DE102012105063C5 - Stabilisierung von Cannabinoiden und deren pharmazeutischen Zubereitungen - Google Patents
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Abstract
Verfahren zur Stabilisierung von Cannabinoiden wie Cannabidiol, Dronabinol, und ihren Homologen, dadurch gekennzeichnet, dass zu den Verbindungen in einem aus lipophilem Medium bestehenden Medium ein Zusatz gegeben wird, wobei:- der Zusatz 6-Palmitoyl-L-ascorbinsäure ist; und- das Medium aus einem lipophilen Medium besteht, wobei das lipophile Medium ein Triglyceridöl mit Fettsäuren der Kettenlänge C8-C12 ist; wobei die Cannabinoide und der Zusatz in dem lipophilen Medium gelöst sind.
Description
- Die Erfindung betrifft allgemein ein Verfahren zur Stabilisierung von Cannabinoiden und deren pharmazeutischen Zubereitungen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
- Cannabinoide kommen in der Hanfpflanze Cannabis sativa in Form ihrer Carboxylderivate, den Cannabinoidcarbonsäuren vor, aus denen die sogenannten „Neutralcannabinoide“ durch Decarboxylierung, d.h., Abspaltung von CO2, hervorgehen. So entsteht bspw. Cannabidiol (CBD - (I)) durch Decarboxylierung von Cannabidiolsäure (CBDS-(II)).
(-) -CBD
2-((1R,6R)-3-Methyl-6-(prop-1-en-2-yl)cyclohex-2-enyl)-5-pentylbenzen-1,3-diol
2,4-Dihydroxy-3-((1R,6R)-3-methyl-6-(prop-1-en-2-yl)cyclohex-2-enyl)-6-pentylbenzoesäure - Δ9-Tetrahydrocannabinol (Δ9 -THC-Dronabinol (III)) entsteht durch Decarboxylierung aus den stellungsisomeren Δ9-Tetrahydrocanna-binolsäuren, der Δ9-Tetrahydrocannabinolsäure-A (THCS-A- (IV))
(IV)) und der Δ9-Tetrahydrocannabinolsäure-B (THCS-B-(V)).
(-)-A9 -THC
(6aR,10aR)-6,6,9-Trimethyl-3-pentyl-6a,7,8,10a-tetrahydro-6H-benzo[c]chromen-1-ol
Δ9-Tetrahydrocannabinolsäure-A (THCS-A)
(6aR, 1 OaR)-1-Hydroxy-6,6,9-trimethyl-3-pentyl-6a,7,8, 10a-tetrahydro-6H-benzo[c]chromen-2-carbonsäure,
Δ9-Tetrahydrocannabinolsäure-B (THCS-B)
(6aR, 10aR)-1-Hydroxy-6,6,9-trimethyl-3-pentyl-6a,7,8,1 0a-tetrahydro-6H-benzo[c]chromen-4-carbonsäure) - Cannabigerol (VI) entsteht auf diese Weise aus Cannabigerolsäure (CBGS-(VII)).
(Z)-2-(3,7-Dimethylocta-2,6-dienyl)-5-pentylbenzen-1,3-diol
(Z)-3-(3,7-Dimethylocta-2,6-dienyl)-2,4-dihydroxy-6-pentylbenzoesäure - Analoges gilt auch für die natürlich vorkommenden Spurencannabinoide wie z.B. Δ8-Tetrahydrocannabinol, Cannabicyclol, Cannabicitran, Cannabielsoin oder den Homologen der erwähnten Cannabinoide.
Dabei sind im Falle eines geschlossenen Pyranrings wie beim Δ9-THC (III) jeweils zwei stellungsisomere 9 Carbonsäuren -A und -B möglich. In der Natur kommen beide Formen vor (vgl. z.B. R. Mechoulam et al., Tetrahedron, 1965, 21, 1223; F. Korte et al., Angew. Chem. Internatl. Ed., 1965, 4, 872 und R. Mechoulam et al., Tetrahedron Letters, 1969, 2339). - Cannabidiol, Dronabinol und ihre Homologen sind aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften von medizinischem Interesse.
