PT1555024E

PT1555024E - Composição medicinal antibacteriana com absorção oral melhorada

Info

Publication number: PT1555024E
Application number: PT03719236T
Authority: PT
Inventors: Yukiko Yokoi; Shigeru Chikase; Hiroyuki Yamaguchi
Original assignee: Meiji Seika Kaisha
Priority date: 2002-10-02
Filing date: 2003-04-28
Publication date: 2010-11-18
Also published as: EP1555024A4; CA2500712A1; EP1555024B1; KR20050054993A; ES2358470T3; BRPI0314932B8; WO2004030673A1; MXPA05003357A; CA2500712C; CN1311831C; BRPI0314932B1; DE60334391D1; AU2003235962A1; US20060051411A1; BR0314932A; US8648065B2; EP1555024A1; CN1694709A; ATE482710T1; KR101019769B1

Description

ΕΡ1555024

DESCRIÇÃO

COMPOSIÇÃO MEDICINAL ANTIBACTERIANA COM ABSORÇÃO ORAL

MELHORADA

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Campo da invenção A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas de antibiótico com uma absorção oral melhorada, mais especificamente a composições farmacêuticas de antibiótico compreendendo cefditoreno pivoxil amorfo.

Arte anterior

Um composto antibiótico de cefditoreno é um composto de cefem representado pela fórmula (A): (A)

o seu nome químico é ácido ( + )-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-metiltiazol-5-il)etenil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico. Este composto está descrito na patente japonesa com o N° de publicação 64503/1991, com o nome químico de ácido 7-[2-metoxi-imino-2-(2-aminotiazol-4- 1 ΕΡ1555024 il)acetamido]-3-[2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cefem-4-carboxílico (isómero-syn, isómero-cis).

Um éster pivaloiloximetilico de cefditoreno, em que um grupo do ácido carboxilico na posição 2 do composto cefem, é esterificado com um grupo pivaloiloximetilo com o fim de melhorar a sua absorção através do tracto digestivo, por administração oral (daqui para a frente designada por "absorção oral"), designado por cefditoreno pivoxil. Este composto pró-fármaco é representado pela fórmula (B): (B)

e o seu nome químico é éster 2,2-dimetilpropioniloximetilo do ácido (-) - (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2- metoxi-iminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-metiltiazol-5-il)etenil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico. É considerado que este composto exibe geralmente uma absorção oral elevada, em comparação com o fármaco de forma ácida original. No entanto, a esterificação de cefditoreno não resultou necessariamente na melhoria ou aumento da absorção oral para um nível satisfatório.

Para melhorar a absorção oral do cefditoreno pivoxil, foi proposta uma preparação farmacêutica em que se adiciona ciclodextrina ou hidroxipropilcelulose que é um derivado de 2 ΕΡ1555024 celulose polimérica solúvel em água (patente japonesa com o N° de publicação 78234/1994 patente japonesa disponível ao público com o No. de publicação 17866/1995). No entanto, a adição de ciclodextrina a cefditoreno pivoxil intensificou extremamente o carácter amargo derivado do cefditoreno pivoxil e os comprimidos ou grânulos farmacêuticos obtidos com a adição de hidroxipropilcelulose tornaram-se volumosos, o que dificultou a administração oral.

Para resolver estes problemas, foi recentemente proposta uma preparação farmacêutica em que um caseinato solúvel em água é adicionado a cefditoreno pivoxil (patente japonesa No. 2831135) . No entanto, esta preparação não pode ser administrada a um paciente que sofra de uma alergia ao leite, pois a caseína é uma proteína derivada do leite.

Deste modo, há necessidade de uma preparação farmacêutica em que o cefditoreno pivoxil possa ser administrado com segurança a um paciente e com uma absorção suficiente para exercer o seu efeito farmacêutico.

