CN1694709A - 具有改善的口服吸收性的抗菌药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及头孢托仑匹伏酯药物制剂，其能够被安全地施用于患者，并且不仅可改善头孢托仑匹伏酯的润湿性，而且可在液体中长时间保持具有高口服吸收性的无定形颗粒从而改善通过胃肠道的吸收性。具体而言，本发明涉及包含无定形头孢托仑匹伏酯和脂肪酸糖酯的药物组合物，其通过将含有无定形头孢托仑匹伏酯的颗粒与脂肪酸糖酯进行混合或湿法制粒获得，同时无定形头孢托仑匹伏酯保持其颗粒状态。

Description

具有改善的口服吸收性的抗菌药物组合物
                        发明背景
发明领域
本发明涉及具有改善的口服吸收性的抗菌药物组合物，更具体而言，涉及包含无定形头孢托仑匹伏酯的抗菌药物组合物。
背景技术
抗菌化合物头孢托仑是式(A)所示的头孢烯(cephem)化合物：
其化学名是(+)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。日本特公平3-64503号公报中以化学名7-[2-甲氧基亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-甲酸(顺式异构体)对该化合物进行了描述。
头孢托仑的新戊酰氧基甲基酯被称作头孢托仑匹伏酯，其中头孢烯化合物2位上的羧酸基团被新戊酰氧基甲基酯化，目的是改善其口服施用时通过消化道的吸收性(下文称作“口服吸收性”)。该前药化合物如式(B)所示：
并且其化学名为(-)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸2，2-二甲基丙酰氧基甲基酯。通常认为该酯化合物比原始的酸形式的药物具有更高的口服吸收性。然而，头孢托仑的酯化没有必然地导致口服吸收性的增加或改善达到令人满意的水平。
为了改善头孢托仑匹伏酯的口服吸收性，已经提出了其中向头孢托仑匹伏酯中加入环糊精或为水溶性聚合物纤维素衍生物的羟丙基纤维素的药物制剂(日本特公平6-78234号公报和特开平7-17866号公报)。然而，向头孢托仑匹伏酯中加入环糊精极大地加重了头孢托仑匹伏酯的苦味，而通过加入羟丙基纤维素获得的药物片剂或颗粒剂体积变大，这使得口服施用变得困难。
为了解决这些问题，最近已经提出了其中向头孢托仑匹伏酯中加入水溶性酪蛋白酸盐的药物制剂(日本特许第2831135号公报)。然而，该制剂不能被施用于对牛奶过敏的患者，因为酪蛋白是来自牛奶的蛋白质。
因此，需要一种其中头孢托仑匹伏酯能被安全地施用于患者并且可确保其口服吸收性足够好以便能产生其预期的药学效果的药物制剂。
另一方面，作为改善溶解性差的药物的口服吸收性的手段，在WO96/19239中公开了通过在聚合物基质和非离子表面活性剂存在下将溶解性差的药物无定形化而获得的固体组合物。其公开内容称当分散在液体中时上述组合物保持其无定形状态，并且当口服施用于犬时最大血药浓度(Cmax)和血药浓度曲线下面积(AUC)增加，也就是说，可改善口服吸收性。然而，没有实现缩短达到最大血药浓度所需时间(其是瞬即效应的指数)的效果。另外，所公开的固体组合物的显著特征在于药物、聚合物基质和非离子表面活性剂是以分子状态混合的，即是固体分散体组合物的状态。此外，这种药物制剂用喷雾干燥方法制备，其中有时使用溶剂如二氯甲烷，其需要考虑环境问题并确保安全性。
此外，作为改善溶解性差的药物的口服吸收性的手段，日本特许第3290970号公报公开了一种固体药物制剂，该制剂含有溶解性差的NSAIDs、水溶性聚合物基质和非离子表面活性剂，其特征在于溶解性差的NSAIDs是结晶状态。
此外，WO 99/34832公开了包含结晶学稳定的、无定形头孢菌素的组合物，并公开了其制备方法，表明通过将头孢菌素无定形化能够改善口服吸收性。日本特开2001-131071号公报公开了制备无定形头孢托仑匹伏酯的方法，其中通过将头孢托仑匹伏酯无定形化可改善口服吸收性。此外，WO 02/87588公开了制备无定形组合物的方法，其中将有机聚合物与头孢托仑匹伏酯晶体混合并研磨获得的混合物。
                         发明概述
然而，本发明人证实了其中头孢托仑匹伏酯晶体被充分混悬的混悬液与无定形混悬液相比在犬中具有极低的口服吸收性。换言之，发现日本特许第3290970号公报中公开的方法实际上不能应用于头孢托仑匹伏酯。另一方面，由于在溶液中无定形头孢托仑匹伏酯易于变成结晶状态，因此仍然需要改善包含无定形头孢托仑匹伏酯的抗菌药物组合物。