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US 2009/0181080 ,US 2008/0112895 US 2011/0306660 beschreiben Cannabinoid-Formulierungen, bei denen ein Cannabinoid in einer wässrigen Zusammensetzung vorliegt. -
AT 509 000 -
US 2007/104741 beschreibt Zusammensetzungen, welche in wässriger Umgebung selbstständig Emulsionen bilden können (SEDDS). Die Zusammensetzungen erfordern eine hohe Konzentration einer oberflächenaktiven Substanz im Medium, um die SEDDS-Matrix zu erzeugen.US 2011/0092583 beschreibt orale Darreichungsformen von Cannabinoiden in solch einem selbstregulierenden System. -
WO 2008/005992 beschreibt Zusammensetzungen, die THC, ein Lösungsmittel, das aus Ölen und C1-C4-Alkoholen ausgewählt ist, sowie eine Säure umfassen. - Ein Hindernis bei der Herstellung pharmazeutischer Präparate der o.g. Verbindungen stellt die relativ große Empfindlichkeit gegenüber einer Oxidation dar. Um einem Aktivitätsschwund wirksam begegnen zu können, müssen daher die Präparate entweder stets frisch hergestellt werden oder bedürfen aufwändiger galenischer Zubereitung, welche die negative Einwirkung von Licht, Luft und Wärme mindern soll.
- Insbesondere dann, wenn die Präparate dem Patienten mit nach Hause gegeben werden, ist eine bestimmungsgemäße Lagerung (kühl und dunkel) nicht immer sichergestellt.
- Aus dem Gesagten ergibt sich, dass eine Erhöhung der Stabilität solcher Verbindungen bzw. Präparate wünschenswert ist.
- Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Stabilisierung von Cannabinoiden, wie Cannabidiol, Dronabinol und ihren Homologen bereit zu stellen, das eine deutlich erhöhte Stabilität gewährleistet.
- Die vorliegende Erfindung löst diese Aufgabe durch Bereitstellen eines Verfahrens zur Stabilisierung von Cannabinoiden, wie Cannabidiol, Dronabinol, ihren Homologen, bei dem den Verbindungen in einem Medium bestehend aus einem lipophilen Medium, das unter Mono-Di- und Triglyceridölen ausgewählt ist, der Zusatz 6-Palmitoyl-L-ascorbinsäure zugegeben wird, wobei die Cannabinoide und der Zusatz in dem lipophilen Medium gelöst sind.
- Es wurde gefunden, dass sich die Stabilität dieser Verbindungen und ihrer Zubereitungen durch die Zugabe von Zusätzen deutlich erhöhen lässt, die
- a) Metallionen, insbesondere Eisen, komplexieren können,
- b) als Radikalfänger fungieren,
- c) über phenolische Gruppen verfügen und/oder
- d) darüber hinaus über basische Eigenschaften verfügen.
- Die Zusätze müssen dabei über mindestens eine der unter a) bis d) genannten Eigenschaften verfügen, können aber auch mehrere dieser Eigenschaften besitzen.
- Beispiele für Verbindungen mit Eigenschaft a) sind Komplexbildner, wie Kronenether und Chelatbildner wie Triethanolamin, Catecholate, Calixarene oder Porphyrine. Weitere Komplexbildner sind Polycarbonsäuren wie Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA).
- Beispiele für Verbindungen mit Eigenschaft b) sind Carbonsäuren mit mindestens einer, vorzugsweise zwei, mehr vorzugsweise mehr als zwei olefinischen Doppelbindungen wie Linolensäure, Arachidonsäure etc., sowie ihre Salze und Ester.
