)、骨粗鬆症(米国特許第6,943,151号明細書)の治療用として提案されている。
当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成または組換え技術に従って、GLP−2を調製し、精製する。例示としてのポリマー試薬であるmPEG−SPC試薬をGLP−2のN−末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのNter−コンジュゲート形態を得る。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−SPCを周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰の20kDaのmPEG−SPC試薬を使用する。mPEG−SPC試薬を秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。リン酸緩衝生理食塩水PBS(pH7.4)中にて調製したGLP−2の溶液を加え、mPEG−SPCが完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。反応物をクエンチして、反応を終了させてもよい。反応終了時のコンジュゲート溶液のpHを測定し、必要に応じて0.1M HClを加えてさらに酸性化し、最終溶液のpHを約5.5にする。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、mPEG−Nter−GLP−2コンジュゲート形成の度合いを判断する。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をGLP−2のC末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのCter−コンジュゲート形態を得る。C末端とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、保護されたGLP−2(Prot−GLP−2、たとえば、Fmoc−His−Ala−Asp(tBu)−Gly−Ser(tBu)−Phe−Ser(tBu)−Asp(tBu)−Glu(tBu)−Met−Asn−Thr(tBu)−Ile−Leu−Asp(tBu)−Asn−Leu−Ala−Ala−Arg(Tos)−Asp(tBu)−Phe−Ile−Asn−Trp−Leu−Ile−Gln−Thr(tBu)−Lys(Fmoc)−Ile−Tyr(tBu)−Asp(tBu)−OH)を調製し、精製する。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot−GLP−2の溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot−GLP−2−Cter−mPEGコンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、GLP−2−Cter−mPEGコンジュゲートを得る。
−20℃でアルゴン下にて保存した5kDaのmPEG−SMBを周囲温度まで加温する。(ペプチドの量に対して)5倍過剰の温かいmPEG−SMBを緩衝液に溶解させ、10%試薬溶液を形成する。この10%試薬溶液をGLP−2のストック溶液のアリコートに手早く加え、十分に混合する。mPEG−SMBの添加後、従来の技術で反応混合物のpHを判断し、6.7〜6.8に調整する。ペプチドに対するアミド結合によるmPEG−SMBのカップリングを可能にするために、反応溶液を暗所にて室温で数時間(5時間など)攪拌するか、涼しい部屋にて3〜8℃で一晩攪拌することで、コンジュゲート溶液を得る。(ペプチドに対して)20倍モル過剰のTris緩衝液で反応物をクエンチする。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をGLP−2のGlu残基と共有結合的に結合させ、そのペプチドのGlu−コンジュゲート形態を得る。Glu残基とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、保護されたGLP−2(Prot2−GLP−2、たとえば、Fmoc−His−Ala−Asp(tBu)−Gly−Ser(tBu)−Phe−Ser(tBu)−Asp(tBu)−Glu(OBz)−Met−Asn−Thr(tBu)−Ile−Leu−Asp(tBu)−Asn−Leu−Ala−Ala−Arg(Tos)−Asp(tBu)−Phe−Ile−Asn−Trp−Leu−Ile−Gln−Thr(tBu)−Lys(Fmoc)−Ile−Tyr(tBu)−Asp(tBu)−O(tBu))を調製し、精製する。Glu(OBz)残基の脱保護(H2/Pd)によって、以後のカップリング用の遊離Gluカルボキシレートを得る(Prot3−GLP−2、たとえばFmoc−His−Ala−Asp(tBu)−Gly−Ser(tBu)−Phe−Ser(tBu)−Asp(tBu)−Glu−Met−Asn−Thr(tBu)−Ile−Leu−Asp(tBu)−Asn−Leu−Ala−Ala−Arg(Tos)−Asp(tBu)−Phe−Ile−Asn−Trp−Leu−Ile−Gln−Thr(tBu)−Lys(Fmoc)−Ile−Tyr(tBu)−Asp(tBu)−O(tBu))。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot3−GLP−2の溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot3−GLP−2−(Glu−O−mPEG)コンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、GLP−2−Glu(O−mPEG)コンジュゲートを得る。
ガストリン−mPEGコンジュゲート
ガストリンは、胃の膨満、迷走神経刺激、部分的に消化されたタンパク質、高カルシウム血症に応答し、十二指腸によって、また胃壁細胞からの胃酸分泌を刺激する胃の幽門洞でG細胞によって分泌されるホルモンである。ガストリンは、配列pGlu−Gly−Pro−Trp−Leu−Glu−Glu−Glu−Glu−Glu−Ala−Tyr−Gly−Trp−Met−Asp−Phe−NH2(PyrGPWLEEEEEA YGWMDF−NH2、GenScript Corporation、Piscataway、NJから入手可能;カタログ番号RP12740)のヘプタデカペプチドである。
当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、ガストリンを調製し、精製する。例示としてのポリマー試薬であるmPEG−SPC試薬をガストリンのN−末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのNter−コンジュゲート形態を得る。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−SPCを周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰の20kDaのmPEG−SPC試薬を使用する。mPEG−SPC試薬を秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。リン酸緩衝生理食塩水PBS(pH7.4)中にて調製したガストリンの溶液を加え、mPEG−SPCが完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。反応物をクエンチして、反応を終了させてもよい。反応終了時のコンジュゲート溶液のpHを測定し、必要に応じて0.1M HClを加えてさらに酸性化し、最終溶液のpHを約5.5にする。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、mPEG−Nter−ガストリンコンジュゲート形成の度合いを判断する。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をガストリンのC末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのCter−コンジュゲート形態を得る。C末端とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成または組換え技術に従って、保護されたガストリン(Prot−ガストリン、たとえば、Fmoc−Glu(tBu)−Gly−Pro−Trp−Leu−Glu(tBu)−Glu(tBu)−Glu(tBu)−Glu(tBu)−Glu(tBu)−Ala−Tyr(tBu)−Gly−Trp−Met−Asp(tBu)−Phe−OH)を調製し、精製する。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約3〜5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot−ガストリンの溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、 Prot−ガストリン−Cter−mPEGコンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、ガストリン−Cter−mPEGコンジュゲートを得る。
