BRPI0615553A2 - formulação farmacêutica com alta estabilidade e dissolução e processo de fabricação - Google Patents
formulação farmacêutica com alta estabilidade e dissolução e processo de fabricação Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0615553A2 BRPI0615553A2 BRPI0615553-7A BRPI0615553A BRPI0615553A2 BR PI0615553 A2 BRPI0615553 A2 BR PI0615553A2 BR PI0615553 A BRPI0615553 A BR PI0615553A BR PI0615553 A2 BRPI0615553 A2 BR PI0615553A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- pharmaceutical formulation
- weight
- parts
- oil
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
FORMULAçãO FARMACêUTICA COM ALTA ESTABILIDADE E DISSOLUçãO E PROCESSO DE FABRICAçãO, onde a formulação compreende uma substância, farmacologicamente, ativa, um solvente, um solubilizador, um surfatante, um antioxidante e um adsorvente. De acordo com a formulação farmacêutica e o método, a substância, farmacologicamente, ativa é misturada ao solvente, ao agente solubilizador e ao surfatante para melhorar a solubilidade da substância, farmacologicamente, ativa para obter um estado líquido amorfo ou um estado semi-sólido, o antioxidante é dissolvido, juntamente, com a mistura para solucionar a baixa estabilidade química da substância, farmacologicamente, ativa em um estado amorfo ou liquido, e o adsorvente é, intensamente, adsorvido à mistura pastosa para que seja transformada em uma forma de pó a fim de as moléculas resultantes serem reconstituidas em formas cristalinas muito pequenas no adsorvente para assegurar a estabilidade química.
Description
FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA COM ALTAESTABILIDADE E DISSOLUÇÃO E PROCESSO DE FABRICAÇÃO.
Campo técnico
A presente invenção refere-se à formulação farmacêuticacom alta estabilidade e dissolução e um método para preparar a formulaçãofarmacêutica. Mais precisamente, a presente invenção relaciona-se a umaformulação farmacêutica que consiste em uma substânciafarmacologicamente ativa, um solvente, um solubilizador, um surfatante, umantioxidante e um adsorvente onde a substância farmacologicamente ativa émisturada ao solvente, ao agente solubilizador e ao surfatante para aumentar asua solubilidade e obter um estado líquido amorfo ou semi-sólido, oantioxidante é dissolvido junto com a mistura para solucionar a baixaestabilidade química da substância farmacologicamente ativa em um estadolíquido ou amorfo, e o adsorvente é intensamente adsorvido à mistura pastosapara ser transformada em uma forma em pó para que as moléculas resultantessejam reconstituídas em formas cristalinas muito pequenas dentro doadsorvente para assegurar a estabilidade química, a estrutura característicacelulósica ou porosa do adsorvente bloqueia e protege a substânciafarmacologicamente ativa de fatores, como por exemplo, ar e umidade,causando instabilidade química da substância farmacologicamente ativa, e aformulação farmacêutica final é estabilizada em um pH de 4,5 a 5,5.
Fundamentos da Técnica
Na maioria dos casos, a solubilidade dos fármacosdepende das formas cristalinas de seus ingredientes. O que normalmente sesabe é que a alta cristalinidade dos fármacos leva a sua baixa solubilidade ebiodisponibilidade. Sendo assim, o rompimento da cristalinidade de fármacoscom baixa solubilidade e a transformação da cristalinidade em um estadoamorfo é de grande importância para o aumento da biodisponibilidade dosfármacos.
Em relação a isso, vários métodos foram conhecidos ousugeridos, por exemplo:
um método para preparar uma mistura de uma substânciafarmacologicamente ativa e um dispersante dissolvendo-os simultaneamenteem um solvente orgânico para obter uma solução misturada que érapidamente injetada a uma alta velocidade para que o solvente orgânico seevapore mais rápido, prevenindo assim a recristalização da substânciafarmacologicamente ativa;
um método para a preparação de um copolímero amorfoao dissolver uma substância, farmacologicamente, ativa que tem um baixoponto de fusão junto com um composto de
polímero que tem um ponto de fusão semelhante àquelada substância farmacologicamente ativa, e rapidamente resfriar a misturapastosa;
um método para prevenir a recristalização de umasubstância farmacologicamente ativa que tem um peso molecular baixo,dissolvendo-a em um solvente, e capturando suas moléculas dentro decavidades de beta-ciclodextrina;
um método para preparar uma formulação líquida ouuma cápsula suave que usa uma solução misturada de uma substânciafarmacologicamente ativa, um solubilizador, e um surfatante;
um método para preparar uma formulação líquida ou empó de uma substância farmacologicamente ativa que usa lipossomas delecitina, aproveitando-se das propriedades físico-químico da lecitina paraformar uma camada de esfera hidrofílica e lipofilica.
um método para preparar uma microemulsão, comoemulsões A/O, OA, O/A/O e A/O/A, de uma substância farmacologicamenteativa; e
um método para preparar uma mistura de um compostode polímero de uma substância cristalina farmacologicamente ativa detemperatura ideal em uma forma de nanopó enquanto agita em uma altavelocidade para induzir uma difusão sólida, como mostrado no Pedido dePatente Coreana No. 10-2004-0044474.
As formas cristalinas de alguns fármacos, em particularaqueles com ponto de fusão baixo, desempenham um papel importante naestabilização de fármacos. As formas amorfas de compostos instáveis sobcondições de armazenamento gerais podem promover desnaturação doscompostos instáveis.