- Beispiele für Verbindungen mit Eigenschaft b) und/oder c) sind phenolische Verbindungen und Chinone. Die phenolischen Verbindungen können auch eine oder mehrere Alkylgruppen aufweisen, wie z.B. o-, m-, p-Kresol (Methylphenol), 2-tert.-Butylphenol, 4-tert.-Butylphenol, 2,4-Di-tert.-butylphenol, 2-Methyl-4-tert.-butylphenol, 2-tert.-Butyl-4-methylphenol, 2,6-Di-tert.-butyl-4-methylphenol, 4-tert.-Butyl-2,6-dimethylphenol, 2,3,6-Trimethylphenol, 2,4,5-Trimethylphenol, 2,4,6-Trimethylphenol oder 6-tert.-Butyl-2,4-dimethylphenol. Beispiele für Chinone sind Hydrochinon, Hydrochinonmonomethylether, 2-Methylhydrochinon, 2,5-Di-tert.-Buthylhydrochinon, Benzochinon oder Hydrochinonmonomethylether.
- Weitere Verbindungen sind 4-Hydroxy-3-methoxybenzaldehyd (Vanillin), 4-Hydroxy-3-ethoxybenzaldehyd (Ethylvanillin), 3-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd (Isovanillin), 1-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)ethanon (Acetovanillon), Eugenol, Dihydroeugenol, Isoeugenol, Tocopherole, wie z. B. alpha-, beta-, gamma-, delta- und epsilon-Tocopherol, alpha-Tocopherolhydrochinon.
- So können bspw. solche Verbindungen als Zusätze verwendet werden, die mindestens eine der Eigenschaften a) bis c) erfüllen und darüber hinaus noch die Eigenschaft d) aufweisen und somit als Protonenfänger agieren. Im Falle von Verbindungen, welche saure Protonen aufweisen, wie Carbonsäuren, Hydroxyle oder Thiole sind dies die entsprechenden Salze der deprotonierten Verbindung, welche meistens basische Eigenschaften besitzen. Dies wären die entsprechenden Carbonsäuresalze, Phenolate oder Thiolate. Als Kationen kommen dabei Kalium, Natrium, Ammonium oder Calcium in Frage.
Ein Beispiel für einen solchen Stoff ist z.B. Salicylsäure, die sowohl die Eigenschaften a) bis c) erfüllt, und Salicylate wie bspw. Natriumsalicylat, die darüber hinaus auch noch die Eigenschaft d) aufweisen. Es können auch Gemische des Salzes und der protonierten Form der Verbindung verwendet werden. - Beispiele für Verbindungen, welche die Eigenschaften a) bis c) aufweisen, sind aromatische Carbonsäuren mit mindestens einer phenolischen Hydroxylgruppe, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe oder Thiolgruppe, sowie deren Salze und/oder Ester. Die Verbindungen können auch mehrere Carbonsäuregruppen und/oder Estergruppen aufweisen.
- Weitere Beispiele für solche Verbindungen sind Verbindungen mit mindestens zwei Gruppen ausgewählt aus Hydroxyl-, Thiol- und/oder Aminogruppen, welche vicinal angeordnet sind. Es kann sich auch um Verbindungen handeln, welche zwischen den beiden Gruppen eine Doppelbindung aufweisen, sog. „Endiol“-Verbindungen. Ein Beispiel für eine solche Verbindungen sind Ascorbinsäure, sowie ihre Salze und Ester. Die Verbindung kann auch beide der vorstehend genannten Merkmale aufweisen.
- Ein Beispiel für eine natürliche Verbindung, welche solche Eigenschaften aufweist ist Lecithin.
- Diese Verbindungen besitzen üblicherweise ein Molekulargewicht von unter 2000 g/mol, bevorzugt unter 1000 g/mol.
- Weiterhin sind solche Verbindungen als Zusätze verwendbar, die die Eigenschaften a) und d) erfüllen, hier sind beispielhaft Cyanide, Thiocyanate, Phosphate, Pyrophosphate und Polyphosphate sowie Komplexbildner wie Nitriloessigsäure, Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) und ihre Salze zu nennen.
