WO2005018607A1 - 溶解性を改善した医薬品製剤 - Google Patents
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Abstract
ミセル形成化能を有する難溶性薬物を水に溶解させてミセルを形成した後、ミセル構造を固定する化合物により、難溶性薬物で形成されたミセル構造を固定することを含む、溶解性を改善した医薬品製剤の製造方法。この製造方法では、ミセル構造を固定した後、さらにpHを中性、及び/又は室温に戻す工程を含むのが好ましい。又、この方法で対象とする難溶性薬物は、酸又はアルカリの存在下、及び/又は加熱した時にのみ水中でミセルを形成するものである。この製造方法によると、難溶性薬物の経口吸収性改善を達成できる
溶解性を改善した医薬品製剤を製造することができる。
Description
明 細 書
溶解性を改善した医薬品製剤
技術分野
[0001] 本発明は、難溶性薬物の可溶化あるいは速放化等の製剤化技術、及び可溶化あ るいは速放化した医薬製剤に関するものである。
近年、医薬品開発において見出される化合物は水に溶けにくい難溶性薬物である ことが多い。経口製剤開発の場合、難溶性薬物を経口投与した場合、低溶解性によ る経口吸収率の低下やバラツキなどが問題視されている。
この問題を解決するために、医薬品の製剤化方法において様々な検討が行われて いる。たとえば、（1)難溶性薬物と水溶性高分子を有機溶剤に溶解し、有機溶媒を除 去して固体分散体を得る方法 (例えば、特許文献 1及び非特許文献 1など)、（2)難溶 性薬物粒子を微粉砕し溶解速度を改善する方法 (例えば、特許文献 2など）、（3)界 面活性剤を用いて可溶化する方法 (例えば、特許文献 3など)等が報告されている。 し力 ながら、（1)の方法は有機溶剤を多量に使用するので、生産する場合に環境 への影響が問題となる。また溶媒の完全な除去も困難である。（2)の方法は処理時間 が非常に長くなることが知られており、生産コスト上の問題がある。（3)の可溶化法に 関して、効率的に難溶性薬物を可溶化する技術はこれまでに報告されてない。
[0002] 特許文献 l :WO 02/34254公報
特許文献 2 :WO 00/57881公報
特許文献 3： W097/41894公報
非特許文献 1 :「経口投与製剤の設計と評価」、橋田充編、薬業時報社、 1995、 pl 7 8
発明の開示
[0003] 本発明は、難溶性薬物の経口吸収性改善を達成できる溶解性を改善した医薬品 製剤の製造方法を提供することを目的とする。
本発明は、又、難溶性薬物の可溶化や速放化を図ることができる溶解性を改善し た医薬品製剤の製造方法を提供することを目的とする。
本発明は、又、難溶性薬物の経口吸収性改善を達成できる溶解性を改善した医薬 品製剤を提供することを目的とする。
[0004] 本発明は、難溶性薬物、例えば、酸又はアルカリの存在下、及び/又は加熱した時 にのみ水中でミセル (分子集合体)を形成する難溶性薬物の場合、薬物分子のみで 分子集合体を形成している状態に、界面活性剤等を添加すると、分子集合体構造が 固定され、更に pHを中性あるいは室温にもどしても、可溶化液が得られ、更にこの可 溶化液は薬物粉末に比べ経口吸収性が改善され、更にこの可溶化液を固形剤化し てもその経口吸収性改善効果が保たれるとの知見に基づいてなされたのである。 すなわち、本発明は、ミセル形成化能を有する難溶性薬物を水に溶解させてミセル を形成した後、ミセル構造を固定する化合物により、難溶性薬物で形成されたミセル 構造を固定することを含む、溶解性を改善した医薬品製剤の製造方法を提供する。 本発明は、又、上記製造方法で製造された医薬品製剤を提供する。
本発明は、又、ミセル構造を固定する化合物により、難溶性薬物のミセル構造が固 定されてなる医薬品製剤を含有する医薬組成物を提供する。
発明を実施するための最良の形態
[0005] 本発明で対象とする難溶性薬物としては、例えば、水に溶解しにくいが（例えば、 2 5°Cにおける水 lOOOgに対する溶解度が lg以下）、酸 (好ましくは強酸)又はアルカリ (好ましくは強アルカリ）、及び/又は加熱した時にのみ水中でミセル (分子集合体）を 形成して澄明な溶液を形成するものであれば、特に限定されない。このような薬剤と しては、少なくとも分子内に 1つ以上の解離基を持つとともに、必要に応じて疎水性 基を持つ化合物があげられる。
