PT1903866E - Distribuição melhorada de tetra-hidrocanabinol - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO "DISTRIBUIÇÃO MELHORADA DE TETRA—HIDROCANABINOL"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se, em geral, a um sistema de distribuição para melhorar a administração de canabinoides (THC) a doentes e, mais particularmente, a um sistema de distribuição de fármaco autoemulsionante. 0 sistema de distribuição de fármaco da presente invenção otimiza as propriedades de dissolução do THC e evita o metabolismo de primeira passagem hepática, aumentando desse modo a biodisponibilidade através do trato gastrointestinal. 0 sistema de distribuição da presente invenção pode ser administrado como uma matriz liquida ou semissólida dentro de um invólucro de cápsula para velocidades de libertação imediatas ou sustidas.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os canabinoides são compostos derivados da planta cannabis sativa geralmente conhecida como marijuana. A planta contém mais do que 400 químicos e, aproximadamente, 60 canabinoides. O composto químico mais ativo dos canabinoides de ocorrência natural é o tetra-hidrocanabinol (THC), particularmente o A9-THC.
Atualmente, o A9-tetra-hidrocanabinol, também conhecido como dronabinol, está disponível comercialmente em cápsulas de gelatina mole Marinol®, as quais foram aprovadas pela Administração de Alimentos e Medicamentos (FDA) para o controlo de náuseas e vómitos associados com a quimioterapia e para a estimulação do apetite de doentes de SIDA que sofrem de sindrome de caquexia. 0 A9-tetra-hidrocanabinol mostra outras atividades biológicas, as quais se prestam a possíveis aplicações terapêuticas, tais como no tratamento de glaucoma, enxaquecas, espasticidade, ansiedade, analgesia e dependência de drogas.
Em Marinol®, o A9-THC é dissolvido em óleo de sésamo e encapsulado em cápsulas de gelatina para administração oral. Após administração oral, o Dronabinol tem um início de ação de, aproximadamente, 0,5 a 1 hora, com um efeito máximo de 2-4 horas. A duração de ação para efeitos psicoativos é 4-6 horas, mas o efeito de estimulante de apetite pode continuar durante 24 horas ou mais após a administração. Os níveis no plasma máximos após a dosagem oral de 2 0 mg de THC numa formulação de óleo de sésamo são cerca de 10 ng/mL.
Atualmente, alguns doentes de cancro conseguem obter receitas para marijuana de modo a aliviar a dor, bem como as náuseas e vómitos devido à quimioterapia. Esta última situação surge devido à resposta fraca ou parcial da terapia oral, a qual requer muitas vezes administração oral duas a três vezes por dia para obter efeitos psicológicos e fisiológicos agudos equivalentes aos obtidos com a marijuana para fumar.
Quando administrado oralmente, o THC ou dronabinol é quase completamente absorvido (90-95%) após uma dose oral única. Contudo, devido ao efeito combinado do metabolismo de primeira passagem hepática e elevada solubilidade lipídica, apenas cerca de 10-20% de uma dose administrada atinge a circulação sistémica com concentrações máximas altamente variáveis. Verificou-se que o jejum ou privação de alimentos pode diminuir a velocidade de absorção de THC a partir das cápsulas de óleo de sésamo atualmente disponíveis no mercado. Estudos anteriores referiram que outra limitação do THC administrado oralmente é a grande variabilidade interindivíduo na absorção.
Outros mecanismos postulados para as anomalias biofarmacêuticas podem ser atribuídos às propriedades físico-químicas do A9-THC. Este composto é altamente lipofílico, essencialmente insolúvel na água, e potencialmente lábil ao ácido no interior no estômago. Este composto é também sensível ao armazenamento ambiental e condições de stresse. Por exemplo, este composto é termolábil e fotolábil, e o armazenamento a longo prazo pode levar a uma diminuição cumulativa no teor de A9-THC através de uma reação de oxidação que forma o canabinol (CBN). É bem conhecido que, nos mamíferos, determinadas áreas do canal alimentar têm uma drenagem venosa, a qual não envolve uma primeira passagem através do fígado. 0 ato de evitar o efeito de primeira passagem é a razão para a utilização de formulações retais, bucais, nasal e sublinguais. Uma combinação de A9-THC e canabidiol foi formulada como um spray bucal. Algumas das desvantagens associadas com as vias de administração nasal, sublingual e bucal, são que a mucosa nasal pode provocar dor ou o reflexo de espirrar e, em casos extremos, pode provocar irritação e danos na mucosa nasal. As formulações sublinguais podem estimular o fluxo de saliva, tornando difícil para os doentes evitar a deglutição quando são produzidas quantidades substanciais de saliva. Também, as formulações bucais podem ser submetidas às mesmas limitações que as formulações sublinguais.
Ambas as formulações sublinguais e bucais dependem da transferência eficaz de medicamento de um veiculo hidrofílico para a membrana mucosa da mucosa sublingual ou bucal. A transferência de medicamento através dos interstícios entre ou através das células epiteliais rege-se principalmente pela solubilidade lipidica do medicamento. Quando um fármaco é insolúvel em água, como no caso com canabinoides, este apresenta uma barreira adicional à absorção a partir da área sublingual.
Num esforço para melhorar a distribuição de fármaco local de THC, os investigadores tentaram desenvolver um sistema de distribuição transdérmico. 0 material bioativo administrado dermicamente, contudo, pode mostrar absorção errática e irregular. Assim, existe a necessidade da adição de melhoradores de absorção, os quais, em alguns casos, podem ser prejudiciais para a pele devido a efeitos secundários locais.
Outros sistemas de distribuição para o THC ou canabinoides descritos na literatura de patente incluem: Inalador de dose regulada utilizando propulsores não CFC (Patentes U.S. N2 : 6509005 e 6713048); Spray de ação de bomba (Patente U.S. N2: 6946150); Sistema de distribuição nasal de microesfera (Patente U.S. N2 : 6383513); Profármacos solúveis em água para administração intranasal (Patente U.S. N2: 6380175); Linimento tópico (Patente U.S. N2: 6949582); Complexos de ciclodextrina com canabinoides (Pedido de Patente U.S. N2 20050153931); e composições lipídicas sólidas para administração oral (Patente U.S. N2 5891, 469 e 5989583). Formulações farmacêuticas adicionais contendo canabinoides são divulgadas nos documentos WO 99/32107 e US 2004/0034108.
Esta composição lipídica sólida envolve um método para distribuir um canabinoide não psicoativo (i. e., dexanabinol) numa mistura lipídica seca para aumentar consideravelmente a biodisponibilidade oral quando comparada a formulações conhecidas. Com as características de absorção melhoradas dos sistemas de distribuição orais, o titular da patente antecipou que o tratamento poderia ser dirigido ao dano cerebral associado a acidente vascular cerebral, traumatismo craniano e paragem cardíaca. Isto, contudo, requereu suficiente biodisponibilidade do composto de fármaco. 0 THC oral ou terapia com dronabinol seriam consideravelmente beneficiados pela biodisponibilidade melhorada para tratar uma variedade de estados descritos acima.
As formas de dosagem orais são concebidas para permitir a suficiente disponibilidade do composto ativo no seu sítio de ação. A biodisponibilidade de um fármaco depende de diversos parâmetros, i. e., da natureza psicoquímica do composto ativo, da forma de dosagem, bem como de fatores fisiológicos. Os compostos canabinoides, sendo hidrofóbicos por natureza, mostram dificuldades de humectação e fraca dissolução na região gastrointestinal. Além disso, o THC ou dronabinol sofrem extensivo metabolismo de primeira passagem hepática. Estas propriedades representam barreiras à absorção de fármaco a partir de formas de dosagem orais. Estas barreiras, por sua vez, provocam uma subsequente redução na biodisponibilidade.
Para compensar a fraca absorção apresentada por muitos fármacos, uma formulação farmacêutica pode utilizar ou tirar proveito de um ou mais mecanismos para aumentar a velocidade e/ou o grau em que o fármaco administrado é absorvido. 0 dronabinol ou A9-THC pertencem à Classe II (solubilidade aquosa baixa e permeabilidade elevada) do sistema de classificação biofarmacêutico (BCS) . Assim, pode existir uma vantagem associada com um sistema de distribuição à base de autoemulsificação (SEDDS) de lípidos para melhorar a dissolução de um sistema de fármaco num ambiente aquoso. As patentes que demonstram a potencial utilização de SEDDS ou sistemas de distribuição de lípidos para fármacos lipofílicos são as Patentes U.S. Nb 5484801; 5798333; 5965160; 6008228; 6730330. Ver também o Pedido de Patente U.S. N2 20050209345 e o Pedido Internacional N2 PCT/EP96/02431 (documento WO 96/39142)). Não existem relatos conhecidos que discutam a distribuição oral de THC com base em tecnologia SEDDS para melhorar as características de dissolução e aumentar a biodisponibilidade oral através dos quilomícrones/sistema linfático. As formas de dosagem do THC pretendidas para outras vias de administração são submetidas a elevada variabilidade intra e interdoente.
Contudo, os sistemas SEDDS não foram utilizados com canabinoides por várias razões; primeiro, devido à possibilidade de que o sistema SEDDS pode sofrer esvaziamento gástrico enquanto num estado coloidal; segundo, ou o sistema emulsionante pode resultar em rápida absorção e concentrações máximas mais elevadas do fármaco; terceiro, grandes concentrações de tensioativo no sistema SEDDS podem provocar irritação gastrointestinal.
Assim, um dos objetivos da presente invenção é proporcionar um sistema de distribuição mais otimizado e melhorado para o THC satisfazer as necessidades desejadas dos doentes. É ainda outro objetivo da presente invenção proporcionar uma forma de dosagem oral de THC ou dronabinol, a qual proporcione suficiente biodisponibilidade deste fármaco para o tratamento de numerosas complicações clinicas, para as quais o fármaco pode ser terapeuticamente benéfico (e. g., dano cerebral associado com acidente vascular cerebral, traumatismo craniano e paragem cardíaca). É um outro objetivo da presente invenção proporcionar uma formulação farmacêutica que compense a fraca absorção apresentada pelo THC ou dronabinol. É ainda um outro objetivo da presente invenção proporcionar uma formulação farmacêutica para THC ou dronabinol que não resulte em esvaziamento gástrico enquanto num estado coloidal. É um outro objetivo da presente invenção proporcionar uma formulação farmacêutica para THC ou dronabinol que não provoque irritação gastrointestinal.
Outro objetivo da presente invenção é promover a absorção de fármaco através de vias gastrointestinais alternativas, fora do mecanismo de transporte da veia porta hepática convencional, o que resulta num efeito de primeira passagem elevada.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Aqui a requerente, após extensa investigação e pesquisa, verificou inesperadamente uma forma de dosagem oral de canabinoides, a qual atingiu os objetivos acima da presente invenção. A presente invenção proporciona um sistema de distribuição oral faseado isotrópico e estabilizado quimicamente de dronabinol ou outros canabinoides, como descrito na reivindicação 1. 0 ou os compostos de fármaco são dissolvidos num meio oleoso selecionado de triglicéridos e/ou glicéridos mistos e/ou ácidos gordos livres com, pelo menos, um tensioativo, para promover a autoemulsificação, como definido na reivindicação 1. Verificou-se inesperadamente que esta formulação promove a distribuição de direcionada de quilomícrones e biodisponibilidade ótima após administração ao lúmen intestinal de mamíferos, onde residem os sais biliares endógenos. A formulação SEDDS da presente invenção cai, de um modo preferido, dentro de uma das três categorias, Tipo I, Tipo II e Tipo III, desde que a combinação de características da reivindicação 1 sejam cumpridas, cujos tipos são definidos como misturas isotrópicas. Estas misturas contêm os seguintes tipos de ingredientes: (1) meios oleosos naturais ou sintéticos, (2) tensioativos sólidos ou líquidos e (3) um ou mais solventes hidrofílicos e co-solventes/tensioativos.
De um modo preferido, para SEDDS de A9-THC, os Tipos I, II, &amp; III podem ser categorizados como se segue: (i) As formulações tipo I consistem de um meio oleoso (e. g., triglicéridos e/ou glicéridos mistos e/ou ácidos gordos livres saturados, monoinsaturados e polinsaturados de cadeia média/longa); enquanto o meio oleoso também pode ser polifuncional com potenciais características de tensioativo para promover a autoemulsificação. (ii) Tipo II consistem de um meio oleoso (e. g., triglicéridos e/ou glicéridos mistos e/ou ácidos gordos livres saturados, monoinsaturados e polinsaturados de cadeia média/longa) e, pelo menos, um componente tensioativo para promover a autoemulsificação. (iii) Tipo III consistem de um meio oleoso (e. g., triglicéridos e/ou glicéridos mistos e/ou ácidos gordos livres saturados, monoinsaturados e polinsaturados de cadeia média/longa) e, pelo menos, um componente tensioativo para promover a autoemulsificação e, pelo menos, um co-solvente hidrofilico.
Opcionalmente, a forma de dosagem pode incluir co-solventes, antioxidantes, agentes de modificação de viscosidade, inibidores metabólicos do citocromo P450, inibidores de efluxo de P-GP e, por fim, solutos anfifílicos/não anfifilicos para induzir a formação semissólida para velocidades de libertação direcionada.
Após administração como uma fase sólida cerosa, semissólida, líquida isotrópica e após diluição inicial na região gástrica de um mamífero, os teores formam imediatamente uma dispersão sólida ou dispersão coloidal grossa para proteção contra a degradação catalisada por ácidos de canabinoides. Com o esvaziamento gástrico da dispersão no lúmen intestinal, a solubilização adicional com sais biliares e o processamento a jusante de ácido gordos promovem o transporte discriminativo seletivo de fármaco para as vias de absorção lipídica, particularmente a síntese de quilomícrones no retículo endoplasmático do ambiente intracelular de enterócitos, evitando desse modo o metabolismo de primeira passagem hepática.
