JP2008540403A - セファロスポリンの安定化経口用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、セファロスポリン、特に、セフポドキシムの経口用医薬組成物、その製造方法、これらの経口用医薬組成物の安定性を向上させる方法を提供する。安定であり、かつ十分なバイオアベイラビリティを有する、セファロスポリンおよびトウモロコシ澱粉を含む、セファロスポリの経口用医薬組成物を提供する。セファロスポリンの経口用医薬組成物の製造方法は、セファロスポリンの大きさを低減する工程と、トウモロコシ澱粉および１種または複数の賦形剤と混合する工程を含む。セファロスポリンの、医薬組成物中での安定性を向上させる方法は、セファロスポリンを含水量が２％以下の安定性を向上させる量のトウモロコシ澱粉と接触させることを含む。安定性を向上させる量のトウモロコシ澱粉を含有しないセファロスポリンを含む経口懸濁剤医薬組成物と比較して、該経口懸濁剤は改善された安定性を示す。

Description

本発明は、セファロスポリン、特に、セフポドキシムの経口用医薬組成物、およびこれらの経口用医薬組成物の安定性を向上させる方法に関する。

セファロスポリンは、今日の抗菌治療の主力の１つである。米国特許第４，４８６，４２５号において開示されているセフポドキシムプロキセチル（Ｒ，Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル−（＋）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（（Ｚ）−メトキシイミノ）アセトアミド］−３−メトキシメチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレートは、経口投与されると、吸収され、腸粘膜上に存在するエステラーゼによる即時加水分解作用を介して脱エステル化されて、その活性な代謝産物である第三世代のセファロスポリン、セフポドキシム、抗菌剤を放出する、セファロスポリンエステルプロドラッグである。

セフポドキシムプロキセチルは、グラム陽性およびグラム陰性微生物に対する高い広域活性により特徴付けられる価値の高い抗生物質である。セフポドキシムは、高度のβ−ラクタマーゼ安定性を示し、かつ最も一般に見出されるプラスミド媒介β−ラクタマーゼによる加水分解に対して安定である。該抗生物質は、副作用の発生率および重篤度の両方に関して、他の広域セファロスポリンの周知、かつ相対的に害のない忍容性プロファイルを共有する。かくして、該物質は成人患者および小児患者の両方にて広範な市中獲得感染における経験療法のために現在用いられているβ−ラクタムの有効な代替物となる。

多くのセファロスポリン同様、セフポドキシムプロキセチルは、水性媒体中でゲルを形成する傾向にあり、その結果として、溶解が遅く、そのためにバイオアベイラビリティに乏しい、高疎水性薬物である。従って、ゲルを形成する分子の架橋を妨げ、その結果として溶解が改善されるように、医薬組成物を処方する必要がある。

バイオアベイラビリティを保証することは別に、医薬剤形は、安定していることも必要である。湿気および温度の存在下で、分解しやすいセフポドキシムなどのセファロスポリンの安定化は、処方する者にとってやりがいのある仕事である。本発明者は、この度、意外にも、セフポドキシムプロキセチルを含む経口用医薬組成物中で含水量が２％以下のトウモロコシ澱粉を使用することで安定性が有意に改善されることを見出した。

ゲル形成が最小化され、溶解が改善されているセフポドキシムプロキセチルの経口用医薬組成物を処方することが本発明の主たる目的である。
ゲル形成を妨げ、かつ十分なバイオアベイラビリティを確保する都合のよい方法を提供するために、経口懸濁剤用粉剤としてセフポドキシムを含む経口用医薬組成物を処方することが本発明のさらなる目的である。
セファロスポリンを含む経口用医薬組成物であって、十分なバイオアベイラビリティおよび安定性を有する、セファロスポリンおよびトウモロコシ澱粉を含む医薬組成物を提供することが本発明のもう一つ別の目的である。

セフポドキシムプロキセチルを含む経口用医薬組成物であって、十分なバイオアベイラビリティおよび安定性を有する、セフポドキシムおよびトウモロコシ澱粉を含む、医薬組成物を提供することが本発明のもう一つ別の目的である。
セファロスポリンの医薬組成物中での安定性を向上させる方法であって、セファロスポリンを、含水量が２％以下の安定性を向上させる量のトウモロコシ澱粉と接触させることを含む、方法を提供することが本発明のもう一つ別の目的である。
セフポドキシムプロキセチルの医薬組成物中での安定性を向上させる方法であって、セフポドキシムプロキセチルを、含水量が２％以下の安定性を向上させる量のトウモロコシ澱粉と接触させることを含む、方法を提供することが本発明のもう一つ別の目的である。

