CN1874759A - 不愉快味道改善了的包覆制剂的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明可以如下制造不愉快味道得到改善的包覆制剂：对含有药物化合物和蜡状物质的素片剂施行加热处理，在该蜡状物质表面润湿的温度下，加入粉末状蜡状物质，在该素片剂表面施行热熔融包衣。进一步使用溶解或分散了甜味剂和粘合剂的粘合液，用湿式法造粒得到甜味细颗粒，将其与该包覆制剂混合，可以进一步改善服用性。

Description

不愉快味道改善了的包覆制剂的制造方法
技术领域
本发明涉及包覆制剂的制造方法，特别是涉及含有具有不愉快味道的药物化合物的包覆制剂的制造方法。
背景技术
药品伴有苦味等不愉快味道的场合，患者以口服制剂(特别是散剂或颗粒剂)服用特别困难。因此，为了掩盖服用时在口中的不愉快味道，一般施行包覆等加工。在表面形成白糖等的膜来掩盖苦味的膜包衣法是公知的，但该糖衣工序非常烦杂。另外，在这些场合，通常是在将药物成型为颗粒、片剂等之后再包覆，粒径越小，越易于粉末化，防止不愉快味道的渗出也困难。虽然还有添加矫味剂的方法(参见专利文献1)，但因药物种类的不同，效果也不充分。
一般作为最常使用的包覆制剂的制造方法，包括在粒状物质的表面包覆蜡状物质或者水不溶性高分子等在口中不溶解的包衣剂的方法(参见专利文献2或3)。以往，特别在使用水不溶性高分子作为包衣剂的场合(参见专利文献3)，一直在使用将包衣剂溶解在有机溶剂中，施行喷雾包衣的方法等。然而，使用有机溶剂存在对操作者在卫生上有不良影响、造成环境污染和残留在制剂中等许多问题。包衣前进行造粒时，作为粘合剂，使用甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲基铵等水不溶性高分子物质的场合(参见专利文献4)，在造粒时，也必须使用大量的有机溶剂。因此，和喷雾包衣一样，存在造粒操作时和干燥时的爆炸或者服用时残留有机溶剂等与安全性有关的问题。
作为不使用有机溶剂制造包覆制剂的方法，公开了一种包覆药剂的制造方法，其特征在于，在蜡类熔点以上的温度下热处理蜡类成为固形药剂(参见专利文献2)。另外，还公开了使用水，用湿式法对含有蜡状物质的混合物进行造粒，在蜡状物质熔点以上的温度下加热处理的方法(参见专利文献5)。用这些方法，掩盖效果提高，通过使蜡状物质完全熔融，颗粒易于完全被包覆。特别是溶解性低的脂溶性药物，溶出性降低，药物在体内吸收时成为障碍。另外，还有以下方法：在蜡状物质的熔点以上的温度下加热处理含有蜡状物质的混合物，进行造粒，把水不溶性高分子化合物的粉末作为包衣剂，在蜡状物质熔点以上的温度下进行熔融包衣的方法(参见专利文献6)。但是，把粉末状水不溶性高分子化合物作为包衣剂的场合，难于均匀地附着到粒状物上。
还公开了一种包覆制剂，其通过将蜡状物质与原药等一起混合，用干式法造粒后，进行加热处理，使蜡状物质至少覆盖表面而得到(参见专利文献7)。但是，被指出该包覆制剂的掩盖不完全，因此原药显露在颗粒表面，能感到苦味。
专利文献1：特开平2-56416号公报
专利文献2：特开平1-287021号公报
专利文献3：特开平3-83922号公报
专利文献4：特开平2-96516号公报
专利文献5：特开平7-188058号公报
专利文献6：特再平9-506543号公报
专利文献7：特开平4-300821号公报
发明内容
本发明的目的在于提供不愉快味道改善了而有效成分的药效显现和治疗效果没有减弱的包覆制剂的制造方法。