Assim sendo, as formulações farmacêuticas devem teruma forma cristalina para solucionar os problemas que resultam do seu pontode fundição baixo e possível degradação em condições de armazenamento, ede modo inverso, devem ser capazes de solucionar o problema da baixasolubilidade que resulta de sua cristalinidade. Há, portanto, uma necessidadede desenvolver uma formulação farmacêutica que satisfaça as exigências.
Por exemplo, o orlistat (tetrahidrolipostatina) como uminibidor de lipase ou seus compostos relacionados estruturalmente sãomoléculas que podem ser degradadas durante o armazenamento por diferentesmecanismos. Sabe-se bem que a taxa de degradação de compostos ativosbasicamente depende dos estados físico-químicos do composto ativo.
Os inibidores de lipase ou seus compostosestruturalmente relacionados mantêm suas formas cristalinas para garantir aestabilidade durante o armazenamento, mas eles se associam a dificuldades desolubilidade que resultam da sua cristalinidade. Portanto, tanto a estabilidadecomo a solubilidade devem ser consideradas em fármacos de administraçãooral. Os fatores que danificam a estabilidade química de fármacos emcondições gerais de armazenamento são reações de redução e oxidação. Porisso, é necessário projetar formulações farmacêuticas que sejam estáveiscontra o ar e a umidade. A invenção do Pedido de Patente Internacional N0PCT/EP2002/005958 está baseada nas descobertas de que a temperaturaeutética de uma mistura de orlistat, um ácido graxo ou sal ácido graxo e águaesteja abaixo da temperatura corpórea eque um pó seco da mistura esteja presente em uma formaem pó sob condições de armazenamento. De acordo com esta invenção, adegradação do orlistat é retardada ao fornecer, previamente, um éster de ácidograxo, que é um produto da degradação do orlistat, para auxiliar namanutenção do equilíbrio da degradação química. Entretanto, visto que oestado final da composição é amorfo como, claramente, declarado napublicação da patente, a estabilidade química da composição está,incompletamente, assegurada, a preparação envolve etapas complicadas e aestabilidade não é, continuamente, garantida.
O Pedido de Patente Internacional No.PCT/EP2001/06834 descreve uma formulação porosa que é expandida emsoluções e dispersões. Entretanto, a desvantagem da formulação é que oprocedimento de preparação é muito complicado.
Descrição da Invenção
Problema Técnico
Portanto, a presente invenção foi criada devido aosproblemas citados acima, e o objetivo da presente invenção consiste naapresentação de uma formulação farmacêutica que tenha uma forma cristalinapara solucionar os problemas que surjam de seu ponto de fusão e da possíveldegradação sob condições de armazenamento, e, inversamente, possasolucionar o problema de solubilidade fraca resultante de sua cristalinidade.
Solução Técnica
De acordo com um aspecto da presente invenção paraque o objetivo acima seja alcançado, é fornecida uma formulaçãofarmacêutica que compreende uma substância, farmacologicamente, ativa, aomenos um solvente, um solubilizador, um surfatante, um antioxidante, umsinergista antioxidante e um adsorvente, sendo que a substância,farmacologicamente, ativa é dissolvida, juntamente, com o solvente, o agentesolubilizador e o surfatante, o antioxidante e o sinergista antioxidante sãoadicionados para assegurar a estabilidade química, o adsorvente é absorvido àmistura pastosa para melhorar a possível instabilidade química da substância,farmacologicamente, ativa em um estado líquido e parainduzir o estado da mistura em forma de um pó, e para que a misturaabsorvida seja, uniformemente, dispersada para que a substância ativa seja,extremamente, bem recristalizada dentro do adsorvente devido a uma tensãomuito forte da superfície de absorção.
Melhor Maneira para Praticar a Invenção
A substância, farmacologicamente, ativa é umasubstância que é, fracamente, solúvel, é instável sob condições dearmazenamento, resultando em degradação, e que pode ser, rapidamente,degradada em um estado amorfo ou estado líquido. A substância,farmacologicamente, ativa é preferivelmente, um inibidor de lipase, e mais,preferivelmente, o orlistat (tetrahidrolipostatina) ou seu análogo, por exemplo,2-oxi-4H-3,1 -benzoxazina-4-onas.
O Orlistat é um "inibidor de lipase" representado pelafórmula 1 abaixo:
<formula>formula see original document page 6</formula>
O termo "inibidor de lipase" se refere a um compostoque é capaz de inibir a ação da lipase no estômago e no pâncreas.
O Orlistat é uma droga com um ponto de fusão tão baixoquanto 43°C, e está, comercialmente, disponível na forma de um pó. A taxade dissolução do orlistat que não sofre desnaturação sob boas condições dearmazenamento é de, aproximadamente, 60%. Esta baixa taxa.de dissoluçãodo orlistat não satisfaz o nível exigido de biodisponibilidade. Além disso,quando as matérias primas do orlistat são expostas a altas temperaturasdurante o transporte, as partículas de pó do orlistat, rapidamente, se agregam.Posteriormente, os agregados permanecem mesmo que sejam resinados, oque causa dano à dissolução do orlistat. Conseqüentemente, a taxa dedissolução do orlistat é, acentuadamente, reduzida para 40% ou menos.