本发明人现已发现通过简单地混合无定形头孢托仑匹伏酯与脂肪酸糖酯即可抑制无定形头孢托仑匹伏酯的结晶。本发明人还证实了包含无定形头孢托仑匹伏酯与脂肪酸糖酯物理混合物的固体组合物在其吸收性和瞬即效应方面极佳。这一发现是令人惊讶的，因为已知当将无定形药物制成药物制剂时，通过简单混合活性成分获得的药物制剂与固体分散体复合物或利用环糊精等的可溶性复合物相比其吸收性和瞬即效应是不足够好的。
因此，本发明的目的是提供一种头孢托仑匹伏酯药物制剂，其能被安全地施用于患者，并且不仅可改善头孢托仑匹伏酯的润湿性，而且可通过在液体中长时间保持具有高口服吸收性的无定形颗粒而进一步改善通过肠道的吸收性。
根据本发明，其提供了包含无定形头孢托仑匹伏酯和脂肪酸糖酯的药物组合物，其可通过将含有无定形头孢托仑匹伏酯的颗粒与脂肪酸糖酯进行混合或湿法制粒获得，同时无定形头孢托仑匹伏酯保持其颗粒状态。
本发明的药物组合物是有利的，因为可长时间保持头孢托仑匹伏酯的无定形状态，并且头孢托仑匹伏酯的口服吸收性和瞬即效应极佳。此外，由于其极佳的润湿性，预计本发明的药物组合物在水性溶液中具有高的分散性和溶出性。本发明的药物组合物是有利的，因为其制备方法简单并且不引起任何安全性或环境问题，因为它通过简单地将含有无定形头孢托仑匹伏酯的颗粒与脂肪酸糖酯等进行混合即可制备，在制备过程中无需使用任何溶剂。
                         附图简要说明
图1显示了当将本发明的药物组合物(实施例14)和参比例6的组合物口服施用于健康成年人时，头孢托仑在血中的浓度随时间的变化(n＝24，平均值±S.D.)。
                         发明详述
在本发明的药物组合物中，无定形头孢托仑匹伏酯存在于颗粒的内部，脂肪酸糖酯存在于该颗粒的外部。所述颗粒的例子包括基本上由无定形头孢托仑匹伏酯组成的颗粒和由无定形头孢托仑匹伏酯与一种或多种脂肪酸糖酯之外的可药用添加剂(例如，水溶性聚合物)的混合物组成的颗粒。
所用的含有无定形头孢托仑匹伏酯的颗粒可以是可商购获得的产品或者可以按照已知方法制备。基本上由无定形头孢托仑匹伏酯组成的颗粒可以按照日本特公平3-64503号公报中所述的方法制备。基本上由无定形头孢托仑匹伏酯组成的颗粒也可以例如通过用具有低溶解度的有机溶剂沉淀头孢托仑匹伏酯溶液、通过用二异丙醚沉淀在乙酸乙酯中的头孢托仑匹伏酯溶液、通过喷雾干燥头孢托仑匹伏酯溶液、通过冷冻干燥头孢托仑匹伏酯溶液或者通过研磨晶体头孢托仑匹伏酯来制备。所述颗粒可以按照日本特开2001-131071号公报来制备。由无定形头孢托仑匹伏酯与水溶性聚合物的均匀混合物组成的颗粒可以例如通过共沉淀头孢托仑匹伏酯和水溶性聚合物来制备。所述颗粒可以按照WO 99/34832来制备。
所用的加入本发明的药物组合物中的脂肪酸糖酯可以从可商购获得的产品中选择。
脂肪酸糖酯可以是但不具体局限于可药用的和可延长无定形头孢托仑匹伏酯的无定形保持时间的任何酯。优选具有高HLB值的亲水性酯，例如，可以使用HLB值大于10、优选11至20的酯。HLB值可以按照由日本油化学协会编辑的“基准油脂分析试验法”(1971)来计算。脂肪酸糖酯可以单独使用或者如果必要可以以它们的两种或多种的混合物形式进行使用。
所加入的脂肪酸糖酯的量可以是0.1至100mg，优选0.1至5mg，以相当于100mg头孢托仑匹伏酯效价的量为基准。
优选地，本发明的药物组合物还可以含有可药用聚合物。无定形头孢托仑匹伏酯的无定形保持时间可以通过向含有无定形头孢托仑匹伏酯的颗粒中加入可药用聚合物和脂肪酸糖酯而被显著延长。
所用的加入本发明的药物组合物中的可药用聚合物可以从可商购获得的产品中选择。
该聚合物可以是但不具体局限于不抑制无定形头孢托仑匹伏酯的无定形保持时间的延长或进一步延长无定形保持时间的任何聚合物。可以优选使用可药用的水溶性聚合物。
可使用的聚合物的例子包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基纤维素(HEC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羟丙基纤维素(HPC)等，优选HPMC、MC和HEC。聚合物可以单独使用，或者如果必要可以以它们的两种或多种的混合物形式使用。
加入含有无定形头孢托仑匹伏酯的颗粒中的聚合物的量可以是1至100mg，优选1至50mg，以相当于100mg头孢托仑匹伏酯效价的量为基准。