Uma fase sólida cerosa ou semissólida isotrópica é preparada dissolvendo uma concentração elevada de palmitato de ascorbilo (ou outros solutos anfifilicos/não anfifílicos) num estado liquido oleoso como descrito acima. Após administração como uma fase semissólida isotrópica e após diluição inicial na região gástrica de um mamífero, os teores formam imediatamente uma dispersão sólida ou dispersão coloidal grossa para proteção contra a degradação catalisada por ácidos de canabinoides.
Com o esvaziamento gástrico da dispersão no lúmen intestinal, a solubilização adicional com sais biliares e o processamento a jusante de ácidos gordos, promove o transporte discriminativo seletivo de fármaco para vias de absorção lipídica, particularmente a síntese de quilomícrones no retículo endoplasmático do ambiente intracelular de enterócitos, desse modo evitando o metabolismo de primeira passagem hepática.
As formulações autoemulsionantes da presente invenção para A9-THC podem ser categorizadas como se segue: (i) As formulações Tipo I consistem de um meio oleoso selecionado de triglicéridos e/ou glicéridos mistos e/ou ácidos gordos livres (saturados, monoinsaturados e polinsaturados de cadeia média/longa) possuindo átomos de carbono desde C6 a C32); enquanto o meio oleoso também pode ser polifuncional com potenciais características de tensioativo para promover a autoemulsificação. (ii) Tipo II consistem de um meio oleoso selecionado de triglicéridos e/ou glicéridos mistos e/ou ácidos gordos livres (saturados, monoinsaturados e polinsaturados de cadeia média/longa) possuindo átomos de carbono desde Ce a C32) e, pelo menos, um componente tensioativo para promover a autoemulsificação.
De acordo com a invenção, a requerente verificou uma forma de dosagem oral de canabinoides compreendendo uma forma farmacologicamente ativa de canabinoides num sistema de autoemulsificação compreendendo um meio oleoso selecionado do grupo consistindo de triglicéridos, glicéridos, glicéridos mistos, ácidos gordos livres possuindo átomos de carbono desde Ce a C32, e as suas misturas; e um tensioativo, o qual promove a autoemulsificação.
De acordo com a invenção, o canabinoide farmacologicamente ativo é selecionado do grupo consistindo de tetra-hidrocanabinol, á9-tetra-hidrocanabinol(THC), á8-tetra-hidrocanabinol, A8-tetra-hidrocanabinol-DMH, análogo de propilo de A9-tetra-hidrocanabinol (THCV), 11-hidroxi-tetra-hidrocanabinol, ll-nor-9-carboxi-tetra-hidrocanabinol, 5'-azido-A8-tetra-hidrocanabinol, AMG-1, AMG-3, AM411, AM708, AM836, AM855, AM919, AM926, AM938, canabidiol (CBD), análogo de propilo de canabidiol (CBDV), canabinol (CBN), canabicromeno, análogo de propilo de canabicromeno, canabigerol, CP 47497, CP 55940, CP 55244, CP 50556, CT-3 (ácido ajulémico), dimetil-heptil HHC, HU-210, HU-211, HU-308, WIN 55212-2, desacetil-L-nantradol, dexanabinol, JWH-051, levonantradol, L-759633, nabilona, 0-1184 e as suas misturas.
De acordo com a invenção, o meio oleoso, de um modo preferido, é selecionado do grupo consistindo de triglicéridos formados a partir de ácidos gordos possuindo átomos de carbono desde C6 a C32 com, pelo menos, 75% dos ácidos gordos possuindo átomos de carbono desde C6 a C32, glicéridos mistos formados a partir de ácidos gordos possuindo átomos de carbono desde C6 a C32 com, pelo menos, 75% dos ácidos gordos possuindo átomos de carbono desde C6 a C32, ácidos gordos livres possuindo átomos de carbono desde C6 a C32 com, pelo menos, 75% dos ácidos gordos possuindo átomos de carbono desde C6 a C32 e as suas misturas.
De acordo com a invenção, o meio oleoso, de um modo preferido, é selecionado do grupo consistindo de óleo de borragem, óleo de coco, óleo de semente de algodão, óleo de soja, óleo de cártamo, óleo de girassol, óleo de rícino, óleo de milho, azeite, óleo de palma, óleo de amendoim, óleo de hortelã-pimenta, óleo de semente de papoila, óleo de canola, óleo de soja hidrogenado, óleos vegetais hidrogenados, ésteres de glicerilo de ácidos gordos saturados, behenato de glicerilo, diestearato de glicerilo, isoestearato de glicerilo, laurato de glicerilo, monooleato de glicerilo, monolinoleato de glicerilo, palmitato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, ricinoleato de glicerilo, estearato de glicerilo, 10-oleato de poliglicerilo, 3-oleato de poliglicerilo, 4-oleato de poliglicerilo, 10-tetralinoleato de poliglicerilo, ácido behénico, glicéridos caprílicos/cápricos, ácido láurico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido palmitoesteárico, ácido ricinoleico, ácido esteárico, ácidos gordos de soja, ácido oleico, cx-tocoferol, γ-tocoferol, vitamina E e vitamina A, e as suas misturas.
De acordo com a invenção, os triglicéridos e glicéridos mistos, de um modo preferido, contêm, pelo menos, 75% de ácidos gordos possuindo átomos de carbono desde C6 a C32.
De acordo com a invenção, o óleo, de um modo preferido, é selecionado do grupo consistindo de óleos sintéticos, óleos semissintéticos, óleos de ocorrência natural e as suas misturas.
De acordo com a invenção, o tensioativo, de um modo preferido, é selecionado do grupo consistindo de glicéridos poliglicolisados, glicéridos de polioxietileno, ésteres de ácido gordo de polietilenoglicol, ésteres de ácido gordo de polietilenoglicol-glicerol, produtos da transesterificação de óleos e álcoois, ácidos gordos poliglicerisados, ésteres de ácido gordo de glicerol, ésteres de ácido gordo de poliglicerol, ésteres de ácido gordo de propilenoglicol, mono e diglicéridos, ésteres de ácido gordo de polietilenoglicol-sorbitano, copolimeros de bloco de polioxietileno-polioxipropileno, ésteres de ácido gordo de sorbitano, succinato de d-a-tocoferil-polietilenoglicol 1000, 12-hidroxiestearato de polioxietilenoglicol 660, polissorbatos e as suas misturas.
De acordo com a invenção, o tensioativo, de um modo mais preferido, é selecionado do grupo consistindo de ésteres de PEG-6 com óleo de amêndoa, ésteres de PEG-60 com óleo de amêndoa, ésteres de PEG-6 com óleo de semente de damasco, ésteres de PEG-4 com triglicéridos caprilicos/cápricos, complexo de PEG-4 com triglicéridos caprilicos/cápricos, ésteres de PEG-6 com glicéridos caprilicos/cápricos, ésteres de PEG-8 com glicéridos caprilicos/cápricos, ésteres de PEG-50 com óleo de ricinio, ésteres de PEG-5 com óleo de ricinio hidrogenado, ésteres de PEG-7 com óleo de ricinio hidrogenado, ésteres de PEG-9 com óleo de ricinio hidrogenado 9, ésteres de PEG-6 com óleo de milho, ésteres de PEG-8 com óleo de milho, ésteres de PEG-60 com glicéridos de milho, ésteres de PEG-6 com azeite, ésteres de PEG-6 com óleo de palma/semente de palma hidrogenado, ésteres de PEG-6 com óleo de palma/ semente de palma hidrogenado com óleo de semente de palma e PEG-6 e óleo de palma, ésteres de PEG-40 com óleo de semente de palma, ésteres de PEG-6 com óleo de amendoim, ésteres de glicerol de ácidos gordos C8-Ci8 saturados, ésteres de glicerilo de ácidos gordos Ci2-Ci8 saturados, laurato de glicerilo/laurato de PEG-32, gliceril-laurato de glicerilo/laurato de PEG 20, gliceril-laurato de glicerilo/laurato de PEG 32, glicerilo, laurato de glicerilo/laurato de PEG 40, oleato de glicerilo/glicerilo de PEG-20, oleato de glicerilo/oleato de PEG-30, palmitoestearato de glicerilo/palmitoestearato de PEG-32, estearato de glicerilo/estearato de PEG, estearato de glicerilo/estearato de PEG-32, glicéridos poliglicolisados saturados, ésteres de PEG-6 com triisoestearina, ésteres de PEG-6 com trioleina, ésteres de PEG-25com trioleato, óleo de ricínio de polioxilo 35, óleo de ricinio hidrogenado de polioxilo 40, óleo de ricínio hidrogenado de polioxilo 60, caproato de PEG-8, caprilato de PEG-8, caprato de PEG-8 laurato de PEG-8, oleato de PEG-8, estearato de PEG-8, caproato de PEG-9, caprilato de PEG-9, caprato de PEG-9 laurato de PEG-9, oleato de PEG-9, estearato de PEG-9, caproato de PEG-10, caprilato de PEG-10, caprato de PEG-10 laurato de PEG-10, oleato de PEG-10, estearato de PEG-10, laurato de PEG-10, oleato de PEG-12, oleato de PEG-15, laurato de PEG-20, oleato de PEG-20, diglicéridos de caprilato/caprato, monooleato de glicerilo, ricinoleato de glicerilo, laurato de glicerilo, dilaurato de glicerilo, dioleato de glicerilo, mono/dioleato de glicerilo, caprilato/caprato de glicerilo, mono e diglicéridos de cadeia média (C8/C10), mono e monoglicéridos diacetilados, oleato de poliglicerilo, dioleato de poliglicerilo-2, trioleato de poliglicerilo-10, laurato de poliglicerilo-10, oleato de poliglicerilo-10, monodioleato de poliglicerilo-10, caprilato/caprato de propilenoglicol, dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol, monolaurato de propilenoglicol, ricinoleato de propilenoglicol, monooleato de propilenoglicol, dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol, dioctanoato de propilenoglicol, monolaurato de sorbitano PEG-20, monopalmitato de sorbitano PEG-20, monoestearato de sorbitano PEG-20, monooleato de sorbitano PEG-20, poloxameros (108, 124, 182, 183, 188, 212, 217, 238, 288, 331, 338, 335, 407), monolaurato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monooleato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, triestearato de sorbitano, succinato de d-a-tocoferil-polietilenoglicol 1000, polissorbato 20, polissorbato, 12-hidroxiestearato de polietilenoglicol 660 e as suas misturas.
De acordo com a invenção, são incorporados co-solventes opcionais, agentes de solubilização e antioxidantes selecionados do grupo consistindo de etanol, polietilenoglicol 300, polietilenoglicol 400, propilenoglicol, carbonato de propileno, N-metil-2-pirrolidonas, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, hidroxipropil^-ciclodextrinas, sulfobutiléter-p-ciclodextrina, α-ciclodextrina, fosfolípidos (HSPC, DSPG, DMPC, DMPG), palmitato de ascorbilo, hidroxianisole butilado, hidroxianisole butilado, propilgalato, α-tocoferol e γ-tocoferol e as suas misturas.
De acordo com a invenção, o canabinoide farmacologicamente ativo é selecionado do grupo consistindo de tetra-hidrocanabinol, A9-tetra-hidrocanabinol (THC), A8-tetra-hidrocanabinol, A8-tetra-hidrocanabinol-DMH, análogo de propilo de A9-tetra-hidrocanabinol (THCV), 11-hidroxi-tetra-hidrocanabinol, ll-nor-9-carboxi-tetra-hidrocanabinol, 5'-azido-A8-tetra-hidrocanabinol, AMG-1, AMG-3, AM411, AM708, AM836, AM855, AM919, AM926, AM938, canabidiol (CBD), análogo de propilo de canabidiol (CBDV), canabinol (CBN), canabicromeno, análogo de propilo de canabicromeno, canabigerol, CP 47497, CP 55940, CP 55244, CP 50556, CT-3 (ácido ajulémico), dimetil-heptil HHC, HU-210, HU-211, HU-308, WIN 55212-2, desacetil-L-nantradol, dexanabinol, JWH-051, levonantradol, L-759633, nabilona, 0-1184, e as suas misturas.
De acordo com a invenção, o meio oleoso, de um modo preferido, é selecionado do grupo consistindo de triglicéridos formados a partir de ácidos gordos possuindo átomos de carbono desde C8 a C24 com, pelo menos, 75% dos ácidos gordos possuindo átomos de carbono desde C8 a C24/· glicéridos mistos formados a partir de ácidos gordos possuindo átomos de carbono desde C8 a C24 com, pelo menos, 75% dos ácidos gordos possuindo átomos de carbono desde C8 a C24, ácidos gordos livres possuindo átomos de carbono desde C8 a C24 com, pelo menos, 75% dos ácidos gordos possuindo átomos de carbono desde C8 a C24 e as suas misturas.
De acordo com a invenção, o meio oleoso, de um modo preferido, é selecionado do grupo consistindo de triglicéridos formados a partir de ácidos gordos possuindo desde átomos de carbono C8 a Ci8 com, pelo menos, 75% dos ácidos gordos possuindo átomos de carbono desde C8 a Ci8, glicéridos mistos formados a partir de ácidos gordos possuindo átomos de carbono desde C8 a
Cis com, pelo menos, 75% formados a partir de ácidos gordos possuindo átomos de carbono desde C8 a Ci8, ácidos gordos livres possuindo átomos de carbono desde C8 a Ci8 com, pelo menos, 75% dos ácidos gordos possuindo desde átomos de carbono C8 a 028; e as suas misturas.