[0006] かかる薬物の具体例としては、下記構造式を有する化合物（4_(5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5-ylidene)-l-[3-[4-sulramoylphenyl]-2(E)-propenyl]-pipendine, monohydro-chloride) (以下" AP- 1067"という）や
5-(((¾ i-2,2-dimethyl-cyclopropancarbonyl)ammo)-2-(4-(((S)-2,2- aimethylcyclopropancarbonyl) ammoノ phenoxyノ pyridine (以† APCOc り といつリ ( Takehana et, al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 293 (2002) 945- 952)があげられ る。又、サイプロへプタジン骨格をもつ化合物、例えばシプロへプタジン、又、その他
の骨格を持つ化合物である、ダリチノレリチン酸、コハク酸トコフエロール、コハク酸ヒド 口コルチゾン、コハク酸プレドニゾロン、ペルフヱナジン、ダントロレンナト、チニダゾー ノレ、デヒドロコール酸、リドカイン、トラザミド、トレビブトン、ナプロキセン、ミコナゾール 、ニコチン酸トコフェローノレ、ノヽロペリドーノレ、プログノレミド、プロベネシド、フェンブノレ 一べリーフェン、プラノプロフェン、フルルビプロフェン、ナテグリニド、特開平 11一 11 6502号公報記載の化 3や化 5で表される化合物、特開平 7 - 109218号公報記載の 化 2、化 5、化 6、化 7、化 8及び化 9で表される化合物等があげられる。
[0007] AP-1067
[0008] 本発明において、ミセル構造を固定する化合物としては、界面活性剤や水溶性高 分子等があげられる。
界面活性剤としては、ァニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、ノニオン界面活 性剤の 1種又は 2種以上の混合物があげられる。
ァニオン界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウムゃジセチルリン酸等があげら れるが、薬学的に許容されるものであれば特に限定されない。
カチオン界面活性剤としては、セチルピリジニゥムクロライド等があげられる力 薬学 的に許容されるものであれば特に限定されない。
ノニオン界面活性剤としては、親水基にポリオキシエチレンを持つポリオキシェチレ ン型ノ二オン性界面活性剤などがあげられ、具体的にはポリソルベート類、ポリオキシ エチレン硬化ひまし油類、ステアリン酸ポリオキシル 40等があげられる。その他のノニ オン性界面活性剤としてショ糖脂肪酸エステル類を用いることができるが、薬学的に 許容されるものであれば特に限定されなレ、。
[0009] 水溶性高分子としては、多糖誘導体、ポリアクリル酸誘導体、ポリオキシエチレン、
ポリビニルピロリドン誘導体、ポリビニルアルコール、シクロデキストリン類等の 1種又 は 2種以上の混合物があげられる。
多糖類としては、セルロース誘導体、特にメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等があげられるが薬学的に許容されるも のであれば特に限定されない。
ポリビュルピロリドン誘導体としては、ポリビュルピロリドン、 1—ビュル一 2_ピロリドン •酢酸ビニル共重合体等があげられるが薬学的に許容されるものであれば特に限定 されない。
シクロデキストリン類としては、 ひ-シクロデキストリン、 /3 -シクロデキストリン、 γ -シク ロデキストリン、ヒドロキシプロピル- β -シクロデキストリン、スルホブチルエーテル- β