本发明的药物组合物的特征在于它是混合物或湿法制粒产品，其中含有无定形头孢托仑匹伏酯的粉末或颗粒存在于脂肪酸糖酯和任选地可药用聚合物和/或一种或多种可药用添加剂中，同时保持为无定形颗粒。即本发明的药物组合物与其中活性成分以分子水平分散在包括脂肪酸糖酯在内的其它成分中的混合物例如通过将活性成分和包括脂肪酸糖酯在内的其它组分溶解在溶剂中、然后通过蒸馏除去溶剂获得的固体分散体组合物显著不同。本发明的药物组合物可以例如通过以下方法制备：(1)将所有种类的粉末或颗粒形式的成分以原形混合，(2)将所有种类的固体形式的成分混合，同时粉碎，或者(3)向含有活性成分的粉末混合物中加入粘合溶液并将获得的混合物湿法制粒，所述的粘合溶液通过将活性成分以外的粘合剂等溶解在溶剂(例如纯化水)中获得。
作为适于口服施用的药物制剂，本发明的药物组合物可以被制成各种剂型。适于口服施用的药物制剂的例子包括散剂、细粒剂、颗粒剂、片剂和胶囊剂。适于口服施用的药物制剂可以通过普通方法用一种或多种通常使用的可药用添加剂来制备，例如赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、分散剂、缓冲剂、防腐剂、溶解辅剂、抗菌剂、矫味剂、止痛剂和稳定剂等。
药物组合物中头孢托仑匹伏酯的量随其剂型而变化。它可以是整个组合物的5-90％重量、优选10-80％重量。治疗和预防细菌感染等的施用量可以根据用法、患者的年龄和性别、症状的严重程度等来酌情确定。用于成年人的合适剂量可以是每天约300至800mg，其可以以单剂量或多个分剂量每天施用。
                         实施例
以下实施例进一步详细地阐述了本发明，但这些实施例并非旨在限制本发明的范围。
参比例1-5和实施例1-5
通过以表1中所示的配制比例混合含有无定形头孢托仑匹伏酯的颗粒和表面活性剂获得均匀的粉末混合物。
实施例中所用的含有无定形头孢托仑匹伏酯的颗粒按照WO 99/34832通过共沉淀头孢托仑匹伏酯和水溶性聚合物制备得到。
                              表1
表面活性剂     配制比例(药物：表面活性剂)
参比例1 -  100mg效价：-
实施例1 脂肪酸糖酯(DK Ester SS，HLB值＝20，Daiichi Kogyo Seiyaku Co.，Ltd.) 100mg效价：5mg
实施例2 脂肪酸糖酯(DK Ester F-140，HLB值＝13，Daiichi Kogyo Seiyaku Co.，Ltd.) 100mg效价：5mg
实施例3 脂肪酸糖酯(DK Ester F-110，HLB值＝11，Daiichi Kogyo Seiyaku Co.，Ltd.) 100mg效价：5mg
实施例4 脂肪酸糖酯(Surfhope J-1811，HLB值＝11，Mitsubishi Kagaku FoodsCorporation) 100mg效价：5mg
实施例5 脂肪酸糖酯(Surfhope J-1216，HLB值＝16，Mitsubishi Kagaku FoodsCorporation) 100mg效价：5mg
参比例2 聚山梨酯80(Nikkol TO-10M，Nikko Chemicals Co.，Ltd.) 100mg效价：5mg
参比例3 聚乙二醇40(Nikkol MYS-40，Nikko Chemicals Co.，Ltd.) 100mg效价：5mg
参比例4  POE(105)POP(5)乙二醇(PEP-101，Freund Industrial Co.，Ltd.) 100mg效价：5mg
参比例5 十二烷基硫酸钠(Emal OS，KaoCorporation) 100mg效价：5mg
试验实施例1
制备混悬液，使混悬液中无定形头孢托仑匹伏酯的浓度为10mg/ml并且将各个添加剂以表1中所示的配制比例加入各混悬液中。更具体而言，将350ml水或350ml单个表面活性剂的水溶液加入无定形头孢托仑匹伏酯中，以相当于3.5g无定形头孢托仑匹伏酯效价的量为基准，以获得每个混悬液。评价如此制备的混悬液的无定形保持时间。
如下测定无定形保持时间。具体而言，在密闭条件下将各混悬液贮存在25℃下并在制备后立即、1天、2天、3天、5天、7天、10天和14天取样。将取样混悬液离心，将所得残留物在减压下干燥并进行粉末X-射线衍射分析。结果如表2中所示。
                              表2
 制备后立即取样 1天 2天 3天 5天 7天 10天 14天
参比例1     A   A   C   C   C   C   C   C
实施例1     A   A   A   A   C   C   C   C
实施例2     A   A   A   C   C   C   C   C
实施例3     A   A   A   C   C   C   C   C
实施例4     A   A   A   C   C   C   C   C
实施例5     A   A   A   C   C   C   C   C
