JPS6348228A - 難溶性薬物の易吸収性固形製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、難溶性薬物の易吸収性固形製剤及びその製法
に関する。

薬物が消化管から吸収されるためには消化管内で溶解す
ることが必要である。このため難溶性薬物をあらかじめ
非水性溶剤に溶解し、ゼラチンカプセルに封入して軟カ
プセル剤とする方法が知られているが、適当な溶剤がな
かったり、有ったとしてもカプセルサイズが大きくなり
服用しにくいという欠点が生ずる。また生産コスト、が
高いことも難点となる。

固形製剤とするために難溶性薬物を微粉砕したり、有機
溶媒に溶解したのち多孔質物質に微粒子状に吸着させて
、表面積を増大するととにより溶解性を改善することも
行われて〜・るが、必ずしも十分な効果が得られていな
い。

近年、難溶性薬物を水溶性高分子物質の中に非結晶状に
分散させる技術が開発され（特開昭５２−６７０３９な
ど）、いわめる固溶体製剤とすることにより、溶解性が
飛躍的に増大し、吸収が改善されることが見いだされた
。しかし非結晶状態すなわち非晶質は物理的に不安定で
あり、徐々により安定な結晶形に移行する。こうした傾
向は高湿条件下で顕著に現われる。

分散性改善のために、難溶性薬物を油性物質とともに非
親水性有機溶媒に溶解し、水溶性高分子物質の存在下で
水に乳化したのち乾燥する方法（特開昭５５−１６７２
１８など）が知られているが、水に対する濡れがやや悪
いという欠点を有する。また分散性を改善して薬物の吸
収性を高める方法として、リン脂質を用いて乳化したり
、リポソーム化することも行われているが、そのために
は攪拌などの機械的な力を加える必要があり、単にリン
脂質を含有させるだけでは分散性の良い固形製剤を得る
ことはできない。

本発明者らは、水と接触するだけで良好に分散する難溶
性薬物の固形製剤を開発すべく研究した結果、リン脂質
と崩壊剤とを組み合わせることにより、難溶性薬物の分
散性が著しく改善され、吸収性が高められることを見い
出して、本発明を完成するに至った。

本発明は、難溶性薬物とリン脂質及び崩壊剤との混合物
からなる難溶性薬物の易吸収性固形製剤である。

さらに本発明は、難溶性薬物をリン脂質とともに有機溶
媒に溶解又は分散させ、これに崩壊剤を混合したのち有
機溶媒を除去するか、又は溶媒の不在で難溶性薬物をリ
ン脂質及び崩壊剤とともに混合粉砕することを特徴とす
る、難溶性薬物の易吸収性固形製剤の製法である。

本発明における難溶性薬物とは医療用薬物であり、特に
２０℃での水に対する溶解度が５ｍｇ／　ｍｌ以下で、
通常の方法で固形製剤にすると吸収が不十分となる薬物
を意味する。このような薬物の例としては、次のものが
あげられる。ニフエジピン、ニカルジピン、ニモジピン
、ジピリダモール、ジルチアゼム、シソピラミド等の冠
血管拡張剤、ジヒドロエルゴトキシン、プラゾシン等の
血圧降下剤、コルチゾン、デキサメタソン、ベタメタシ
ン、フロジノロンアセトニド等のステロイド系抗炎症剤
、インドメタシン、ナプロキセン、ケトプロフェン等の
非ステロイド抗炎症剤、ジアゼパム、ニトラゼパム、ク
ロナゼパム等の精神神経用剤、ジゴキシン、ジギトキシ
ン、ユビデカレノン等の強心剤、スピロノラクトン、ト
リアムテレン等の利尿剤、グリセオフルビン、ナリジク
ス酸、クロラムフェニ□　　コール等の化学療法剤。