セファロスポリンの安定した経口用医薬組成物の製造方法であって、セファロスポリンの粒子の大きさを低減する工程、およびトウモロコシ澱粉および１種または複数の賦形剤と混合する工程を含む方法を提供することが本発明のもう一つ別の目的である。
セフポドキシムプロキセチルの安定した経口用医薬組成物の製造方法であって、セフポドキシムプロキセチルの粒子の大きさを低減する工程、およびトウモロコシ澱粉および１種または複数の賦形剤と混合する工程を含む方法を提供することが本発明のもう一つ別の目的である。

本発明は、セファロスポリンの経口用医薬組成物に関する。セファロスポリンの例は、セフィキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフロキシムアキセチル、セフジニル、セファクロル、セファレキシンなどを含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いられるセフポドキシムなる語は、セフポドキシム塩基およびセフポドキシムのエステル、例えば、セフポドキシムプロキセチルを包含し、これらの用語は互換的に使用される。

用いられるトウモロコシ（コーン）澱粉は、含水量が２％以下である（低含水量トウモロコシ澱粉またはコーン澱粉）。低水分含有澱粉は、通常の澱粉において見られるよりも低い、水分スペックに合うように、制御された条件下で注意深く乾燥されたトウモロコシ（コーン）澱粉である（例えば、Ｕｎｉｑｕｒｅ ＦＬのブランド名で市販されている）。２％以下の含水量を有するトウモロコシ澱粉は、安定性を向上させる量で用いられ得る。「安定性を向上させる量」は、トウモロコシ澱粉を含有しない組成物と比較して、組成物におけるセファロスポリン、特に、セフポドキシムプロキセチルを安定させる量を意味し、この量は１〜９９％まで変動することができる。好ましい実施態様において、含水量が２％以下のトウモロコシ澱粉は５〜５０％の範囲で用いられ得る。

「剤形」なる語は、その範囲内に、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、坐剤、半固形製剤などを含むが、これらに限定されない。かかる剤形は、当業者によく知られた１種または複数の賦形剤をさらに含むことができる。当業者によく知られた方法、例えば、セファロスポリン粒子の大きさを低減する工程、およびトウモロコシ澱粉および１種または複数の賦形剤と混合する工程を含み得る、セファロスポリの安定な経口用医薬組成物の製造方法を用いて、これらの剤形を調製することができる。好ましい実施態様において、セフポドキシムプロキセチルの安定な経口用医薬組成物の製造方法は、セフポドキシムプロキセチル粒子の大きさを低減する工程、およびトウモロコシ澱粉および１種または複数の賦形剤と混合する工程を含み得る。

好ましい実施態様は、セファロスポリン、特に、セフポドキシムプロキセチルの経口用医薬組成物において含水量が２％以下のトウモロコシ澱粉の使用に関する。

「懸濁剤組成物」なる語は、その範囲内に、コーティングすることも、しないこともできる懸濁剤用ペレット、および懸濁剤用顆粒からなる群より選択される組成物、単位用量包（時に、「サシェ」ともいう）の形態、単位用量包から作られる懸濁剤の形態、経口懸濁剤用粉剤の形態、単回用量をすする装置の形態、および経口懸濁剤自体の形態である組成物、およびこれらの組合せ、例えば、単回用量をすする装置またはサシェ中に充填されたコーティングされたペレットを含むが、これらに限定されない。単位用量包を構成する場合、指示に従って復元されるなら、おそらく主に懸濁液の形態であるが、懸濁液対溶液の程度はｐＨなどの多数の因子に依存することに注意されたい。本明細書における「懸濁剤」なる語の使用は、一部懸濁液中、および一部溶液中にセフポドキシムアキセチルを含有する液体を包含することが意図されている。

さらなる好ましい実施態様は、セファロスポリン、特に、セフポドキシムプロキセチルの懸濁剤組成物用粉剤における２％以下の含水量を有するトウモロコシ澱粉の使用に関する。
経口医薬懸濁組成物は、剤形（例えば、懸濁剤用のペレットとしてまたは顆粒剤としてなど）に依存して、少なくとも１種または複数の賦形剤をさらに含み得る。賦形剤は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、安定化剤、湿潤剤、甘味料、増粘剤、分散剤、ｐＨ安定化剤、矯味矯臭剤、風味増強剤、保存剤、着色剤、滑沢剤、および流動助剤などからなる群より選択される１種または複数であり得る。１の賦形剤は１つより多くの機能を果たし得る。