−20℃でアルゴン下にて保存した5kDaのmPEG−SMBを周囲温度まで加温する。(ペプチドの量に対して)5倍過剰の温かいmPEG−SMBを緩衝液に溶解させ、10%試薬溶液を形成する。この10%試薬溶液をガストリンのストック溶液のアリコートに手早く加え、十分に混合する。mPEG−SMBの添加後、従来の技術で反応混合物のpHを判断し、6.7〜6.8に調整する。ペプチドに対するアミド結合によるmPEG−SMBのカップリングを可能にするために、反応溶液を暗所にて室温で数時間(5時間など)攪拌するか、涼しい部屋にて3〜8℃で一晩攪拌することで、コンジュゲート溶液を得る。(ペプチドに対して)20倍モル過剰のTris緩衝液で反応物をクエンチする。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をガストリンのGlu残基と共有結合的に結合させ、そのペプチドのGlu−コンジュゲート形態を得る。Glu残基とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、保護されたガストリン(Prot2−ガストリン、たとえば、Fmoc−Glu(OBz)−Gly−Pro−Trp−Leu−Glu(tBu)−Glu(tBu)−Glu(tBu)−Glu(tBu)−Glu(tBu)−Ala−Tyr(tBu)−Gly−Trp−Met−Asp(tBu)−Phe−NH2)を調製し、精製する。Glu(OBz)残基の脱保護(H2/Pd)によって、以後のカップリング用の遊離Gluカルボキシレートを得る(Prot3−ガストリン、たとえば、Fmoc−Glu−Gly−Pro−Trp−Leu−Glu(tBu)−Glu(tBu)−Glu(tBu)−Glu(tBu)−Glu(tBu)−Ala−Tyr(tBu)−Gly−Trp−Met−Asp(tBu)−Phe−NH2)。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot3−ガストリンの溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot3−ガストリン−(Glu−O−mPEG)コンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、ガストリン−Glu(O−mPEG)コンジュゲートを得る。
mPEG−ButyrALD−30K(線状)でのキスペプチン−13のPEG化
[mPEG−ブチルアルデヒド−10K]でのキスペプチン−10(KP−10)のPEG化
一般的な逆相CG71Sクロマトグラムを図2.1に示す。精製コンジュゲートのRP−HPLC分析を図2.2に示し、精製コンジュゲートのMALDI−TOF分析を図2.3に示す。モノ−PEG−コンジュゲートの純度は、RP−HPLC分析で98%であった。MALDI−TOFで求めた質量は想定範囲内であった。
[mPEG−ブチルアルデヒド−30K]でのキスペプチン−10(KP−10)のPEG化
一般的な逆相CG71Sクロマトグラムを図KISS3.1に示す。精製コンジュゲートのRP−HPLC分析を図KISS3.2に示し、精製コンジュゲートのMALDI−TOF分析を図KISS3.3に示す。モノ−PEG−コンジュゲートの純度は、RP−HPLC分析で99.2%であった。MALDI−TOFで求めた質量は想定範囲内であった。33.5kDaでのピークは、モノ−PEG−コンジュゲートの分子量では想定範囲内である。66.1kDaでのピークは、MALDI−TOF分析時に形成される一電荷モノ−[mPEG−ブチルアルデヒド−30K]−[キスペプチン−10]二量体を表す場合がある。
[mPEG2−CAC−FMOC−NHS−40K]でのキスペプチン−10(KP−10)のPEG化
CG71S樹脂を用いる逆相クロマトグラフィの際に回収した画分を、分析用逆相HPLCで分析した。移動相は、Aが水中0.08%TFA、Bがアセトニトリル中0.05%TFAとした。Waters Symmetry C18カラム(4.6mm×75mm)を、流量0.5ml/分、カラム温度60℃で使用した。検出については280nmで実施した。カラムを25%B中にて平衡化し、表KISS4.1に示す勾配タイムテーブルを用いてコンジュゲートを分離した。
一般的な逆相CG71Sクロマトグラムを図KISS4.1に示す。精製コンジュゲートのRP−HPLC分析を図KISS4.3に示し、精製コンジュゲートのMALDI−TOF分析を図KISS4.3に示す。
モノ−PEG−コンジュゲートの純度は、RP−HPLC分析で99.6%であった。MALDI−TOFで求めた質量は想定範囲内であった。
N−m−PEG−ベンズアミド−p−サクシニミジルカーボネート(SBC)−30Kでのキスペプチン−10(KP−10)のPEG化
一般的な逆相CG71Sクロマトグラムを図KISS5.1に示す。精製モノ−[mPEG−SBC−30K]−[キスペプチン−10]のSDS−PAGE分析を図KISS5.2に示す。精製コンジュゲートのRP−HPLC分析を図KISS5.3に示し、精製コンジュゲートのMALDI−TOF分析を図KISS5.4に示す。モノ−PEG−コンジュゲートの純度は、SDS−PAGEで>95%、RP−HPLC分析で95.4%であった。MALDI−TOFで求めた質量は想定範囲内であった。
mPEG2−ブチルアルデヒド−40Kでのキスペプチン−54(KP−54)のPEG化
モノ−PEG−コンジュゲートの純度は、SDS−PAGEで>95%、RP−HPLC分析で100%であった。MALDI−TOFで求めた質量は想定範囲内であった。49kDaの主なピークは、[モノ]−[mPEG2−ブチルアルデヒド−40K]−[キスペプチン−54]の分子量では想定範囲内である。24kDaでのピークは二重電荷コンジュゲートを表し、97kDaでのピークはMALDI−TOF分析時に形成される一電荷コンジュゲート二量体を表す場合がある。
a)mPEG−SPCによるmPEG−Nter−KISS1
当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成または組換え技術に従って、KISS1を調製し、精製する。例示としてのポリマー試薬であるmPEG−SPC試薬
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をKISS1のC末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのCter−コンジュゲート形態を得る。C末端とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、保護されたKISS1(Prot−KISS1、たとえば、Fmoc−Ile−Pro−Cys(tBu)−Asn−Asn−Lys(Fmoc)−Gly−Ala−His−Ser(Dmab)−Val−Gly−Leu−Met−Trp−Trp−Met−Leu−Ala−Arg(Tos))を調製し、精製する。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、X倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot−KISS1の溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot−KISS1−Cter−mPEGコンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、KISS1−Cter−mPEGコンジュゲートを得る。
分子量が5kDaで、以下に示す基本構造を有するmPEG−マレイミドを得る。