为了满足上述制剂方面的要求，进行了悉心研究。结果发现对含有药物化合物和蜡状物质的素片剂施行加热处理，在该蜡状物质表面润湿的温度下，加入粉末状蜡状物质，在该素片剂表面施行热熔融包衣，由此可以得到溶出性得到保证、不愉快味道受到抑制的包覆制剂。即，用本发明制造方法得到的包覆制剂通过用蜡状物质从外部适当进行包覆，从而不愉快味道受到抑制，且溶出性得到保证。
另外，还发现在制造与该包覆制剂一起服用的甜味细颗粒时，使用将甜味剂和粘合剂溶解或分散在水溶液中得到的粘合液进行造粒，所得甜味细颗粒的甜味得到增强。用该方法制造甜味细颗粒时，甜味剂在口腔内的溶出变得容易，因此甜味得以增强。将该甜味细颗粒与上述包覆制剂混合服用，可以进一步改善不愉快味道。
即，本发明涉及：
(1)包覆制剂的制造方法，其特征在于，对含有药物化合物和蜡状物质的素片剂施行加热处理，在该蜡状物质表面润湿的温度下，加入粉末状蜡状物质，在该素片剂表面施行热熔融包衣，
(2)(1)所述的包覆制剂的制造方法，其特征在于，该粉末状蜡状物质的平均粒径比该素片剂的平均粒径小，
(3)(2)所述的包覆制剂的制造方法，其特征在于，该粉末状蜡状物质是选自硬化油、硬脂醇、硬脂酸和聚乙二醇中的至少1种粉末状蜡状物质，
(4)(3)所述的包覆制剂的制造方法，相对于包覆制剂的重量，药物化合物为约40重量％以下，蜡状物质为约5～25重量％，水膨润性物质为约5～约35重量％，粉末状蜡状物质为约5～25重量％，
(5)(1)～(4)任一项所述的包覆制剂的制造方法，药物化合物具有不愉快味道，
(6)(1)～(4)任一项所述的包覆制剂的制造方法，药物化合物是(+)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-戊烯酰氨基]-3-氨基甲酰氧基甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸特戊酰氧基甲酯盐酸盐·1水合物，
(7)(6)所述的包覆制剂的制造方法，60秒后的药物化合物的渗出浓度为70μg/mL以下，30分钟后的药物化合物的溶出率为75％以上，
(8)由(1)～(7)任一项所述的制造方法制造的包覆制剂，
(9)(8)所述的包覆制剂，进一步混合通过使用溶解或分散了甜味剂和粘合剂的粘合液，用湿式法造粒得到的甜味细颗粒。
本发明的包覆制剂可以使作为主药的药物化合物的溶出暂时延迟，可以抑制在口腔中的不愉快味道。几乎没有发现该包覆制剂溶出速度延迟。另外，通过将促进溶出速度的甜味细颗粒与该包覆制剂混合服用，可以进一步改善不愉快味道。
附图说明
[图1]实施例和参考例的药物化合物的渗出浓度
[图2]实施例和参考例的药物化合物的溶出率
具体实施方式
在本说明书中，“不愉快味道”是指服用者在口中含服时在味觉·嗅觉方面感到不愉快，包括例如苦味、辣味、涩味，进一步包括不愉快的臭味。
“药物化合物”是指制药上允许的化合物、其盐或者它们的水合物。能够适用于本发明的包覆制剂的药物化合物，特别是具有不愉快味道的药物化合物，可以举出例如青霉素类的氟氯青霉素钠、氨苄青霉素酞酯(タランピシリン)盐酸盐、甲苯磺酸舒米西林(スルタミシリン)和盐酸卡巴西林(バカンピシリン)、头孢类的头孢克洛、头孢泊肟、头孢替安酯(セフチアムヘキセチル)、头孢呋辛乙酰氧乙酯、盐酸头孢卡品和头孢特仑匹伏酯或者大环内酯类红霉素等抗生素；洛美沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、依诺沙星、吡哌酸等喹诺酮类抗菌剂；右美沙芬氢溴酸盐、枸橼酸异米尼儿和磷酸二甲啡烷等镇咳去痰药；扑热息痛、酮洛芬和托芬那酸等解热镇痛消炎药；盐酸苯海拉明和盐酸异丙嗪等抗组胺剂；其它还有盐酸ジセチアミン。特别是在使用溶解性低的药物化合物的场合，可以得到在保证溶出性的同时，抑制不愉快味道的优异效果。因此，优选溶解性低的药物化合物，例如(+)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-戊烯酰氨基]-3-氨基甲酰氧基甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸特戊酰氧基甲酯盐酸盐·1水合物。