Por outro lado, como meio para melhorar a absorção oral de um fármaco fracamente solúvel, uma composição sólida que pode ser obtida tornando o fármaco fracamente solúvel amorfo, na presença de uma base de polímero e um tensioactivo não iónico é descrita na patente WO 96/19239. É revelado que a composição acima mencionada mantém o seu estado amorfo quando dispersa num líquido e que a concentração máxima no sangue (Cmax) e a área sob a curva da concentração de sangue (AUC) aumenta quando administrada oralmente a cães, isto é, a absorção oral pode ser melhorada. No entanto, não se 3 ΕΡ1555024 conseguiu encurtar o tempo necessário para se obter a concentração no sangue máxima, que é um índice do efeito imediato. Adicionalmente, a composição sólida revelada é caracterizada por o fármaco, a base de polímero, e o tensioactivo não iónico serem misturados num estado molecular, nomeadamente num estado de composição de dispersão sólida. Além disso, esta preparação farmacêutica é produzida utilizando um método de secagem por pulverização em que um solvente, tal como diclorometano, é ocasionalmente utilizado, o que requer uma preocupação com o meio ambiente e uma garantia de segurança.

Adicionalmente, a patente japonesa No. 3290970 revela, como meio para melhorar a absorção oral de um fármaco fracamente solúvel, uma preparação farmacêutica sólida contendo NSAIDs fracamente solúveis, uma base de polímero solúvel em água e um tensioactivo não iónico, que se caracteriza por os NSAIDs fracamente solúveis estarem num estado cristalino.

Adicionalmente, a patente WO 99/34832 revela uma composição que compreende uma cefalosporina amorfa, cristalograficamente estável e um processo para a sua preparação, indicando que a absorção oral pode ser melhorada tornando a cefalosporina amorfa. A patente japonesa disponível ao público com o No. de publicação 131071/2001 revela um processo para a preparação de cefditoreno pivoxil amorfo, em que a absorção oral pode ser melhorada tornando o cefditoreno pivoxil amorfo. Adicionalmente a patente WO 02/87588 revela um processo para produzir uma composição 4 ΕΡ1555024 amorfa, em que um polímero orgânico é misturado com cristais de cefditoreno pivoxil e a mistura obtida é moída.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

No entanto, os presentes inventores confirmaram que uma suspensão em que os cristais de cefditoreno pivoxil foram suficientemente suspensos, exibia uma absorção oral extremamente baixa em cães, em comparação com uma suspensão amorfa. Por outras palavras, verificou-se que o processo descrito na patente japonesa No.3290970 não era aplicável de forma prática ao cefditoreno pivoxil. Por outro lado, uma vez que o cefditoreno pivoxil amorfo é capaz de mudar para um estado cristalino, numa solução, é necessário melhorar uma composição farmacêutica de antibiótico compreendendo cefditoreno pivoxil amorfo.

Os presentes inventores verificaram agora que a cristalização de cefditoreno pivoxil amorfo era inibida misturando simplesmente cefditoreno pivoxil amorfo com um éster de sacarose de ácido gordo. Os presentes inventores também confirmaram que uma composição sólida que compreende uma mistura física de cefditoreno pivoxil amorfo e um éster de sacarose de ácido gordo era excelente em termos de absorção e efeito imediato. Esta verificação foi surpreendente porque se sabia que por formulação de fármacos tornados amorfos em preparações farmacêuticas, uma preparação farmacêutica obtida por mistura simples de ingredientes activos não era suficiente para a sua absorção e efeito imediato, em comparação com um composto de dispersão sólida ou um complexo solúvel com ciclodextrina, ou semelhantes. 5 ΕΡ1555024

Deste modo, um objectivo da presente invenção é proporcionar uma preparação farmacêutica de cefditoreno pivoxil que possa ser administrada com segurança a um paciente e não só melhora a capacidade de humedecimento do cefditoreno pivoxil, mas também melhora a absorção através do tracto intestinal, mantendo partículas amorfas com absorção oral elevada num líquido, por um longo período de tempo.

De acordo com a presente invenção, proporciona-se uma composição farmacêutica que compreende cefditoreno pivoxil amorfo e um éster de sacarose de ácido gordo, que pode ser obtido misturando ou granulando em húmido partículas que contêm cefditoreno pivoxil amorfo, com o éster de sacarose de ácido gordo, mantendo o cefditoreno pivoxil amorfo o seu estado de partícula. A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é vantajosa na medida em que o estado amorfo do cefditoreno pivoxil amorfo pode ser mantido durante um longo período de tempo e a absorção oral e efeito imediato do cefditoreno pivoxil são excelentes. Além disso, é esperado que a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção tenha uma capacidade de dispersão e eluição elevadas numa solução aquosa, devido à sua excelente capacidade de humedecimento. A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é vantajosa na medida em que o seu processo de produção é simples e não provoca quaisquer problemas de segurança e ambientais pois pode ser produzida simplesmente misturando partículas que contêm cefditoreno pivoxil amorfo e um éster de sacarose de ácido gordo ou semelhantes, sem utilização de nenhum solvente no processo de formulação. 6 ΕΡ1555024