分子量が5kDaで、以下に示す基本構造を有するmPEG−N−ヒドロキシスクシンイミドを得る。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をKISS1のGlu残基と共有結合的に結合させ、そのペプチドのGlu−コンジュゲート形態を得る。Glu残基とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、保護されたKISS1(Prot2−KISS1)を調製し、精製する。Glu(OBz)残基の脱保護(H2/Pd)によって、以後のカップリング用の遊離Gluカルボキシレートを得る(Prot3−KISS1)。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot3−KISS1の溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot3−KISS1−(Glu−O−mPEG)コンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、KISS1−Glu(O−mPEG)コンジュゲートを得る。
FLIPRアッセイを実施して、GPR54 G−タンパク質連結受容体でのキスペプチンおよびPEG−キスペプチンペプチドの用量依存性アゴニスト活性をスクリーニングした。GPR54 GPCRの化合物ごとにEC50力価値を求め、メタスチン45−54(キスペプチン10)を基準アゴニストとして使用した。
表KISS8.1
ジコノチドコンジュゲートストラテジー:リシン残基のN−末端アミンおよび4つのε−アミン基がPEG化の標的位置である。非放出可能なmSBA−30K PEG試薬でのジコノチドPEG化の化学を示しておく。
実施例ZIC2
mPEG−C2−FMOC−20K−NHSでのジコノチドのPEG化
mPEG−CAC−FMOC−40K−NHSでのジコノチドのPEG化
mPEG−SBA−30K−NHSでのジコノチドのPEG化
mPEG−SBC−30K−NHSでのジコノチドのPEG化
実施例ZIC6
0.01nM 放射性リガンド、[125I]ω−コノトキシンGVIAを用いて、さまざまな濃度(0.3pM〜30nM)の被験化合物の存在下、膜をインキュベートし、競合結合実験を実施する。この反応を、0.2%BSAを含有する50mM HEPES(pH7.4)中にて、25℃で1時間実施する。インキュベーション後、膜を洗浄し、結合放射能を測定する。コールドリガンドとしての0.1μM ω−コノトキシンGVIAの存在下、非特異的結合を測定する。この値を結合の合計値から引いて、各被験化合物濃度での特異的結合を得る。
ビファリン−mPEGコンジュゲート
a)mPEG−SPCによるmPEG−Nter−ビファリン
当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成または組換え技術に従って、ビファリンを調製し、精製する。例示としてのポリマー試薬であるmPEG−SPC試薬
分子量が5kDaで、以下に示す基本構造を有するmPEG−マレイミドを得る。
分子量が5kDaで、以下に示す基本構造を有するmPEG−N−ヒドロキシスクシンイミドを得る。
mPEG−SPA−2KでのビファリンのPEG化
2,7−C2−PEG2−FMOC−NHS−20KでのビファリンのPEG化
表BIP3.1:(C2−20K)2−ビファリン産生を監視するのに用いる分析用RP−HPLC法。カラム:Waters Xbridge C18 5μm 4.6×160mm。移動相A:0.1%TFA/H2OおよびB:0.1%TFA/CH3CN。カラム温度:40℃。溶出のフォローにはUV280nmを用いた。
4,7−CAC−PEG2−FMOC−NHS−20KでのビファリンのPEG化
コンジュゲーション反応を水性環境で実施した。8mgのビファリンをまずは4.4mLのPBS緩衝液に溶解させ、1.8mg/mLのストック溶液を生成した。650mgのCAC−20Kを6.5mLの2mM HClに溶解させ、100mg/mLのストック溶液を生成した。コンジュゲーションを開始させるために、5.28mLのCAC−20Kストック溶液を4.4mLのビファリンストック溶液に高速攪拌下で滴下しながら加え、ゆっくりと混合した。4.4mLの10×PBS緩衝液を反応混合物に加え、反応時に比較的中性のpHを維持した(6.8で測定)。CAC−20Kとビファリンとのモル比をCAC−20K過剰で3.0とした。反応を21℃で360分間進行させ、4℃で12時間進行させて完了した。(CAC−20K)2−ビファリンの形成を分析用RP−HPLCで確認した。
表BIP4.1:(CAC−20K)2−ビファリン産生を監視するのに用いる分析用RP−HPLC法。カラム:Waters Xbridge C18 5μm 4.6×160mm。移動相A:0.1%TFA/H2OおよびB:0.1%TFA/CH3CN。カラム温度:40℃。溶出のフォローにはUV280nmを用いた。
図BIP4.4:再構成(CAC−20K)2−ビファリンのMALDITOF分析。約43kDaのピークはジPEG化ビファリンの想定質量である。約22kDaのピークは二重電荷ジPEG化ビファリンの想定ピークである。約34KDaのMALDIは、1つのCAC FMOC基が単一のPEG鎖を有するジPEG化ビファリンと対応している可能性がある。
N−m−PEG−ベンズアミド−p−サクシニミジルカーボネート(m−PEG−SBC−30KでのビファリンのPEG化
表BIP5.1:(SBC−30K)2−ビファリン産生を監視するのに用いる分析用RP−HPLC法。カラム:Agilent 300Extend−C18 5μm 4.6×250mm。移動相A:0.1%TFA/H2OおよびB:0.1%TFA/CH3CN。カラム温度:40℃。溶出のフォローにはUV280nmを用いた。
δ、μ、κオピオイド受容体でのビファリンシリーズの放射性リガンド結合アッセイ
ビファリン(対照)ならびに、PEG−ビファリンの放出可能なコンジュゲートおよび安定したコンジュゲートの結合親和性を、組換えヒトμまたはδオピオイド受容体を発現する細胞から調製した膜において放射性リガンド結合アッセイで評価した。
一定濃度の放射性リガンドの存在下で膜タンパク質を三重に平衡までインキュベートし、100μL最終容量で被験化合物の濃度を高める(0.1nMから10μM)ことで、競合結合実験を実施した。使用した放射性リガンドは、各受容体タイプに特異的であった。アッセイ条件を表BIP6.3に記載する。インキュベーション後、膜をGF/Bフィルタープレート(事前に0.5%ポリエチレンイミンに浸漬)ですみやかに濾過し、冷たい50mM Tris−HCl(pH7.5)で4回洗浄した後、結合放射能を測定した。過剰なナロキソン(100μM)の存在下で非特異的結合を測定した。この値を結合の合計値から引いて、各試験濃度での特異的結合を得た。
ビファリンおよびPEG−ビファリンコンジュゲートの結合親和性を表BIP6.1およびBIP6.2に示す。ビファリンは、ヒトμおよびδオピオイド受容体に対して同様の高親和性(3.1〜6.5nM)を示し、結果は文献に記載のデータに匹敵するものであった。
図BIP6.2。ヒト(A)μオピオイドおよび(B)δオピオイド受容体でのビファリンおよびジ−C2−20K−ビファリン(放出および未放出)、ジ−SBC−30K−ビファリン(放出)、ジ−SPA−2K−ビファリン(安定)コンジュゲートの競合結合アッセイ。データについては平均(±SEM)特異的結合率で示した。
BNP−mPEGコンジュゲート
a)mPEG−SPCによるmPEG−Nter−BNP
当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成または組換え技術に従って、BNPを調製し、精製する。例示としてのポリマー試薬であるmPEG−SPC試薬
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をBNPのC末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのCter−コンジュゲート形態を得る。C末端とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、保護されたBNP(Prot−BNP)を調製し、精製する。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot−BNPの溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot−BNP−Cter−mPEGコンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、BNP−Cter−mPEGコンジュゲートを得る。
分子量が5kDaで、以下に示す基本構造を有するmPEG−マレイミドを得る。