O solubilizador é um solvente, farmaceuticamente, aceitopara o propósito de aumentar a biodisponibilidade da substância,farmacologicamente, ativa. Os exemplos dos solubilizadores adequadosincluem solventes, como por exemplo, óleo de amêndoa, óleo de rícino, óleode milho, óleo de semente de algodão, oleato de etila, glicerina, monostearatode gliceril, óleo de oliva, óleo de amendoim, polietilenoglicol, propilenoglicol e óleo de soja. Também estão inclusos solubilizadores do qual umgrupo funcional esteja ligado à substância, farmacologicamente, ativahidrofóbica e cujos grupos hidrófilos não estejam ligados à substância,farmacologicamente, ativa, após o que os solubilizadores são, rapidamente,dissolvidos em água através dos grupos hidrófilos quando em contato comágua, para dissolver a substância ativa, fracamente, solúvel, e os exemplosdisso incluem, goma arábica, álcool cetostearil, colesterol, dietanolamina,oleato de etila, palmitoesterato de etileno glicol, glicerina, monostearato degliceril, hidroxipropilcelulose, miristato de isopropil, lecitina, glicerídeo decadeia média, monoetanolamina, ácido oléico, propileno glicol, polioxietilenoalquil éter, glicosídeo de óleo de rícino polioxietileno, éster de ácido graxo depolietileno sorbitano, polioxietileno estearato, alginato de propilenoglicol,éster de ácido graxo sorbitano, ácido esteárico, óleo de girassol etrietanolamina. Estes solubilizadores podem ser usados sós ou como umamistura dos mesmos. Os solubilizadores estão, preferivelmente, presentes emestado líquido à temperatura ambiente. Os preferidos são o polietileno glicol eo glicosídeo de óleo de rícino polioxietileno.
O surfatante serve para controlar a tensão da superfíciedos materiais lipofilicos para aumentar a solubilidade dos materiais lipofílicosem água, e também está envolvido na dispersão da substância,farmacologicamente, ativa de fase líquida. Surfatantes exemplares incluem odocussato sódico, monooleato de gliceril, polietileno alquil éter, éster de ácidograxo de polioxietileno sorbitano (polisorbato = Tween), lauril sulfato desódio, ácido sórbico e éster de ácido graxo sorbitano. Preferivelmente, osurfatante é fornecido em estado oleoso e é de preferência o polisorbato.
Também pode ser usado um surfatante auxiliar em pó.
O antioxidante desempenha um papel fundamental naprevenção da oxidação da substância, farmacologicamente, ativa paraassegurar a estabilidade de armazenamento da droga. Além disso, osantioxidantes são conhecidos por prevenir a recristalização e a reagregação defármacos em ácido gástrico após a ingestão oral (ver, Pedido de PatenteCoreana No. 10-2004-0044475). São exemplos de tais oxidantes tocoferol,ácido ascórbico e seus glicosídeos, hidroxianisol butilado, ácido cítrico, ácidoedético, ácido fumárico, ácido málico, monotioglicerina, ácido fosfórico,metabisulfeto de potássio, ácido propiônico, gaiato de propila e ácidotartárico. Preferivelmente, o antioxidante existe em um estado líquido àtemperatura ambiente, e são de preferência materiais associados ao tocoferolque são aceitos nas formulações farmacêuticas.
O sinergista antioxidante se refere a um material quemais adiante acentua o poder de antioxidação do antioxidante. Por exemplo,quando o tocoferol é usado como um antioxidante, o ácido cítrico pode seradicionado como um sinergista antioxidante. Em muitos casos, dois ou maisantioxidantes são usados para criar efeitos sinérgicos. Por conseguinte, o usode ao menos um antioxidante e de ao menos um sinergista antioxidante estáincluso no âmbito da invenção.
Dispersantes e adsorventes são, amplamente,distinguidos em termos de suas funções. Isto é, a função dos adsorventes paradispersar outros materiais através da absorção deles, enquanto que a funçãodos dispersantes para dispersar, uniformemente, outros materiais dentro deuma matriz ao invés de absorver os materiais. O adsorvente usado na presenteinvenção tem uma estrutura porosa e, especificamente, se refere a um materialque esteja presente em uma forma amorfa coloidal ou em um materialpolimérico poroso. Exemplos de tais adsorventes incluem: materiais mineraisporosos, como por exemplo, o dióxido de silício, caulim e siücato de alumínioe de magnésio; polímeros que, fundamentalmente, absorvem materiais commenos peso molecular dentro de sua estrutura, por exemplo, ciclodextrina eseus derivados, ácido algínico e alginato de propilenoglico; gomas, como porexemplo, goma arábica e goma xantana; celuloses, como por exemplo, pó decelulose, celulose microcristalina, etil celulose, metil celulose, carboximetilcelulose de cálcio, carboximetil celulose sódica, hidroxietil celulose,hidroximetil celulose, hidroxipropil celulose e hidroxipropilmetil celulose; ospolímeros têm uma função principal de dispersar outros materiais, como porexemplo, poloxâmero, povidona e seus derivados, glicolato de amido sódico ecarbômero. Além destes dispersantes, a dextrina, gelatina, triglicerídeo decadeia média, tragacanto e seus semelhantes, são bons adsorventes edispersantes. Estes adsorventes podem ser usados sós para desempenharemfunções de absorção/dispersão, porém as misturas de dois ou maisadsorventes são, preferivelmente, usadas para criar efeitos sinérgicos. Amistura preferida é a de um adsorvente coloidal poroso e um adsorvente dotipo celulose. Além disto, uma combinação com um adsorvente polimérico émuito útil. Usa-se, de preferência, dióxido de silício coloidal e celulosemicrocristalina como adsorventes, e polivinil pirrolidona e glicolato de amidosódico são, preferencialmente, como dispersantes.