- Es können auch folgende Verbindungen verwendet werden: Carbonsäuren mit mindestens einer, bevorzugt zwei, besonders bevorzugt mehr als zwei olefinischen Doppelbindungen wie Linolensäure, Arachidonsäure etc., sowie ihre Salze und Ester; Ascorbinsäure und ihre Salze und Ester wie z. B. Natrium-L-ascorbat, Calcium-L-ascorbat, 6-Palmitoyl-L-Ascorbinsäure; Alginsäure, Glucuronsäure, Mannuronsäure, ihre Salze und Ester, Propylenglykolalginat; Vitamin E wie natürliche Tocopherole, synthetisches α-, γ-, δ-Tocopherol; butyliertes Hydroxyanisoi (BHA) und seine Salze; butyliertes Hydroxytoluol (BHT) und seine Salze; 2,6-Di-tertiär-butyl-p-kresol und seine Salze; 2,6-Di-tertiärbutylphenol und seine Salze; Hydroxy-, Dihydroxy- und Trihydroxybenzoesäuren, ihre Ester und Salze wie z. B. Propylgallat, Octylgallat, Dodecylgallat; Nimesulide; sowie Sulfhydryle (SH) und Mercaptide und ihre Salze. Bei Salzen handelt es sich bevorzugt um Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Calciumsalze der vorstehend genannten Verbindungen. Bei den Estern bevorzugt um Ester mit Glycerin und Propylenglykol.
- Besonders bevorzugte Verbindungen sind Derivate der Ascorbinsäure, wie Calcium-L-ascorbat oder 6-Palmitoyl-Lascorbinsäure. 6-Palmitoyl-L-ascorbinsäure ist der erfindungsgemäße Zusatz, der zu den Verbindungen in einem Medium bestehend aus einem lipophilen Medium, das unter Mono-, Di- und Triglyceridölen ausgewählt ist, zugegeben wird.
- Die Zusätze können in Mengen von vorzugsweise 0,05 ppm bis 10000 ppm bezogen auf die pharmazeutische Wirksubstanz (das Cannabinoid). In Zubereitungen in denen die stabilisierende Verbindung als Lösungsmittel, Matrix oder Co-Wirkstoff dient sind auch mehr als 10.000 ppm möglich. Es können auch mehrere Zusätze in Kombination verwendet werden.
- Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung umfasst ein lipophiles Medium, das unter Mono-, Di-, und Triglyceridölen ausgewählt ist. In diesem Medium sind das Cannabinoid und auch die Zusätze gelöst.
- Es kann sich dabei um ein natürliches oder ein synthetisches Öl handeln. Unter den Begriff Bestandteile dieser Öle fallen insbesondere solche Ölfraktionen, die sich durch einen einheitlichen und standardisierten Aufbau, durch ihren Grad der Sättigung und/oder durch die Anzahl der Doppelbindung spezifiziert sind. Es können auch Mischungen verwendet werden, um z. B. eine bestimmte Viskosität einzustellen. Es können auch Neutralöle verwendet werden. Neutralöle sind zum Beispiel synthetische Triglyceride wie Capryl/Caprinsäure-triglyceride, Triglyceridgemische mit Fettsäuren der Kettenlänge C8-C12 oder anderen speziell ausgewählten natürlichen Fettsäuren (z.B. Miglyol 810 oder Miglyol 812), oder z.B. Propylenglycoldicaprylat und Propylenglycoldicaprat oder Mischungen derselben (wie z.B. Migylol 840).
- Cannabinoide im Sinne der Erfindung sind natürliche oder synthetische Derivaten von Cannabinoiden. Zu den natürlichen Cannabinoiden gehören beispielweise pflanzliche Cannabinoide (Phytocannabinoide). Davon sind über 60 Cannabinoide bekannt. Diese lassen sich in verschiedene Typen einteilen: Cannabigerol-Typ, Cannabichromen-Typ, Cannabidiol-Typ, Tetrahydrocannabinol- und Cannabinol-Typ, Cannabielsoin-Typ, iso-Tetrahydrocannabinol-Typ, Cannabicyclol-Typ und Cannabicitran-Typ. Diese unterscheiden sich im Wesentlichen in der Art der Cyclisierung der Vorläuferverbindung Cannabigerol.