分子量が5kDaで、以下に示す基本構造を有するmPEG−N−ヒドロキシスクシンイミドを得る。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をBNPのGlu残基と共有結合的に結合させ、そのペプチドのGlu−コンジュゲート形態を得る。Glu残基とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、保護されたBNP(Prot−BNP)を調製し、精製する。Glu(OBz)残基の脱保護(H2/Pd)によって、以後のカップリング用の遊離Gluカルボキシレートを得る。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot−BNPの溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot−BNP−(Glu−O−mPEG)コンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、BNP−Glu(O−mPEG)コンジュゲートを得る。
mPEG2−Butyr−ALD−40KでのBNP−32のPEG化
脳ナトリウム利尿ペプチド(BNP−32)の部位特異的アセチル化
他の部位をPEG化用に残したまま、特定のアミン部位をアセチル化によってブロックすることが可能である。BNP−32は、単一のジスルフィド結合を有する32のアミノ酸で構成される。このペプチドは、3つのリジン残基と、遊離アミン基を含むN−末端とを含有する。BNP−32でのPEG化に関する過去の研究では、4つのアミン基がすべてPEG試薬との反応に立体的に利用できることが示されている。(Miller et al., Bioconjugate Chemistry 2006 Mar〜Apr;17(2):267〜74)。現在の研究では、リジン残基のεアミンとN−末端アミンのpKa差を利用して、N−末端を特異的にアセチル化し、リジンアミンをPEG化に利用できるままにしていた。
[mPEG−Butyr−ALD−10K]でのBNP−32のPEG化
放出可能な[mPEG−SBC−30K]でのBNP−32のPEG化
[mPEG2−C2−fmoc−NHS−40K]でのBNP−32のPEG化
薬物動態研究
C0 時刻「ゼロ」への外挿濃度
Cmax 最高(ピーク)濃度
AUC ゼロから最終濃度値の時点までの濃度−時間下の全面積
T1/2(Z) 最終排泄相の半減期
AUCinf ゼロから無限遠時点までの濃度−時間下の面積
Tmax 投与後に最高濃度またはピーク濃度に達するまでの時間
CL 全身クリアランス
Vz 終末相から求めた分布容積
Vss 定常状態分布容積
MRTlast 最後の観察可能な濃度までの平均滞留時間
表BNP7.1は、ラットにC2−FMOC−PEG2−40K−BNPまたはBNPによって0.459mg/kgという同じ質量のタンパク質を静脈内投与した後のBNPのPKパラメータをまとめたものである。
表1.非コンジュゲート未変性タンパク質として与えられたBNPでC2−FMOC−PEG2−40K−BNPから放出されるBNPの比較PKパラメータ
表BNP7.2。試験物品の比較PKパラメータ(非放出可能な−PEGコンジュゲート)対スプラーグドーリーラットに対する同じタンパク質質量の静脈内投与後の未変性BNP(平均±SD)。
プロテグリン−mPEGコンジュゲート
a)mPEG−SPCによるmPEG−Nter−プロテグリン
当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成または組換え技術に従って、プロテグリンを調製し、精製する。例示としてのポリマー試薬であるmPEG−SPC試薬
これと同一の手法を用いて、同じくN−ヒドロキシスクシンイミド部分を有し、重量平均分子量が異なるmPEG誘導体で、他のコンジュゲートを調製する。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をプロテグリンのC末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのCter−コンジュゲート形態を得る。C末端とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、保護されたプロテグリン(Prot−プロテグリン)を調製し、精製する。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、X倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot−プロテグリンの溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot−プロテグリン−Cter−mPEGコンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、プロテグリン−Cter−mPEGコンジュゲートを得る。
分子量が5kDaで、以下に示す基本構造を有するmPEG−マレイミドを得る。
分子量が5kDaで、以下に示す基本構造を有するmPEG−N−ヒドロキシスクシンイミドを得る。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をプロテグリンのGlu残基と共有結合的に結合させ、そのペプチドのGlu−コンジュゲート形態を得る。Glu残基とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、保護されたプロテグリン(Prot2−プロテグリン)を調製し、精製する。Glu(OBz)残基(H2/Pd)の脱保護によって、以後のカップリング用の遊離Gluカルボキシレートを得る。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot3−プロテグリンの溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot3−プロテグリン−(Glu−O−mPEG)コンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、プロテグリン−Glu(O−mPEG)コンジュゲートを得る。
[mPEG2−CAC−FMOC−NHS−40K]でのプロテグリン−1(PG−1)のPEG化
N−m−PEG−ベンズアミド−p−サクシニミジルカーボネート(SBC)−30Kでのプロテグリン−1(PG−1)のPEG化
PEG−ジブチルアルデヒド−5Kでのプロテグリン−1(PG−1)のPEG化
OHCCH2CH2CH2−(OCH2CH2)4−NH−COO−PEG−O−CO−NH−(OCH2CH2)4−CH2CH2CH2−CHO
8.0mg/mL PG−1および200mG/mL PEG−ブチルアルデヒド−5000のストック溶液を2mM HCl中にて調製した。反応を開始させるために、2種類のストック溶液および1M HEPES(pH7.0)ストック溶液を25℃にし、3種類のストック溶液を混合して(PEG試薬を最後に添加)、最終濃度2.0mg/mLのPG−1、50mM HEPES、5倍モル過剰のPEG−ジブチルアルデヒド−5KをPG−1上に得た。15分間反応させた後、PEG上の20倍モル過剰のNaBH3CNを加え、さらに16時間25℃で反応を継続させた。合計16時間15分の反応時間経過後、100mM HCl中100mMグリシン(10mM最終グリシン濃度)を用いて1時間反応をクエンチし、その後、最終濃度が5%(v/v)になるように氷酢酸を加えた。
一般的な逆相CG71Sクロマトグラムを図PRO4.1に示す。精製[プロテグリン−1]−[PEG−ジ−ブチルアルデヒド−5K]−[プロテグリン−1]のSDS−PAGE分析を図PRO4.2に示す。精製コンジュゲートのRP−HPLC分析を図PRO4.3に示し、精製コンジュゲートのMALDI−TOF分析を図PRO4.4に示す。
デキストランテトラエチレングリコール−ブチルアルデヒド40Kでのプロテグリン−1のコンジュゲーション
デキストランブチルアルデヒド−40K−プロテグリン−1を含有する画分をプールし、水に対して透析し、凍結乾燥させ、−80℃で保存した。
二官能性mPEG−ブチルアルデヒド−2Kでのプロテグリン−1のPEG化
表PRO6.1:PG−1−ButyrALD−2K−PG−1産生を監視するのに用いる分析用RP−HPLC法。カラム:Waters Xbridge C18 5μm 4.6×160mm。移動相A:0.1%TFA/H2OおよびB:0.1%TFA/CH3CN。カラム温度:40℃。溶出のフォローにはUV280nmを用いた。
図PRO6.2:(PG−1)−(ALD)22K−(PG−1)のRP−HPLC分析。
図PRO6.3:(PG−1)−(ALD)22K−(PG−1)のMALDI分析。4753.6Daのピークは、残留モノ−コンジュゲート汚染物質かもしれなかった。2136Daのピークは遊離ペプチドを表す。ピーク面積は、試料における種の相対量とは対応していない。