BREVE DESCRIÇÃO DA FIGURA A Figura 1 mostra a alteração com o tempo nas concentrações de cefditoreno no sangue (n = 24, média ± D.P.) quando a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção (Exemplo 14) e a composição do exemplo de referência 6 foram administrados oralmente a adultos saudáveis.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Na composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, o cefditoreno pivoxil amorfo está presente no interior de partículas e está presente um éster de sacarose de ácido gordo no exterior das mesmas partículas. Exemplos destas partículas incluem partículas que consistem de cefditoreno pivoxil amorfo e partículas compostas por uma mistura de cefditoreno pivoxil amorfo e um ou mais aditivos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, polímeros solúveis em água) que não ésteres de sacarose de ácido gordo.

As partículas que contêm cefditoreno pivoxil amorfo a ser utilizado podem ser produtos disponíveis comercialmente, ou podem ser produzidos de acordo com um método conhecido. As partículas que consistem essencialmente de cefditoreno pivoxil amorfo podem ser produzidas de acordo com o método descrito na patente japonesa com o N° de publicação

No.64503/1991. As partículas que consistem essencialmente de cefditoreno pivoxil amorfo também podem ser produzidas, por exemplo, por precipitação de uma solução de cefditoreno pivoxil com um solvente orgânico com uma solubilidade baixa, precipitando uma solução de cefditoreno pivoxil em acetato de 7 ΕΡ1555024 etilo com éter isopropílico, por secagem por pulverização de uma solução de cefditoreno pivoxil, liofilizando uma solução de cefditoreno pivoxil, ou moendo cefditoreno pivoxil cristalino. Estas partículas podem ser produzidas de acordo com a publicação de patente japonesa disponível ao público, com o N° de publicação 131071/2001. As partículas compostas por uma mistura homogénea de cefditoreno pivoxil amorfo e um polímero solúvel em água podem ser produzidas, por exemplo, por co-precipitação de cefditoreno pivoxil e do polímero solúvel em água. Estas partículas podem ser produzidas de acordo com a patente WO 99/34832.

Pode-se adicionar um éster de sacarose de ácido gordo à composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, seleccionando de entre produtos disponíveis comercialmente. O éster de sacarose de ácido gordo pode ser, não se limitando em particular a, qualquer éster que é farmaceuticamente aceitável e alarga o período em que o cefditoreno pivoxil mantém o seu carácter amorfo. 'W preferido um éster hidrófilo com um valor de HLB elevado e, por exemplo, um com um valor de HLB superior a 10, de preferência 11 a 20. O valor de HLB pode ser calculado de acordo com "Standard Methods for Analysis of Fats and Oil" (1971) editado pela Japan Oil Chemist's Society. O éster de sacarose de ácido gordo pode ser utilizado individualmente, ou como uma mistura de dois ou mais tipos, se necessário. A quantidade de éster de sacarose de ácido gordo a ser adicionada é de 0,1 a 5 mg, com base numa quantidade equivalente a 100 mg de potência de cefditoreno pivoxil. 8 ΕΡ1555024

De preferência, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode também conter um polímero farmaceuticamente aceitável. 0 período de manutenção do carácter amorfo para o cefditoreno pivoxil amorfo pode ser acentuadamente alargado adicionando um polímero farmaceuticamente aceitável a partículas que contêm cefditoreno pivoxil amorfo, juntamente com um éster de sacarose de ácido gordo. 0 polímero farmaceuticamente aceitável a ser adicionado à composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser seleccionado de entre produtos disponíveis comercialmente. 0 polímero pode ser, não se limitando particularmente a, qualquer polímero que não iniba a duração do período de em que o cefditoreno pivoxil mantém o seu carácter amorfo, ou aumenta ainda mais o período em que o carácter amorfo é mantido. Pode-se utilizar de preferência um polímero solúvel em água farmaceuticamente aceitável.