リン脂質としては卵黄レシチン、大豆レシチン等の天然
リン脂質、ならびにそれらを還元して得られる水素添加
卵黄レシチン、水素添加大豆レシチン等のほか、ホスフ
ァチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジ
ルエタノールアミン等の合成リン脂質も使用することが
できる。価格の点からはレシチン及び水素添加レシチン
が好ましい。通常リン脂質には脂肪酸及びそのアルコー
ルエステル等が含まれているが、これらの脂質の混入は
何ら本発明の実施を妨げるものではない。難溶性薬物と
リン脂質との親和性を増強するために、中鎖脂肪酸グリ
セリンエステルなどを分散性に影響を及ぼさない範囲で
添加することも可能である。

崩壊剤としては、微結晶セルロース、カルボキシメチル
セルロース及びその塩、クロスカルメロースナトリウム
、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロー
ス誘導体、殿粉、α化殿粉、カルボキシメチルスターチ
及びその塩等の殿粉誘導体、不溶性架橋ポリビニルピロ
リドン等のポリビニルピロリドン類などを、単独で又は
混合物として用いることができる。特にクロスカルメロ
ースナトリウム及び架橋ポリビニルピロリドンが好まし
い。

リン脂質の添加量は、難溶性薬物１重量部に対し０．５
〜６０重量部、好ましくは２〜２０重量部である。崩壊
剤の添加量は、難溶性薬物１重量部に対し１〜８０重量
部、好ましくは２〜５０重量部である。リン脂質と崩壊
剤の配合割合は、重量比で１：０．５〜６０好ましくは
１：１〜２０である。これより少ないと良好な分散性が
得られず、またこれより多いと製剤が大きくなり過ぎて
服用に不便をきたすことになる。

本発明の製剤は次のようにして製造することができる。

難溶性薬物及びリン脂質を、必要に応じ加熱して有機溶
媒に溶解又は分散する。このとき難溶性薬物は完全に溶
解していることが望ましいが、リン脂質は均一に分散し
ていればよい。次いでこの液を崩壊剤と混合する。加え
る崩壊剤の量が溶媒量に対して少ないときは液の中に崩
壊剤を加入し、攪拌したのち減圧又は真空での乾燥、凍
結乾燥、噴霧乾燥等により溶媒を除去するか、あるいは
遠心流動造粒装置を用いて、乳糖などの表面に液を噴霧
しながら崩壊剤を散布して乾燥する。崩壊剤の量が多い
ときは、崩壊剤に液を加えて混合又は練合し、加熱又は
通風乾燥するか、あるいは流動層造粒装置を用いて、崩
壊剤に液を噴霧して乾燥する。この除用いる有機溶媒は
難溶性薬物を溶解するものが好ましく、例えばメタノー
ル、エタノール、アセトン、ジクロルメタン、トリクロ
ルエタン、トリクロルエチレン、ヘキサン又はそれらの
混合溶媒が用いられる。

難溶性薬物が有機溶媒に溶けないとき又は有機溶媒の使
用が好ましくない場合は、薬物をリン脂質及び崩壊剤と
ともに乳鉢、ボールミル等を用いて混合粉砕してもよい
。

このようにして得られた粉末はそのまま、あるいは適当
な賦形剤と混合して散剤とするか、常法により造粒して
顆粒剤とし、さらに圧縮成形して錠剤としてもよい。

実施例１ ニフェジピン　　　　　　　　　　　　　５！ｊ水素添
加大豆レシチン　　　　　　　　２５ｇクロスカルメロ
ースナトリウム　　　　７０ｇニフェジピン及び水素添
加大豆レシチンをジクロルメタン−メタノールｉ合液（
４：１）１０００ｍｌに分散し、クロスカルメロースナ
トリウムを加えて攪拌したのち、減圧下に溶媒を留去し
て粉末を得た。

実施例２ ′″７″′７″′ジ１ン　　　　　　　　　５ｇ水素添
加卵黄レシチン　　　　　　　２５ｇカルボキシメチル
スターチ　　　　　　７０に７エジピン及び水素添加卵
黄レシチンをジクロルヲタンーメタノール混合液（４：
１）１０００　ｍｌに分散し、カルボキシメチルスター
チを加えて攪拌したのち、噴霧乾燥して粉末を得た。