- Bekannte natürliche Cannabinoide sind Tetrahydrocannabinol (Dronabinol, THC), Cannabidiol (CBD), Cannabinol (CBN), Cannabigerol (CBG), Cannabichromen (CBC), Cannabicyclol (CBL), Cannabivarol (CBV), Tetrahydrocannabivarin (THCV), Cannabidivarin (CBDV), Cannabichromevarin (CBCV), Cannabigerovarin (CBGV) oder Cannabigerol monoethyl ether (CBGM)
- Unter Cannabinoiden im Sinne der Erfindung werden auch Derivate und Homologe der natürlichen Cannabinoide verstanden, welche noch weitere funktionellen Gruppen aufweisen können oder durch Derivatisierung der natürlichen Cannabinoide erhalten wurden. So können beispielsweise Ester der Cannabinoide durch Umsetzung mit Carbonsäuren erhalten werden, z.B. THC-Hemisuccinat (THC-HS).
- Die Erfindung betrifft außerdem eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt wurde. Sie umfasst daher mindestens ein Cannabinoid und den Zusatz 6-Palmitoyl-L-ascorbinsäure. Die pharmazeutische Zusammensetzung umfasst weiterhin ein Medium, in dem das Cannabinoid und der Zusatz gelöst sind, wobei das Medium aus einem lipophilen Medium ausgewählt unter Mono-, Di-, und Triglyceridölen besteht. Die Zusammensetzung enthält bevorzugt 0,1 bis 20 Gew.-% Cannabinoid, sowie 0,1 bis 1 Gew.-% an dem Zusatz.
- Die pharmazeutische Zusammensetzung kann noch zusätzlich weitere Bestandteile wie, Co-Wirkstoffe, Hilfslösungsmittel oder Benetzungsmittel enthalten.
- Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Lösung, welche einen in einem aus lipophilem Medium bestehendem Medium gelösten Zusatz umfasst, zur Stabilisierung von Cannabinoiden, wobei der Zusatz 6-Palmitoyl-L-ascorbinsäure ist und das Medium aus einem lipophilen Medium ausgewählt unter Mono-, Di- und Triglyceridölen besteht.
- Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten Zusammensetzung, umfassend Cannabinoide, welche mit dem Zusatz 6-Palmitoyl-L-ascorbinsäure stabilisiert werden.
- Dabei wird das Cannabinoid und der Zusatz 6-Palmitoyl-L-ascorbinsäure unter Erwärmen in einem Medium, welches aus einem lipophilen Medium, das unter Mono-, Di-, und Triglyceridölen ausgewählt ist, besteht, zu einer Lösung verarbeitet, wobei die Cannabinoide und der Zusatz in dem lipophilen Medium gelöst sind.
- Dabei bedeutet Erwärmen bevorzugt 70 °C bis 100°C (z.B. in einem Öl- oder Wasserbad). Es ist für die Stabilisierung wichtig, dass sich alle Bestandteile der pharmazeutischen Zusammensetzung in Lösung befinden. Dies kann von 2 Minuten bis hin zu 60 Minuten dauern, bevorzugt sind 10 Minuten bis 45 Minuten.
- Beispiel:
- 50 mg Ascorbylpalmitat werden in 100 g Miglyol 812 (Capryl/Caprinsäuretriglycerid) bzw. Softisan unter Rühren bei 70 °C bis 100 °C gelöst. Dies dauert zwischen 10 Minuten und 45 Minuten. Das erhaltene Öl enthält 0,05 Gew.-% Ascorbylpalmitat.
- Zur Herstellung einer stabilisierten pharmazeutischen Zusammensetzung wird eine entsprechende Menge Dronabinol ebenfalls unter Erhitzen in einer entsprechenden Menge des erhaltenen Öls gelöst. Der Gehalt an Dronabinol in der stabilisierten pharmazeutischen Zusammensetzung liegt üblicherweise zwischen 0,1 bis 20 Gew.-%.