De acordo com a invenção, o meio oleoso, de um modo mais preferido, é selecionado do grupo consistindo de óleos sintéticos, óleos semissintéticos, óleos de ocorrência natural, e as suas misturas.
De acordo com a invenção, o tensioativo, de um modo preferido, é selecionado do grupo consistindo de glicéridos poliglicolisados, glicéridos de polioxietileno, ésteres de ácido gordo de polietilenoglicol, ésteres de ácido gordo de polietilenoglicol-glicerol, produtos da transesterificação de óleos e álcoois, ácidos gordos poliglicerisados, ésteres de ácido gordo de glicerol, ésteres de ácido gordo de poliglicerol, ésteres de ácido gordo de propilenoglicol, mono e diglicéridos, ésteres de ácido gordo de polietilenoglicol-sorbitano, copolimeros de bloco de polioxietileno-polioxipropileno, ésteres de ácido gordo de sorbitano, succinato de d-a-tocoferil-polietilenoglicol 1000, 12-hidroxiestearato de polioxietilenoglicol 660, polissorbatos e as suas misturas.
De acordo com a invenção, a forma de dosagem oral de canabinoides compreende desde 1 a 60% em peso de uma forma farmacologicamente ativa de canabinoides num sistema de autoemulsificação compreendendo desde 20 a 80% em peso de meio oleoso, desde 10 a 60% em peso de tensioativo, opcionalmente desde 1 a 50% em peso de co-solvente solubilizante e, opcionalmente, desde 0,5 a 12,5% em peso de um antioxidante; o canabinoide farmacologicamente ativo sendo selecionado do grupo consistindo de tetra-hidrocanabinol, A9-tetra-hidrocanabinol (THC), A8-tetra-hidrocanabinol, A8-tetra-hidrocanabinol-DMH, análogo de propilo de A9-tetra-hidrocanabinol (THCV), 11-hidroxilo, tetra-hidrocanabinol, ll-nor-9-carboxi-tetra-hidrocanabinol, 5'-azido-A8-tetra-hidrocanabinol, AMG-1, AMG-3, AM411, AM708, AM836, AM855, AM919, AM926, AM938, canabidiol (CBD), análogo de propilo de canabidiol (CBDV), canabinol (CBN), canabicromeno, análogo de propilo de canabicromeno, canabigerol, CP 47497, CP 55940, CP 55244, CP 50556, CT-3 (ácido ajulémico), dimetil-heptil HHC, HU-210, HU-211, HU-308, WIN 55212-2, desacetil-L-nantradol, dexanabinol, JWH-051, levonantradol, L-759633, nabilona, 0-1184 e as suas misturas; e sendo o meio oleoso selecionado do grupo consistindo de triglicéridos formados a partir de ácidos gordos e/ou glicéridos mistos e/ou ácidos gordos livres de cadeia média/longa possuindo átomos de carbono desde C6 a C32, de um modo preferido, os triglicéridos formados a partir de ácidos gordos possuindo átomos de carbono desde C8 a Ci8 com, pelo menos, 75% dos ácidos gordos possuindo átomos de carbono desde C8 a Ci8, os glicéridos mistos formados a partir de ácidos gordos possuindo átomos de carbono desde C8 a Cis com, pelo menos, 75% dos ácidos gordos possuindo átomos de carbono desde C8 a Ci8 e ácidos gordos livres possuindo átomos de carbono desde C8 a Ci8 com, pelo menos, 75% dos ácidos gordos livres possuindo átomos de carbono desde C8 a Ci8.
De acordo com a invenção, o tensioativo, de um modo preferido, é selecionado do grupo consistindo de glicéridos poliglicolisados, glicéridos de polioxietileno, ésteres de ácido gordo de polietilenoglicol, ésteres de ácido gordo de polietilenoglicol-glicerol, produtos da transesterificação de óleos e álcoois, ácidos gordos poliglicerisados, ésteres de ácido gordo de glicerol, ésteres de ácido gordo de poliglicerol, ésteres de ácido gordo de propilenoglicol, mono e diglicéridos, ésteres de ácido gordo de polietilenoglicol-sorbitano, copolimeros de bloco de polioxietileno-polioxipropileno, ésteres de ácido gordo de sorbitano, succinato de d-a-tocoferil-polietilenoglicol 1000, 12-hidroxiestearato de polioxietilenoglicol 660, polissorbatos e as suas misturas.
De acordo com a invenção, o meio oleoso, de um modo preferido, é selecionado do grupo consistindo de óleo de borragem, óleo de coco, óleo de semente de algodão, óleo de soja, óleo de cártamo, óleo de girassol, óleo de rícino, óleo de milho, azeite, óleo de palma, óleo de amendoim, óleo de hortelã-pimenta, óleo de semente de papoila, óleo de canola, óleo de soja hidrogenado, óleos vegetais hidrogenados, ésteres de glicerilo de ácidos gordos saturados, behenato de glicerilo, diestearato de glicerilo, isoestearato de glicerilo, laurato de glicerilo, monooleato de glicerilo, monolinoleato de glicerilo, palmitato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, ricinoleato de glicerilo, estearato de glicerilo, 10-oleato de poliglicerilo, 3-oleato de poliglicerilo, 4-oleato de poliglicerilo, 10-tetralinoleato de poliglicerilo, ácido behénico, glicéridos caprílicos/cápricos, ácido láurico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido palmitoesteárico, ácido ricinoleico, ácido esteárico, ácidos gordos de soja, ácido oleico, a-tocoferol, γ-tocoferol, vitamina E e vitamina A, e as suas misturas.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Fig. 1 é um gráfico que mostra os perfis de dissolução de formulações contendo canabinoides da presente invenção, e um perfil de dissolução de uma formulação contendo canabinoides convencional; A Fig. 2 é um gráfico que mostra o perfil de dissolução de uma formulação contendo canabinoides da presente invenção ilustrando, em particular, a concentração máxima e região de estabilização do perfil de dissolução; e A Fig. 3 é um gráfico que mostra o perfil de dissolução de uma formulação contendo canabinoides da presente invenção ilustrando, em particular, o padrão de libertação sustida do fármaco ao longo de um período de quatro a seis horas.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
De acordo com a presente invenção, a dissolução, estabilidade, e biodisponibilidade melhoradas de A9-THC é obtida dissolvendo um A9-THC num meio oleoso compreendendo triglicéridos e/ou glicéridos mistos e/ou ácidos gordos saturados, monoinsaturados e polinsaturados de cadeia média/longa contendo, pelo menos, um componente tensioativo como definido na reivindicação 1. Esta composição promove a autoemulsificação, promovendo desse modo a distribuição de quilomícrones direcionada e biodisponibilidade ótima após administração ao lúmen intestinal de mamíferos onde residem os sais biliares endógenos.
Opcionalmente, uma forma de dosagem preferida pode incluir co-solventes, antioxidantes, agentes de modificação de viscosidade, inibidores metabólicos do citocromo P450, inibidores de efluxo de P-GP e solutos anfifílicos/não anfifílicos para induzir a formação semissólida para velocidades de libertação direcionadas.
Numa forma de realização preferida, para melhorar a solubilidade do fármaco lipofílico, o meio oleoso da formulação pode ser selecionado do grupo consistindo de um ou mais de triglicéridos de cadeia longa ou glicéridos mistos incluindo glicéridos poliglicolisados e glicéridos de polioxietileno, tais como óleo de anis, óleo de semente de damasco, ésteres de PEG-6 com óleo de semente de damasco, cera de abelha, óleo de borragem, óleo de canola, óleo de rícino, óleo de ricínio polioxilo 35, óleo de ricínio polioxilo 40, óleo de ricínio hidrogenado polioxilo 40, óleo de ricinio polioxilo 60, óleo de ricínio hidrogenado polioxilo 60, óleo de canela, óleo de cravo, óleo de coco, óleo de coco-lecitina, óleo de coco fracionado, óleo de coentro, óleo de milho, ésteres de PEG-6 com óleo de milho, ésteres de PEG-8 com óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de semente de algodão hidrogenado, óleo de semente, ésteres de PEG-6 com óleo de semente, óleo de limão, óleo mineral, óleo mineral (leve), óleo neutro, óleo de noz-moscada, azeite, ésteres de PEG-6 com azeite, óleo de laranja, óleo de semente de palma, óleo de semente de palma/hidrogenado, ésteres de PEG-6 com óleo de semente de palma, óleo de amendoim, ésteres de PEG-6 com óleo de amendoim, óleo de hortelã-pimenta, óleo de semente de papoila, óleo de cártamo, óleo de girassol, óleo de soja, óleo de soja hidrogenado, óleo de soja refinado, ésteres de PEG-6 com triisoestearina, óleo vegetal, óleo vegetal hidrogenado, glicéridos de óleos vegetais hidrogenados, ésteres de PEG com óleo vegetal e as suas misturas.
Outros meios oleosos preferidos são mono ou diglicéridos de cadeia longa e/ou glicéridos poliglicolisados e glicéridos polioxietileno, incluindo ésteres de glicerol de ácidos gordos C8-C18 saturados (Gelucire® 33/01) , ésteres de glicerilo de ácidos gordos C12-C18 saturados (Gelucire® 39/01 e 43/01), behenato de glicerilo, diestearato de glicerilo, isoestearato de glicerilo, laurato de glicerilo, laurato de glicerilo/laurato de PEG-32 (Gelucire® 44/14), monooleato de glicerilo (Peceol®) e monolinoleato de glicerilo (Maisine®) , palmitato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo/palmitoestearato de PEG-32 (Gelucire® 50/13), ricinoleato de glicerilo, estearato de glicerilo, estearato de glicerilo/estearato de PEG, estearato de glicerilo/estearato de PEG-32 (Gelucire® 53/10), estearato de glicerilo/estearato de PEG-40, estearato de glicerilo/estearato de PEG-75, estearato de glicerilo/estearato de PEG-100, 10-oleato de poliglicerilo, 3-oleato de poliglicerilo, 4-oleato de poliglicerilo, 10-tetralinoleato de poliglicerilo, estearato de polioxilo 100 glicerilo e glicéridos poliglicolisados saturados (Gelucire® 37/02 e Gelucire® 50/02) e as suas misturas.
Outros meios oleosos preferidos são ácidos gordos saturados de cadeia longa, tais como ácido araquidico, ácido behénico, ácido 3-hidroximiristico, ácido láurico, ácido lignocérico, ácido micocerânico, ácido miristico, ácido palmítico, ácido fitânico, ácido esteárico, ácido tuberculoesteárico, etc. Os ácidos gordos insaturados de cadeia longa preferidos incluem ácido araquidónico, ácido linoleico, (tipo α ou γ), ácido nervónico, ácido oleico, ácido palmitoleico, ácidos gordos de soja e as suas misturas.
Os mono, di ou triglicéridos de cadeia média preferidos, incluindo derivados de glicéridos poliglicolisados e glicéridos polioxietileno, incluem glicéridos caprílicos/cápricos, glicéridos caprílicos/cápricos derivados de óleo de coco ou óleo de semente de palma (e. g., Labrafac®, Miglyol® 810, 812, Crodamol GTCC-PN, Softison® 378), caprilato/caprato de propilenoglicol (Labrafac® PC) , dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol (Miglyol® 840), mono e diglicéridos de cadeia média (C8/C10) (Capmul® MCM, Capmul® MCM (L) ) e ésteres de glicerol de ácidos gordos C8-C18 saturados (Gelucire® 33/01) e as suas misturas.
Os ácidos gordos de cadeia média preferidos incluem ácido capróico, ácido caprílico, ácido cáprico e as suas misturas.
As vitaminas solúveis em gordura e derivados preferidos incluem vitamina A, vitamina E (oí, ou γ tocoferol), succinato de vitamina E-PEG 1000 (succinato de d-a-tocoferil-polietilenoglicol 1000 ou TPGS) e as suas misturas. O componente tensioativo da formulação pode ser utilizado por si só ou em combinação com outros tensioativos para melhorar as propriedades de autoemulsificação da formulação. Os componentes tensioativos preferidos são selecionados do grupo consistindo de glicéridos poliglicolisados e glicéridos polioxietileno de mono, di e triglicéridos de cadeia média a longa, tal como: ésteres de PEG-6 de óleo de amêndoa, ésteres de PEG-60 de óleo de amêndoa, ésteres de PEG-6 de óleo de semente de damasco Labrafil® M1944CS), ésteres de PEG-4 de triglicéridos caprílicos/cápricos (Labrafac® Hydro WL 1219), complexo de PEG-4 de triglicéridos caprílicos/cápricos (Labrafac® Hydrophile), ésteres de PEG-6 de glicéridos caprílicos/cápricos (Softigen® 767), ésteres de PEG-8 de glicéridos caprílicos/cápricos (Labrasol®), ésteres de PEG-50 de óleo de ricínio, ésteres de PEG-5 de óleo de ricínio hidrogenado, ésteres de PEG-7 de óleo de ricínio hidrogenado, ésteres de PEG-9 de óleo de ricínio hidrogenado, ésteres de PEG-6 de óleo de milho (Labrafil®, M 2125 CS), ésteres de PEG-8 de óleo de milho (Labrafil® WL 2609 BS) , ésteres de PEG-60 de glicéridos de milho, ésteres de PEG-6 de azeite (Labrafil® M1980 CS), ésteres de PEG-6 de óleo de palma/semente de palma hidrogenado (Labrafil® M 2130 BS ésteres de PEG-6 de óleo de palma/semente de palma hidrogenado com óleo de semente de palma, PEG-6, óleo de palma (Labrafil® M 2130 CS), ésteres de PEG-40 de óleo de semente de palma, ésteres de PEG-6 de óleo de amendoim (Labrafil® M 1969 CS), ésteres de glicerol de ácidos gordos C8-C18 saturados (Gelucire® 33/01), ésteres de glicerilo de ácidos gordos C12-C18 saturados (Gelucire® 39/01 e 43/01), laurato de glicerilo/laurato de PEG-32 (Gelucire® 44/14), gliceril-laurato de glicerilo/laurato de PEG 20, gliceril-laurato de glicerilo/laurato de PEG 32, glicerilo, laurato de glicerilo/laurato de PEG 40, oleato de glicerilo/glicerilo PEG-20, oleato de glicerilo/oleato de PEG-30, palmitoestearato de glicerilo/palmitoestearato de PEG-32 (Gelucire® 50/13), estearato de glicerilo/estearato de PEG, estearato de glicerilo/estearato de PEG-32 (Gelucire® 53/10), glicéridos poliglicolisados saturados (Gelucire® 37/02 e Gelucire® 50/02), ésteres de PEG-6 de triisostearina (i. e., Labrafil® Isostearique), ésteres de PEG-6 de trioleína, ésteres de trioleato de PEG-25, óleo de ricinio polioxilo 35 (Cremophor® EL) , óleo de ricinio hidrogenado polioxilo 40 (Cremophor® RH 40 óleo de ricinio hidrogenado polioxilo 60 (Cremophor® RH60) e as suas misturas.