mPEG2−ブチルアルデヒド−40Kでのプロテグリン−1のPEG化
図PRO7.3:ALD40K−PG−1のRP−HPLC分析(ロット番号YW−pgALD40K−01)。
図PRO7.4:ALD40K−PG−1のMALDI分析(ロット番号YW−pgALD40K−01)。約85KDaのピークは、MALDI分析時にアーチファクトとして形成されるALD40K−PG−1コンジュゲート二量体を表すと考えられる。二量体はSDS−PAGEでは検出されなかった。
[モノ]−[4,7−CG−PEG2−FMOC−NHS−40K]−[プロテグリン−1]−175
4,7−CG−PEG2−FMOC−NHS−40Kでのプロテグリン−1のPEG化
コンジュゲーション反応を水性環境で実施した。12mgのプロテグリン−1(PG−1)をまずは1.2mLのPBS緩衝液に溶解させ、10mg/mLのストック溶液を生成した。550mgのCG−40Kを5.5mLの2mM HClに溶解させ、100mg/mLのストック溶液を生成した。コンジュゲーションを開始させるために、5.0mLのCG−40Kストック溶液を1.2mLのPG−1ストック溶液に高速攪拌下で滴下しながら加え、ゆっくりと混合した。5.0mLの10×PBS緩衝液を反応混合物に加え、反応時に比較的中性のpHを維持した(6.8で測定)。正味の活性CG−40K(95%純度、77.8%置換率)とPG−1とのモル比は、CG−40K過剰で1.7であった。反応を22℃で330分間進行させ、4℃で12時間進行させて完了した。CG40K−PGの形成を分析用RP−HPLCで確認した。(表1)。
溶血アッセイ。およそ10mLの血液を1匹の成体ラットから採取してNaヘパリンチューブに入れ、使用するまで氷中にて保持した。赤血球を10mLの冷DPBS((−)CaCl2および(−)MgCl2)で3回洗浄し、4℃にて3,000gで5分間の連続遠心処理によって回収した。赤血球ペレットをDPBS((−)CaCl2および(−)MgCl2)で再懸濁させ、合計容量を最初に採取した血液の容量まで戻した。再懸濁後の赤血球1mLを49mLのDPBS((−)CaCl2および(−)MgCl2)で再懸濁させた。最終容量が800μlになるように被験化合物を400倍希釈したストック溶液によってインキュベーション混合物を調製した。被験化合物の最終濃度は、それぞれの非コンジュゲート化合物の濃度と等モルであった。37℃でゆるやかにかき混ぜながら、溶血インキュベーションを実施した。放出可能なコンジュゲートでは、溶血アッセイの前に1×PBS中37℃で被験化合物をプレインキュベートした。インキュベーション混合物を4℃にて3,000gで5分間遠心処理し、550nmでの吸光度を上清から読み取った。0.25%Triton X−100で生じる100%溶血に対する溶血率を計算した。
図PRO9.1。0.25%Triton X−100によって生じる100%溶血に対する溶血。
図PRO9.1。PEG試薬対照による溶血。
図PRO9.3。最高濃度での溶血。
図PRO9.4。PG−1の溶血活性:ヒト赤血球を0〜100μg/mlのPG−1と一緒にPBS中にて37°Cで1時間インキュベートした(Tran D et al (2008) Antimicrob. Agents Chemother 52:944〜953)。
プロテグリンコンジュゲートの薬物動態研究
C0 時刻「ゼロ」への外挿濃度
Cmax 最高(ピーク)濃度
AUCall ゼロから最終濃度値の時点までの濃度−時間下の全面積
T1/2(Z) 最終排泄相の半減期
AUCinf ゼロから無限遠時点までの濃度−時間下の面積
Tmax 投与後に最高濃度またはピーク濃度に達するまでの時間
CL 全身クリアランス
Vz 終末相から求めた分布容積
Vss 定常状態分布容積
MRTlast 最後の観察可能な濃度までの平均滞留時間
図PRO10.1およびPRO10.2は、CG−PEG2−FMOC−40K−PG−1およびCAC−PEG2−FMOC−40K−PG−1、その対応するPEG−代謝物、放出プロテグリン−1の平均血漿濃度−時間プロファイルを示す。図PRO10.3は、2種類の放出可能なPEGコンストラクト投与後の放出プロテグリン−1レベル対同一用量(mg/kg)で未変性タンパク質として与えられるプロテグリン−1レベルを示す。
表PRO10.1は、CG−PEG2−FMOC−40K−PG−1、CAC−PEG2−FMOC−40K−PG−1または未変性のプロテグリン−1によって、ラットに1.6mg/kgの等質量のタンパク質を静脈内投与したあとのプロテグリン−1のPKパラメータをまとめたものである。
図PRO10.4は、本研究で観察されたNKT−10502、NKT−10519、NKT−531の平均血漿濃度−時間プロファイルを示す。表2は、ラットに1.6mg/kgの等質量のタンパク質を静脈内投与したあとのNKT−10502、NKT−10519、NKT−531のPKパラメータをまとめたものである。観察データによれば、NKT−10502がNKT−10519およびNKT−531よりもゆっくりと減少するように見えた。
V681−mPEGコンジュゲート(本明細書ではV681はすべてのV681様ペプチドを示す)
a)mPEG−SPCによるmPEG−Nter−V681
当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成または組換え技術に従って、V681ペプチドを調製し、精製する。例示としてのポリマー試薬であるmPEG−SPC試薬
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をV681のC末端と共有結合的に結合させ、そのペプチドのCter−コンジュゲート形態を得る。C末端とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、保護されたV681ペプチドを調製し、精製する。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、約5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot−V681ペプチドの溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot−V681−Cter−mPEGコンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、V681−Cter−mPEGコンジュゲートを得る。
分子量が5kDaで、以下に示す基本構造を有するmPEG−マレイミドを得る。
分子量が5kDaで、以下に示す基本構造を有するmPEG−N−ヒドロキシスクシンイミドを得る。
例示としてのポリマー試薬であるmPEG−NH2試薬をV681のGlu残基と共有結合的に結合させ、そのペプチドのGlu−コンジュゲート形態を得る。Glu残基とのカップリング用に、当業者間で周知の標準的な自動ペプチド合成技術に従って、保護されたV681ペプチドを調製し、精製する。Glu(OBz)残基の脱保護(H2/Pd)によって、以後のカップリング用の遊離Gluカルボキシレートを得る。−20℃でアルゴン下にて保存した20kDaのmPEG−NH2を周囲温度まで加温する。反応については室温で実施する。絶対ペプチド含有量に基づいて、5倍モル過剰のmPEG−NH2、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用する。mPEG−NH2、PyBOP、HOBtを秤量し、マグネチックスターラーバーを含むガラスバイアルに入れる。Prot3−V681ペプチドの溶液をN,N−ジメチルホルムアミド中で調製し、加え、mPEG−NH2が完全に溶解されるまで、マグネチックスターラーを用いて混合物を攪拌する。攪拌速度を落とし、コンジュゲート産物が形成されるまで反応を進行させる。次に、SDS−PAGEおよびRP−HPLC(C18)によってコンジュゲート溶液を分析し、Prot3−V681−(Glu−O−mPEG)コンジュゲート形成の度合いを判断する。標準的な脱保護条件下で残りの保護基を除去し、V681−Glu(O−mPEG)コンジュゲートを得る。
[mPEG2−NHS−20K]でのV681(V13AD)のPEG化
モノ−PEG−コンジュゲートの純度は、SDS−PAGE分析で>95%、RP−HPLC分析で>98%であった。MALDI−TOFで求めた質量は想定範囲内であった。
図V2.1。[mPEG2−NHS−20K]−[V681(V13AD)]の一般的なカチオン交換精製プロファイル。モノ−PEG化コンジュゲートを灰色のボックスで示し、B5−C2と表示する。ジ−PEG化コンジュゲートは樹脂と結合しなかった。青線は280nmでの吸光度を示し、赤線は215nmでの吸光度を示す。
