JP2013147488A

JP2013147488A - 固形製剤

Info

Publication number: JP2013147488A
Application number: JP2012266271A
Authority: JP
Inventors: Gen Okudaira; 玄奥平; Sayaka Shimaguchi; 早也佳島口; Miyori Motousu; 美依里本臼
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-12-21
Filing date: 2012-12-05
Publication date: 2013-08-01

Abstract

【課題】オルリスタットは、抗肥満薬として広く知られている薬物である。しかし、水分に対する安定性に懸念があり、経時的に成分含量の低下を引き起こす問題があった。本発明の目的は、オルリスタットの含量低下が抑制された固形製剤を提供することにある。
【解決手段】オルリスタット及びデンプンを含有し、平衡相対湿度が２２％以下である固形製剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、オルリスタットを含有する固形製剤に関し、詳細には、オルリスタットとデンプンを含有する、平衡相対湿度が２２％以下である固形製剤に関する。

オルリスタットは、抗肥満薬として広く知られている薬物である。しかし、オルリスタットは、水分に対する安定性に懸念があり、経時的に成分含量の低下を引き起こす問題があった（特許文献１）。

従来、水分に対して安定性が悪い成分に対する安定化方法として、製剤化の際に低水分化を行う方法が用いられている。低水分化の方法として例えば真空乾燥する方法があるがオルリスタットの場合、真空乾燥を行っても安定化することはできず、固形製剤中のオルリスタットの含量低下を抑えることは、困難であるのが現状である。

特表２０１０−５３９１３７号公報

本発明の目的は、オルリスタットの含量低下が抑制された固形製剤を提供することにある。

本発明者らは，前記目的を達成するため鋭意検討の結果，オルリスタットにデンプンを配合し、特に固形製剤を低水分化することによりオルリスタットの含量低下を抑制し、安定化できることを見出し、この知見に基づき本発明を完成した。

すなわち、本発明は、（１）オルリスタット及びデンプンを含有することを特徴とする固形製剤、（２）平衡相対湿度が２２％以下である（１）に記載の固形製剤、（３）平衡相対湿度が２２％以下であるデンプンが配合された、（１）又は（２）に記載の固形製剤、である。

本発明における平衡相対湿度とは、本発明の固形製剤約１ｇを２５℃の密閉容器内に置いた場合の、その密閉容器内空間が示す平衡相対湿度を意味し、下記式：
平衡相対湿度＝Ｐ／ＰＳｘ１００
[式中、Ｐは物質の表面上の水蒸気圧を示し、ＰＳは物質と同じ温度における純水上の水蒸気圧を示す。]
で表される計算式で求めることができる。平衡相対湿度は市販の水分活性測定用装置によって容易に測定することができ、例えば本願明細書中においては、市販されている測定装置、LabMaster-aw型（商品名、ノバジーナ社製、ＤＫＳＨジャパン（株）販売）を用いて測定している。

本発明の固形製剤とは、オルリスタット及びデンプンを含有し、平衡相対湿度が２２％以下である固形製剤を意味するばかりでなく、オルリスタットとデンプンを含有する固形製剤にさらに他の医薬成分や添加剤等を合わせて固形製剤としたものであって、これらを含む固形製剤の平衡相対湿度が２２％以下である固形製剤も含むものである。

本発明の固形製剤において、特にその平衡相対湿度を約２２％以下とすることによって、オルリスタットの固形製剤中における含量低下を抑制できる。平衡相対湿度を上記の範囲にするために、オルリスタットとデンプンを含有する固形製剤を、例えば真空乾燥、通風乾燥、自然乾燥、流動層乾燥、凍結乾燥、噴霧乾燥など一般的な乾燥方法に付することができる。また、あらかじめ乾燥させたデンプンをオルリスタットと混合すれば、これらを含む固形製剤を乾燥しなくても、所望の固形製剤を得ることができる。乾燥させたデンプンとは、デンプンそのものが持つ水分が低いものであり、平衡相対湿度が好ましくは５％以下のデンプンである。デンプンの乾燥方法は乾燥機による乾燥、流動乾燥機による乾燥、真空状態に曝すことによる乾燥などが挙げられる。