蜡状物质只要是在室温左右是固体状，加热容易软化和溶解的物质即可，可以广泛使用制药上允许的蜡状物质。可以举出例如硬化油(硬化蓖麻油、硬化大豆油、硬化菜籽油等)、高级醇(硬脂醇、鲸蜡醇等)、高级脂肪酸(硬脂酸、棕榈酸等)、植物性或动物性脂肪(牛脂、巴西棕榈蜡)、蜡、聚乙二醇(PEG：聚乙二醇4000、聚乙二醇6000等)等。从工业实施方面看，优选其熔点为约40℃～约100℃范围内的物质。特别优选硬化油。如果列举各蜡状物质的熔点(℃)作为参考，则硬脂醇(约59)、鲸蜡醇(约49)、硬脂酸(约71)、棕榈酸(约63)、巴西棕榈蜡(约78～84)、硬化油(椰子油：约43～45、棕榈油：约56～58、棉籽油：约62～63、大豆油：约69～71、蓖麻油：约86～90)、PEG6000(约58～65)。
作为制造素片剂前使用的蜡状物质(以下有时也称为“内添加蜡状物质”)，优选通过加热可以容易熔融的物质。可以举出硬化油、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇等。
作为用于外部包覆所得素片剂的粉末状蜡状物质(以下有时也称为“外添加蜡状物质”)，为了抑制不愉快味道，优选疏水性的蜡状物质。可以举出硬化油、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇等。使用粒径大的蜡状物质的场合，熔融的蜡状物质成为核，生成粗大粒子，因此优选外添加蜡状物质的形状为比要包覆的素片剂小的粉末状。该粉末状蜡状物质的平均粒径，优选比该素片剂的平均粒径小。对于该粉末状蜡状物质的平均粒径，通常使用约100μm以下的，优选约50μm以下。
以前，使用流动层用蜡状物质进行包衣处理时，蜡粒子在流动中飞散，因此一直认为蜡状物质的形状必须比要包覆处理的粒子大(参见特开平1-287021号公报)。但是，在本方法中，将蜡状物质与素片剂混合，热熔融包衣时，在内部的蜡状物质熔融的状态下，作为素片剂和外部的粉末状蜡状物质的粘合剂起作用，由此可以消除蜡粒子在流动中飞散的问题。
内添加蜡状物质和外添加蜡状物质可以使用相同的蜡状物质，也可以使用不同的蜡状物质。
在使用不同的蜡状物质的场合，作为内添加蜡状物质，与外添加蜡状物质相比，优选熔点相同或者熔点低的物质。此时，素片剂的加热处理在内添加蜡状物质的熔点附近进行，加入外添加蜡状物质之后，在热熔融包衣工序中，使温度上升，结束时调节到外添加蜡状物质的熔点附近。作为不同的蜡状物质的组合，优选内添加蜡状物质为亲水性且粉末状的物质，并且外添加蜡状物质为疏水性且粉末状的物质的组合。特别优选内添加蜡状物质为聚乙二醇(PEG6000粉末)且外添加蜡状物质为硬化蓖麻油的组合。
“在该蜡状物质表面润湿的温度下”的“表面润湿”表示内添加蜡状物质通过加热软化而表露于素片剂表面的状态。这种状态的内添加蜡状物质可以作为素片剂和外部粉末状蜡状物质的粘合剂发挥作用。
另外，水膨润性物质是在水中几乎不溶解，在保持形状的同时一边吸水一边膨胀，形成基质结构的物质。作为水膨润性物质的实例，可以举出羧甲基纤维素钙、交联的羧甲基纤维素钠(交联的CMC-Na)、低取代度的羟丙基纤维素(L-HPC)等纤维素衍生物；部分α化的淀粉(PCS)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)等各种淀粉类；交联的聚乙烯吡咯酮等合成高分子化合物。