Exemplos dos polímeros que podem ser utilizados incluem hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), metilcelulose (MC) , hidroxietilcelulose (HEC), polivinilpirrolidona (PVP), e hidroxipropilcelulose (HPC), e etc., de preferência, HPMC, MC, e HEC. 0 polímero pode ser utilizado isolado ou como uma mistura de dois ou mais, se necessário. A quantidade de polímero a ser adicionada às partículas que contêm cefditoreno pivoxil amorfo pode ser de 1 a 100 mg, 9 ΕΡ1555024 de preferência de 1 a 50 mg, com base numa quantidade equivalente a 100 mg de potência de cefditoreno pivoxil. A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é caracterizada por ser uma mistura ou um produto granulado em húmido em que os pós ou partículas que contêm cefditoreno pivoxil amorfo estão presentes num éster de sacarose de ácido gordo e, opcionalmente, um polímero farmaceuticamente aceitável e/ou um ou mais derivados farmaceuticamente aceitáveis, sendo mantidas as partículas amorfas. Nomeadamente, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é diferente de uma mistura em que um ingrediente activo é disperso noutros ingredientes, incluindo um éster de sacarose de ácido gordo, a um nível molecular, por exemplo, uma composição de dispersão sólida que é obtida dissolvendo um ingrediente activo e outros componentes, incluindo um éster de sacarose de ácido gordo, num solvente e em seguida removendo o solvente por destilação. A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser produzida, por exemplo, (1) misturando todos os tipos de ingredientes na forma de pó ou granular, (2) misturando todos os tipos de ingredientes numa forma sólida, com pulverização, ou (3) adicionando uma solução ligante que é obtida dissolvendo um agente de ligação ou semelhante, que não um ingrediente activo, num solvente (por exemplo, água purificada), a uma mistura de pó contendo o ingrediente activo e granulando em húmido a mistura obtida. A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser formulada em várias formas de dosagem como uma preparação farmacêutica adequada para administração oral. 10 ΕΡ1555024

Exemplos das preparações farmacêuticas adequadas para administração oral incluem pós, grânulos finos, grânulos, comprimidos e cápsulas. A preparação farmacêutica adequada para administração oral pode ser produzida por um método convencional utilizando um ou mais aditivos farmaceuticamente aceitáveis, tais como excipientes, agentes de enchimento, agentes de ligação, agentes humectantes, desintegrantes, tensioactivos, lubrificantes, agentes de dispersão, agentes tamponantes, conservantes, adjuvantes, antissépticos, agentes aromatizantes, agentes analgésicos e estabilizantes. A quantidade de cefditoreno pivoxil na composição farmacêutica varia, dependendo da sua forma de dosagem. Pode ser de 5 a 90% em peso, de preferência de 10 a 80% em peso, de toda a composição. A quantidade de administração para o tratamento e prevenção da infecção bacteriana ou semelhante, pode ser determinada adequadamente considerando a utilização, a idade e género do paciente, a gravidade dos sintomas e semelhantes. Uma dose adequada para um adulto pode ser de cerca de 300 a 800 mg por dia, que pode ser administrada diariamente como uma dose individual ou dividida.

EXEMPLOS A presente invenção será ilustrada em mais detalhe pelos exemplos seguintes que não pretendem restringir o âmbito da presente invenção.

Exemplos de referência 1 a 5 e exemplos 1 a 5 11 ΕΡ1555024

Obtiveram-se partículas que tensioactivos nas misturas de pó homogéneas misturando contêm cefditoreno pivoxil amorfo e razões de formulação apresentadas na tabela 1.

As partículas que contêm cefditoreno pivoxil amorfo utilizadas nos exemplos foram preparadas por co-precipitação de cefditoreno pivoxil e um polímero solúvel em água, de acordo com a patente WO 99/34832.