本発明のオルリスタットの配合量は、固形製剤全体に対して１％〜９０％好ましくは３％〜７０％である。

本発明においてデンプンとは、天然物由来によるデンプン（天然デンプン）のみならず、天然デンプンをα化したα化デンプンあるいはデンプン誘導体のいずれでもよく、また、これらを適宜混合して用いることもできる。

天然デンプンとは、例えばバレイショデンプン、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプンまたはタピオカデンプン等の種々の植物から得られるデンプンであって、起源となる植物は限定されない。また、デンプン誘導体とは、例えばカルボキシスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ等のデンプン誘導体が挙げられる。特に望ましいデンプンとしては天然デンプンである。

また、本発明のデンプンは、好ましくは平衡相対湿度が２２％以下である。またあらかじめ乾燥させたデンプンを使用する場合は、平衡相対湿度が５％以下のデンプンを用いれば、本発明の固形製剤を乾燥させなくてもよい。デンプンの乾燥方法は乾燥機による乾燥、流動乾燥機による乾燥、真空状態に曝すことによる乾燥などが挙げられるがこれらに限定されない。

本発明のデンプンの配合量は、固形製剤全体に対して１％〜９９％好ましくは３％〜９９％である。また、オルリスタットの安定化の点から、オルリスタット１質量部に対してデンプンは０．４質量部以上配合することがより好ましい。

本発明の固形製剤は本発明の効果を損なわない質的、量的範囲で、通常用いられる他の薬効成分、賦形剤などを配合し、常法により、錠剤、散剤、顆粒剤などの固形製剤にすることができる。

本発明の固形製剤は、固形製剤中のオルリスタットの含量低下が抑えられ、長期保存しても安定になることがわかった。

以下に、実施例、比較例及び試験例を示し、本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

（実施例１）
バレイショデンプン（平衡相対湿度５９．１％）60mgとオルリスタット60mgを秤量し、混合後、真空乾燥（RT、-0.1MPa、２４時間）し、固形製剤を得た。

（実施例２）
バレイショデンプン500gを流動層造粒乾燥機（FLO-1、フロイント）に入れ、乾燥して、平衡相対湿度が３．９％のデンプン（乾燥）を得た。得られたデンプン（乾燥）60mgとオルリスタット60mgを秤量し、混合後、ＲＴ（室温）条件下に２日放置し、固形製剤を得た。

（実施例３）
バレイショデンプン500gを流動層造粒乾燥機（FLO-1、フロイント）に入れ、乾燥して、平衡相対湿度が３．９％のデンプン（乾燥）を得た。得られたデンプン（乾燥）40mgとオルリスタット60mgを秤量し、混合後、ＲＴ（室温）条件下に２日放置し、固形製剤を得た。

（実施例４）
バレイショデンプン500gを流動層造粒乾燥機（FLO-1、フロイント）に入れ、乾燥して、平衡相対湿度が３．９％のデンプン（乾燥）を得た。得られたデンプン（乾燥）25.7mgとオルリスタット60mgを秤量し、混合後、ＲＴ（室温）条件下に２日放置し、固形製剤を得た。

（実施例５）
トウモロコシデンプン 60mgとオルリスタット60mgを秤量し、混合後、18％恒湿条件下に２日放置し、固形製剤を得た。

（実施例６）
バレイショデンプン60mgとオルリスタット60mgを秤量し、混合後、18％恒湿条件下に２日放置し、固形製剤を得た。

（比較例１）
オルリスタットを60mg秤量し、固形製剤を得た。

（比較例２）
オルリスタットを真空乾燥（RT、-0.1MPa、２４時間）し、オルリスタット（乾燥）を得た。オルリスタット（乾燥）を60mg秤量し、固形製剤を得た。

（比較例３）
結晶セルロース 60mgとオルリスタット60mgを秤量し、混合後、18％恒湿条件下に２日放置し、固形製剤を得た。

（比較例４）
結晶セルロース 10gを真空乾燥（RT、-0.1MPa、２４時間）し、平衡相対湿度が３．３％の結晶セルロース（乾燥）を得た。結晶セルロース（乾燥）60mgとオルリスタット60mgを秤量し、混合後、ＲＴ条件下に２日放置し、固形製剤を得た。