作为蜡状物质，在使用硬化油、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇的场合，本发明中使用的素片剂可以通过对含有能够适用本发明的药物化合物约40重量％以下，优选约25重量％以下，蜡状物质约5～约25重量％，优选约5～约15重量％、水膨润性物质约5～约35重量％，优选约20～约35重量％的混合物进行造粒得到。另外，本发明的包覆制剂可以通过在加热处理上述素片剂后，加入粉末状蜡状物质约5～约25重量％，优选约5～约15重量％，进行热熔融包衣得到。另外，各重量％是指相对于包覆制剂的总重量的比例。
蜡状物质的内添加量和外添加量合计的总添加量过多的话，在体内颗粒难于崩解，内包成分的溶出性降低。相反，过少的话，抑制在口腔内的渗出变得不充分。另外，本文中，蜡状物质的内添加量、外添加量分别是指内添加蜡状物质、外添加蜡状物质的量。蜡状物质的总添加量相对于包覆制剂的总重量，优选约10～约50重量％。
外添加量对蜡状物质的总添加量(外添加率)因蜡状物质的种类改变。
在使用疏水性低的蜡状物质的场合，即使外添加率高，也可以在维持溶出性的同时抑制渗出，但外添加率低的话，抑制在口腔内的渗出变得不充分。因此，在使用疏水性低的蜡状物质的场合，优选外添加量多的情形。例如在聚乙二醇的场合，优选外添加率为50～80％，特别优选70％。另外，在使用疏水性低的蜡状物质的场合，优选蜡状物质的总添加量多。例如，蜡状物质的总添加量相对于包覆制剂的总重量，优选约20～50重量％的情形。这种蜡状物质可以举出例如聚乙二醇等。
相反，在使用疏水性高的蜡状物质的场合，外添加率高的话，颗粒在体内难于崩解，内包成分的溶出性降低，外添加率即使低，也可以在抑制渗出的同时维持溶出性。因此，在使用疏水性高的蜡状物质的场合，优选外添加量少的情形。例如在硬化蓖麻油的场合，外添加率优选约20～60％，特别优选50％。另外，在使用疏水性高的蜡状物质的场合，蜡状物质的总添加量优选少。例如，蜡状物质的总添加量相对于包覆制剂的总重量，优选约10～30重量％的情形。这种蜡状物质可以举出例如硬化油等。
另外，水膨润性崩解剂过少的话，颗粒在体内难于崩解，内包成分的溶出性降低。相反，水膨润性崩解剂过多的话，抑制在口腔内的渗出变得不充分。
本发明的包覆制剂包括包覆颗粒剂、包覆细粒剂和往该细粒剂中加入白糖等甜味细粒得到的制剂，例如小儿用干糖浆，进一步包括使用本发明的包覆颗粒剂压片得到的片剂等。
制造颗粒或片剂的方法包括湿式法和干式法。湿式法是指加入水或/和有机溶剂，使用粘合剂制造的方法。干式法是指不使用水或有机溶剂，压缩粉末制造的方法。造粒物的干燥、整粒、分级操作等可以按照常规方法进行。本发明的包覆制剂的制造方法可以包括用蜡状物质掩蔽的工序，湿式法和干式法中的任意一种方法均可使用。在制造水中含有不稳定药物化合物的制剂时使用本发明的包覆制剂的制造方法的场合，优选使用干式法。
在使用湿式法的场合，优选使用水作为溶剂。另外，水溶性粘合剂可以举出纤维素类(羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素)、淀粉类(马铃薯淀粉、α化淀粉、玉米淀粉)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等。使用比例相对于造粒用混合物，为约1～约5重量％。
本发明的包覆制剂可以容易地通过以下制造方法制造，该方法的特征在于用干式法或湿式法对包括药物化合物，特别是具有不愉快味道的药物化合物约40重量％以下，蜡状物质约5～约25重量％和水膨润性物质约5～约35重量％，如果需要，还有粘合剂、润滑剂、矫味剂、着色剂等其它添加剂的混合粉末进行造粒、整粒，调节至任意的粒径，然后加热处理，使蜡状物质作为粘合剂起作用，进一步加入粉末状蜡状物质约5～约25重量％，进行加热熔融包衣。