マンニトール、シュークロース、澱粉、ラクトース、リン酸二カルシウム、キシリトール、ソルビトール、微結晶セルロースなどを含むが、これらに限定されない、希釈剤が用いられ得る。
アルキルセルロース、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、またはそれらの混合物、糊化前トウモロコシ澱粉、またはポリビニルピロリドンを含むが、これらに限定されない、結合剤が用いられ得る。

クロスポビドン、グリコール酸ナトリウム澱粉、澱粉、例えば、トウモロコシ澱粉および乾燥澱粉、クロスカルメロースナトリウムおよびセルロース製品、例えば、微結晶セルロース、超微粒セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロースなどを含むが、これらに限定されない、崩壊剤が用いられ得る。
適当な湿潤剤は、単独または混合物中のいずれかの界面活性剤を含み得るが、これらに限定されない。界面活性剤の例は、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマーなどを含むが、これらに限定されない。

適当な甘味料は、天然甘味料、例えば、フルクトース、グルコース、シュークロースなどの糖、糖アルコール、例えば、マンニトール、ソルビトール、またはそれらの混合物、および人工甘味料、例えば、サッカリンナトリウム、シクラミン酸ナトリウム、およびアスパルテームを含むが、これらに限定されない。
適当な増粘剤は、懸濁化剤として機能し、かかる目的について知られている親水コロイドガムを含むが、これに限定さない。親水コロイドガムの例は、キサンタンガム、グアールガム、ローカストビーンガム、ガムトラガカント、微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど、またはそれらの混合物を含む。

分散剤は、コロイド状二酸化ケイ素、および単独、あるいは１種または複数の界面活性剤との混合物として用いられる界面活性剤を含むが、これらに限定されない。コロイド状二酸化ケイ素の１種または複数の界面活性剤との組み合わせも用いられ得る。
経口医薬懸濁組成物はまた、上記の通り、復元の際の所望のｐＨを維持するためにｐＨ安定化剤も含んでいてもよい。「ｐＨ安定化剤」なる語は、バッファーおよびｐＨ調製剤を包含する。適当なｐＨ安定化剤は、第三リン酸ナトリウム、無水炭酸ナトリウム、グリシン、クエン酸など、またはそれらの混合物を含む。

矯味矯臭剤は当業者によく知られており、フルーティーフレーバーを含むが、これに限定されない。バナナフレーバー、または他のフレーバーとの組み合わせが好ましい。
風味増強剤は、塩化ナトリウム、グリシン、クエン酸、酒石酸など、およびそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
適当な保存剤は、安息香酸およびソルビン酸、およびそれらの塩、メチルパラベン、ブチルパラベン、プロピルパラベンなどを含むが、これらに限定されない。

適当な着色剤は、二酸化チタン色素、レーキカラー、および酸化鉄色素を包含するが、これに限定されない。
タルク、ステアリン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウムおよびコロイド状二酸化ケイ素などの滑沢剤および流動助剤を用いることもできる。
これらすべての賦形剤は当業者に周知の濃度で用いることができる。
経口懸濁剤組成物は当業者に周知の手段により調製され得る。

例えば、懸濁剤処方用粉剤は、セファロスポリンの大きさを減少させ、希釈剤、結合剤、崩壊剤、安定化剤、湿潤剤、甘味剤、増粘剤、分散剤、ｐＨ安定化剤、矯味矯臭剤、風味増強剤、保存剤、着色剤、滑沢剤および流動助剤などからなる群より選択される１種または複数の賦形剤と混合する工程により調製され得る。

好ましい実施態様において、懸濁製剤用粉剤は、セフポドキシムプロキセチルの大きさを低減する工程、および希釈剤、結合剤、崩壊剤、安定化剤、湿潤剤、甘味料、増粘剤、分散剤、ｐＨ安定化剤、矯味矯臭剤、風味増強剤、保存剤、着色剤、滑沢剤および流動助剤などからなる群より選択される賦形剤の１種または複数と混合する工程を含む方法により製造され得る。

適用できるならば、該懸濁剤は飲料水を用いて、またはリンゴ果汁、イチゴ果汁、オレンジ果汁を用いて、あるいはエアレーションまたは炭酸調製物を用いて復元することができる。別に、懸濁剤それ自体の場合、水に加えて、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、液体グルコースなどの当業者に周知のビヒクルを、当業者に周知の濃度で用いることもできる。

従って、本発明は、セファロスポリン、特に、セフポドキシムプロキセチル、およびトウモロコシ澱粉を含む、安定であって、かつ十分なバイオアベイラビリティを有する、経口用医薬組成物を提供する。「十分なバイオアベイラビリティ」とは、セファロスポリン、特に、セフポドキシムプロキセチルの市販の経口用医薬組成物と生物学的に均等な組成物を意味する。