Os derivados poliglicolisados e derivados de polioxietileno de ácidos gordos de cadeia média a longa preferidos, os quais podem ser utilizados na presente invenção incluem caproato de PEG-8, caprilato de PEG-8, caprato de PEG-8 laurato de PEG-8, oleato de PEG-8, estearato de PEG-8, caproato de PEG-9, caprilato de PEG-9, caprato de PEG-9 laurato de PEG-9, oleato de PEG-9, estearato de PEG-9, caproato de PEG-10, caprilato de PEG-10, caprato de PEG-10 laurato de PEG-10, oleato de PEG-10, estearato de PEG-10, laurato de PEG-10, oleato de PEG-12, oleato de PEG-15, laurato de PEG-20, oleato de PEG-20, e as suas misturas.
Os ésteres de glicerol, poliglicerol e propilenoglicol de ácidos gordos de cadeia média a longa preferidos, os quais podem ser utilizados na presente invenção incluem diglicéridos de caprilato/caprato, monooleato de glicerilo, ricinoleato de glicerilo, laurato de glicerilo, dilaurato de glicerilo, dioleato de glicerilo, mono/dioleato de glicerilo, caprilato/caprato de glicerilo, mono e diglicéridos de cadeia média (C8/C10) (Capmul® MCM, Capmul® MCM (L)) , monoglicéridos mono e diacetilados, oleato de poliglicerilo, dioleato de poliglicerilo-2, trioleato de poliglicerilo-10, laurato de poliglicerilo-10, oleato de poliglicerilo-10 e monodioleato de poliglicerilo-10, caprilato/ caprato de propilenoglicol (Labrafac® PC), dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol (Miglyol® 840), monolaurato de propilenoglicol, ricinoleato de propilenoglicol, monooleato de propilenoglicol, dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol, dioctanoato de propilenoglicol e as suas misturas.
Os ésteres de ácido gordo de polietilenoglicol sorbitano preferidos, os quais podem ser utilizados incluem monolaurato de PEG-20 sorbitano, monopalmitato de PEG-20 sorbitano, monoestearato de PEG-20 sorbitano e monooleato de PEG-20 sorbitano, e as suas misturas.
Os copolimeros de bloco de polioxietileno-polioxipropileno preferidos, os quais podem ser utilizados, incluem poloxameros (108, 124, 182, 183, 188, 212, 217, 238, 288, 331, 338, 335, e 407), e as suas misturas.
Os ésteres de ácido gordo de sorbitano preferidos, os quais podem ser utilizados, incluem monolaurato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monooleato de sorbitano (Span® 20), monoestearato de sorbitano e triestearato de sorbitano e as suas misturas .
Outros tensioativos preferidos, os quais podem ser utilizados, incluem TPGS (succinato de d-a-tocoferil-polietilenoglicol 1000), polissorbato 20 (Tween® 20), polissorbato (Tween® 80), 12-hidroxiestearato de polietilenoglicol 660 (Solutol® HS-15) e as suas misturas.
Numa forma de realização preferida, os componentes opcionais da formulação podem incluir co-solventes, antioxidantes, agentes de modificação de viscosidade, inibidores metabólicos do citocromo P450, inibidores de efluxo de P-GP e, por fim, solutos anfifilicos/não anfifílicos. Estes componentes opcionais podem ser utilizados por si só ou em combinação com outros ingredientes para melhorar as propriedades químicas e físicas dos sistemas de distribuição de fármaco autoemulsionantes.
Os co-solventes ou solubilizadores preferidos incluem agentes, tais como etanol, polietilenoglicol 300, polietilenoglicol 400, propilenoglicol, carbonato de propileno, N-metil-2-pirrolidonas, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, hidroxipropil-p-ciclodextrinas, sulfobutiléter-p-ciclodextrina, cx-ciclodextrina, glicerina, e vários fosfolípidos (HSPC, DSPG, DMPC, &amp; DMPG) e as suas misturas.
Os antioxidantes preferidos incluem palmitato de ascorbilo, hidroxianisole butilado, hidroxitolueno butilado, propilgalato, α-tocoferol e, por fim, γ-tocoferol, etc. Os antioxidantes que podem ser escolhidos, incluem combinações de dois ou mais agentes descritos acima, pelo que o palmitato de ascorbilo e tocoferol proporcionam efeitos sinergísticos ótimos.
Os agentes de modificação de viscosidade preferidos que podem ser utilizados incluem amidos não modificados, amidos pré-gelatinizados, amidos reticulados, goma de guar, goma xantana, acácia, tragacanto, carrageninas, alginatos, quitosano, polivinilpirrolidona (PVP, e. g., Kollidon®, Povidone®), óxido de polietileno (e. g., Polyox®) , polietilenoglicóis (PEG, e. g., Carbowax®), policarbófilos (e. g., Carbopol®), polímeros da série de Eudragit® (E, L, S, RL, RS, NE) , hidroximetilpropilcelulose (HPMC), hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipropilmetilcelulose (HPC), carboximetilcelulose sódica (Na-CMC), etillcelulose (e. g., Ethocel®) , acetato de celulose e acetato ftalato de celulose, polivinilacetato/polivinilpirrolidona (PVA/PVP, e. g., Kollidon SR®), copolímero de enxerto de PVA/PEG (e. g., Kollidon IR®), óleos vegetais hidrogenados, ésteres poliglicolisados de ácidos gordos, cera de carnaúba, álcool estearílico e cera de abelhas e as suas misturas.
Os inibidores do citocromo P450 preferidos incluem qualquer agente incorporado na matriz SEDDS que iniba o metabolismo de primeira passagem hepática pré-sistémico (i. e., metabolismo de primeira passagem), tais como succinato de d-a-tocoferil-poliet ilenoglicol 1000, óleo de anis, óleo de canela, óleo de coentro, óleo de uva, óleo de limão, óleo de laranja, óleo de hortelã-pimenta, palmitato de ascorbilo, propilgalato e várias suas combinações.
Os inibidores de efluxo de PGP preferidos incluem qualquer agente incorporado na matriz SEDDS que inibe os mecanismos de efluxo celular induzidos por PGP (i. e., MDR) , tais como derivados de óleo de ricínio polietoxilado, monooleato de polioxietileno sorbitano, glicéridos polioxietileno e várias suas combinações .
Os solutos anfifilicos/não anfifilicos preferidos incluem qualquer agente incorporado na matriz SEDDS que induza a formação semissólida a partir de um estado líquido. De um modo preferido, estes agentes seriam materiais em pó de grau farmacêutico, os quais são insolúveis em água (e. g., Palmitato de Ascorbilo).
Numa forma de realização preferida, ο Δ9-ΤΗ0 ou qualquer outro composto da classe dos canabinoides pode ser diretamente incorporado numa mistura proprietária disponível comercialmente de excipientes, tensioativos, co-tensioativos, e uma fase lipídica. Estas misturas proprietárias conhecidas como SMEDDS® (disponíveis de Gattefosse Corporation) são matrizes de autoemulsificação, as quais obtêm dissolução e biodisponibilidade melhoradas dos compostos lipofílicos. Também podem ser adicionados componentes opcionais, tais como co-solventes, antioxidantes, agentes de modificação de viscosidade, inibidores metabólicos do citocromo P450, inibidores de efluxo de P-GP e solutos anfifílicos/não anfifilicos.
Numa forma de realização preferida, as proporções dos ingredientes na composição da presente invenção incluem desde 1-60% em peso de um canabinoides ativo; desde 20-80% em peso de um meio oleoso; e desde 10 a 60% em peso do componente tensioativo.
As quantidades de co-solvente e solubilizantes opcionais variam desde cerca de 1-80% em peso, de um modo preferido, desde cerca de 5-50% em peso; de um modo mais preferido, desde cerca de 10-50% em peso.
Os antioxidantes opcionais podem variar desde cerca de 0,01-15% em peso, de um modo preferido, desde cerca de 0,5 a 12,5% em peso.
Numa forma de realização preferida, a quantidade de indutor semissólido, o qual transforma a matriz SEDDS líquida numa matriz SEDDS semissólida varia desde cerca de 2,5-15% em peso, de um modo preferido, desde cerca de 5-10% em peso, de um modo mais preferido, desde cerca de 7,5 a 10% em peso. O enchimento direto de matrizes fundidas a quente em cápsulas de gelatina duras pode ser realizado no caso dos sistemas de distribuição de fármaco autoemulsionantes. Os veículos atuam como agentes de dispersão ou emulsificação para o fármaco libertado num estado finamente dividido. A maior área de superfície de um fármaco produzido deste modo facilita a dissolução no fluido gastrointestinal, especialmente na presença de sais biliares, lecitina e misturas da digestão de lípidos.
Para facilidade de fabrico, o veículo deve ser passível de enchimento líquido em cápsulas de gelatina duras como em matrizes fundidas a quente. As temperaturas de fusão de soluções veículo, de um modo preferido, não excedem mais de 80 eC, a qual é a temperatura máxima aceitável para invólucros de cápsulas de gelatina dura. Esta abordagem preferida foi seguida nas formulações preferidas de enchimento da presente invenção. O teste de dissolução in vitro apropriado pode ser utilizado para predizer o desempenho terapêutico de quaisquer formas de dosagem orais líquidas, e semissólidas, de modo a assegurar a qualidade do produto e consistência lote-a-lote. As metodologias de teste de dissolução ótimas clarificam o teste de dissolução de formulações de distribuição de fármaco autoemulsionantes, pretendido para a distribuição gastrointestinal. As propriedades térmicas e de textura, bem como a viscosidade e consistência da forma de dosagem, podem ser utilizadas para influenciar a libertação de fármaco a partir de formulações à base de lípidos.
Além disso, foi mostrado que as alterações nas velocidades de dissolução no envelhecimento não se correlacionam sempre com as alterações na biodisponibilidade das formulações à base de lípidos. Consequentemente, de modo a obter resultados mais significativos durante o teste de dissolução, os SEDDS são analisados sob condições gástricas e intestinais simuladas sob estados alimentados e em jejum. Isto é, além do teste de dissolução convencional em meios aquosos com a presença de vários tensioativos.
Na presente invenção, as composições são inicialmente testadas sob vários meios de dissolução possuindo diferentes concentrações de tensioativo (1-5% p/p de lauril sulfato de sódio, TritonX-100 e Polissorbato 80) de modo a identificar as condições ideais para a análise rotineira. Estas composições são também avaliadas contra o produto comercial para prediz melhor in vivo o perfil de libertação. Depois disso, o teste da estabilidade para formulações de SEDDS é peculiar devido à presença de compostos lipofílicos e são efetuados excipientes lipídicos. Assim, a monitorização da estabilidade dos excipientes é importante além do ingrediente ativo. 0 vazamento da cápsula é um problema comum e são muitas vezes empregues sistemas de deteção sofisticados para monitorizar esse vazamento. De modo a manter a integridade do produto e encerramento relativamente ao ambiente circundante, a forma de dosagem da cápsula resultante da utilização de SEDDS na presente invenção é antecipada como estando numa forma de gelatina mole, gelatina dura vedada com banda, gelatina dura com vedação de solvente (e. g., Licaps da Capsugel) . A vedação com banda utiliza, por exemplo, uma solução de vedação contendo gelatina. Esta composição é, de um modo preferido, mantida a 45-48 2C para uma boa formação da banda em torno de uma cápsula, para impedir qualquer vazamento ou abertura acidental do produto.
Na presente invenção vários canabinoides podem ser utilizados por si só ou em combinação para obter efeitos sinergisticos. Os compostos canabinoides adequados, os quais são utilizados por si só ou em combinação, são selecionados de tetra-hidrocanabinol, A9-tetra-hidrocanabinol (THC), A8-tetra-hidrocanabinol, A8-tetra-hidrocanabinol-DMH, análogo de propilo de A9-tetra-hidrocanabinol (THCV), 11-hidroxi-tetra-hidrocanabinol, ll-nor-9-carboxi-tetra-hidrocanabinol, 5'-azido-A8-tetra-hidrocanabinol, AMG-1, AMG-3, AM411, AM708, AM836, AM855, AM919, AM926, AM938, canabidiol (CBD), análogo de propilo de canabidiol (CBDV), canabinol (CBN), canabicromeno, análogo de propilo de canabicromeno, canabigerol, CP 47497, CP 55940, CP 55244, CP 50556, CT-3 (ácido ajulémico), dimetil-heptil HHC, HU 210, HU-211, HU-308, WIN 55212-2, desacetil-L-nantradol, dexanabinol, JWH-051, levonantradol, L-759633, nabilona, 0-1184.