各粉末成分的混合、造粒、整粒可以按照常规方法进行。例如在使用干式法的场合，粉末的造粒如下进行：用压片机、辊压缩机等压制机，在50～100MPa的压力下，压缩成条状、片状，然后用架台式整粒机调节至350～1410μm(颗粒剂)、75～500μm(细粒剂)等任意的粒度。推测用本制造方法所得的素片剂(指加热处理前的粒剂。下同。)，构成成分蜡状物质、水膨润性物质均匀分散且通过压缩蜡状物质的一部分延展。
接着，加热处理该素片剂后，加入粉末状蜡状物质，由此制备热熔融包衣粒剂(指在加热下进行蜡包衣处理后的粒剂。下同。)。
在热熔融包衣工序中，粉末状蜡状物质在添加前和添加时的加热，在内添加蜡状物质软化所需的充分温度下进行足够的时间。加热温度通常约40℃以上，优选在内添加蜡状物质的熔点以下。即，加热温度在该工序中内添加蜡状物质能够湿润素片剂表面的温度以上即可。通过该处理，熔融的内添加蜡状物质在素片剂表面作为外添加蜡状物质的粘合剂起作用。因此，加热温度因内添加蜡状物质的熔点而改变。内添加蜡状物质在优选约40～约90℃，特别优选约50～约85℃软化即可。
添加粉末状蜡状物质后的加热在外添加蜡状物质软化所需的充分温度下进行足够的时间。加热温度通常约40℃以上，优选在外添加蜡状物质的熔点以下。因此，加热温度因外添加蜡状物质的熔点而改变。外添加蜡状物质在优选约40～约90℃，特别优选约50～约85℃下软化即可。
在热熔融包衣工序中，加热温度过高的场合，内添加蜡状物质和外添加蜡状物质完全融解，蜡状物质对颗粒的包覆变得完全，因此颗粒在体内难于崩解，内包成分的溶出性降低。相反，加热温度过低的场合，内添加蜡状物质不作为外添加蜡状物质的粘合剂起作用，还有，外添加蜡状物质在素片剂表面没有充分延展，因此颗粒的包覆变得过少，抑制在口腔内的渗出变得不充分。
在加热温度达到适温时，加入粉末状蜡状物质，在素片剂表面施行热熔融包衣。包衣时间优选约10～约90分钟，特别优选约20～约60分钟。适于热熔融包衣的装置可以举出流动层干燥装置。
通常，用流动层进行粉末包衣的场合，均匀进行包衣非常困难。但是，通过使用本方法，在添加粉末状蜡状物质时即使不均匀，也可以通过流动层干燥装置(フロ一コ一タ一FLO-5型；大河原制作所)在加热下使之流动，由此将蜡状物质软化，在素片剂表面延展、均匀化。由此，本法提供非常简易的外部包衣方法。
下面就有关本发明的包覆制剂的制造方法进行详细说明。在本说明书中，除非特别指明，采用本领域公知的制剂工序。
首先，混合药物化合物，特别是具有不愉快味道的药物化合物约40重量％以下，蜡状物质约5～约25重量％和水膨润性物质约5～约35重量％，如果需要，还有粘合剂、润滑剂、矫味剂、着色剂等其它添加剂。将该混合粉末压缩成型，使之成型为片状后，粉碎。之后，用筛分机分级，调节至任意的粒径，由此得到素片剂。(造粒工序)
然后，加热素片剂，使蜡状物质表面湿润，在该状态下，加入粉末状蜡状物质(约5～约25重量％)。之后，在加热状态下，通过使之流动一定时间，得到熔融包衣的粒剂。(热熔融包衣工序)
另外，为了改善在口腔内的不愉快味道，可以对含有甜味剂的该包覆制剂进行造粒。或者可以对甜味细粒进行造粒，然后与该包覆制剂混合。作为甜味剂，可以使用例如乳糖、白糖、还原麦芽糖糖稀粉末、葡萄糖、木糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖、赤藓糖醇、阿斯巴甜、糖精、糖精钠、双氧噻嗪钾或者甘草酸二钾等。