A cristalinidade exigida na manutenção da boaestabilidade química do orlistat e de seus materiais associados é desvantajosaem termos de biodisponibilidade. Entretanto, a transformação de uma formacristalina em uma forma amorfa para aumentar a biodisponibilidade resultaem prejuízo para a estabilidade química. Um ponto importante da presenteinvenção é fornecer soluções para satisfazer as exigências contraditórias. Paraeste fim, a presente invenção sugere as seguintes soluções: redução decristalinidade excessiva, uso de uma composição solubilizada, melhora dacapacidade antioxidante, uso de adsorventes do tipo poroso e de celulose parasolucionar os problemas de instabilidade, por exemplo, a hidrólise, e adeterminação de um valor de pH adequado para alcançar a estabilidadequímica máxima.
Um método para preparar a formulação farmacêutica deacordo com a presente invenção compreende as etapas de:
misturar 0,01-20 partes por peso do solvente, 0,01-20partes por peso do solubilizador, 0,01-10 partes por peso do surfatante e 0,01-2 partes por peso do antioxidante com aquecimento a 40-60°C;
incorporar à mistura 1 parte por peso da substância,farmacologicamente, ativa;
adsorver a mistura obtida na etapa anterior a 0,1-20partes por peso do adsorvente;
incorporar a mistura obtida na etapa anterior a umexcipiente, farmaceuticamente, adequado para modelar; e
modelar a mistura obtida na etapa anterior em umtablete seguido pelo revestimento ou cápsula.
Na etapa da mistura com a substância,farmacologicamente, ativa, a solubilização é realizada o mais, rapidamente,possível para assegurar a estabilidade da substância, farmacologicamente,ativa. Na etapa da adsorção do adsorvente, coloca-se a mistura do adsorventee um pó dispersante em um recipiente em que possa ser executadas a agitaçãoem alta velocidade e a dispersão, e então, a solução anterior é vertida norecipiente com a agitação muito rápida para induzir a adsorção e oresfriamento rápido. Nesta etapa, a agitação é realizada a uma velocidademuito rápida por um tempo suficiente para permitir a adsorção mais rápida e adispersão uniforme da solução.
Com relação ao excipiente, pode ter sido usado ao menosum material selecionado do Tween 80 (polisorbato 80), PVP K-30 (polivinilpirrolidona) e talco (Mg3(OH)2Si4O,0).Maneira para a Invenção
42. Daqui por diante, a formulação farmacêutica dapresente invenção será explicada, com mais detalhes, com referência aosseguintes exemplos.
EXEMPLOS
Exemplo 1
10 g de polietilenoglicol 400, 10 g de óleo de rícinopolioxietileno (Cremophor), 10 g de polisorbato e 5g de acetato de tocoferolforam aquecidos a 40-60°C, e depois 120g de orlistat foi adicionado. Amistura foi, homogeneamente, agitada para preparar a formulação de líquidotransparente amarelo pálido. O estado líquido foi transformado em um estadocoagulado opaco à temperatura ambiente.
Algumas partes foram usadas para conduzir um testepara a estabilidade do líquido. As outras partes foram adsorvidas em umadsorvente, e então um excipiente foi adicionado ao mesmo. A misturaresultante foi prensada para produzir tabletes, seguido pelo revestimento comum filme para obter 800 amostras em tablete.
1) As amostras líquidas foram resfriadas para formar ummaterial coagulado. O material coagulado tinha formato e composiçãouniformes, e não apresentava fase de separação e de reagregação. Uma sériede armazenamento a uma temperatura baixa de 4°C e armazenamento a umatemperatura alta de 40°C foi repetida muitas vezes, e, depois disso, um testede dissolução foi conduzido. Como resultado, obteu-se uma alta taxa dedissolução de 99,1% .
Entretanto, observou-se a degradação do liquido apósseis semanas de armazenamento sob condições de armazenamento aceleradas.Além disso, notou-se uma redução de 15% no conteúdo. Descobriu-separtículas escuras como produtos da degradação e camadas nas quais aspartículas escuras foram dispersas.
2) As amostras em tablete foram armazenadas sobcondições aceleradas (temperatura: 40°C, umidade relativa: 70%).
A Tabela 1 mostra as alterações na taxa de dissolução eno conteúdo das amostras em tablete após seis semanas de armazenamento.
TABELA 1
<table>table see original document page 12</column></row><table>
Exemplo 2
10 g de óleo de rícino polioxietileno (Cremophor) foramaquecidos a 40-60°C para obter um líquido transparente, e então IOg depolisorbato foram adicionados com agitação suave. 120g de orlistat foramadicionados à mistura e, homogeneamente, agitados para preparar umaformulação líquida transparente amarelo pálido. O estado do líquido foitransformado em um estado coagulado opaco à temperatura ambiente.
Algumas partes foram usadas para observar o estado dolíquido, e as outras partes foram adsorvidas para produzir tabletes, seguidopelo revestimento para obter 800 amostras de tabletes.