EXEMPLOS
Os seguintes exemplos ilustram formulações, metodologia de dissolução e avaliações de estabilidade fisico-quimica. Contudo, os seguintes exemplos destinam-se a ser apenas exemplificativos e de modo algum a limitar o âmbito da presente invenção. Os ingredientes listados podem ser substituídos adequadamente com excipientes semelhantes conhecidos na técnica.
Uma lista de materiais utilizados nos Exemplos e a fonte destes materiais é como se segue: (i) A9-THC (National Institute on Drug Abuse, Rockville, MD) (ii) Ácido Oleico, Super Refined (Croda, EUA) (iii) Óleo de Hortelã-pimenta (iv) Óleo de Sésamo, Super Refined (Croda, EUA) (v) Óleo de Soja, Super Refined (Croda, EUA) (vi) Capmul MCM (L) (Abitec Corp., EUA) (vii) Cremophor EL (BASF, Alemanha) (viii) Cremophor RH 40 (BASF, Alemanha) (ix) Labrasol (Gattefosse, USA) (x) Labrafil M1944 CS (Gattefosse, EUA) (xi) Palmitato de Ascorbilo (Spectrum Chemicals, EUA) (xii) Vitamina E, FCC (Spectrum Chemicals, EUA) (xiii) Povidona K-30 [BASF, Alemanha)
Exemplo 1
Os testes foram conduzidos para determinar a exequibilidade da aplicação de sistemas de distribuição de fármaco autoemulsionantes Tipo I e Tipo II para THC, bem como para melhorar o teste de dissolução em relação às composições baseadas em óleo de sésamo existentes (i. e., Marinol®) . Com base em resultados iniciais, verificou-se que os sistemas de distribuição de fármaco autoemulsionantes Tipo II poderiam ser utilizados com a adição de co-solventes hidrofílicos (e. g., etanol) . As formulações testadas para melhorar a dissolução do THC são mostradas na Tabela 1. As quantidades necessárias de excipientes ai incluídas em conjunto com o THC (forma de resina) foram transferidas para o tubo de teste e foram sonicadas durante 30-45 min (temperatura não superior a 50 2C) até ser obtida uma solução límpida. As soluções das respetivas formulações foram cheias em cápsulas de tamanho "1". Verificou-se depois que poderia ser aplicado calor aos passos de processamento da formulação para melhorar a uniformidade e homogeneidade do teor da formulação. TABELA 1
(Continuação)
A Figura 1 mostra que as formulações testadas provaram ser mais ótimas que as formulações comerciais. Estes estudos de dissolução foram conduzidos utilizando SLS a 2% em meio aquoso (Aparelho de Pás, 75 rpm). Estes testes também estabeleceram que foi possível aumentar a dissolução de THC utilizando sistemas de distribuição de fármaco autoemulsionantes.
Exemplo 2 A formulação vii preparada acima (Tabela 1), a qual foi categorizada como um sistema SEDDS Tipo I, foi avaliada em vários meios de dissolução a 37 2C (Pá, 75 RPM) de modo a determinar as condições de teste mais apropriadas. A percentagem de libertação obtida em cada do meio de dissolução testado é apresentada na Tabela 2. TABELA 2
É evidente a partir dos resultados acima na Tabela 2 que SLS a 2% ou TritonX-100 a 5% é uma escolha ideal para avaliar as formulações SEDDS de THC. Podem ser necessários meios adicionais, tais como meios gástricos e intestinais simulados, para avaliação adicional. Em particular, são utilizados, de um modo preferido, meios intestinais simulados em estado de jejum (FaSSIF) e meios intestinais simulados em estado alimentado (FeSSIF) .
Os dados na Tabela 2 também estabelecem que os sistemas SEDDS têm um efeito protetor para Δ9-ΤΗ0 contra a degradação catalisada por ácidos no ambiente estomacal. Isto é devido ao facto de que o fármaco é retido no interior da matriz SEDDS após diluição inicial em meios aquosos e não está disponível para a libertação para os meios circundantes. Após a realização de testes de diluição aquosa para as formulações de placebo descritas abaixo (Exemplos 3 &amp; 4), a formação de dispersões sólidas grosseiras ou dispersões turvas mostram ainda que os sistemas SEDDS protegem os canabinoides ativos contra a degradação catalisada por ácidos no estômago (Exemplo 5).
Exemplo 3
Os sistemas SEDDS Tipo I, Tipo II e Tipo III preferidos são isotrópicos na natureza com comportamento de fase uniforme antes da diluição em meios aquosos. As fórmulas SEDDS separadas por fase, não são isotrópicas na natureza e demonstram fratura ou fraca uniformidade da matriz no caso de semissólidos. A Tabela 3 abaixo mostra os resultados dos exames de comportamento de fase para SEDDS selecionadas, formulações de placebo utilizando combinações de um meio de veiculo oleoso com Cremophor EL. Os exames foram macroscópicos (i. e., visuais), bem como microscópicos (Estereomicroscópio Olympus™). TABELA 3
* As percentagens em "()" são baseadas no peso de enchimento de ~260 mg para todas as formulações carregadas com fármaco A Tabela 3 mostra que com concentrações crescentes de palmitato de ascorbilo, a matriz SEDDS altera-se do estado líquido para um estado semissólido fluídico ou estado semissólido. Assim, o palmitato de ascorbilo, um soluto anfifílico, é utilizado como um indutor semissólido quando presente em concentrações em excesso na matriz de formulação SEDDS.
No presente exemplo, o meio de veículo oleoso é substituído por vários "óleos". 0 componente tensioativo é substituído por vários ingredientes. Os ingredientes adicionais na matriz SEDDS incluem modificadores de viscosidade, antioxidantes e inibidores metabólicos/PGP. Quando as matrizes SEDDS são administradas com ou sem um invólucro de cápsula a um sistema gastrointestinal de mamífero (ver Exemplo 5), aplica-se o seguinte: (i) A dispersão aquosa inicial dos sistemas SEDDS nos teores estomacais acídicos resulta num dispersão grosseira ou dispersão sólida para proteção contra o clima acídico. (ii) Com a presença de sais biliares no duodeno superior, a forma de dosagem SEDDS é incorporada em vias de absorção de lípidos de mamíferos, evitando desse modo o metabolismo de primeira passagem hepática. (iii) Quando se faz a comparação de SEDDS líquidos versus as composições SEDDS semissólidas devido à concentração mais elevada de anfifílicos/não anfifílicos, o sistema anterior proporciona perfis de dissolução de fármaco mais rápidos, enquanto o sistema anterior proporciona perfis de dissolução mais prolongados, respetivamente. (iv) Os sistemas SEDDS líquidos são de formas de dosagem de libertação imediata, enquanto os sistemas SEDDS semissólidos são de formas de dosagem de libertação sustida.
Exemplo 4
Os sistemas SEDDS Tipo I, Tipo II e Tipo III preferidos são isotrópicos na natureza com comportamento de fase uniforme antes da diluição em meios aquosos. As formuladas SEDDS de fase separada, as quais não são isotrópicas na natureza, demonstram fratura ou fraca uniformidade de matriz no caso de semissólidos. A Tabela 4 abaixo proporciona os resultados de exames de comportamento de fase para SEDDS selecionados, formulações de placebo utilizando combinações de um meio de veículo oleoso com Labrasol. Os exames foram macroscópicos (i. e., visuais), bem como microscópicos (Estereomicroscópio Olympus™). TABELA 4
* As percentagens em "()" são baseadas no peso de enchimento de ~260 mg para todas as formulações carregadas com fármaco
Pode observar-se a partir da Tabela 3 que com concentrações crescentes de palmitato de ascorbilo, a matriz SEDDS altera-se de um estado liquido para um estado semissólido fluidico ou um estado semissólido, etc. Assim, o palmitato de ascorbilo, um soluto anfifilicos, é utilizado como um indutor semissólido quando presente em concentrações em excesso na matriz de formulação SEDDS.
No presente exemplo, o meio de veiculo oleoso é substituído por vários "óleos" e o componente tensioativo substituído por vários inqredientes como descrito anteriormente acima. Estão presentes ingredientes opcionais adicionais na matriz SEDDS (e. g., modificadores de viscosidade, antioxidantes, inibidores metabólicos/de PGP, etc.)
As seguintes condições aplicam-se quando as matrizes SEDDS são administradas com ou sem um invólucro de cápsula a um sistema gastrointestinal de mamífero (ver Exemplo 5): (i) A dispersão aquosa inicial dos sistemas SEDDS nos teores estomacais acídicos resulta num dispersão grosseira ou dispersão sólida para proteção contra o clima acídico. (ii) Com a presença de sais biliares no duodeno superior, os teores da forma de dosagem SEDDS são incorporados em vias de absorção de lípidos de mamíferos, evitando desse modo o metabolismo de primeira passagem hepática. (iii) Quando se faz a comparação de SEDDS líquidos versus as composições SEDDS semissólidas devido à concentração mais elevada de anfifílicos/não anfifílicos, o sistema anterior iria proporcionar perfis de dissolução de fármaco mais rápidos, enquanto o sistema anterior iria proporcionar perfis de dissolução mais prolongados, respetivamente. (iv) Os sistemas SEDDS líquidos são imediatamente libertados e os sistemas SEDDS semissólidos sofrem libertação sustida.
Exemplo 5 A presente invenção proporciona composições SEDDS do THC (i. e., Tipos I, II, &amp; III) que formam dispersões grosseiras ou sólidas após diluição inicial num ambiente aquoso. Com a presença de sais biliares no lúmen intestinal superior, os componentes da dispersão resultantes da desintegração da forma de dosagem são incorporados em vias de absorção de lípidos (i. e., síntese de quilomícrones para evitar o metabolismo de primeira passagem hepática).
Para testar estes possíveis resultados, foram conduzidos testes de dispersão em meios aquosos e tensioativos. A Tabela 5 abaixo proporciona os resultados de testes de dispersão aquosa de formulações de placebo anteriormente descritas nos Exemplos 3 e 4. Além disso, os testes de dispersão foram conduzidos em composições de placebo selecionadas com base nas fórmulas SEDDS originais apresentadas no Exemplo 1.
Foram adicionados, aproximadamente, 25 mg de cada formulação de placebo a 90 mL de meios selecionados numa proveta com barra de agitação, a 37 2C. Este procedimento foi concebido para estimular condições de teste de dissolução de Tipo II USP empregues no Exemplo 1. TABELA 5
Os resultados do teste de dispersão apoiam adicionalmente os resultados antecipados quando as composições SEDDS do THC são administradas a um sistema gastrointestinal de mamífero. Com base na Tabela 5, aplicam-se os seguintes resultados: (i) A dispersão aquosa inicial dos sistemas SEDDS nos teores estomacais acidicos resulta numa dispersão grosseira ou dispersão sólida para proteção contra o ambiente acidico, e (ii) Na presença de sais biliares no duodeno superior, os teores da forma de dosagem SEDDS são incorporados em vias de absorção de lípidos de mamíferos, evitando desse modo o metabolismo de primeira passagem hepática.
Os resultados ilustrados nos Exemplos 1-5 proporcionam resultados encorajadores de otimização de composições SEDDS de THC. Esforços adicionais demonstrados em exemplos subsequentes enfatizam a modulação de velocidades de libertação de fármaco por seleção de excipiente, bem como estabilização química de composições SEDDS por incorporação de combinações antioxidantes sinergística.
Exemplo 6
Com base nas composições iniciais (Tabela 1), bem como a informação na Patente U.S. 6232333, são testadas composições SEDDS de THC adicionais para avaliar o efeito da alteração das razões óleo:tensioativo nas propriedades de dissolução em meio de SLS a 2% (ver Exemplo 2) . As matrizes de formulação resultantes são avaliadas para determinar se estas atuam como produtos de libertação imediata. A Tabela 6 resume as composições avaliadas no Exemplo 6. Os procedimentos básicos a serem empregues para a preparação destas combinações SEDDS incluem: (i) Transferir os componentes de Óleo e Tensioativo para uma proveta limpa e aquecer os ingredientes até 50 -C; (ii) Adicionar lentamente Palmitato de Ascorbilo à mistura; (iii) Agitar bem os conteúdos para formar uma mistura homogénea e continuando a manter a solução a 50-55 2C; (iv) Adicionar lentamente a quantidade necessária de A9-THC à matriz fundida acima sob agitação e continuar a aquecer até 50-55 2C até esta se dissolver/fundir para formar uma matriz de formulação homogénea; e (v) Encher a matriz de formulação com o auxilio de uma pipeta numa cápsula tamanho "1 conforme o peso alvo e deixar a arrefecer até à temperatura ambiente. TABELA 6
As variações nas razões óleo para tensioativo não impactam adversamente os resultados do teste de dissolução. Para a Formulação N2 1, 2, 3, &amp; 4 como mostrado na Tabela 6, a dissolução do agente ativo em SLS a 2% está praticamente completa numa 1 hora (pá, 75 RPM) . Estes resultados são semelhantes às composições SEDDS descritas na Tabela 1 e Figura 1. Note-se que as formulações preparadas sob o Exemplo 6 são caracterizadas como composições SEDDS liquidas.