Claims (39)
- Verfahren zur Stabilisierung von Cannabinoiden wie Cannabidiol, Dronabinol, und ihren Homologen, dadurch gekennzeichnet, dass zu den Verbindungen in einem aus lipophilem Medium bestehenden Medium ein Zusatz gegeben wird, wobei: - der Zusatz 6-Palmitoyl-L-ascorbinsäure ist; und - das Medium aus einem lipophilen Medium besteht, wobei das lipophile Medium ein Triglyceridöl mit Fettsäuren der Kettenlänge C8-C12 ist; wobei die Cannabinoide und der Zusatz in dem lipophilen Medium gelöst sind.
- Verfahren nach
Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das lipophile Medium Capryl/Caprinsäuretriglyceride sind. - Verfahren nach einem der
Ansprüche 1 bis2 , dadurch gekennzeichnet, dass der Zusatz in einer Menge von weniger als 1 Gew.-% vorliegt. - Verfahren nach einem der
Ansprüche 1 bis3 , dadurch gekennzeichnet, dass zur Stabilisierung der Cannabinoide eine Lösung des aus lipophilem Medium bestehenden Mediums verwendet wird, das 0,05 Gew.-% des Zusatzes umfasst. - Verfahren nach einem der
Ansprüche 1 bis4 , dadurch gekennzeichnet, dass die Cannabinoide in einer Menge von 0,1 bis 20 Gew.-% vorliegen. - Verfahren nach einem der
Ansprüche 1 bis5 , dadurch gekennzeichnet, dass - das Cannabinoid Dronabinol ist, das in einer Menge von 0,1 bis 20 Gew.-% vorliegt; - die 6-Palmitoyl-L-ascorbinsäure in einer Menge von weniger als 1 Gew.-% vorliegt; und - das Medium aus Capryl/Caprinsäure-triglyceriden als das lipophile Medium besteht. - Zusammensetzung in Form einer Lösung, umfassend: (i) Cannabinoid, (ii) einen Zusatz, wobei der Zusatz 6-Palmitoyl-L-ascorbinsäure ist; und (iii) ein Medium, in dem das Cannabinoid und der Zusatz gelöst sind, wobei das Medium aus einem lipophilen Medium besteht, wobei das lipophile Medium ein Triglyceridöl mit Fettsäuren der Kettenlänge C8-C12 ist.
- Zusammensetzung in Form einer Lösung nach
Anspruch 7 , dadurch gekennzeichnet, dass sie aus dem Cannabinoid, dem Zusatz und dem lipophilen Medium besteht. - Zusammensetzung in Form einer Lösung nach
Anspruch 7 , dadurch gekennzeichnet, dass das lipophile Medium Capryl/Caprinsäure-triglyceride sind. - Zusammensetzung in Form einer Lösung nach einem der
Ansprüche 7 bis9 , dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung den Zusatz in einer Menge von weniger als 1 Gew.-% umfasst. - Zusammensetzung in Form einer Lösung nach einem der
Ansprüche 7 bis10 , dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung 0,05 Gew.-% des Zusatzes bezogen auf das lipophile Medium umfasst. - Zusammensetzung in Form einer Lösung nach einem der
Ansprüche 7 bis11 , dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung die Cannabinoide in einer Menge von 0,1 bis 20 Gew.-% umfasst - Zusammensetzung in Form einer Lösung nach einem der
Ansprüche 7 bis12 , dadurch gekennzeichnet, dass das Cannabinoid Dronabinol ist. - Zusammensetzung in Form einer Lösung nach einem der
Ansprüche 7 bis13 , dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung besteht aus: - Dronabinol als Cannabinoid in einer Menge von 0,1 bis 20 Gew.-%; - 6-Palmitoyl-L-ascorbinsäure in einer Menge von weniger als 1 Gew.-%; und - Capryl/Caprinsäure-triglyceride als das lipophile Medium. - Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten Zusammensetzung umfassend Cannabinoide, dadurch gekennzeichnet, dass die Cannabinoide und eine stabilisierende Verbindung unter Erwärmen in einem aus lipophilem Medium bestehenden Medium zu einer Lösung verarbeitet werden, wobei: - die stabilisierende Verbindung 6-Palmitoyl-L-ascorbinsäure ist; und - das Medium aus einem lipophilen Medium besteht, wobei das lipophile Medium ein Triglyceridöl mit Fettsäuren der Kettenlänge C8-C12 ist; wobei die Cannabinoide und der Zusatz in dem lipophilen Medium gelöst sind.