1) Não se observou nenhuma fase de separação e dereagregação nas amostras do líquido. Através do procedimento do Exemplo 1,uma série de armazenamento a uma temperatura baixa e armazenamento auma temperatura alta foi repetida várias vezes, e depois disso, um teste dedissolução foi conduzido. Como resultado, uma taxa de dissolução de,aproximadamente, 59% foi obtida. Estas observações, indiretamente, mostramque o solvente selecionado na presente invenção foi adequado e inevitávelpara maximizar a eficiência do solubilizador, do surfatante e dõ antioxidante.Após 2 semanas de armazenamento sob condições aceleradas, observou-se osprodutos e as camadas de degradação dos mesmos.2) A dissolução das amostras em tablete foi testada, ecomo conseguinte, não foram obtidos resultados satisfatórios.
Exemplo 3
Quando IOg de polietilenoglicol, IOg de polisorbato e 5gde acetato de tocoferol foram misturados com aquecimento para obter umlíquido transparente, 120g de orlist foi adicionado à mistura. A misturaresultante foi, homogeneamente, agitada para preparar uma formulaçãolíquida transparente amarelo pálido. O estado do líquido foi transformado emum estado semi-coagulado opaco à temperatura ambiente.
Através do procedimento do Exemplo 1, algumas partesforam separadas, rapidamente, adsorvidas e prensadas para a produção detabletes.
1) Observou-se a fase de separação, de reagregação e derecristalização das amostras de líquido separadas durante a coagulação.
Através do procedimento do Exemplo 1, uma série de armazenamento a umatemperatura baixa e armazenamento a uma temperatura alta foi repetida váriasvezes, e depois disso, um teste de dissolução foi conduzido. Como resultado,obteu-se uma taxa de dissolução de, aproximadamente, 23%. Estasobservações demonstram que o solubilizador é um ingrediente inevitável paraa dissolução estável da formulação. Após 2 semanas de armazenamento sobcondições aceleradas, observou-se os produtos da degradação e as camadasdos mesmos.
2) A dissolução das amostras em tablete foi testada, ecomo resultado, as taxas de dissolução das amostras em tablete não foram,significantemente, diferentes daquelas das amostras líquidas.
Exemplo 4
10g de polietilenoglicol, 10 g de óleo de rícinopolioxietileno (Cremophor) e 5g de acetato de tocoferol foram misturados e,homogeneamente, agitados com aquecimento para preparar uma soluçãotransparente, e depois 120g de orlistat foram adicionados à solução. A misturafoi, homogeneamente, agitada para preparar uma formulação líquidatransparente amarelo pálido.
1) O estado do líquido foi transformado em um estadosemi-coagulado opaco à temperatura ambiente. Não se observou fase deseparação e de reagregação. Uma série de armazenamento a uma temperaturabaixa e armazenamento a uma temperatura alta foi repetida várias vezes, edepois disso, um teste de dissolução foi conduzido. Como resultado, uma taxade dissolução de 88% foi obtida. Entretanto, notou-se uma redução noconteúdo após quatro semanas de armazenamento sob condições aceleradasde armazenamento. Observou-se os produtos da degradação e as camadas dosmesmos.
2) Um pó adsorvido foi prensado para produzir tabletes,seguido pelo revestimento para obter amostras em tablete. As amostras emtablete foram armazenadas sob condições aceleradas por 6 meses. A Tabela 2mostra as alterações na taxa de dissolução e no conteúdo das amostras emtablete durante o armazenamento.
TABELA2
<table>table see original document page 14</column></row><table>
Os dados mostrados na Tabela 2 demonstram que osurfatante contribuiu, significantemente, para a dissolução da substância,farmacologicamente, ativa.
Exemplo 5
IOg de polietilenoglicol e IOg de óleo de rícinopolioxietileno (Cremophor) foram misturados e, homogeneamente, agitadoscom aquecimento para preparar uma solução transparente, e depois 120g deorlistat foram adicionados à solução. A mistura foi, homogeneamente, agitadapara preparar uma formulação líquida transparente amarelo pálido.
1) O estado do líquido foi transformado em um estadocoagulado opaco à temperatura ambiente. Não se observou a fase deseparação, de recristalização e de reagregação. Estas observações demonstramque o antioxidante foi envolvido na recristalização e na reagregação paraprevenir a ocorrência da fase de separação durante a agregação. Uma série dearmazenamento a uma temperatura baixa e armazenamento a umatemperatura alta foi repetida várias vezes, e depois disso, um teste dedissolução foi conduzido. Como resultado, foi obtida uma alta taxa dedissolução de 95%. Isto sugere que a fase de separação e de reagregaçãodurante a coagulação não conduziram a uma redução na taxa de dissolução, ea uma melhor mistura do solvente, o solubilizador e o surfatante levam àdissolução eficaz. Entretanto, observou-se uma redução no conteúdo dolíquido após quatro semanas de armazenamento sob condições aceleradas dearmazenamento. Os produtos da degradação e suas camadas também foramobservados.
2) Um pó adsorvido foi prensado para produzir tabletes,seguido pelo revestimento para obter amostras em tablete revestidas. Asamostras em tablete foram armazenadas sob condições aceleradas por 6meses. A Tabela 3 mostra as alterações na taxa de dissolução e no conteúdodas amostras em tablete durante o armazenamento.
TABELA 3
<table>table see original document page 15</column></row><table>
Como pode ser visto a partir dos dados mostrados naTabela 3, o tocoferol estava, significantemente, envolvido na estabilidade dadroga (isto é, orlistat).A Tabela 4 mostra os conteúdos dos ingredientes emcada um dos tabletes produzidos nos Exemplos de 1 a 5.