Tabela 1

Tensioactivo Razão da formulação (fármaco:tensioactivo) Exemplo de referência 1 100 mg potência: - Exemplo 1 éster de sacarose de ácido gordo (DK Ester SS, valor HLB = 20, Daiichi Kogyo Seiyaku Co.,Ltd.) 100 mg potência: 5 mg Exemplo 2 éster de sacarose de ácido gordo (DK Ester F-140, valor HLB = 13, Daiichi Kogyo Seiyaku Co.,Ltd.) 100 mg potência: 5 mg Exemplo 3 éster de sacarose de ácido gordo (DK Ester F-110, valor HLB = 11, Daiichi Kogyo Seiyaku Co.,Ltd.) 100 mg potência: 5 mg Exemplo 4 éster de sacarose de ácido gordo (Surfhope J-1811, valor HLB = 11, Mitsubishi Kagaku Foods Corporation) 100 mg potência: 5 mg Exemplo 5 éster de sacarose de ácido gordo (Surfhope J-1216, valor HLB = 16, Mitsubishi Kagaku Foods Corporation) 100 mg potência: 5 mg 12 ΕΡ1555024

Exemplo de referência 2 Polissorbato 80 (Nikkol ΤΟ-10M, Nikko Chemicals Co., Ltd. ) 100 mg potência: 5 mg Exemplo de referência 3 Polioxol 40 (Nikkol MYS-40, Nikko Chemicals Co., Ltd.) 100 mg potência: 5 mg Exemplo de referência 4 ΡΟΕ (105) POP (5) glicol (PEP-101, Freund Industrial Co., Ltd.) 100 mg potência: 5 mg Exemplo de referência 5 Laurilsulfato de sódio (Emal OS, Kao Corporation) 100 mg potência y : 5 mg

Exemplo de teste 1

Prepararam-se suspensões de modo que a concentração de cefditoreno pivoxil amorfo nas suspensões era de 10 mg/ml e adicionaram-se aditivos individuais às suspensões, nas razões de formulação apresentadas na tabela 1. Mais especificamente, adicionaram-se 350 ml de água ou 350 ml de uma solução aquosa de tensioactivo individual a cefditoreno pivoxil amorfo, com base numa quantidade equivalente a 3,5 g da sua potência, para obter cada uma das suspensões. O período de manutenção do carácter amorfo foi avaliado para as suspensões assim preparadas. O período de manutenção do carácter amorfo foi medido como se segue. Especificamente, as suspensões foram armazenadas a 25°C sob condições estanques ao ar e retiraram-se amostras imediatamente, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 7 dias, 10 dias, e 14 dias após a preparação. As suspensões amostradas foram centrifugadas e os resíduos resultantes foram secos sob pressão reduzida e submetidos a uma análise de difracção de raios-X. Os resultados são apresentados na tabela 2. 13 ΕΡ1555024

Tabela 2

Imediatamente após a preparação 1D 2D 3D 5D 7D 10D 14D Exemplo de referência 1 A A C C C C C C Exemplo 1 A A A A C C C C Exemplo 2 A A A C C C C C Exemplo 3 A A A C C C C C Exemplo 4 A A A c C C C C Exemplo 5 A A A c C C C C Exemplo de referência 2 C C C c C C c C Exemplo de referência 3 C C C c C C c c Exemplo de referência 4 A c c c C C c c Exemplo de referência 5 A A c c C C c c C: Cristalino A: Amorfo A cristalização de cefditoreno pivoxil amorfo foi estimulada com outros tensioactivos que não ésteres de sacarose de ácido gordo, enquanto que o período de manutenção do carácter amorfo foi alargado com ésteres de sacarose de ácido gordo.

Exemplos 6 a 13

Obtiveram-se misturas de pó homogéneas misturando partículas que contêm cefditoreno pivoxil amorfo, 14 ΕΡ1555024 tensioactivos e polímeros nas razões de formulação apresentadas na tabela 3.

Tabela 3

Tensioactivo Polímero Razão de formulação (fármaco:tensioactivo: polímero) Exemplo 6 Ester de sacarose de ácido gordo 100 mg potência:0.1 mg:- Exemplo 7 Éster de sacarose de ácido gordo HPMC 100 mg potência:0.1 mg:l mg Exemplo 8 Éster de sacarose de ácido gordo HPMC 100 mg potência:0.1 mg:100 mg Exemplo 9 Éster de sacarose de ácido gordo HPMC 100 mg potência:5 mg:1 mg Exemplo 10 Éster de sacarose de ácido gordo HPMC 100 mg potência:5 mg:50 mg Exemplo 11 Éster de sacarose de ácido gordo MC 100 mg potência:5 mg:50 mg Exemplo 12 Éster de sacarose de ácido gordo HEC 100 mg potência:5 mg:50 mg Exemplo 13 Éster de sacarose de ácido gordo 100 mg potência:100 mg:- Éster de sacarose de ácido gordo: DK Ester SS, valor HLB = 20, Daiichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd. HPMC (hidroxipropilmetilcelulose): TC-5R, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. MC (metilcelulose): Metolose SH-4, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 15 ΕΡ1555024 HEC (hidroxietilcelulose): HEC Daicel SP400, Daicel Chemical Industries, Ltd.