- Verfahren nach
Anspruch 15 , dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung der Lösung die Zusammensetzung auf 70 °C bis 100 °C erwärmt wird. - Verwendung einer Lösung, welche einen in einem aus lipophilem Medium bestehenden Medium gelösten Zusatz umfasst, zur Stabilisierung von Cannabinoiden, wobei der Zusatz 6-Palmitoyl-L-ascorbinsäure ist; und das Medium aus einem lipophilen Medium besteht, wobei das lipophile Medium ein Triglyceridöl mit Fettsäuren der Kettenlänge C8-C12 ist.
- Verwendung nach
Anspruch 17 , wobei die Lösung 0,05 Gew.-% 6-Palmitoyl-L-ascorbinsäure gelöst in dem Medium bestehend aus einem Triglyceridöl mit Fettsäuren der Kettenlänge C8-C12 umfasst. - Flüssige Darreichungsform, umfassend: (i) Dronabinol; (ii) 6-Palmitoyl-L-ascorbinsäure; und (iii) ein Medium, in dem das Dronabinol und die 6-Palmitoyl-L-ascorbinsäure gelöst sind, wobei das Medium aus einem lipophilen Medium besteht, das ein Triglyceridgemisch ist, das Fettsäuren der Kettenlänge C8-C12 enthält, die Capryl-/Caprinsäuretriglyceride umfassen, ist, wobei das Dronabinol in einer Menge von 0,1 bis 20 Gew.-% der flüssigen Darreichungsform vorliegt; und wobei die 6-Pamitoyl-L-ascorbinsäure in einer Menge von weniger als 1 Gew.-% bezogen auf das lipophile Medium vorliegt.
- Flüssige Darreichungsform nach
Anspruch 19 , dadurch gekennzeichnet, dass die flüssige Darreichungsform aus dem Dronabinol, der 6-Palmitoyl-L-ascorbinsäure und dem lipophilen Medium besteht. - Flüssige Darreichungsform nach einem der
Ansprüche 19 bis20 , dadurch gekennzeichnet, dass das lipophile Medium Miglyol 812 ist. - Flüssige Darreichungsform nach einem der
Ansprüche 19 bis21 , dadurch gekennzeichnet, dass die 6-Palmitoyl-L-ascorbinsäure in einer Menge von 0,05 Gew.-% bezogen auf das lipophile Medium vorliegt. - Flüssige Darreichungsform nach einem der
Ansprüche 19 bis22 , dadurch gekennzeichnet, dass die Menge an Dronabinol 0, 1 bis 3 Gew.-% der flüssigen Darreichungsform beträgt. - Flüssige Darreichungsform nach einem der
Ansprüche 19 bis23 , dadurch gekennzeichnet, dass die Menge an Dronabinol 1 bis 2,5 Gew.-% der flüssigen Darreichungsform beträgt. - Flüssige Darreichungsform nach einem der
Ansprüche 19 bis24 , dadurch gekennzeichnet, dass die Menge an Dronabinol etwa 2,5 Gew.-% der flüssigen Darreichungsform beträgt. - Verfahren zur Stabilisierung von Dronabinol in einer flüssigen Darreichungsform, dadurch gekennzeichnet, dass 6-Palmitoyl-L-ascorbinsäure zu Dronabinol in einem Medium aus lipophilem Medium bestehendem Medium zugegeben wird, das ein Triglyceridgemisch ist, das Fettsäuren der Kettenlänge C8-C12 enthält, das Capryl-/Caprinsäuretriglyceride umfasst, wobei: das Dronabinol und die 6-Palmitoyl-L-ascorbinsäure unter Erhitzen in dem lipophilen Medium gelöst werden und die 6-Palmitoyl-L-Ascorbinsäure in einer Menge von weniger als 1 Gew.-%, bezogen auf das lipophile Medium, vorliegt; und das Dronabinol in einer Menge von 0,1 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die flüssige Darreichungsform, vorliegt.