参比例2     C   C   C   C   C   C   C   C
参比例3     C   C   C   C   C   C   C   C
参比例4     A   C   C   C   C   C   C   C
参比例5     A   A   C   C   C   C   C   C
C：晶体    A：无定形
除脂肪酸糖酯之外的表面活性剂刺激无定形头孢托仑匹伏酯结晶，而脂肪酸糖酯延长了无定形保持时间。
实施例6-13
通过以表3中所示的配制比例混合含有无定形头孢托仑匹伏酯的颗粒、表面活性剂和聚合物获得均匀的粉末混合物。
表3
表面活性剂 聚合物            配制比例(药物：表面活性剂：聚合物)
实施例6 脂肪酸糖酯 -  100mg效价：0.1mg：-
实施例7 脂肪酸糖酯 HPMC  100mg效价：0.1mg：1mg
实施例8 脂肪酸糖酯 HPMC  100mg效价：0.1mg：100mg
实施例9 脂肪酸糖酯 HPMC  100mg效价：5mg：1mg
实施例10 脂肪酸糖酯 HPMC  100mg效价：5mg：50mg
实施例11 脂肪酸糖酯 MC  100mg效价：5mg：50mg
实施例12 脂肪酸糖酯 HEC  100mg效价：5mg：50mg
实施例13 脂肪酸糖酯 -  100mg效价：100mg：-
脂肪酸糖酯：DK Ester SS，HLB值＝20，Daiichi Kogyo Seiyaku Co.，Ltd。
HPMC(羟丙基甲基纤维素)：TC-5R，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd。
MC(甲基纤维素)：Metholose SH-4，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd。
HEC(羟乙基纤维素)：HEC Daicel SP400，Daicel Chemical Industries，Ltd。
试验实施例2
制备混悬液，使混悬液中无定形头孢托仑匹伏酯的浓度为10mg/ml并且将各个添加剂以表3中所示的配制比例加入各混悬液中。更具体而言，将脂肪酸糖酯(DK Ester SS)和单个聚合物溶解在350ml水中，并将所得水溶液加入无定形头孢托仑匹伏酯中，以相当于3.5g无定形头孢托仑匹伏酯效价的量为基准，以获得每个混悬液。评价如此制备的混悬液的无定形保持时间。
如下测定无定形保持时间。具体而言，在密闭条件下将各混悬液贮存在25℃下并在制备后立即、1天、2天、3天、5天、7天、10天和14天取样。将取样混悬液离心，将所得残留物在减压下干燥并进行粉末X-射线衍射分析。结果如表4中所示。
表4
混合的脂肪酸糖酯* 混合的聚合物* 在制备后立即取样 1天 2天 3天 5天 7天 10天 14天
参比例1   -   -     A   A   C   C   C   C   C   C
实施例6   0.1mg   -     A   A   A   C   C   C   C   C
实施例7   0.1mg   HPMC1mg     A   A   A   C   C   C   C   C
实施例8   0.1mg   HPMC100mg     A   A   A   A   C   C   C   C
实施例1   5mg   -     A   A   A   A   C   C   C   C
实施例9   5mg   HPMC1mg     A   A   A   A   C   C   C   C
实施例10   5mg   HPMC50mg     A   A   A   A   A   A   A   C
实施例11   5mg   MC50mg     A   A   A   A   A   A   C   C
实施例12   5mg   HEC50mg     A   A   A   A   A   A   C   C
实施例13   100mg   -     A   A   A   A   A   C   C   C
C：晶体    A：无定形
*以相当于100mg无定形头孢托仑匹伏酯效价的量为基准进行配制。
仅加入0.1mg脂肪酸糖酯就观察到了无定形保持时间的延长。此外，进一步加入聚合物观察到了无定形保持时间的进一步延长。
参比例6和7以及实施例14
用表5中所示的配制比例制备片剂。通过将参比例6中的粘合剂、参比例7中的羟丙基甲基纤维素和实施例14中的脂肪酸糖酯和羟丙基甲基纤维素分别溶解在纯化水中获得粘合溶液。之后，将合适量的每种上述粘合溶液加入其余成分的粉末混合物中，并通过普通方法将混合物进行湿法制粒。然后通过蒸馏除去纯化水以获得颗粒。压制颗粒(200mg)以获得平片。