Exemplo de teste 2

As suspensões foram preparadas de modo que a concentração de cefditoreno pivoxil amorfo nas suspensões era de 10 mg/ml e adicionaram-se aditivos adicionais às suspensões nas razões de formulação apresentadas na Tabela 3. Mais especificamente, dissolveu-se um éster de sacarose de ácido gordo (DK Ester SS) e um polímero individual em 350 ml de água e a solução aquosa resultante foi adicionada a cefditoreno pivoxil amorfo, com base numa quantidade equivalente a 3,5 g da sua potência, para se obter cada uma das suspensões. O período de manutenção do carácter amorfo foi avaliado para as suspensões assim preparadas. O período de manutenção do carácter amorfo foi medido como se segue. Especificamente, as suspensões foram armazenadas a 25°C sob condições estanques ao ar e retiraram-se amostras imediatamente, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 7 dias, 10 dias, e 14 dias após a preparação. As suspensões amostradas foram centrifugadas e os resíduos resultantes foram secos sob pressão reduzida e submetidos a análise de difracção de raios-X. Os resultados são apresentados na tabela 4.

Tabela 4 éster de Polimero Imediatamente 1D 2D 3D 5D 7D 10D 14D sacarose misto* após a de ácido gordo misto* preparação 16 ΕΡ1555024

Exemplo de referência 1 A A C C C C c c Exemplo 6 0,1 mg - A A A C c C c c Exemplo 7 0,1 mg HPMC 1 mg A A A c c C c c Exemplo 8 0,1 mg HPMC 100 mg A A A A c C c c Exemplo 1 5 mg - A A A A c C c c Exemplo 9 5 mg HPMC 1 mg A A A A c C c c Exemplo 10 5 mg HPMC 50 mg A A A A A A A c Exemplo 11 5 mg MC 50 mg A A A A A A c c Exemplo 12 5 mg HEC 50 mg A A A A A A c c Exemplo 13 10 0 mg - A A A A A C c c C: cristalino A: Amorfo * formulado com base numa quantidade equivalente a 100 mg da potência de cefditoreno pivoxil amorfo.

Observou-se o alargamento do período em que se mantém o carácter amorfo com a adição de apenas 0,1 mg de ésteres de sacarose de ácido gordo. Além disso, observou-se um novo alargamento do período em que se mantém o carácter amorfo com a adição de mais polímeros.

Exemplos de referência 6 e 7 e exemplo 14

Prepararam-se comprimidos com as razões de formulação apresentadas na tabela 5. As soluções de ligação foram obtidas dissolvendo um agente de ligação no exemplo de referência 6, hidroxipropilmetilcelulose no exemplo de referência 7, e um éster de sacarose de ácido gordo e hidroxipropilmetilcelulose no exemplo 14, respectivamente, em água purificada. Em seguida, adicionou-se uma quantidade adequada de cada uma das soluções acima mencionadas a uma 17 ΕΡ1555024 mistura de pó do resto dos ingredientes e a mistura foi granulada em húmido por um método convencional. Removeu-se então a água purificada por destilação, para obter os grânulos. Os grânulos (200 mg) foram comprimidos para se obterem comprimidos planos.

Tabela 5

Exemplo de referência 6 Exemplo de referência 7 Exemplo 14 Partículas contendo equivalente a equivalente a equivalente a cefditoreno pivoxil 100 mg 100 mg 100 mg amorfo potência potência potência Caseinato de sódio 50 mg - - Éster de sacarose de ácido gordo 5 mg Hidroxipropilmetil celulose 4 0 mg 4 0 mg Desintegrante 30 mg 30 mg 30 mg Agente ligante 2 0 mg - - Excipiente Equilíbrio equilíbrio equilíbrio Total 1000 mg 1000 mg 1000 mg

Exemplo de teste 3 A capacidade de humedecimento foi avaliada para os comprimidos obtidos nos exemplos de referência 6 e 7, e Exemplo 14. Adicionaram-se aos comprimidos obtidos 10 μΐ de água, gota a gota e mediu-se o tempo necessário para que as gotas de água fossem completamente absorvidas nos comprimidos. Os resultados são apresentados na tabela 6.