TABELA 4 <table>table see original document page 16</column></row><table>
Surpreendentemente, os autores da presente invençãodescobriram que quando uma substância, farmacologicamente, ativa émisturada a um solvente, um agente solubilizador e um surfatante paramelhorar a solubilidade da substância, farmacologicamente, ativa para obterum estado líquido amorfo ou estado semi-sólido, um antioxidante édissolvido, juntamente, com a mistura para solucionar a fraca estabilidadequímica da substância, farmacologicamente, ativa em um estado amorfo oulíquido, e um adsorvente é, fortemente, adsorvido à mistura pastosa para queseja transformada em uma forma de pó, as moléculas resultantes sãoreconstituídas em formas cristalinas muito minúsculas dentro do adsorventepara assegurar a estabilidade química, a estrutura característica porosa oucelulósica do adsorvente bloqueia e protege a substância,farmacologicamente, ativa de fatores, como por exemplo, o ar e a umidade,causando a instabilidade química da substância, farmacologicamente, ativa, ea formulação farmacêutica final é estabilizada em um pH (como medidousando uma solução aquosa de Ig da formulação farmacêutica em 100 ml deágua) de 4,5 a 5,5. A presente invenção foi alcançada com base nestasdescobertas.
Aplicabilidade Industrial
Como se tornou aparente na descrição acima, aformulação farmacêutica da presente invenção supera dificuldades napreparação de um ingrediente ativo com um ponto de fusão baixo em umaformulação sólida, solubilidade fraca de um ingrediente ativo e perigo demodificações químicas durante o armazenamento. Além disso, de acordo coma formulação farmacêutica da presente invenção, uma droga pode ser,estavelmente, dissolvida apesar das alterações nos ambientes do corpo. Alémdisso, desde que a formulação farmacêutica da presente invenção,adequadamente, tire vantagem do ponto de fusão baixo e da lipofilicidade deuma droga, ela é, economicamente, vantajosa. Ademais, a formulaçãofarmacêutica da presente invenção tem uma vantagem porque os perigos dealterações químicas resultantes do alto estado de energia de uma fase líquidapodem ser, confiavelmente, evitados.
Embora as modalidades da presente invenção tenhamsido divulgadas para propósitos ilustrativos, os elementos versados na técnicairão avaliar que as várias modificações, adições e substituições são possíveis, 'sem que se desvie do âmbito e do caráter da invenção como apresentado nasreivindicações anexas.
Claims (8)
1.) Formulação farmacêutica com altas estabilidade e dissolução, a formulaçãofarmacêutica compreende 1 parte por peso de orlistat, um inibidor de lipase,ou seu análogo como uma substância, farmacologicamente, ativa que seja,fracamente, solúvel e que tenha um baixo ponto de fusão, 0,01 para 20 partespor peso de um solvente, 0,01 para 20 partes por peso de um solubilizador,0,01 para 10 partes por peso de um surfatante, 0,01 para 2 partes por peso deum antioxidante e 0,01 para 20 partes por peso de um adsorvente oudispersante.
2.) Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de o solvente ser selecionado a partir do óleo de amêndoa, óleo derícino, óleo de milho, óleo de semente de algodão, oleato de etila, glicerina,monostearato de gliceril, óleo de oliva óleo de amendoim, polietilenoglicol,proprileno glicol, óleo de soja e misturas destes.
3.) Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de o solubilizador ser selecionado a partir de goma arábica, álcoolcetostearil, colesterol, dietanolamina, hidroxipropil celulose, miristato deisopropil, lecitina, glicerídeo de cadeia média, monoetanolamina, ácidooléico, propileno glicol, polioxietileno alquil éter, glicosídeo de óleo de rícinopolioxietileno, éster de ácido graxo de polietileno sorbitano, polioxietilenoestearato, alginato de propilenoglicol, éster de ácido graxo sorbitano, ácidoesteárico, óleo de girassol e trietanolamina e as misturas destes.
4.) Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de o surfatante ser selecionado a partir de docussato sódico,monooleato de gliceril, polietileno alquil éter, éster de ácido graxo depolioxietileno sorbitano (polisorbato = Tween), lauril sulfato de sódio, ácidosórbico, éster de ácido graxo sorbitano e as misturas destes.
5.) Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de o antioxidante ser selecionado a partir de tocoferol, ácidoascórbico e seus glicosídeos, hidroxianisol butilado, ácido cítrico, ácidoedético, ácido fumárico, ácido málico, monotioglicerina, ácido fosfórico,metabisulfeto de potássio, ácido propiônico, gaiato de propila, ácido tartáricoe as misturas dos mesmos.
6.) Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de o adsorvente ou dispersante ser selecionado a partir de dióxido desilício, caulim e silicato de alumínio e de magnésio, ciclodextrina e seusderivados, ácido algínico, alginato de propilenoglico; gomas que incluemgoma arábica e goma xantana; celuloses que incluem pó de celulose, celulosemicrocristalina, etil celulose, metil celulose, carboximetil celulose de cálcio,carboximetil celulose sódica, hidroxietil celulose, hidroximetil celulose,hidroxipropil celulose ehidroxipropilmetil celulose, poloxâmero, povidona e seus derivados, glicolatode amido sódico, carbômero, dextrina, gelatina, triglicerídeo de cadeia média,tragacanto e as misturas dos mesmos.
7.) Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de a formulação farmacêutica ter um pH de 4,5 a 5,5.