[0010] 本発明では、先ず、ミセル形成化能を有する難溶性薬物を、酸又はアルカリを含有 する水に溶解させてミセルを形成する。ここで、酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン 酸などの強酸 (好ましくは無機酸)であるのが好ましい。又はアルカリとしては、例えば 、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの強アルカリ（好ましくは無機のアルカリ化合 物）であるのが好ましい。ここで、酸を含有する水溶液としては、 pHが 3以下であるの が好ましぐアルカリを含有する水溶液としては、 pHが 9以上であるのが好ましい。レヽ ずれにしても、難溶性薬物が、水中でミセルを形成するのに適した pHとするのがよい ここで、さらに、酸性水溶液又はアルカリ性水溶液を加熱して好ましくは 35— 100 °C、さらに好ましくは 40— 60°Cとし、ここに難溶性薬物を溶解させて水中でミセルを 形成させるのがよい。し力、しながら、加熱せずに室温で行うこともできる。
さらに、酸又はアルカリを添加することなぐ水を上記温度に加熱し、ここに難溶性 薬物を溶解させて水中でミセルを形成させることもできる。
このようにして難溶性薬物を水に溶解させてミセルを形成させた後、本発明では、ミ セル構造を固定する化合物により、難溶性薬物で形成されたミセル構造を固定する
[0011] 本発明においてミセル構造を固定するとは、難溶性薬物、例えば上記のように、酸
又はアルカリ存在下、及び/又は加熱した時にのみ水中でミセルを形成する難溶性 薬物を、酸又はアルカリの存在下、及び/又は加熱してミセルを形成させて澄明な溶 液とし、これにある化合物を添加させる事等により一度形成したミセル構造を安定化 させて、 pHを中性域にしたり、温度を室温に戻してもミセル構造を維持し続けさせる 事を言う。
上記の様に、難溶性薬物が溶解するのは次のように考えられる。すなわち例えばァ ルカリの存在下や温度を上昇させる事によってミセル構造を形成した難溶性薬物は
、その解離基が解離しかつその疎水性基が集合していると考えられる（図 1)。この液 の pHを中性に戻すと、解離基の解離度が抑制されるとともに、解離基同士の反発が 抑制されて疎水基がむき出しとなって水と接触し、沈殿が生ずる。これに対し、一度ミ セルを形成した状態で界面活性剤等のミセルを固定化する化合物を添加すると、難 溶性薬物が形成したミセルの隙間（疎水部分）に界面活性剤の疎水部が入り込み（ 図 2)、ミセル構造が安定化され、 pHを中性、温度を室温に戻しても、ミセル構造が 維持された状態を保ち続ける事が可能となる。
[0012] ミセルの固定化における添カ卩の順序は、例えば、難溶性薬物を水に溶解させてミセ ルを形成させた後、このミセル構造を固定する化合物を添加して、難溶性薬物で形 成されたミセル構造を固定する方法、又は、ミセル構造を固定する化合物の存在下 に難溶性薬物を水に溶解させてミセルを形成させ、難溶性薬物で形成されたミセル 構造を固定する方法いずれの方法でも良い。
ミセル構造を固定する化合物の添加量は、難溶性薬物のミセル構造が水中で安定 となり、 pHが中性、あるいは温度が室温となっても、ミセル構造が壊れない限り、任意 の量で使用することができる。例えば、ミセル構造を固定する化合物を、難溶性薬物 lg当たり、 0. Olmg 20gの量で使用するのがよい。
[0013] 本発明では、このようにして、難溶性薬物で形成されたミセル構造を固定した後、そ のまま使用することもできる力 酸又はアルカリの添カ卩により溶液が酸性やアルカリ性 になっている場合には、アルカリ又は酸を添加して中性にしておくのが好ましい。又、 加熱してある場合には、冷却して室温に戻すのが好ましレ、。
本発明では、このようにして調製した医薬品製剤をそのまま使用することができるが
、さらに、常法により水を除いて固形状に調製することができる。このような固形状に 調製する工程は湿式造粒法、例えば、流動層造粒法、高速攪拌造粒法、スプレード ライ法又はフリーズドライ法で行うことができる。ここで、例えば、湿式造粒法としては、 後述する不活性希釈剤、膨ィヒ剤や甘味剤など薬学的に許容される粒状物や粉状物 に、液体状態の医薬品製剤をまぶして造粒することがあげられる。