実施例３ 一フ０ジピン　　　　　　　　　　　　　５ｇ大豆レシ
チン　　　　　　　　　　　　１５．９架橋ポリビニル
ピロリドン　　　　　　８０ｇニフェジピン及び大豆レ
シチンをジクロルメタン５０ｍＡ’に溶解し、架橋ポリ
ビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリトンＣＬ　）を加
えて混合したのち、加熱乾燥して粉末を得た。

実施例４ 塩酸プラゾシン　　　　　　　　　　　１０ｇ水素添加
大豆レシチン　　　　　　　　６ａｇ架橋ポリビニルピ
ロリドン　　　　　　６０ｇ塩酸プラゾシン、水素添加
大豆レシチン及び架橋ポリビニルピロリドンを乳鉢にと
り、混合粉砕して粉末を得た。

比較例１ ＝７′″ジピン　　　　　　　　　　　　　５ｇ乳糖　
　　　　　　　　　　　　　　９５９ニフエジピン及び
乳糖を、リボンミキサーで混合して粉末を得た。

比較例２ 塩酸プラゾシン　　　　　　　　　　　１０ｇ乳糖　　
　　　　　　　　　　　　　９０ｇ塩酸プラゾシン及び
乳糖を、リボンミキサーで混合して粉末を得た。

試験例１ 実施例１の本発明製剤Ａ及び比較例１の比較製剤Ｐ１を
それぞれカプセルに充填し、体重約１０ｋｇのピーグル
犬にニフェジピンとして２０■相当量を経口投与し、血
漿中濃度を高速液体クロマトグラフ法により測定した。

その結果は第１図に示すとおりで、製剤への血漿中濃度
は製剤Ｐ１に比べて極めて高い値を示し、バイオアベイ
ラビリティが顕著に改善されていることが知られた。

試験例２ 実施例４の本発明製剤Ｂ及び比較例２の比較製剤Ｐ２を
それぞれカプセルに充填し、体重約１０ｋｇのピーグル
犬にプラゾシンとして２■相当量を経口投与し、血漿中
濃度を高速液体クロマトグラフ法により測定した。その
結果は第２中 図に示すとおりで、製剤Ｂの血へ濃度は製剤Ｐ２に比べ
て極めて高い値を示し、バイオアベイラビリティが顕著
に改善されていることが知られた。

【図面の簡単な説明】

第１図は試験例１の結果を示すグラフ、第２図は試験例
２の結果を示すグラフで、図中の記号Ａ及びＢは本発明
の場合を示す曲線、Ｐｌ及びＰ２は比較例の場合を示す
曲線である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、難溶性薬物とリン脂質及び崩壊剤との混合物からな
   る難溶性薬物の易吸収性固形製剤。 ２、難溶性薬物が、２０℃での水に対する溶解度が５ｍ
   ｇ／ｍｌ以下のものである特許請求の範囲第１項に記載
   の易吸収性固形製剤。 ６、リン脂質が大豆レシチン、卵黄レシチン、水素添加
   大豆レシチン及び水素添加卵黄レシチンからなる群より
   選ばれたものである特許請求の範囲第１項に記載の易吸
   収性固形製剤。 ４、崩壊剤がセルロース及びその誘導体、殿粉及びその
   誘導体及びポリビニルピロリドンからなる群より選ばれ
   たものである特許請求の範囲第１項に記載の易吸収性固
   形製剤。 ５、難溶性薬物をリン脂質とともに有機溶媒に溶解又は
   分散させ、これに崩壊剤を混合したのち有機溶媒を除去
   するか、又は溶媒の不在で難溶性薬物をリン脂質及び崩
   壊剤とともに混合粉砕することを特徴とする、難溶性薬
   物の易吸収性固形製剤の製法。