8.) Método de preparação de uma formulação farmacêutica com altasestabilidade e dissolução, o qual compreende as etapas de:misturar 0,01-20 partes por peso de um solvente, 0,01-20 partes por peso deum solubilizador, 0,01-10 partes por peso de um surfatante e 0,01 -2 partes porpeso de um antioxidante com aquecimento a 40-60°C (etapa SI);incorporar à mistura obtida na etapa S1 1 parte por peso de uma substância,farmacologicamente, ativa (etapa S2);adsorver a mistura obtida na etapa S2 a 0,1-20 partes por peso de umadsorvente (etapa S3);incorporar à mistura obtida na etapa S3 um excipiente, farmaceuticamente,aceito adequado para moldagem (etapa S4); emoldar a mistura obtida na etapa S4 em um tablete seguido pelo revestimentoou cápsula (etapa S5)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020050075266A KR100669497B1 (ko) | 2005-08-17 | 2005-08-17 | 안정성과 용출률이 뛰어난 약리학적 조성물 및 그 제조방법 |
| PCT/KR2006/002452 WO2007021073A1 (en) | 2005-08-17 | 2006-06-26 | Pharmaceutical formulation with high stability and dissolution and manufacturing process |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0615553A2 true BRPI0615553A2 (pt) | 2011-05-24 |
Family
ID=37757714
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0615553-7A BRPI0615553A2 (pt) | 2005-08-17 | 2006-06-26 | formulação farmacêutica com alta estabilidade e dissolução e processo de fabricação |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080200536A1 (pt) |
| EP (1) | EP1915178A4 (pt) |
| JP (1) | JP2009504728A (pt) |
| KR (1) | KR100669497B1 (pt) |
| CN (1) | CN101237891B (pt) |
| AU (1) | AU2006280615A1 (pt) |
| BR (1) | BRPI0615553A2 (pt) |
| CA (1) | CA2617140C (pt) |
| RU (1) | RU2409362C2 (pt) |
| WO (1) | WO2007021073A1 (pt) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101252635B1 (ko) | 2006-04-20 | 2013-04-10 | (주)아모레퍼시픽 | 리파아제 저해제 및 친유성 오일흡수제를 포함하는 약학조성물 및 이로부터 제조된 경구 투여용 제제 |
| SI2002825T1 (sl) * | 2007-06-14 | 2013-10-30 | Krka | Farmacevtski sestavki, ki obsegajo orlistat |
| WO2009044380A2 (en) | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Formulations containing orlistat particles having controlled particle size |
| KR100958892B1 (ko) * | 2007-12-27 | 2010-05-20 | 한미약품 주식회사 | 대변 연화제 및 계면활성제를 함유하는 예비농축액 |
| WO2012082083A1 (en) * | 2010-12-15 | 2012-06-21 | Les Laboratoires Medis Sa | Pharmaceutical formulation containing tetrahydrolipstatin as an active ingredient |
| CN102362863B (zh) * | 2011-11-21 | 2013-06-12 | 山东新时代药业有限公司 | 一种含奥利司他的制剂及其制备方法 |
| JP2013147488A (ja) * | 2011-12-21 | 2013-08-01 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 固形製剤 |
| CN102552168B (zh) * | 2012-01-31 | 2013-08-07 | 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司 | 一种含有奥利司他的药物组合物及其制备方法 |
| JP6075043B2 (ja) * | 2012-12-05 | 2017-02-08 | 大正製薬株式会社 | 固形製剤 |
| KR20140112747A (ko) * | 2013-03-14 | 2014-09-24 | 연세대학교 산학협력단 | 리파아제 저해제의 용출율이 증진되고 부작용이 감소된 약학적 제제 및 그의 제조방법 |
| CN106349192B (zh) * | 2016-10-10 | 2018-06-22 | 中山万汉制药有限公司 | 奥利司他与氨基酸的共晶体及包含该共晶体的药物组合物 |
| CN107412176A (zh) * | 2017-05-21 | 2017-12-01 | 天津双硕医药科技有限公司 | 一种含有奥利司他的减肥片剂 |
| JP7166754B2 (ja) * | 2017-11-22 | 2022-11-08 | 沢井製薬株式会社 | ダサチニブ無水物含有製剤 |
| CN110013467B (zh) * | 2018-01-10 | 2021-09-17 | 上海汉都医药科技有限公司 | 一种固体微粒及其制备方法和含其的药物组合物 |
| CN108440456B (zh) * | 2018-03-22 | 2020-01-03 | 中山万汉制药有限公司 | 奥利司他与有机酸钙的共晶体及包含该共晶体的药物组合物 |
| CN109157523B (zh) * | 2018-10-09 | 2020-07-28 | 中山万汉制药有限公司 | 一种奥利司他滴丸及其制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6635281B2 (en) * | 1998-12-23 | 2003-10-21 | Alza Corporation | Gastric retaining oral liquid dosage form |
| IL143846A0 (en) * | 1998-12-23 | 2002-04-21 | Alza Corp | Dosage forms comprising porous particles |
| US6333029B1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-12-25 | Ethicon, Inc. | Porous tissue scaffoldings for the repair of regeneration of tissue |
| AR025587A1 (es) * | 1999-09-13 | 2002-12-04 | Hoffmann La Roche | Formulaciones en dispersion que contienen inhibidores de lipasa |
| AR025609A1 (es) * | 1999-09-13 | 2002-12-04 | Hoffmann La Roche | Formulaciones lipidas solidas |
| US20020016307A1 (en) * | 1999-10-27 | 2002-02-07 | Mullins John Jason Gentry | Pharmaceutical composition with both a lipase inhibitor and a lipophilic polysaccharide and an improved method for treating adiposity |