[0014] 本発明の医薬組成物には、上記医薬品製剤に加えて、既知の補助物質、例えば、 乳糖、蔗糖、コーンスターチ等の賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ 口ピルメチルセルロース、マクロゴール、等の結合剤、低置換度ヒドロキシプロピルセ ノレロース、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、 等の崩壊剤、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファム Kなどの甘味剤、ステアリン 酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、アルギン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソル ベート 80などの界面活性剤を含有させることができる。
このような医薬組成物の剤形としては、例えば錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル 剤、溶液剤、糖衣剤、またはシロップ剤とすることができる。
次に本発明を実施例により詳細に説明する。
[0015] 参考例 1 ミセル (分子集合体)形成の確認
様々な濃度の AP-1067 (4-(5H-dibenzo[a,d]
cyclohepten_5_ylidene)_l_[3_[4_sulramoylphenyl]_2(E)_propenyl]_pipendine， monohydro-chloride)のアルカリ水溶液（pH=13)を用意し、それらの表面張力を測定 した。その結果、 AP-1067の濃度が上昇するに従い表面張力が低下し、ある濃度以 上で一定となることがわかる。即ち AP-1067はアルカリ水溶液中において臨界ミセル 濃度が存在し、分子集合体 (ミセル)を形成してレ、ると考えられた。
[0016] 実施例 1 AP-1067の可溶化
AP-1067約 10mgを水 lmLに分散させ、水酸化ナトリウム水溶液を添加して pH=13 以上にした。この懸濁液を 45°Cに加温したところ、 AP-1067のミセルが形成された澄 明な AP-1067アルカリ水溶液を得た（AP-1067濃度：約 lOmg/mL)。
このアルカリ水溶液にラウリル硫酸ナトリウム（SDS) 40mgを添加して形成されてレ、る ミセルを固定した。この後、塩酸水溶液を滴下し pHを中性に調整し、 AP-1067のミセ
ルが固定された状態で存在する澄明な AP-1067中性可溶化液を得た。この時の AP- 1067濃度は 9 · 1 mg/mLであつた。
AP-1067の室温における水への溶解度は約 0.03mg/mLであるから、本可溶化法を 適用することにより溶解度は約 300倍向上した。
[0017] 参考例 2 ミセル (分子集合体)形状固定の確認
重水、重水酸化ナトリウム、重塩酸を用いて、上記実施例 1の方法で AP-1067可溶 化液を調製し、この水溶液の NMR (NOESY)測定を行った。
得られたデータより、 SDSの長鎖アルキル鎖における中央部分のメチレンプロトンと AP-1067の三環部分のプロトンとの間でクロスピークが認められ、双方のプロトンが近 くに存在していることが確認された。更に、この溶液の pHを中性にすると、 SDSの長 鎖アルキル鎖における中央部分のメチレンプロトン及び末端メチルプロトンと
AP-1067の三環部分のプロトンとの間でクロスピークが認められ、双方のプロトンが近 くに存在していることが確認された。この事より、 AP-1067と界面活性剤である SDSは 図 2に示した固定されたミセル形態で溶液中に存在していると考えられた。
[0018] 実施例 2 AP-1067の可溶化
AP-1067約 10mgを水 lmLに分散させ、水酸化ナトリウム水溶液を添加し pH=13以 上にした。この懸濁液を 45°Cに加温したところ、 AP-1067のミセルが形成された澄明 な AP- 1067アル力リ水溶液を得た ( AP- 1067濃度：約 1 Omg/mL)。
このアルカリ水溶液にポリソルベート 80を lOOmg添加して形成されているミセルを 固定した。この後、塩酸水溶液を滴下し pHを中性に調整し AP-1067のミセルが固定 された状態で存在する澄明な AP-1067中性可溶化液を得た。この時の AP-1067濃度 は 10.3mg/mLであった。