- Verfahren nach
Anspruch 26 , dadurch gekennzeichnet, dass die flüssige Darreichungsform aus dem Dronabinol, der 6-Palmitoyl-L-ascorbinsäure und dem lipophilen Medium besteht. - Verfahren nach einem der
Ansprüche 26 bis27 , dadurch gekennzeichnet, dass das lipophile Medium Miglyol 812 ist. - Verfahren nach einem der
Ansprüche 26 bis28 , dadurch gekennzeichnet, dass die 6-Palmitoyl-L-ascorbinsäure in einer Menge von 0,05 Gew.-% bezogen auf das lipophile Medium vorliegt. - Verfahren nach einem der
Ansprüche 26 bis29 , dadurch gekennzeichnet, dass die Menge an Dronabinol 0,1 bis 3 Gew.-% der flüssigen Darreichungsform beträgt. - Verfahren nach einem der
Ansprüche 26 bis30 , dadurch gekennzeichnet, dass die Menge an Dronabinol 1 bis 2,5 Gew.-% der flüssigen Darreichungsform beträgt. - Verfahren nach einem der
Ansprüche 26 bis31 , dadurch gekennzeichnet, dass die Menge an Dronabinol etwa 2,5 Gew.-% der flüssigen Darreichungsform beträgt. - Verfahren zur Stabilisierung von Dronabinol in einer flüssigen Darreichungsform, dadurch gekennzeichnet, dass: (a) 6-Palmitoyl-L-ascorbinsäure unter Erhitzen in einem aus lipophilem Medium bestehenden Medium gelöst wird, das ein Triglyceridgemisch ist, das Fettsäuren der Kettenlänge C8-C12 enthält, das Capryl-/Caprinsäuretriglyceride umfasst, um ein Öl mit einer Menge von weniger als 1 Gew.-% 6-Palmitoyl-L-ascorbinsäure bereitzustellen; und (b) Dronabinol unter Erhitzen in dem Öl von Schritt (a) in einer Menge gelöst wird, um 0,1 bis 20 Gew.-% Dronabinol in der flüssigen Darreichungsform bereitzustellen.
- Verfahren nach
Anspruch 33 , dadurch gekennzeichnet, dass die 6-Palmitoyl-L-ascorbinsäure in dem Medium unter Erhitzen auf 70°C bis 100°C gelöst wird. - Verfahren nach einem der
Ansprüche 33 bis34 , dadurch gekennzeichnet, dass das lipophile Medium Miglyol 812 ist. - Verfahren nach einem der
Ansprüche 33 bis35 , dadurch gekennzeichnet, dass die 6-Palmitoyl-L-ascorbinsäure in dem Öl aus Schritt (a) in einer Menge von 0,05 Gew.-% vorliegt. - Verfahren nach einem der
Ansprüche 33 bis36 , dadurch gekennzeichnet, dass die Menge an Dronabinol 0,1 bis 3 Gew.-% der flüssigen Darreichungsform beträgt. - Verfahren nach einem der
Ansprüche 33 bis37 , dadurch gekennzeichnet, dass die Menge an Dronabinol 1 bis 2,5 Gew.-% der flüssigen Darreichungsform beträgt. - Verfahren nach einem der
Ansprüche 33 bis38 , dadurch gekennzeichnet, dass die Menge an Dronabinol etwa 2,5 Gew.-% der flüssigen Darreichungsform beträgt.
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