| CZ301813B6 (cs) * | 2000-06-27 | 2010-06-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Zpusob prípravy farmaceutické kompozice |
| US6730319B2 (en) * | 2001-06-06 | 2004-05-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pharmaceutical compositions having depressed melting points |
| AU2002362061A1 (en) * | 2001-12-04 | 2003-06-17 | Biogal Gyogyszergyar Rt | Preparation of orlistat and orlistat crystalline forms |
| WO2004096202A1 (en) * | 2003-04-28 | 2004-11-11 | Cipla Limited | Pharmaceutical formulation comprising anti-obesity agent and acidulant |
| JP2006062992A (ja) * | 2004-08-25 | 2006-03-09 | Mikimoto Pharmaceut Co Ltd | アクネ用皮膚外用剤またはリパーゼ抑制剤 |
-
2005
- 2005-08-17 KR KR1020050075266A patent/KR100669497B1/ko active IP Right Grant
-
2006
- 2006-06-26 JP JP2008526866A patent/JP2009504728A/ja active Pending
- 2006-06-26 BR BRPI0615553-7A patent/BRPI0615553A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-06-26 US US12/063,090 patent/US20080200536A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-26 EP EP06769030A patent/EP1915178A4/en not_active Withdrawn
- 2006-06-26 WO PCT/KR2006/002452 patent/WO2007021073A1/en active Application Filing
- 2006-06-26 AU AU2006280615A patent/AU2006280615A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-26 RU RU2008104180/15A patent/RU2409362C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-06-26 CN CN2006800289585A patent/CN101237891B/zh active Active
- 2006-06-26 CA CA2617140A patent/CA2617140C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2617140A1 (en) | 2007-02-22 |
| US20080200536A1 (en) | 2008-08-21 |
| EP1915178A4 (en) | 2010-01-13 |
| WO2007021073A1 (en) | 2007-02-22 |
| EP1915178A1 (en) | 2008-04-30 |
| KR100669497B1 (ko) | 2007-01-16 |
| CN101237891B (zh) | 2011-06-08 |
| RU2008104180A (ru) | 2009-09-27 |
| CA2617140C (en) | 2010-08-24 |
| JP2009504728A (ja) | 2009-02-05 |
| CN101237891A (zh) | 2008-08-06 |
| AU2006280615A1 (en) | 2007-02-22 |
| RU2409362C2 (ru) | 2011-01-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BRPI0615553A2 (pt) | formulação farmacêutica com alta estabilidade e dissolução e processo de fabricação | |
| Vimalson | Techniques to enhance solubility of hydrophobic drugs: an overview | |
| AU2010270783B2 (en) | Pharmaceutical composition for a hepatitis C viral protease inhibitor | |
| AU2001277099B2 (en) | Self-emulsifying drug delivery systems for extremely water-insoluble, lipophilic drugs | |
| KR100425755B1 (ko) | 이트라코나졸을 함유하는 조성물 및 그 제조방법 | |
| PT1765290E (pt) | Soluções sólidas supersaturadas estabilizadas de fármacos esteróides | |
| PT1903866E (pt) | Distribuição melhorada de tetra-hidrocanabinol | |
| AU2001277099A1 (en) | Self-emulsifying drug delivery systems for extremely water-insoluble, lipophilic drugs | |
| JP2010150289A (ja) | 分子分散されたドロスピレノンを含む組成物 | |
| BRPI0515070B1 (pt) | Sistema de entrega de medicamentos auto-emulsificante de butilftalida e processo para a preparação do sistema de entrega de medicamentos auto-emulsificante de butilftalida | |
| BRPI0715634A2 (pt) | composiÇÕes de imatinibe | |
| MX2007011250A (es) | Inhibidor de la cristalizacion y su uso en capsulas de gelatina. | |
| WO1999008684A2 (en) | Solutions containing azasteroids | |
| US20040001888A1 (en) | Solid dosage forms for rapid dissolution of poorly soluble drugs | |
| US20100279993A1 (en) | Pharmaceutical Propylene Glycol Solvate Compositions | |
| MX2008002251A (en) | Pharmaceutical formulation with high stability and dissolution and manufacturing process | |
| KR102635930B1 (ko) | 자가나노유화 약물전달시스템을 이용한 셀레콕시브 함유 경구 투여용 제제 및 이의 제조방법 | |
| Zhang et al. | Solubilized formulations | |
| US5304381A (en) | Stabilization of polyprenyl compound | |
| JPS6348228A (ja) | 難溶性薬物の易吸収性固形製剤 | |
| KR20100043318A (ko) | 수소화 코코-글리세라이드를 이용한 난용성 약물의 자가유화형 나노에멀젼 조성물 | |
| KR20050121497A (ko) | 이트라코나졸의 경구투여용 조성물 및 그 제조방법 | |
| JPH02247124A (ja) | ポリプレニル系化合物含有硬カプセル剤の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B08F | Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE A 6A ANUIDADE. |
|
| B08K | Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette] |
Free format text: NAO APRESENTADA A GUIA DE CUMPRIMENTO DE EXIGENCIA. REFERENTE A 6A ANUIDADE. |