AP-1067の室温における水への溶解度は約 0.03mg/mLであるから、本可溶化法を 適用することにより溶解度は約 300倍向上した。
[0019] 比較例 1
AP-1067 10mg、 SDS 40mgを水 lmLに分散させ、この懸濁液を 45°Cに加温し超音 波処理を 1時間 30分行ったが、澄明な AP-1067可溶化液を得ることはできな力、つた。 比較例 2
AP-1067 10mg、ポリソルベート 80 lOOmgを水 lmLに分散させ、この懸濁液を 45°C に加温し超音波処理を 1時間 30分行った力 澄明な AP-1067可溶化液を得ることは できなかった。
[0020] 実施例 3 APC0576の可溶化
APC0576 10mg及びセチルピリジニゥムクロライド一水和物 83mgを 1.5mol/L塩酸水 溶液 lmUこ分散'溶解させ、この懸濁液を 50°Cに加温'超音波処理を行い、難溶性 薬物 APC0576のミセルが固定された状態で存在する澄明な APC0576酸性水溶液を 得た（APC0576濃度：約 lOmg/mL)。
この酸性水溶液に 10mol/L水酸化ナトリウム水溶液を滴下し PHを中性付近に調 整し APC0576のミセルが固定された状態で存在する、約 7mg/mLの澄明な APC0576 可溶化液を得た（図 3参照)。
APC0576の室温における水への溶解度は約 0. 0016mg/mLである力ら、本可溶化 法を適用することにより溶解度は約 4400倍向上した。
比較例 3
APC0576 10mg、セチルピリジニゥムクロライド一水和物 85mgを水 lmLに分散させ、 この懸濁液を 50°Cに加温し超音波処理を 1時間 30分行った力 澄明な APC0576可溶 化液を得ることはできなかった（図 3参照）。
[0021] 実施例 4 AP-1067可溶液の固形剤化 (顆粒剤）
部分アルファ化デンプン (旭化成、 PCS) 250gを深江工業 (株)ハイスピードミキサー ミニに仕込み、ここに、実施例 1と同手法で得られた AP-1067可溶化液 338.9g ( AP-1067濃度： 29.5mg/mL、ラウリル硫酸ナトリウム濃度： 118mg/mL)を滴下して高速 攪拌造粒を行った。得られた造粒物を棚段乾燥し、篩わけして顆粒状医薬品製剤を 得た。
[0022] 実施例 5 AP-1067可溶化液及び可溶化液吸着顆粒剤の溶出性評価
実施例 1で得られた AP-1067可溶化液及び実施例 4で得られた顆粒状医薬品製剤 (図中可溶化液吸着顆粒）における難溶性薬物 AP-1067の溶出性を、パドル法（ 50卬 m、 0.1w/v%ポリソルベート 80水溶液： 900mL、 AP-1067： lOmg/べッセノレ）で評価 した。ここで、可溶化液、顆粒状医薬品製剤は、 n=3で、その他は n=lで評価した。
結果を図 4に示すが、本発明の AP-1067可溶化液及び顆粒状医薬品製剤におけ る AP-1067の溶出性は、 AP-1067粉末に比べて大きく改善されていることがわかる。
[0023] 実施例 6 犬経口吸収性評価
AP-1067製剤をビーグル犬に経口投与したときの血漿中濃度推移 (絶食投与、 AP-1067 : 3mg/kg、 n=3、平均 ± SE)を、実施例 1で得られた AP-1067可溶化液及び 実施例 4で得られた顆粒状医薬品製剤（図中可溶化液吸着顆粒）について調べた。 結果を図 5及び表 1に示す力 S、 AP-1067を本発明により可溶化することにより、 AP-1067原薬粉末充填カプセル剤に比べて AUC及び Cmaxが大幅に改善されるこ とがわかる。この可溶化液を固形剤化してもその効果はほとんど変わらなレ、こともわ力2 る。
[0024] 表 1 :AP-1067ェキ 吝 IIの 口吸収件己ケ 効 (対原 ί直カプセル剤)
AP-1067製吝 II AUC比 Cmax比
可溶化液吸着粒子 11.2 9.6
可溶ィ 液 13 8,7
本発明によれば、難溶性薬物の溶解性が向上し経口吸収性が改善された医薬品 製剤、及びその効率的な製造方法が提供される。
図面の簡単な説明