（比較例５）
乳糖水和物60mgとオルリスタット60mgを秤量し、混合後、18％恒湿条件下に２日放置し、固形製剤を得た。

（比較例６）
乳糖水和物10gを真空乾燥（RT，-0.1MPa、２４時間）し、平衡相対湿度が１１．４％の乳糖水和物（乾燥）を得た。乳糖水和物（乾燥）60mgとオルリスタット60mgを秤量し、混合後、ＲＴ条件下に２日放置し、固形製剤を得た。

（比較例７）
リン酸水素カルシウム水和物60mgとオルリスタット60mgを秤量し、混合後、18％恒湿条件下に２日放置し、固形製剤を得た。

（比較例８）
リン酸水素カルシウム水和物10gを真空乾燥（RT、-0.1MPa、２４時間）し、平衡相対湿度が２３．４％のリン酸水素カルシウム水和物（乾燥）を得た。リン酸水素カルシウム水和物（乾燥）60mgとオルリスタット60mgを秤量し、混合後、ＲＴ条件下に２日放置し、固形製剤を得た。

（比較例９）
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース60mgとオルリスタット60mgを秤量し、混合後、18％恒湿条件下に２日放置し、サンプルを得た。

（比較例１０）
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース10gを真空乾燥（RT、-0.1MPa、２４時間）し、平衡相対湿度が３．２％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（乾燥）を得た。低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（乾燥）60mgとオルリスタット60mgを秤量し、混合後、ＲＴ条件下に２日放置し、固形製剤を得た。

（比較例１１）
ヒドロキシプロピルメチルセルロース60mgとオルリスタット60mgを秤量し、混合後、18％恒湿条件下に２日放置し、固形製剤を得た。

（比較例１２）
ヒドロキシプロピルメチルセルロース10gを真空乾燥（RT、-0.1MPa、２４時間）し、平衡相対湿度が５．３％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（乾燥）を得た。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（乾燥）60mgとオルリスタット60mgを秤量し、混合後、ＲＴ条件下に２日放置し、固形製剤を得た。

（試験例１）
実施例１〜５及び比較例１〜１２の製剤を６５℃の条件下に４日保存した後の、当該製剤中のオルリスタット含量を高速液体クロマトグラフィー（HPLC）で測定し、保存開始時の含量に対する百分率（％）を残存率とした。
実施例１〜５及び比較例１〜１２の各製剤の処方と、平衡相対湿度、オルリスタットの残存率を表１に示す。

（試験例２）
実施例５〜６及び比較例１の製剤を４０℃の条件下に６箇月保存した後の、当該製剤中のオルリスタット含量を高速液体クロマトグラフィー（HPLC）で測定し、保存開始時の含量に対する百分率（％）を残存率とした。表中の平衡相対湿度は、得られた固形製剤の値であり、配合された個々の成分の平衡相対湿度と同じである。
実施例５〜６及び比較例１の各製剤の処方と、平衡相対湿度、オルリスタットの残存率を表２に示す。

表１〜２から明らかな通り、本発明の固形製剤は、オルリスタットの良好な残存率を示した。比較例１、２の結果より、オルリスタットの水分を低くするのみではオルリスタットの残存率は低いままであった。比較例３〜１２の結果から、低水分化した他の賦形剤とオルリスタットを混合しても、オルリスタットの含量低下は抑えられなかった。

実施例１〜６の結果から、オルリスタットとデンプンを混合し、固形製剤の平衡相対湿度（ERH）を低くすることにより、オルリスタットの残存率は高くなることが確認された。

本発明により、オルリスタットを安定に配合することが可能になったので、長期に保存してもオルリスタットの含量が維持される固形製剤を提供することができる。

Claims

オルリスタット及びデンプンを含有することを特徴とする固形製剤。
平衡相対湿度が２２％以下である請求項１に記載の固形製剤。
平衡相対湿度が２２％以下であるデンプンが配合された、請求項１又は２に記載の固形製剤。