図V2.2。SPイオン交換カラムでのV681(V13AD)PEG化および精製のSDS−PAGE(4〜12%Bis−Tris−Nu−PAGE、Invitrogen)分析。
図V2.3。逆相HPLCによる[モノ]−[mPEG2−NHS 20K]−[V681(V13AD)]コンジュゲートの純度分析。精製コンジュゲートの純度を求めたところ、280nmでNLT95%であった。試料の1.0%が15.9分の時点で溶出されたが、これは非PEG化ペプチドに対応している。13分の時点でのピークは、カラム由来の種を含み、試料に特異的ではない。
図V2.4。[モノ]−[mPEG2−NHS 20K]−[V681(V13AD)]のMALDI−TOFスペクトル。20.2kDでの主なピークは、モノマー[モノ]−[mPEG2−NHS 20K]−[V681(V13AD)]コンジュゲートの分子量を示す。
[mPEG−SMB−30K]でのV681(V13AD)のPEG化
図V3.1。[mPEG−SMB−30K]−[V681(V13AD)]の一般的なカチオン交換精製プロファイル。モノ−PEG化コンジュゲートをB5−C2で示す。ジ−PEG化コンジュゲートは樹脂と結合しなかった。青線は280nmでの吸光度を示し、赤線は215nmでの吸光度を示す。
図V3.2。SPイオン交換カラムでのV681(V13AD)PEG化および精製のSDS−PAGE(4〜12%Bis−Tris−Nu−PAGE、Invitrogen)分析。
図V3.3。逆相HPLCによる[モノ]−[mPEG−SMB−30K]−[V681(V13AD)]コンジュゲートの純度分析。精製コンジュゲートの純度を求めたところ、280nmでNLT95%であった。試料の1.0%が15.9分の時点で溶出されたが、これは非PEG化ペプチドに対応している。13分の時点でのピークは、カラム由来の種を含み、試料に特異的ではない。
図V3.4。[モノ]−[mPEG−SMB 30K]−[V681(V13AD)]のMALDI−TOFスペクトル。33.9KDでの主なピークは、モノマー[モノ]−[mPEG−SMB 30K]−[V681(V13AD)]コンジュゲートの分子量を示す。
非放出可能なSMB−30K−V681(V13AD))およびNHS−20K−V681(V13AD))の薬物動態を(親V681(V13AD))と比較。
手法:頚静脈および頚動脈カテーテル(JVC/CAC)(Charles River Labs、Hollister、CA)を留置した九(9)匹のオスの成体スプラーグドーリーラットを、この研究に利用した。動物の体重範囲は311〜346グラムであった。動物はいずれも一晩断食させた。投薬前に、ラットの体重を計り、識別用に尾とケージカードにラベルを付けて用量を計算した。3.0〜5.0%イソフルランで麻酔を誘導し、維持した。JVCおよびCACを外面化し、HEP/生理食塩水(10IU/mL HEP/mL生理食塩水)でフラッシュし、栓をし、識別用に頚静脈と頚動脈にラベルを付けた。プレドーズの試料をJVCから回収した。全部の動物が麻酔から回復し、プレドーズの試料を処理したら、適当な試験物品の入った1mL容のシリンジを使用して、動物にJVC経由で静脈内(IV)投薬し、死容量のカテーテルを0.9%生理食塩水でフラッシュして、動物が正しい用量を得るようにした。単一のIV用量後、0(上述したようにして回収したプレドーズ)、2、10、30分、1、2、4、8、24時間の時点で、75μLのプロテアーゼ阻害剤カクテルを入れたEDTAマイクロティナに、頚動脈カテーテル経由で血液試料を回収し、プロトコールに記載されているようにして処理した。最後の回収点の後、動物を安楽死させた。
薬物動態分析:San Carlos、CAのResearch Biology at Nektar Therapeuticsによって、非区画化PKデータ解析およびレポート準備を完了した。Appendix A1.1〜1.3に個々の血漿濃度データを列挙し、まとめておく。PK解析は、WinNonlin(Version 5.2、Mountain View、CA−94014)を使用して実施した。LLOQ未満の血漿濃度については、表の作成とPK解析前にゼロに置き換えた。各動物の血漿濃度−時間プロファイルを用いて、以下のPKパラメータを推定した。
C0 時刻「ゼロ」への外挿濃度
Cmax 最高(ピーク)濃度
AUCall ゼロから最終濃度値の時点までの濃度−時間下の全面積
T1/2(Z) 最終排泄相の半減期
AUCinf ゼロから無限遠時点までの濃度−時間下の面積
Tmax 投与後に最高濃度またはピーク濃度に達するまでの時間
CL 全身クリアランス
Vz 終末相から求めた分布容積
Vss 定常状態分布容積
MRTlast 最後の観察可能な濃度までの平均滞留時間
溶血アッセイ。およそ10mLの血液を1匹の成体ラットから採取してNaヘパリンチューブに入れ、使用するまで氷中にて保持した。赤血球を10mLの冷DPBS((−)CaCl2および(−)MgCl2)で3回洗浄し、4℃にて3,000gで5分間の連続遠心処理によって回収した。赤血球ペレットをDPBS((−)CaCl2および(−)MgCl2)で再懸濁させ、合計容量を最初に採取した血液の容量まで戻した。再懸濁後の赤血球1mLを49mLのDPBS((−)CaCl2および(−)MgCl2)で再懸濁させた。最終容量が800μlになるように被験化合物を400倍希釈したストック溶液によってインキュベーション混合物を調製した。被験化合物の最終濃度は、それぞれの非コンジュゲート化合物の濃度と等モルであった。37℃でゆるやかにかき混ぜながら、溶血インキュベーションを実施した。
[mPEG−ru−MAL−30K]でのC−ペプチド(S20C)のPEG化
モノ−PEG−コンジュゲートの純度は、RP−HPLC分析で>98%であった。MALDI−TOFで求めた質量は想定範囲内であった。
[mPEG−ブチルアルデヒド−30K]でのC−ペプチド(S20C)のPEG化
モノ−PEG−コンジュゲートの純度は、RP−HPLC分析で>98%であった。MALDI−TOFで求めた質量は想定範囲内であった。
[C2−PEG2−FMOC−NHS−40K]でのC−ペプチド(S20C)のPEG化
図C−PEP4.1。[モノ]−[C2−PEG2−FMOC−40K]−[C−ペプチド(S20C)]の一般的なアニオン交換クロマトグラフィプロファイル。モノ−PEG化コンジュゲートを灰色のボックスで示す。青線は215nmでの吸光度を示し、赤線は313nmでの吸光度を示す。
図C−PEP4.2。逆相HPLCによる[[モノ]−[C2−PEG2−FMOC−40K]−[C−ペプチド(S20C)]の純度分析。
図C−PEP4.3。[モノ]−[C2−PEG2−FMOC−40K]−[C−ペプチド(S20C)]のMALDI−TOFスペクトル。44.0kDでの主なピークは、モノマー[モノ]−[mPEG−CAC−PEG2−FMOC−40K]−[C−ペプチド(S20C)]の分子量を表す。
[CAC−PEG2−FMOC−NHS−40K]でのC−ペプチド(S20C)のPEG化
デキストランテトラエチレングリコール−ブチルアルデヒド40Kを用いるC−ペプチド(S20C)のコンジュゲーション
反応混合物および画分IIの一般的なアニオン交換クロマトグラムを、それぞれ図C−PEP6.1および図C−PEP6.2に示す。精製[モノ]−[デキストラン−40K]−[C−ペプチド(S20C)]のRP−HPLC分析を図C−PEP6.3に示し、精製コンジュゲートのMALDI−TOF分析を図C−PEP6.4に示す。
図C−PEP6.1 デキストラン−ブチルアルデヒド−40K−C−ペプチド(S20C)の一般的なアニオン交換クロマトグラフィプロファイル。コンジュゲートを含む画分をボックスIIに示す。青線は215nmでの吸光度を示す。
図C−PEP6.2。2回目のアニオン交換クロマトグラフィの実施による、図1.1に示すアニオン交換クロマトグラムでの画分IIの濃度。青線は215nmでの吸光度を示す。
図C−PEP6.3。逆相HPLCによる[[モノ]−[デキストラン−40K]−[C−ペプチド(S20C)]の純度分析。精製コンジュゲートの純度を求めたところ、215nmでNLT93%であった。
図C−PEP6.4。[モノ]−[デキストラン−40K]−[C−ペプチド(S20C)]のMALDI−TOFスペクトル。43.2kDaおよび22.0kDaでのピークは、コンジュゲートペプチドの単電荷形態および二重電荷形態の分子量と一致する。
[mPEG2−CAC−FMOC−NHS−40K]でのオピオイド成長因子(OGF)のPEG化
一般的なCG71S逆相クロマトグラムを図OGF2.1に示す。精製コンジュゲートのRP−HPLC分析を図OGF2.2に示し、精製コンジュゲートのMALDI−TOF分析を図OGF2.3に示す。モノ−PEG−コンジュゲートの純度は、RP−HPLC分析で100%であった。MALDI−TOFで求めた質量は想定範囲内であった。