Exemplo 7
Com base nas composições iniciais (Tabela 1), bem como a informação obtida a partir da Patente U.S. 6008228, são testadas composições adicionais para avaliar a eficácia de sistemas SEDDS supersaturáveis com a adição de agentes de modificação de viscosidade. Estes sistemas SEDDS supersaturáveis são avaliados para melhorias nos perfis de dissolução de THC em meios SLS a 2% quando comparados com a dissolução de Marinol® (Figura 1). Note-se que Capmul MCM (L) é utilizado como o componente de óleo e tensioativo dos sistemas SEDDS. Este excipiente farmacêutico polifuncional contém múltiplos ingredientes, especialmente mono e diglicéridos de cadeia média. As matrizes de formulação resultantes atuaram como produtos de libertação imediata. A Tabela 7 resume as composições listadas no Exemplo 7. Os procedimentos básicos a serem empregues para a preparação destas combinações SEDDS incluem: (i) Transferir Capmul MCM (L) e Povidona K-30 para uma proveta limpa e aquecer os ingredientes até 50 £C; (ii) Adicionar lentamente Palmitato de Ascorbilo ou DL-cx-Tocoferol à mistura anterior; (iii) Agitar bem os conteúdos para formar uma mistura homogénea e continuando a manter a solução a 50-55 2C; (iv) Adicionar lentamente a quantidade necessária de A9-THC à matriz fundida acima sob agitação e continuar a aquecer até 50-55 2C até esta se dissolver/fundir para formar uma matriz de formulação homogénea; e (v) Encher a matriz de formulação com o auxílio de uma pipeta numa cápsula tamanho "1 conforme o peso alvo e deixar a arrefecer até à temperatura ambiente para formar uma matriz semissólida. TABELA 7
* Composições baseadas em Capmul baseadas em fórmulas de Saquinivir comerciais (Fortovase) como descrito na Patente U.S. N- 6008228
As variações no tipo ou concentrações de antioxidante (i. e., Palmitato de Ascorbilo ou DL-a-Tocoferol) não alteram drasticamente os perfis de teste de dissolução para esta formulação SEDDS supersaturável (i. e., N2 5, 6, 11 &amp; 12 como mostrado na Tabela 7). Os perfis para estas formulações em SLS a 2% foram, contudo, peculiarmente diferentes dos perfis para as composições iniciais (i. e., Figura 1).
Quanto à Formulação N2 5 como apresentada na Tabela 7, os resultados de dissolução são ilustrados na Figura 2, pelo gue a dispersão inicial proporciona uma concentração máxima supersaturável. Isto é análogo a uma situação observada com perfis de dissolução de fármaco amorfo. Em qualquer dos casos, ocorre uma região de estabilização após supersaturação inicial.
Exemplo 8
Com base nas composições iniciais (Tabela 1), são testadas composições SEDDS de THC adicionais para avaliar o efeito da variação do meio oleoso (i. e., de ácido oleico para óleo de soja nas propriedades de dissolução em meios SLS a 2% (ver Exemplo 2). As matrizes de formulação resultantes atua como produtos de libertação imediata. A Tabela 8 resume as composições no Exemplo 8. Os procedimentos básicos a serem empregues para a preparação destas combinações SEDDS incluem: (i) Transferir os componentes de Óleo e Tensioativo para uma proveta limpa e aquecer os ingredientes até 50 2C; (ii) Adicionar lentamente Palmitato de Ascorbilo à mistura; (iii) Agitar bem os conteúdos para formar uma mistura homogénea e continuando a manter a solução a 50-55 2C; (iv) Adicionar lentamente a quantidade necessária de A9-THC à matriz fundida acima sob agitação e continuar a aquecer até 50-55 2C até esta se dissolver/fundir para formar uma matriz de formulação homogénea; e (v) Encher a matriz de formulação com o auxilio de uma pipeta numa cápsula tamanho "1 conforme o peso alvo e deixar a arrefecer até à temperatura ambiente. TABELA 8
As variações no meio oleoso não alteram o padrão de perfil de libertação como anteriormente descrito com as composições originais. 0 processo de dissolução está praticamente completo numa 1 hora em meios SLS a 2% (pá, 75 RPM).
Exemplo 9
Com base nas composições iniciais (Tabela 1) bem como a informação obtida dos Exemplos 3 e 4, são testadas composições SEDDS de THC adicionais com elevada carga de teor de palmitato de ascorbilo para a formação semissólida. As matrizes de formulação resultantes atuam como produtos de libertação sustida. A Tabela 9 resume as composições avaliadas no Exemplo 9. Os procedimentos básicos a serem empregues para a preparação destas combinações SEDDS incluem: (i) Transferir Δ9-ΤΗ0 para uma proveta limpa e aquecer os ingredientes até 65-75 2C; (ii) Adicionar lentamente o componente de óleo à mistura; (iii) Adicionar componente tensioativo à mistura límpida; (iv) Agitar bem os conteúdos para formar uma mistura homogénea e continuando a manter a solução a 65-70 2C; (v) Adicionar lentamente a quantidade necessária de
Palmitato de Ascorbilo à matriz fundida acima sob agitação e continuar a aquecer até 65-70 2C até esta se dissolver/fundir para formar uma matriz de formulação homogénea; e (vi) Encher a matriz de formulação com o auxilio de uma pipeta numa cápsula tamanho "1 conforme o peso alvo e deixar a arrefecer até à temperatura ambiente para formar uma matriz semissólida ou liquido. TABELA 9
A incorporação de concentrações elevadas de palmitato de ascorbilo resulta num padrão de libertação sustida de fármaco durante um período de 4 a 6 horas em meios SLS a 2% (pá, 75 RPM). As velocidades de libertação de fármaco prolongadas são atribuídas à formação de uma matriz semissólida. A matriz semissólida induzida pelo palmitato de ascorbilo é utilizada como um mecanismo de estabilização para um composto, tal como A9-THC, o qual demonstra um elevado potencial de oxidação. Por fim, compreende-se durante a preparação da formulação que as temperaturas de processamento podem atingir valores tão altos quanto 65-70 2C. Isto não impacta adversamente as caracteristicas químicas e físicas das matrizes SEDDS de A9-THC.
Exemplo 10
Com base nas composições iniciais (Tabela 1) bem como a informação obtida do Exemplo 6, são avaliadas composições SEDDS de THC adicionais com diferentes componentes tensioativos (i. e., Cremophor EL, Labrafil M1944CS). Além disso, as combinações de tensioativos são testadas de modo a obter um valor HLB composto de aproximadamente entre 11-12 para desempenho ótimo de um sistema SEDDS Tipo II. Por fim, é testada uma combinação de antioxidantes de modo a otimizar a proteção sinergística para o composto de fármaco e matriz SEDDS. As matrizes de formulação resultantes atuam como produtos de libertação imediata. A Tabela 10 resume as composições avaliadas no Exemplo 10. Os procedimentos básicos a serem empregues para a preparação destas combinações SEDDS incluem: (i) Transferir A9-THC para uma proveta limpa e aquecer os ingredientes até 65-75 2C; (ii) Adicionar lentamente o componente de óleo à mistura; (iii) Adicionar componente tensioativo à mistura límpida; (iv) Agitar bem os conteúdos para formar uma mistura homogénea e continuando a manter a mistura limpida a 65-70 2C; (v) Adicionar lentamente a quantidade necessária de Palmitato de Ascorbilo à matriz fundida acima sob agitação e continuar a aquecer até 65-70 2C até esta se dissolver/ fundir para formar uma matriz de formulação homogénea; e (vi) Encher a matriz de formulação com o auxilio de uma pipeta numa cápsula tamanho "1 (pipromelose ou gelatina dura) conforme o peso alvo e deixar a arrefecer até à temperatura ambiente para formar uma matriz semissólida ou liquido. TABELA 10
As variações no componente tensioativo não alteram o padrão de perfil de libertação como com as composições originais. O processo de dissolução está praticamente completo numa 1 hora em meios SLS a 2% (pá, 75 RPM) . Além disso, exemplos adicionais podem substituir uma multitude de diferentes componentes tensioativos. Por fim, percebeu-se que durante a preparação da formulação, as temperaturas de processamento podem atingir valores tão altos quanto 65-70 2C. Isto não impacta adversamente as caracteristicas químicas e físicas das matrizes SEDDS do Δ9-THC.
Exemplo 11
Com base nas composições iniciais (Tabela 1), bem como a informação do Exemplo 10, são testadas composições SEDDS de THC adicionais com diferentes componentes tensioativos (i. e., Labrasol, Labrafil M1944CS). Além disso, são testadas combinações de tensioativos de modo a obter um valor HLB composto de aproximadamente entre 11-12 para desempenho ótimo de um sistema SEDDS Tipo II. Por fim, são testadas combinações de antioxidantes de modo a otimizar proteção sinergística para o composto de fármaco e matriz SEDDS. As matrizes de formulação resultantes atuam como produtos de libertação imediata. A Tabela 11 resume as composições avaliadas no Exemplo 11. Os procedimentos básicos a serem empregues para a preparação destas combinações SEDDS incluem: (i) Transferir Δ9-ΤΗΟ para uma proveta limpa e aquecer os ingredientes até 65-75 2C; (ii) Adicionar lentamente o componente de óleo à mistura; (iii) Adicionar componente tensioativo à mistura límpida; (iv) Agitar bem os conteúdos para formar uma mistura homogénea e continuando a manter a mistura límpida a 65-70 2C; (v) Adicionar lentamente a quantidade necessária de Palmitato de Ascorbilo à matriz fundida acima sob agitação e continuar a aquecer até 65-70 2C até esta se dissolver/ fundir para formar uma matriz de formulação homogénea; e (vi) Encher a matriz de formulação com o auxílio de uma pipeta numa cápsula tamanho "1 (hipromelose ou gelatina dura) conforme o peso alvo e deixar a arrefecer até à temperatura ambiente para formar uma matriz semissólida ou líquido. TABELA 11
As variações no componente tensioativo não alteram o padrão de perfil de libertação como com as composições originais. 0 processo de dissolução está praticamente completo numa 1 hora em meios SLS a 2% (pá, 75 RPM) . Além disso, podem ser realizados exemplos adicionais substituindo uma multitude de diferentes componentes tensioativos. Durante a preparação da formulação, as temperaturas de processamento podem atingir valores tão altos quanto 65-70 2C. Isto não influencia adversamente as características químicas e físicas das matrizes SEDDS do A9-THC.
Exemplo 12
Com base nas composições iniciais (Tabela 1), bem como a informação obtida do Exemplo 9, são testadas composições SEDDS de THC adicionais para otimizar parâmetros de dissolução para formulações semissólidas com carga de teor de palmitato de ascorbilo elevada. Além disso, as matrizes de formulação resultantes atuam como produtos de libertação sustida. A Tabela 12 resume as composições avaliadas no Exemplo 12. Os procedimentos básicos a serem empregues para a preparação destas combinações SEDDS incluem: (i) Transferir A9-THC para uma proveta limpa e aquecer os ingredientes até 65-75 2C; (ii) Adicionar lentamente o componente de óleo à mistura; (iii) Adicionar componente tensioativo à mistura límpida; (iv) Agitar bem os conteúdos para formar uma mistura homogénea e continuando a manter a mistura límpida a 65-70 2C; (v) Adicionar lentamente a quantidade necessária de
Palmitato de Ascorbilo à matriz fundida acima sob agitação e continuar a aquecer até 65-70 2C até esta se dissolver/fundir para formar uma matriz de formulação homogénea; e (vi) Encher a matriz de formulação com o auxilio de uma pipeta numa cápsula tamanho "1 (hipromelose ou gelatina dura) conforme o peso alvo e deixar a arrefecer até à temperatura ambiente para formar uma matriz semissólida ou liquido. TABELA 12
A utilização de concentrações elevadas de palmitato de ascorbilo pode resultar num padrão de libertação de fármaco sustida durante um período de 4 a 6 horas em meios SLS a 2% (pá, 75 RPM), como ilustrado na Figura 3 (Perfis de Dissolução para a Formulação N2 25 em Invólucros de Cápsula de Gelatina Dura e Hipromelose). As velocidades de libertação de fármaco prolongadas são atribuídas à formação de uma matriz semissólida. Verificou-se que a matriz semissólida induzida pelo palmitato de ascorbilo é utilizada como um mecanismo de estabilização para um composto, tal como A9-THC, o qual ilustra um potencial de oxidação elevado. Percebeu-se durante a preparação da formulação que as temperaturas de processamento podem atingir tão alto quanto 65-70 2C. Isto não impacta adversamente as características químicas e físicas das matrizes SEDDS do A9-THC.
Exemplo 13
Com base nas composições iniciais (Tabela 1) bem como a informação obtida dos Exemplos 6, 10, &amp; 11, são avaliadas composições SEDDS de THC adicionais para determinar o efeito dos componentes oleosos adicionais (i. e., Óleo de Hortelã-Pimenta) nas propriedades de dissolução em meios SLS a 2% (ver Exemplo 2). As matrizes de formulação resultantes atuam como produtos de libertação imediata. A Tabela 13 resume as composições avaliadas no Exemplo 13. Os procedimentos básicos a serem empregues para a preparação destas combinações SEDDS incluem: (i) Transferir A9-THC para uma proveta limpa e aquecer os ingredientes até 65-75 2C; (ii) Adicionar lentamente o componente de óleo à mistura; (iii) Adicionar componente tensioativo à mistura límpida; (iv) Agitar bem os conteúdos para formar uma mistura homogénea e continuando a manter a mistura límpida a 65-70 2C; (v) Adicionar lentamente a quantidade necessária de Palmitato de Ascorbilo à matriz fundida acima sob agitação e continuar a aquecer até 65-70 2C até esta se dissolver/ fundir para formar uma matriz de formulação homogénea; e (vi) Encher a matriz de formulação com o auxílio de uma pipeta numa cápsula tamanho "1 conforme o peso alvo e deixar a arrefecer até à temperatura ambiente para formar uma matriz semissólida ou líquido. TABELA 13
(Continuação)
0 componente de óleo adicional não altera o padrão de perfil de libertação como as composições originais (Tabela 1) . 0 processo de dissolução está praticamente completo numa 1 hora em meios SLS a 2% (pá, 75 RPM) . Além disso, podem ser avaliados exemplos adicionais substituindo uma multitude de diferentes componentes de óleo. Por fim, entendeu-se durante a preparação da formulação, que as temperaturas de processamento podem atingir tão alto quanto 65-70 2C. Isto não influencia adversamente as caracteristicas quimicas e físicas das matrizes SEDDS do A9-THC.