本発明の適用を、以下の非限定的な実施例によって見ることができる。
実施例１

簡単な製造方法：
１．セフポドキシムプロキセチルを微粉化し、振動篩器上、適当なスクリーンを用いて篩い分けた。
２．他のすべての成分を振動篩器を用いて適当なスクリーンを介して篩い分けた。
３．シュークロースの３分の１をミル化した。
４．八角ブレンダーを用いてすべての成分を混合した。
５．該ブレンドをＨＤＰＥボトルに充填した。

表１：復元直後と、復元から１０日後のセフポドキシムプロキセチの処方Ｉ（トウモロコシ澱粉を含む）と、処方ＩＩ（トウモロコシ澱粉を含まない）の経口懸濁剤用粉剤の安定性の比較

^＊０日目＝復元直後に行った分析
^＊１０日目＝復元した懸濁剤を特定の条件下で１０日間保存後に行った分析

以上のように、安定性を向上させる量のトウモロコシ澱粉を含有する処方のアッセイ値において有意な違いがあり、当該トウモロコシ澱粉を含まない処方とは反対に、適当な安定性を示す。

Claims (14)

1. 安定であり、かつ十分なバイオアベイラビリティを有する、セファロスポリンの経口用医薬組成物であって、セファロスポリンおよびトウモロコシ澱粉を含む、組成物。
2. 安定であり、かつ十分なバイオアベイラビリティを有する、セフポドキシムの経口用医薬組成物であって、セフポドキシムプロキセチルおよびトウモロコシ澱粉を含む、組成物。
3. トウモロコシ澱粉の含水率が２％以下である、請求項１記載のセファロスポリンの経口用医薬組成物。
4. 安定性を増強する量のトウモロコシ澱粉が存在する、請求項１記載のセファロスポリンの経口用医薬組成物。
5. 錠剤、カプセル剤、懸濁剤、坐剤、半固形製剤などの形態である、請求項１記載のセファロスポリンの経口用医薬組成物。
6. コーティングすることも、しないこともできる懸濁剤用ペレット、および懸濁剤用顆粒からなる群より選択される組成物、単位用量包（サシェ）の形態、単位用量包から作られる懸濁剤の形態、経口懸濁剤用粉剤の形態、単回用量をすする装置の形態、および経口懸濁剤の形態である組成物の経口懸濁剤であるところの、請求項１記載のセファロスポリンの経口用医薬組成物。
7. トウモロコシ澱粉が１〜２０％の量で存在するところの、請求項１記載のセファロスポリンの経口用医薬組成物。
8. 希釈剤、結合剤、崩壊剤、安定化剤、湿潤剤、甘味料、増粘剤、分散剤、ｐＨ安定化剤、矯味矯臭剤、風味増強剤、保存剤、着色剤、滑沢剤および流動助剤などからなる群より選択される少なくとも１つの賦形添加剤を含むところの、請求項１記載のセファロスポリンの経口用医薬組成物。
9. セファロスポリンの大きさを低減する工程、およびトウモロコシ澱粉および１種または複数の賦形剤と混合する工程を含む、セファロスポリンの経口用医薬組成物の製造方法。
10. セフポドキシムプロキセチルの大きさを低減する工程、およびトウモロコシ澱粉と１種または複数の賦形剤とを混合する工程を含む、セフポドキシムの経口用医薬組成物を製造する方法。
11. セファロスポリンの医薬組成物中での安定性を向上させる方法であって、セファロスポリンを、含水量が２％以下の安定性を向上させる量のトウモロコシ澱粉と接触させることを含む、方法。
12. セフポドキシムプロキセチルの医薬組成物中での安定性を向上させる方法であって、セフポドキシムプロキセチルを、含水量が２％以下の安定性を向上させる量のトウモロコシ澱粉と接触させることを含む、方法。
13. セファロスポリンと、安定性を向上させる量のトウモロコシ澱粉とを含む経口懸濁剤医薬組成物であって、トウモロコシ澱粉を安定性を向上させる量で含有しないセファロスポリンを含む経口懸濁剤医薬組成物と比較して、改善された安定性を示す、医薬組成物。
14. セフポドキシムプロキセチルと、安定性を向上させる量のトウモロコシ澱粉とを含む経口懸濁剤医薬組成物であって、トウモロコシ澱粉を安定性を向上させる量で含有しないセフポドキシムプロキセチルを含む経口懸濁剤医薬組成物と比較して、改善された安定性を示す、医薬組成物。