表5
  参比例6   参比例7   实施例14
含有无定形头孢托仑匹伏酯的颗粒 相当于100mg效价 相当于100mg效价 相当于100mg效价
酪蛋白酸钠     50mg     -     -
脂肪酸糖酯     -     -     5mg
羟丙基甲基纤维素 - 40mg 40mg
崩解剂     30mg     30mg     30mg
粘合剂     20mg     -     -
赋形剂     余量     余量     余量
总计     1000mg     1000mg     1000mg
试验实施例3
评价在参比例6和7以及实施例14中获得的片剂的润湿性。向所得片剂滴加10μl水，测定水滴被完全吸收入片剂所需的时间。结果如表6中所示。
                           表6
   1    2    3  平均值   S.D.
  参比例6   431   422   427   427   5
  参比例7   745   584   648   659   81
  实施例14   289   155   233   226   67
                                         (单位：秒)
含有酪蛋白酸钠的片剂(参比例6)比不含有酪蛋白酸钠和脂肪酸糖酯的片剂(参比例7)具有更快的水渗入速度。此外，含有脂肪酸糖酯的片剂(实施例14)比含有酪蛋白酸钠的片剂具有显著更快的水渗入速度。显示本发明的组合物与用常规润湿性改善方法制备的那些组合物相比具有显著改善的润湿性。
试验实施例4
在人中评价参比例6和实施例14中获得的颗粒剂的口服吸收性。具体而言，用24个健康成年人进行交叉试验。在禁食条件下辅以150ml水口服施用颗粒剂(1000mg)，并在给定小时后采集血样以通过HPLC测定血药浓度。结果如表7和8以及图1中所示。
                          表7
    时间(小时)          参比例6          实施例14
 平均血药浓度     S.D.  平均血药浓度    S.D.
    0.50.7511.522.534568     0.490.760.900.950.810.650.480.260.160.090.01   0.280.360.330.270.230.200.140.090.050.040.03     0.791.211.241.100.840.650.470.270.160.090.01   0.320.370.310.290.280.200.170.100.080.040.03
                                              (单位：μg/ml)
                                      表8
最大血药浓度(Cmax)(μg/ml)     血药浓度曲线下面积(AUC)(μg.小时/ml) 达到最大血药浓度的时间(Tmax)(小时)
 平均值   S.D.  平均值     S.D.  平均值    S.D.
  参比例6   1.07  0.28   2.85    0.66   1.46    0.48
  实施例14   1.30  0.33   3.30    0.90   0.96    0.28
与具有改善的口服吸收性的常规颗粒(参比例6)相比，本发明的组合物(实施例14)显示出最大血药浓度(Cmax)和血药浓度曲线下面积(AUC)增加且达到最大血药浓度所需的时间(Tmax)减少，这表明它的口服吸收性和瞬即效应被显著改善。

Claims (6)

1.包含无定形头孢托仑匹伏酯和脂肪酸糖酯的药物组合物，其可通过将含有无定形头孢托仑匹伏酯的颗粒与脂肪酸糖酯进行混合或湿法制粒获得，同时无定形头孢托仑匹伏酯保持其颗粒状态。
2.权利要求1的药物组合物，其含有0.1至100mg脂肪酸糖酯，以相当于100mg头孢托仑匹伏酯效价的量为基准。
3.权利要求1或2的药物组合物，其还包含可药用聚合物。
4.权利要求3的药物组合物，其中所述的聚合物是一种或多种选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基纤维素的水溶性高聚物。
5.权利要求3或4的药物组合物，其含有1至100mg聚合物，以相当于100mg头孢托仑匹伏酯效价的量为基准。
6.权利要求1至4中任一项的药物组合物，其还包含一种或多种可药用添加剂。
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