Exemplo 14
Com base na informação proporcionada no Exemplo 10, a Formulação N2 18 é avaliada sob condições de teste de estabilidade ICH (i. e., 2-8 2C, 25 2C/60% de RH, &amp; 40 2C/75% de RH). Após o armazenamento das cápsulas cheias de gelatina dura e soluções de formulação agregada da Formulação N2 18 durante três meses, os parâmetros são avaliados como descrito na Tabela 14. A combinação de Vitamina E, FCC (DL-a-Tocoferol) e Palmitato de Ascorbilo proporciona efeitos de estabilização sinergisticos para o composto de fármaco, bem como para a matriz SEDDS. A Tabela 14 abaixo proporciona os resultados da avaliação, a qual mostra a eficácia de antioxidantes na manutenção da estabilidade do composto de fármaco, bem como a integridade do invólucro da cápsula. TABELA 14
Lisboa, 6 de junho de 2016

Claims (9)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Forma de dosagem oral de canabinoides compreendendo desde 1 a 60% em peso de uma forma f armacologicamente ativa de canabinoides num sistema autoemulsionante compreendendo desde 20 a 80% em peso de meio oleoso, desde 10 a 60% em peso de tensioativo, o canabinoide farmacologicamente ativo sendo selecionado do grupo consistindo de tetra-hidrocanabinol, A9-tetra-hidrocanabinol, á8-tetra-hidrocanabinol, A8-tetra-hidrocanabinol-DMH, análogo de propilo de á9-tetra-hidrocanabinol, 11-hidroxi-tetra-hidrocanabinol, 1l-nor-9-carboxi-tetra- hidrocanabinol , 5'-azido-A8-tetra-hidrocanabinol, AMG-1, AMG-3, AM411, AM708, AM836, AM855, AM919, AM926, AM938, canabidiol, análogo de propilo de canabidiol, canabinol, canabicromeno, análogo de propilo de canabicromeno, canabigerol, CP 47497, CP 55940, CP 55244, CP 50556, CT-3, dimetil-heptil HHC, HU-210, HU-211, HU-308, WIN 55212-2, desacetil-L-nantradol, dexanabinol, JWH-051, levonantradol, L-759633, nabilona, 0-1184 e as suas misturas, e o meio oleoso é selecionado do grupo consistindo de triglicéridos e/ou glicéridos mistos e/ou ácidos gordos livres possuindo átomos de carbono desde C6 a C32.
  2. 2. Forma de dosagem oral de canabinoides de acordo com a reivindicação 1, compreendendo ainda desde 1 a 50% em peso de co-solvente solubilizante e, opcionalmente, desde 0,5 a 12,5% em peso de um antioxidante.
  3. 3. Forma de dosagem oral de canabinoides de acordo com a reivindicação 2, em que a quantidade de co-solvente é desde 10 a 50% em peso.
  4. 4. Forma de dosagem oral de canabinoides de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que os triglicéridos são formados a partir de ácidos gordos possuindo átomos de carbono desde C8 a Ci8 com, pelo menos, 75% dos ácidos gordos possuindo átomos de carbono desde C8 a Ci8, os glicéridos mistos formados a partir de ácidos gordos possuindo átomos de carbono desde C8 a Ci8 com, pelo menos, 75% dos ácidos gordos possuindo átomos de carbono desde C8 a Ci8 e ácidos gordos livres possuindo átomos de carbono desde C8 a Ci8 com, pelo menos, 75% dos ácidos gordos livres possuindo átomos de carbono desde C8 a Ci8.
  5. 5. Forma de dosagem oral de canabinoides de qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o tensioativo é selecionado do grupo consistindo de glicéridos poliglicolisados, glicéridos polioxietileno, ésteres de ácido gordo de polietilenoglicol, ésteres de ácido gordo de polietilenoglicol-glicerol, produtos da transesterificação de óleos e álcoois, ácidos gordos poliglicerisados, ésteres de ácido gordo de glicerol, ésteres de ácido gordo de poliglicerol, ésteres de ácido gordo de propilenoglicol, mono e diglicéridos, ésteres de ácido gordo de polietilenoglicol sorbitano, copolímeros de bloco polioxietileno-polioxipropileno, ésteres de ácido gordo de sorbitano, succinato de d-a-tocoferil-polietilenoglicol 1000, 12-hidroxiestearato de polioxietilenoglicol 660, polissorbatos e as suas misturas.
  6. 6. Forma de dosagem oral de canabinoides de qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que o meio oleoso é selecionado do grupo consistindo de óleo de borragem, óleo de coco, óleo de semente de algodão, óleo de soja, óleo de cártamo, óleo de girassol, óleo de ricínio, óleo de milho, azeite, óleo de palma, óleo de amendoim, óleo de hortelã-pimenta, óleo de semente de papoila, óleo de canola, óleo de soja hidrogenado, óleos vegetais hidrogenados, ésteres de glicerilo de ácidos gordos saturados, behenato de glicerilo, diestearato de glicerilo, isoestearato de glicerilo, laurato de glicerilo, monooleato de glicerilo, monolinoleato de glicerilo, palmitato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, ricinoleato de glicerilo, estearato de glicerilo, 10-oleato de poliglicerilo, 3-oleato de poliglicerilo, 4-oleato de poliglicerilo, 10-tetralinoleato de poliglicerilo, ácido behénico, glicéridos caprílicos/ cápricos, ácido láurico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido miristico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, ácido palmitoesteárico, ácido ricinoleico, ácido esteárico, ácidos gordos de soja, ácido oleico, α-tocoferol, γ-tocoferol, vitamina E e vitamina A, e as suas misturas.
  7. 7. Forma de dosagem oral de canabinoides da reivindicação 5, em que o tensioativo é selecionado do grupo consistindo de ésteres de PEG-6 de óleo de amêndoa, ésteres de PEG-60 de óleo de amêndoa, ésteres de PEG-6 de óleo de semente de damasco, ésteres de PEG-4 de triglicéridos caprilicos/cápricos, complexo de PEG-4 de triglicéridos caprilicos/cápricos, ésteres de PEG-6 de glicéridos caprilicos/cápricos, ésteres de PEG-8 de glicéridos caprilicos/cápricos, ésteres de PEG-50 de óleo de ricinio, ésteres de PEG-5 de óleo de ricinio hidrogenado, ésteres de PEG-7 de óleo de ricínio hidrogenado, ésteres de PEG-9 de óleo de ricínio hidrogenado 9, ésteres de PEG-6 de óleo de milho, ésteres de PEG-8 de óleo de milho, ésteres de PEG-60 de glicéridos de milho, ésteres de PEG-6 de azeite, ésteres de PEG-6 de óleo de palma/semente de palma hidrogenado, ésteres de PEG-6 de óleo de palma/semente de palma hidrogenado com óleo de semente de palma e PEG-6 e óleo de palma, ésteres de PEG-40 de óleo de semente de palma, ésteres de PEG-6 de óleo de amendoim, ésteres de glicerol de ácidos gordos C8-C18 saturados, ésteres de glicerilo de ácidos gordos C12-C18 saturados, laurato de glicerilo/laurato de PEG-32, gliceril-laurato de glicerilo/laurato de PEG 20, gliceril-laurato de glicerilo/laurato de PEG 32, glicerilo, gliceril-laurato de glicerilo/laurato de PEG 40, oleato de glicerilo/glicerilo PEG-20, oleato de glicerilo/oleato de PEG-30, palmitoestearato de glicerilo/palmitoestearato de PEG-32, estearato de glicerilo/estearato de PEG, estearato de glicerilo/estearato de PEG-32, glicéridos poliglicolisados saturados, ésteres de PEG-6 de triisoestearina, ésteres de PEG-6 de trioleína, ésteres de PEG-25 de trioleato, óleo de ricínio polioxilo 35, óleo de ricínio hidrogenado polioxilo 40, óleo de ricínio hidrogenado polioxilo 60, caproato de PEG-8, caprilato de PEG-8, caprato de PEG-8 laurato de PEG-8, oleato de PEG-8, estearato de PEG-8, caproato de PEG-9, caprilato de PEG-9, caprato de PEG-9 laurato de PEG-9, oleato de PEG-9, estearato de PEG-9, caproato de PEG-10, caprilato de PEG-10, caprato de PEG-10 laurato de PEG-10, oleato de PEG-10, estearato de PEG-10, laurato de PEG-10, oleato de PEG-12, oleato de PEG-15, laurato de PEG-20, oleato de PEG-20, diglicéridos de caprilato/caprato, monooleato de glicerilo, ricinoleato de gli cerilo, laurato de glicerilo, dilaurato de glicerilo, dioleato de glicerilo, mono/dioleato de glicerilo, caprilato/caprato de glicerilo, mono e diglicéridos C8/C10 de cadeia média, monoglicéridos mono e diacetilados, oleato de poliglicerilo, dioleato de poliglicerilo-2, trioleato de poliglicerilo-10, laurato de poliglicerilo-10, oleato de poliglicerilo-10, mono-dioleato de poliglicerilo-10, caprilato/caprato de propilenoglicol, dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol, monolaurato de propilenoglicol, ricinoleato de propilenoglicol, monooleato de propilenoglicol, dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol, dioctanoato de propilenoglicol, sorbitano monolaurato de PEG-20, monopalmitato de PEG-20 sorbitano, monoestearato de PEG-20 sorbitano, monooleato de PEG-20 sorbitano, poloxamero 108, poloxamero 124, poloxamero 182, poloxamero 183, poloxamero 188, poloxamero 212, poloxamero 217, poloxamero 238, poloxamero 288, poloxamero 331, poloxamero 338, poloxamero 335, poloxamero 407, monolaurato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monooleato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, triestearato de sorbitano, succinato de d-a-tocoferil-polietilenoglicol 1000, polissorbato 20, polissorbato, 12-hidroxiestearato de polietilenoglicol 660 e as suas misturas.
  8. 8. Forma de dosagem oral de canabinoides de qualquer uma das reivindicações 1 a 7, compreendendo ainda co-solventes, agentes de solubilização e antioxidantes selecionados do grupo consistindo de etanol, polietilenoglicol 300, polietilenoglicol 400, propilenoglicol, carbonato de propileno, N-metil-2-pirrolidonas, dimetilacetamida, dimetilsuitóxido, hidroxipropil-3-ciclodextrinas, sulf obut iléter^-ciclodextrina, α-cyclodextrina, fosfolípido HSPC, fosfolípido DSPG, fosfolípido DMPC, fosfolípido DMPG, palmitato de ascorbilo, hidroxianisole butilado, hidroxianisole butilado, propilgalato, α-tocoferol, e γ-tocoferol, e as suas misturas.
  9. 9. Forma de dosagem oral de canabinoides de qualguer uma das reivindicações 1 a 8, compreendendo ainda agentes de modificação de viscosidade selecionados de amidos não modificados, amidos pré-gelatinizados, amidos reticulados, goma de guar, goma xantana, acácia, tragacanto, carrageninas, alginatos, quitosano, polivinilpirrolidona, óxido de polietileno, polietilenoglicóis, policarbófilos, polímeros da série Eudragit, hidroximetilpropilcelulose (HPMC), hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipropilmetilceluose (HPC), carboximetilcelulose sódica (Na-CMC), etilcelulose, acetato de celulose e acetato ftalato de celulose, polivinilacetato/polivinilpirrolidona (PVA/PVP), copolimero de enxerto PVA/PEG, óleos vegetais hidrogenados, ésteres poliglicolisados de ácidos gordos, cera de carnaúba, álcool estearilico e cera de abelhas, e as suas misturas. Lisboa, 6 de junho de 2016
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Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8241670B2 (en) * 2004-04-15 2012-08-14 Chiasma Inc. Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier
US20070219131A1 (en) * 2004-04-15 2007-09-20 Ben-Sasson Shmuel A Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier
EP1827393A4 (en) * 2004-12-09 2012-04-18 Insys Therapeutics Inc DRONABINOL FORMULATIONS WITH LABORATORY TEMPERATURE
US8497258B2 (en) 2005-11-12 2013-07-30 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US20080112895A1 (en) * 2006-08-04 2008-05-15 Insys Therapeutics Inc. Aqueous dronabinol formulations
IL181217A0 (en) * 2007-02-08 2007-07-04 Haim Levy Pharmaceuticalcompositions based on a microemulsion
US8222292B2 (en) 2007-08-06 2012-07-17 Insys Therapeutics, Inc. Liquid cannabinoid formulations
US20090181080A1 (en) * 2007-08-06 2009-07-16 Insys Therapeutics Inc. Oral cannabinnoid liquid formulations and methods of treatment
MX2010001730A (es) * 2007-08-21 2010-03-10 Basilea Pharmaceutica Ag Composicion antimicotica.
MX2010010050A (es) 2008-03-20 2011-03-15 Virun Inc Star Emulsiones que incluyen un derivado de polietilen glicol de tocoferol.