[0025] [図 1]難溶性薬物力 セルを形成している状態を示した図である。
[図 2]ミセルを形成した難溶性薬物にミセル構造を固定する化合物を添加して、難溶 性薬物のミセルを固定化した状態を示した図である。
[図 3]実施例 3により調製した難溶性薬物 APC0576可溶化液、及び比較例 3により調 製した難溶性薬物 APC0576懸濁液の液の状態を示す写真である。
[図 4]本発明の AP-1067可溶化液及び顆粒状医薬品製剤における難溶性薬物 AP- 1067の溶出性を示す。
[図 5]本発明の AP-1067可溶化液及び顆粒状医薬品製剤をビーダノレ犬に経口投与 したときの AP-1067の血漿中濃度推移を示す。
Claims
[1] ミセル形成化能を有する難溶性薬物を水に溶解させてミセルを形成した後、ミセル 構造を固定する化合物により、難溶性薬物で形成されたミセル構造を固定することを 含む、溶解性を改善した医薬品製剤の製造方法。
[2] 難溶性薬物が、酸又はアルカリの存在下、及び/又は加熱した時にのみ水中でミセ ルを形成するものである請求項 1記載の製造方法。
[3] ミセル構造を固定した後、さらに pHを中性、及び/又は室温に戻すことを特徴とする 請求項 1又は 2記載の製造方法。
[4] ミセル構造を固定する化合物が、界面活性剤及び/又は水溶性高分子である請求 項 1一 3のいずれか 1項記載の製造方法。
[5] 界面活性剤及び/又は水溶性高分子が、ァニオン界面活性剤、カチオン界面活性 剤、ノニオン界面活性剤、多糖類、ポリアクリル酸類、ポリエーテル類及びシクロデキ ストリン類から選ばれる少なくとも 1種の化合物である請求項 4記載の製造方法。
[6] 界面活性剤が、ポリオキシエチレン型ノニオン界面活性剤である請求項 4記載の製 造方法。
[7] 界面活性剤及び/又は水溶性高分子が、ラウリル硫酸ナトリウム、セチルピリジニゥ ムクロライド、ポリソノレべート 80、 ひ-シクロデキストリン、 j3 -シクロデキストリン、 γ -シク ロデキストリン、ヒドロキシプロピル- β -シクロデキストリン及びスルホブチルエーテル- /3 -シクロデキストリンから選ばれる少なくとも 1種の化合物である請求項 4記載の製造 方法。
[8] 難溶性薬物を酸性又はアルカリ性水溶液中に溶解してミセルを形成させる請求項 1一 7のいずれか 1記載の製造方法。
[9] 難溶性薬物を加熱した酸性又はアルカリ性水溶液中に溶解してミセルを形成させ る請求項 1一 7のいずれ力、 1記載の製造方法。
[10] 難溶性薬物で形成されたミセル構造を固定した後、固形状に調製する請求項 1一 9 のレ、ずれか 1記載の製造方法。
[11] 固形状に調製する工程が、湿式造粒法で行われる請求項 10記載の製造方法。
[12] 固形状に調製する工程が、流動層造粒法、高速攪拌造粒法、スプレードライ法又
はフリーズドライ法で行われる請求項 10記載の製造方法。
[13] 請求項 1一 12のいずれ力 1項記載の方法で製造された医薬品製剤。
[14] ミセル構造を固定する化合物により、難溶性薬物のミセル構造が固定されてなる医 薬品製剤を含有する医薬組成物。
[15] 請求項 1一 12のいずれか 1項記載の方法で製造された医薬品製剤を含有する医 薬組成物。
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| AL | Designated countries for regional patents |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG |
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| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application | ||
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| WWP | Wipo information: published in national office |
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