Tabela 6 1 2 3 Média D.P. Exemplo de referência 6 431 422 427 427 5 18 ΕΡ1555024

Exemplo de referência 7 745 584 648 659 81 Exemplo 14 289 155 233 226 67 (Unidade: segundo)

Os comprimidos que contêm caseinato de sódio (Exemplo de referência 6) exibiram velocidades de infiltração de água mais rápidas do que os comprimidos sem caseinato de sódio e um éster de sacarose de ácido gordo (Exemplo de referência 7) . Além disso, os comprimidos que contêm um éster de sacarose de ácido gordo (Exemplo 14) exibiam velocidades de infiltração de água marcadamente mais rápidas do que os comprimidos sem caseinato. Verificou-se que a composição de acordo com a presente invenção tem uma capacidade de humedecimento melhorada, em comparação com a produzida utilizando métodos para melhorar o humedecimento.

Exemplo de teste 4

Os grânulos obtidos no exemplo de referência 6 e exemplo 14 foram avaliados quanto à sua absorção oral em humanos. Especificamente, fez-se um teste cruzado com 24 adultos saudáveis. Os grânulos (1000 mg) foram administrados oralmente com 150 ml de água sob condições de jejum e recolheram-se amostras de sangue após determinadas horas, para medir a concentração no sangue, por HPLC. Os resultados são apresentados nas tabelas 7 e 8 e Figura 1.

Tabela 7

Tempo Exemplo de referência 6 Exemplo 14 (horas) Cone. média D.P. Cone. média D.P. no sangue no sangue 0,5 0,49 0,28 0,79 0,32 0,75 0,76 0,36 1,21 0,37 19 ΕΡ1555024 1 0,90 0,33 1,24 0,31 1,5 0, 95 0,27 1,10 0,29 2 0,81 0,23 0,84 0,28 2,5 0, 65 0,20 0, 65 0,20 3 0,48 0,14 0,47 0,17 4 0,26 0,09 0,27 0,10 5 0,16 0,05 0,16 0,08 6 0,09 0,04 0,09 0,04 8 0,01 0,03 0,01 0,03 (Unidade: yg/ml)

Tabela 8

Cone. máxima no sangue (Cmax) (yg/ml) área sob a curva de conc. no Sangue (AUC) (yg-hr/ml) Tempo para atingir a conc. máxima no sangue (Tmax) (hr) média D.P. média D.P. média D.P. Exemplo de referência 6 1, 07 0,28 2,85 0,66 1,46 0,48 Exemplo 14 1,30 0,33 3,30 0,90 0,96 0,28

Em comparação com os grânulos convencionais com absorção oral melhorada (Exemplo de referência 6) , a composição de acordo com a presente invenção (Exemplo 14) exibia aumento na concentração máxima no sangue (Cmax) e na área sob a curva da concentração no sangue (AUC) e a redução no tempo necessária para se obter a concentração máxima no sangue (Tmax), que mostra que a sua absorção oral e efeito imediato estão significativamente melhoradas.

Lisboa, 11 de Novembro de 2010 20

Claims

ΕΡ1555024 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica que cefditoreno pivoxil amorfo e um éster de sacarose de ácido gordo que pode ser obtido misturando ou granulando em húmido partículas que contêm cefditoreno pivoxil amorfo com o éster de sacarose de ácido gordo, mantendo o cefditoreno pivoxil amorfo o seu estado de partícula, em que a referida composição farmacêutica contém 0,1 a 5 mg do éster de sacarose de ácido gordo com base numa quantidade equivalente a 100 mg da potência de cefditoreno pivoxil.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, que compreende ainda um polímero farmaceuticamente aceitável.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, em que o polímero é um ou mais dos polímeros solúveis em água seleccionados de entre hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, hidroxietilcelulose, polivinilpirrolidona, e hidroxipropilcelulose.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2 ou 3, que contém 1 a 100 mg do polímero com base numa quantidade equivalente a 100 mg de potência de cefditoreno pivoxil.
5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, que compreende ainda um ou mais aditivos farmaceuticamente aceitáveis. Lisboa, 11 de Novembro de 2010 1