EP2268274B1 (en) 2008-03-20 2012-05-16 Virun, Inc. Vitamin e derivatives and their uses
US8003672B2 (en) * 2008-04-21 2011-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. CB-1 receptor modulator formulations
SI2343982T1 (sl) 2008-09-17 2017-08-31 Chiasma Inc. Farmacevtski sestavki in metode povezane z dostavo
GB0818473D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Probio Nutraceuticals As Composition
US20110097401A1 (en) 2009-06-12 2011-04-28 Meritage Pharma, Inc. Methods for treating gastrointestinal disorders
CN101632650B (zh) * 2009-07-07 2013-11-27 沈阳药科大学 一种黄豆苷元自微乳化半固体骨架胶囊及其制备方法
US8735374B2 (en) * 2009-07-31 2014-05-27 Intelgenx Corp. Oral mucoadhesive dosage form
JP5663025B2 (ja) 2009-09-15 2015-02-04 キューエルティー インコーポレイテッド ９−ｃｉｓ−レチニルエステルを脂質ビヒクル中に含む医薬製剤
AT509000B1 (de) * 2009-10-23 2012-12-15 Rausch Peter Wasserlösliche zubereitungen von cannabinoiden und cannabispräparaten und deren anwendungen
US20110136815A1 (en) 2009-12-08 2011-06-09 Horst Zerbe Solid oral film dosage forms and methods for making same
US10610528B2 (en) 2009-12-08 2020-04-07 Intelgenx Corp. Solid oral film dosage forms and methods for making same
EP2563164B1 (en) 2010-03-23 2016-06-29 Virun, Inc. Nanoemulsion including sucrose fatty acid ester
GB201006200D0 (en) * 2010-04-14 2010-06-02 Ayanda As Composition
CN102939081A (zh) 2010-04-19 2013-02-20 Qlt股份有限公司 用于治疗或改善与内源性类视黄醇缺乏有关的视觉障碍的治疗方案和方法
US8741373B2 (en) 2010-06-21 2014-06-03 Virun, Inc. Compositions containing non-polar compounds
RU2589830C2 (ru) * 2010-08-04 2016-07-10 Грюненталь Гмбх ЛЕКАРСТВЕННАЯ ДОЗИРОВАННАЯ ФОРМА, КОТОРАЯ СОДЕРЖИТ 6'-ФТОР-(N-МЕТИЛ- ИЛИ N, N-ДИМЕТИЛ-)-4-ФЕНИЛ-4', 9'-ДИГИДРО-3'Н-СПИРО[ЦИКЛОГЕКСАН-1, 1'-ПИРАНО[3, 4, b]ИНДОЛ]-4-АМИН
US9271950B2 (en) 2010-10-29 2016-03-01 Infirst Healthcare Limited Compositions for treating chronic inflammation and inflammatory diseases
US11224659B2 (en) 2010-10-29 2022-01-18 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in severe pain
US8895537B2 (en) 2010-10-29 2014-11-25 Infirst Healthcare Ltd. Compositions and methods for treating cardiovascular diseases
US9737500B2 (en) 2010-10-29 2017-08-22 Infirst Healthcare Limited Compositions and methods for treating severe pain
US11730709B2 (en) 2010-10-29 2023-08-22 Infirst Healthcare Limited Compositions and methods for treating severe pain
US10695431B2 (en) 2010-10-29 2020-06-30 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in cardiovascular disease
US9504664B2 (en) 2010-10-29 2016-11-29 Infirst Healthcare Limited Compositions and methods for treating severe pain
US10695432B2 (en) 2010-10-29 2020-06-30 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in severe pain
US9744132B2 (en) 2010-10-29 2017-08-29 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in chronic inflammation
US9308213B2 (en) 2010-10-29 2016-04-12 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in chronic inflammation
US11202831B2 (en) 2010-10-29 2021-12-21 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in cardiovascular disease
US8183227B1 (en) 2011-07-07 2012-05-22 Chemo S. A. France Compositions, kits and methods for nutrition supplementation
US8168611B1 (en) 2011-09-29 2012-05-01 Chemo S.A. France Compositions, kits and methods for nutrition supplementation
SG11201404640YA (en) 2012-02-10 2014-09-26 Virun Inc Beverage compositions containing non-polar compounds
NZ629267A (en) 2012-03-01 2016-11-25 Quadra Logic Tech Inc Therapeutic regimens and methods for improving visual function in visual disorders associated with an endogenous retinoid deficiency
US20150051299A1 (en) * 2012-03-19 2015-02-19 Ariel-University Research And Development Company, Ltd. Treatment of schizophrenia using beta-caryophyllene and cb2 receptor agonists
DE102012105063C5 (de) * 2012-06-12 2023-09-14 Thc Pharm Gmbh The Health Concept Stabilisierung von Cannabinoiden und deren pharmazeutischen Zubereitungen
US10265293B2 (en) 2012-10-04 2019-04-23 Insys Development Company, Inc. Oral cannabinoid formulations
US9345771B2 (en) 2012-10-04 2016-05-24 Insys Development Company, Inc. Oral cannabinoid formulations
US11253472B2 (en) 2012-10-04 2022-02-22 Benuvia Therapeutics Llc Oral cannabinoid formulations
EP2956133A4 (en) 2013-02-12 2016-12-21 Corbus Pharmaceuticals Inc ULTRAPURIC TETRAHYDROCANNABINOL-11-OIC ACIDS
BR112015020332A2 (pt) 2013-02-28 2017-07-18 Full Spectrum Laboratories Ltd processos de engenharia química e aparelhos para a síntese de compostos
US9351517B2 (en) 2013-03-15 2016-05-31 Virun, Inc. Formulations of water-soluble derivatives of vitamin E and compositions containing same
US11911361B2 (en) 2014-05-29 2024-02-27 Radius Pharmaceuticals, Inc. Stable cannabinoid formulations
US11331279B2 (en) 2014-05-29 2022-05-17 Radius Pharmaceuticals, Inc. Stable cannabinoid formulations
WO2015200049A1 (en) * 2014-06-26 2015-12-30 Island Breeze Systems Ca, Llc Mdi related products and methods of use
AU2015308136B2 (en) * 2014-08-25 2020-07-09 Teewinot Technologies Limited Apparatus and methods for the simultaneous production of cannabinoid compounds
AU2016215350B2 (en) 2015-02-03 2021-11-25 Amryt Endo, Inc. Method of treating diseases
CA2982250A1 (en) * 2015-03-19 2016-09-22 One World Cannabis Ltd. Preparations of cannabis emulsions and methods thereof
US20170021029A1 (en) * 2015-04-15 2017-01-26 Jeffrey Charles Raber Topical formulations and uses
CA2985332C (en) 2015-05-18 2023-01-03 5071, Inc. Homogenous cannabis compositions and methods of making the same
AU2016267585C1 (en) * 2015-05-28 2023-02-16 Radius Pharmaceuticals, Inc. Stable cannabinoid formulations
GB2539472A (en) * 2015-06-17 2016-12-21 Gw Res Ltd Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy
BR102015024165A2 (pt) * 2015-09-18 2017-03-28 Prati Donaduzzi & Cia Ltda composição farmacêutica oral compreendendo canabinóide, processo para sua preparação e seu uso
PL3368014T3 (pl) 2015-10-26 2024-03-11 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd Nowe preparaty kannabinoidów
US10376586B2 (en) 2016-02-16 2019-08-13 Entourage Bioscience, LLC Method and compositions for solubilizing non-polar constituents
US20180206518A1 (en) 2016-04-15 2018-07-26 Ronald Silver Method of making cannabis oil hydrophilic using emulsifiers and related cannabinoid compositions
CA3021093A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Sre Wellness, Inc. Cannabis infused sweeteners and other compositions
US10588974B2 (en) 2016-04-22 2020-03-17 Receptor Holdings, Inc. Fast-acting plant-based medicinal compounds and nutritional supplements
CA3022391A1 (en) * 2016-04-29 2017-11-02 Corbus Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of infection
GB2551985B (en) * 2016-07-01 2019-01-30 Gw Res Ltd Novel formulation
MX2019000348A (es) * 2016-07-11 2019-03-28 Intec Pharma Ltd Formulaciones gastrorretentivas orales y usos de las mismas.
IL246790A0 (en) 2016-07-14 2016-09-29 Friedman Doron Self-dissolving compounds of cannabinoids
US20180263954A1 (en) * 2016-09-27 2018-09-20 CannTab Therapeutics, Limited Sustained Release Cannabinoid Formulations
CA3036585A1 (en) * 2016-09-27 2018-04-05 CannTab Therapeutics Limited Sustained release cannabinoid formulations
IL248148B (en) 2016-09-29 2021-09-30 Yissum Res Dev Co Of Hebrew Univ Jerusalem Ltd A method for extracting a compound from plant origin
IL248149B (en) * 2016-09-29 2020-03-31 Garti Nissim Formulations of dilutable cannabinoids and processes for their preparation
IL248150B (en) * 2016-09-29 2018-05-31 Garti Nissim A method for selective extraction of cannabinoid from plant origin
US10188628B1 (en) 2016-10-27 2019-01-29 Alvin Kershman Release composition for derivatives of Cannabaceae
EA201892396A1 (ru) * 2016-12-02 2019-04-30 Ресептор Лайф Сайенсиз, Инк. Быстродействующие растительные лекарственные соединения и биологически активные добавки
JP2020509081A (ja) * 2017-02-15 2020-03-26 モレキュラー インフュージョンズ、エルエルシー 製剤
US10231948B2 (en) 2017-02-27 2019-03-19 Jason Ty Nguyen Metered dose inhaler compositions, systems, and methods
FR3064469B1 (fr) * 2017-03-30 2020-10-09 Capsum Particules colorees a teneur elevee en pigment
JP2020529974A (ja) 2017-07-11 2020-10-15 アクアノヴァ アクチエンゲゼルシャフト クルクミンと、任意選択で少なくとも１つの他の活性物質とを有する可溶化物
US20190015346A1 (en) * 2017-07-14 2019-01-17 Pharmacannis Labs Llc Self-emulsifying drug delivery system
CA3069694A1 (en) * 2017-07-14 2019-01-17 5071, Inc. Cannabinoid compositions and methods of preparation thereof
US20190022028A1 (en) * 2017-07-21 2019-01-24 Annabelle Manalo Cannabidiol-enriched caprylic acid
GB2572126B (en) * 2018-01-03 2021-01-13 Gw Res Ltd Pharmaceutical
GB2569961B (en) * 2018-01-03 2021-12-22 Gw Res Ltd Pharmaceutical
GB2572125B (en) * 2018-01-03 2021-01-13 Gw Res Ltd Pharmaceutical
SI25373A (sl) * 2018-05-08 2018-08-31 Danijela Marković Naravna orodisperzibilna tableta
CN110742861A (zh) * 2018-07-04 2020-02-04 汉义生物科技（北京）有限公司 一种大麻二酚自乳化给药系统、固体自乳化制剂及其制备方法
WO2020014200A1 (en) * 2018-07-09 2020-01-16 Volker Berl Stabilized formulations of cannabinoid compositions
FI3820529T3 (en) * 2018-07-11 2023-09-29 Aquanova Ag CELL BILISAATE CONTAINING CURCUMIN AND AT LEAST THE CANNABINOID THC AS ANOTHER ACTIVE SUBSTANCE
PT3820527T (pt) 2018-07-11 2023-10-24 Aquanova Ag Solubilizado de xanthohumol
EP3937915A4 (en) * 2019-03-13 2022-12-21 Milane, Michael NOVEL NANOFORMULATION OF CANNABIDIOL (CBD) AND OTHER CANNABINOIDS FOR THE TREATMENT OF SKIN DISEASES
US11806645B1 (en) 2019-05-07 2023-11-07 Cannaceutical Extractions LLC Methods of producing CBD/THC oils
CN110269843A (zh) * 2019-06-15 2019-09-24 云南飞久逍科技有限公司 一种大麻二酚cbd纳米乳冻干粉及其制备方法
US11542226B2 (en) * 2020-04-23 2023-01-03 Axim Biotechnologies, Inc. Polyfunctional cannabinoids
FR3110427B1 (fr) * 2020-05-20 2023-07-14 Laboratoires Eriger Conjugué terpenique de couplage
IL276051B (en) * 2020-07-14 2021-04-29 Cannassure Ltd Oral cannabinoid compositions
US11141457B1 (en) 2020-12-28 2021-10-12 Amryt Endo, Inc. Oral octreotide therapy and contraceptive methods
US11242328B1 (en) 2021-02-25 2022-02-08 Acid Neutral Alkaline Laboratory Heterogeneous catalyst and method for preparation of aromatic tricyclic pyrans
US11242330B1 (en) 2021-02-25 2022-02-08 Acid Neutral Alkaline Laboratory Organic catalyst and method for preparation of aromatic tricyclic pyrans
WO2023159277A1 (en) * 2022-02-28 2023-08-31 Emyria Cannabinoid dosage form
WO2024047529A1 (en) * 2022-08-30 2024-03-07 2682130 Ontario Limited Water-dispersible cannabinoid emulsion formulations, methods of making and applications

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2270426T3 (es) * 1994-03-18 2007-04-01 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Sistema de suministros de farmacos emulsionados.
GB9726916D0 (en) * 1997-12-19 1998-02-18 Danbiosyst Uk Nasal formulation
GB9823246D0 (en) * 1998-10-24 1998-12-16 Danbiosyst Uk A nasal drug delivery composition
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6383471B1 (en) * 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
DK1280515T3 (da) * 2000-03-09 2007-06-11 Gw Pharma Ltd Farmaceutiske sammensætninger omfattende cannabis
US6730330B2 (en) * 2001-02-14 2004-05-04 Gw Pharma Limited Pharmaceutical formulations
CH695661A5 (de) * 2001-03-06 2006-07-31 Forsch Hiscia Ver Fuer Krebsfo Pharmazeutische Zusammensetzung.
IL148736A0 (en) * 2002-03-18 2002-09-12 Pharmos Corp Dexanabinol and dexanabinol analogs which regulate inflammation related genes
US6946150B2 (en) * 2002-08-14 2005-09-20 Gw Pharma Limited Pharmaceutical formulation

Also Published As

Publication number Publication date
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