図OGF2.1。モノ−[mPEG2−CAC−FMOC−40K]−[OGF]の一般的なCG71S逆相精製プロファイル。モノ−PEG化コンジュゲートおよび未反応PEGを示す。
図OGF2.2。逆相HPLCによる[モノ]−[CAC−PEG2−FOMC−40K]−[OGF]の純度分析。精製コンジュゲートの純度を求めたところ、280nmで100%である。
図OGF2.3。精製モノ−[mPEG2−FMOC−CAC−40K]−[OGF]のMALDI−TOFスペクトル。41997.4Daでのピークは、このモノ−PEG−コンジュゲートの分子量では想定範囲内である。極めて弱いシグナルは、コンジュゲートに正の電荷が存在しないことによる。
[mPEG2−C2−FMOC−NHS−40K]でのオピオイド成長因子(OGF)のPEG化
一般的なCG71S逆相クロマトグラムを図OGF3.1に示す。精製コンジュゲートのRP−HPLC分析を図OGF3.2に示し、精製コンジュゲートのMALDI−TOF分析を図OGF3.3に示す。モノ−[mPEG2−C2−FMOC−40K]−[OGF]の純度は、RP−HPLC分析で97.1%であった。MALDI−TOFで求めた質量は想定範囲内であった。
図OGF3.1。モノ−[mPEG2−C2−FMOC−40K]−[OGF]の一般的なCG71S逆相精製プロファイル。モノ−PEG化コンジュゲートおよび未反応PEGを示す。試料のローディング時に樹脂がオーバーロードされ、モノ−[mPEG2−C2−FMOC−40K]−[OGF]がボイド画分に認められた。コンジュゲートを含むボイド画分を再度CG71Sカラムにロードし、2回目の逆相クロマトグラフィの実施でコンジュゲートを溶出させた(データ図示せず)。
図OGF3.2。逆相HPLCによるモノ−[mPEG2−FMOC−C2−40K]−[OGF]の純度分析。精製コンジュゲートの純度を求めたところ、280nmで97.1%である。8.15分でのピークがOGFである。
図OGF3.3。精製モノ−[mPEG2−FMOC−C2−40K]−[OGF]のMALDI−TOFスペクトル。41322.1Daでのピークは、このモノ−PEG−コンジュゲートの分子量では想定範囲内である。極めて弱いシグナルは、コンジュゲートに正の電荷が存在しないことによる。
[mPEG−ブチルアルデヒド−30K]でのオピオイド成長因子(OGF)のPEG化
一般的なCG71S逆相クロマトグラムを図OGF4.1に示す。精製コンジュゲートのRP−HPLC分析を図OGF4.2に示す。モノ−[mPEG−ButALD−FMOC−30K]−[OGF]の純度は、RP−HPLC分析で95.3%であった。
図OGF4.1。モノ−[mPEG−ブチルアルデヒド−30K]−[OGF]の一般的なCG71S逆相精製プロファイル。モノ−PEG化コンジュゲートを示す。試料のローディング時に樹脂がオーバーロードされ、モノ−[mPEG−ブチルアルデヒド−30K]−[OGF]がボイド画分に認められた。コンジュゲートを含むボイド画分を再度CG71Sカラムにロードし、2回目の逆相クロマトグラフィの実施でコンジュゲートを溶出させた(データ図示せず)。
図OGF4.2。逆相HPLCによるモノ−[mPEG−ブチルアルデヒド−30K]−[OGF]の純度分析。精製コンジュゲートの純度を求めたところ、280nmで95.3%である。1.69分での保持時間のピークは、CG71S逆相クロマトグラフィ由来の酢酸であった。
[mPEG−エポキサイド−5K]でのオピオイド成長因子(OGF)のPEG化
一般的なGC71S逆相クロマトグラムを図OGF5.1に示す。精製コンジュゲートのRP−HPLC分析を図OGF5.2に示す。モノ−[mPEG−エポキサイド−5K]−[OGF]の純度は、RP−HPLC分析で100%であった。
図OGF5.1。モノ−[mPEG−エポキサイド−5K]−[OGF]の一般的なCG71S逆相精製プロファイル。モノ−PEG化コンジュゲートを示す。
図OGF5.2。逆相HPLCによるモノ−[mPEG−エポキサイド−5K]−[OGF]の純度分析。精製コンジュゲートの純度を求めたところ、280nmで100%である。
[mPEG−ブチルアルデヒド−10K]でのオピオイド成長因子(OGF)のPEG化
図OGF6.1。モノ−[mPEG−ブチルアルデヒド−10K]−[OGF]の一般的なCG71S逆相精製プロファイル。モノ−PEG化コンジュゲートを示す。試料のローディング時に樹脂がオーバーロードされ、モノ−[mPEG−ブチルアルデヒド−10K]−[OGF]がボイド画分に認められた。コンジュゲートを含むボイド画分を再度CG71Sカラムにロードし、2回目の逆相クロマトグラフィの実施でコンジュゲートを溶出させた。
図OGF6.2。逆相HPLCによるモノ−[mPEG−ブチルアルデヒド−10K]−[OGF]の純度分析。精製コンジュゲートの純度を求めたところ、280nmで100%である。1.7分での保持時間のピークは、CG71S逆相クロマトグラフィ由来の酢酸であった。
μおよびδオピオイド受容体でのOGFシリーズについての放射性リガンド競合結合アッセイ
図OGF7.1。ヒト(A)μオピオイドおよび(B)δオピオイド受容体でのOGFの競合結合アッセイ:インキュベーション処理条件の作用。データについては平均(±SEM)特異的結合率で示した。
図OGF7.2。ヒト(A)μオピオイドおよび(B)δオピオイド受容体でのOGFおよびPEG−OGFコンジュゲート(放出および未放出)の競合結合アッセイ。データについては平均(±SEM)特異的結合率で示した。
図OGF7.3。ヒト(A)μオピオイドおよび(B)δオピオイド受容体でのOGFおよび遊離PEGの競合結合アッセイ。データについては平均(±SEM)特異的結合率で示した。
デキストランテトラエチレングリコール−ButyrALD−40Kを用いるインスリンのコンジュゲーション
2.5mg/mL(430μM)インスリン、2.24mg/mL(8.62mM)スルホ−N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)−アセテート、138mg/mL(3.45mM)デキストラン−butyrALD−40Kのストック溶液を、それぞれDMSO/TEA(95%:5%、v/v)、DMSO、DMSO/TEA(99.35%:0.65%、v/v)中にて調製した。ペプチドのアミン基の画分がアセチル化されるインスリンのアセチル化反応を開始するために、インスリンおよびスルホ−NHS−アセテートストック溶液を周囲温度にして、4:1の比(v/v)で混合した。攪拌しながら30分間のアセチル化反応後、同容量のデキストランストック溶液をアセチル化反応混合物に強く攪拌しながら滴下して加え、ペプチドとデキストラン−butyrALD−40Kのコンジュゲーションを開始した。次に、Tween−20を最終濃度が0.05%(v/v)になるように加え、反応混合物を攪拌しながら37℃にした。Tween−20添加の20分後、最終濃度が17mMになるように1Mシアノボロ水素化ナトリウムを加え、攪拌を継続しながら37℃でさらに20時間反応を進行させた。
図INS1.1 部分アセチル化インスリンとのコンジュゲーション反応混合物の一般的なアニオン交換クロマトグラフィプロファイル。あまり置換されていないコンジュゲートを含有する画分を灰色のボックスで示す。
低分子量であまり置換されていないコンジュゲートを含有する画分を、SDS−PAGE(図INS1.2)で同定した。
図INS1.2 アニオン交換クロマトグラフィで回収したデキストラン−butyrALD−40K−インスリンを含有する画分のSDS−PAGE(4〜12%Bis−Tris−Nu−PAGE、Invitrogen)分析。ゲル画像のボックス内のレーンに示す画分は、図INS1.1の灰色ボックス内の画分に対応する。デキストランは、デキストラン−ペプチドコンジュゲートのゲル遊走を乱し、コンジュゲートのバンド位置はコンジュゲートの大きさを示さない。標準の分子量単位はkDaである。
図INS1.3 アニオン交換クロマトグラフィによる精製デキストラン−butyrALD−40K−インスリンの濃度。デキストラン−butyrALD−40K−インスリンを含有する画分を灰色のボックスで示す。2350〜2400mLで溶出するピークは、1回目のアニオン交換クロマトグラフィの実施時にコンジュゲートと同時精製された残留非コンジュゲートインスリンを含有する。
図INS1.4。精製デキストラン−butyrALD−40K−インスリンのSDS−PAGE(4〜12%Bis−Tris−Nu−PAGE、Invitrogen)分析。レーン1:アニオン交換クロマトグラフィで精製および濃縮したデキストラン−butyrALD−40K−インスリン。レーン2:アセトニトリルでの沈殿後の精製および濃縮したデキストラン−butyrALD−40K−インスリン。標準の分子量をkDaで示す。再溶解させたコンジュゲートを凍結乾燥させ、−80℃で保存した。
2mg/mlのインスリンと42/mLのデキストラン−butyrALD−40Kのストック溶液をDMSO/TEA(95%:5%、v/v)にて調製した。反応を開始させるために、両方のストック溶液を周囲温度にした後、同容量で混合した。周囲温度で攪拌しながら5分間の反応後、最終濃度が20mMになるように1Mシアノボロ水素化ナトリウムを加え、攪拌を継続しながら周囲温度で22時間反応を進行させた。
図INS1.5 非アセチル化インスリンとのコンジュゲーション反応混合物の一般的なアニオン交換クロマトグラフィプロファイル。コンジュゲートペプチドと非コンジュゲート(遊離)ペプチドを示す。青線は280nmでの吸光度を示す。
受容体結合:インスリン−デキストランコンジュゲートのin vitro結合。組換えヒトインスリン受容体(CHO−hIR)を安定して発現するCHO細胞での放射性リガンド結合アッセイを用いて、インスリン受容体に対するインスリン−デキストランコンジュゲートのin vitro親和性を評価した。CHO−hIR細胞系については、事前に生成してキャラクタライズしておいた。CHO−hIR細胞を24ウェルのプレートに蒔き、120mM NaCl、5mM KCl、1.2mM MgSO4、9mMグルコース,10mM HEPES、0.5%BSA(pH8.0)を含有するアッセイ緩衝液で洗浄した。インスリン、デキストランインスリンおよびグリシンデキストランの濃度を高めながら、一定濃度(100pM)の125I−標識組換えヒトインスリンも使用して、4℃で4時間CHO−hIR細胞をインキュベートすることで、競合結合アッセイを実施した。細胞を洗浄して未結合のリガンドを除去し、0.2NのNaOHで可溶化し、γカウンタを用いて結合放射能をカウントした。過剰な冷インスリンの存在下で非特異的結合を測定し、この値を結合の合計から引いて、各被験化合物濃度での特異的結合を得た。特異的結合対濃度曲線の非線形回帰分析でIC50値を取得した。
結果:in vitro競合結合アッセイの結果を図INS2.1に示す。インスリンおよびデキストラン−TEG−ブチルアルデヒド−40Kアセチルインスリンコンジュゲートはそれぞれ、IC50値4.3nMおよび174.9nMでインスリン受容体に結合した。このように、デキストランコンジュゲーションによって、インスリンの結合親和性が40分の1に低下した。デキストラン自体は、1μMまでの濃度でインスリン受容体に対して特異的結合を示さなかった。インスリン−デキストランコンジュゲートは純度98%であり、最大2%の遊離およびアセチル化インスリンを含有していた。インスリン−デキストランコンジュゲートで観察された特異的結合が、試料中の遊離インスリンの結果である可能性もある。
db/db糖尿病マウスでデキストランコンジュゲートインスリンが血中グルコース濃度に対しておよぼす作用
血中グルコース濃度を上昇させた糖尿病マウスに、マウス1匹あたり250ugのデキストランコンジュゲートインスリンを、i.p.注射で投与した。投薬後の異なる時点で、血中グルコース濃度を測定した。
表INS3.1:化合物投与後のdb/dbマウスのグルコース濃度。血中グルコース濃度(単位はmg/dL)については、平均およびSEM(標準誤差)で表した。
図INS3.1。化合物投与後(0〜8時間)のグルコース濃度。
Claims (30)
- 直接的にまたは1つ以上の原子のスペーサ部分を介して、水溶性の非ペプチドポリマーと共有結合的に結合した治療用ペプチド部分の残基を含む、コンジュゲート。
- 前記ポリマーが線状ポリマーである、請求項1に記載のコンジュゲート。
- 前記ポリマーが分岐鎖ポリマーである、請求項1に記載のコンジュゲート。
- 前記治療用ペプチド部分が組換え的に調製される、請求項1、2および3のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- 前記治療用ペプチド部分が化学合成によって調製される、請求項1、2および3のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- 前記ポリマーが、ポリ(アルキレンオキシド)、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリオキサゾリン、およびポリ(アクリロイルモルホリン)からなる群から選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- 前記ポリマーがポリ(アルキレンオキシド)である、請求項6に記載のコンジュゲート。
- 前記ポリ(アルキレンオキシド)がポリ(エチレングリコール)である、請求項7に記載のコンジュゲート。
- 前記ポリ(エチレングリコール)が、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケンオキシ、置換アルケンオキシ、アルキンオキシ、置換アルキンオキシ、アリールオキシ、および置換アリールオキシからなる群から選択される末端キャップ部分で末端キャップされる、請求項8に記載のコンジュゲート。
- 前記ポリ(エチレングリコール)の重量平均分子量が約500ダルトン〜約100,000ダルトンの範囲である、請求項8に記載のコンジュゲート。
- 前記ポリ(エチレングリコール)の重量平均分子量が約2000ダルトン〜約50,000ダルトンの範囲である、請求項10に記載のコンジュゲート。
- 前記ポリ(エチレングリコール)の重量平均分子量が約5000ダルトン〜約40,000ダルトンの範囲である、請求項11に記載のコンジュゲート。
- 前記水溶性の非ペプチドポリマーが、前記治療用ペプチド部分のアミノ−末端アミノ酸でコンジュゲートされる、請求項1〜12のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- 前記水溶性の非ペプチドポリマーが、前記治療用ペプチド部分のカルボキシ−末端アミノ酸でコンジュゲートされる、請求項1〜13のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- 前記水溶性の非ペプチドポリマーが、前記治療用ペプチド部分の内部システインアミノ酸でコンジュゲートされる、請求項1〜14のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- 前記水溶性の非ペプチドポリマーが、前記治療用ペプチド部分の内部リジンアミノ酸のεアミノ基でコンジュゲートされる、請求項1〜15のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- 前記ポリマー試薬が以下の構造を有し、
- 前記ポリマー試薬が以下の構造を有し、
- 前記ポリマー試薬が以下の構造を有し、
- 前記治療用ペプチド残基が、1つ以上の原子のスペーサ部分を介して共有結合的に結合される、請求項1〜19のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- 前記スペーサ部分がアミン結合を含む、請求項20に記載のコンジュゲート。
- 前記スペーサ部分がアミド結合を含む、請求項20に記載のコンジュゲート。
- 前記スペーサ部分がジスルフィド結合を含む、請求項20に記載のコンジュゲート。
- 前記治療用ペプチド残基が、安定した結合を介して共有結合的に結合される、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記治療用ペプチド残基が、放出可能な結合を介して共有結合的に結合される、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記水溶性の非ペプチドポリマーがデキストランである、請求項1に記載の化合物。
- 前記治療用ペプチドが、配列番号1〜469からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜27のいずれか1項に記載のコンジュゲートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
- コンジュゲーション条件下で、治療用ペプチド部分を官能基のあるポリマー試薬と接触させることを含む、コンジュゲートを生成するための方法。
- 請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物を、それを必要とする被検体に投与することを含む、治療方法。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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