在将甜味细粒与该包覆制剂混合时，可以使用用常规方法制备的甜味细粒。例如，可以通过混合甜味剂，加入适量的水进行混炼，挤出混炼物并造粒进行制备，然后干燥而得到。
本发明通过上述甜味细粒，提供甜味增加的甜味细粒。即，为了改善甜味剂的溶出性，对甜味剂进行造粒时，将一部分甜味剂与具有可溶化作用的粘合剂一起溶解或分散在水中，把得到的物质作为粘合液，加入到残余的甜味剂中，混炼，对混炼物进行造粒，干燥，由此可以得到本发明的甜味细粒。
通过将该甜味细粒与上述包覆制剂混合服用，可以进一步改善不愉快味道。
使用甜味剂和将甜味剂与粘合剂一起溶解或分散于水中的粘合液，用湿式法对本发明的甜味细粒进行造粒。作为甜味剂，可以使用上述甜味剂。作为粘合剂，可使用上面记载的水溶性粘合剂。特别优选具有表面活性作用的粘合剂，例如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等。
试验例1
预备试验
为了寻求能够达到本发明目的的粒剂的制造方法，首先，通过感观试验，求出苦味的阈值。
盐酸头孢卡品的味道的感观试验
将盐酸头孢卡品的粉末溶解，准备6人份的8个水平浓度的试验液100mL(液体温度36～38℃)。首先，小组人员将最低浓度的试验液10mL含在口中约30秒后，吐出，进行感观评价。该约30秒是在口中最大预想滞留时间。
接着，用水漱口，依次就高浓度的液体同样进行感观评价。
[表1]
  浓度(μg/mL)                     小组成员
1 2 3 4 5 6
  33405660708090100 ±±+++++++++++ ±±±+++++++++ -±±±++++++ ±±±±++++++++ -±±±++++++++++ ±±±+++++++
-      完全没有感到苦味
±     几乎没有感到苦味
+      感到弱的苦味
++     感到强烈的苦味
+++    感到极其强烈的苦味
从上述试验结果可以判断出，将口中的溶出浓度抑制在低于所有小组成员感到苦味的浓度即70μg/mL即可。
实施例1
(1)素片剂(造粒工序)
用V型混合机(50L)混合下述表中所示的2种组分的素片剂成分15分钟。用辊压缩机(ロ-ラ-コンパクタ-·タ-ボ工业(株))将该混合粉末成型为片状后，用辊造粒机(日本Granulator(株))架台调粒，用振动筛分机筛分，得到30～100目的素片剂。
(2)热熔融包衣工序
将素片剂装入流动层干燥装置(フロ一コ一タ一FLO-5型；大河原制作所)，加热到品温80～85℃后，按照下述表的组成，将硬化蓖麻油投入到流动层中。在品温80～85℃下，使之流动10～30分钟后，通过30目的网，得到热熔融包衣粒剂。
实施例2
和实施例1同样进行。实施例1和2的组成如表2所示。
[表2]
            实施例1         实施例2
  素片剂   盐酸头孢卡品硬化蓖麻油低取代度的羟丙基纤维素还原麦芽糖糖稀粉末D-甘露糖醇硬脂酸镁   140.0mg69.0mg140.0mg132.0mg15.0mg18.0mg   25.0重量％12.3重量％25.0重量％23.6重量％2.7重量％3.2重量％   140.0mg57.5mg140.0mg132.0mg15.0mg18.0mg   25.0重量％10.3重量％25.0重量％23.6重量％2.7重量％3.2重量％
  包衣层   硬化蓖麻油   46.0mg   8.2重量％   57.5mg   10.3重量％
  总量   560.0mg   100重量％   560.0mg   100重量％
参考例1
[表3]
           参考例1
  盐酸头孢卡品硬化蓖麻油低取代度的羟丙基纤维素还原麦芽糖糖稀粉末D-甘露糖醇硬脂酸镁   140.0mg115.0mg140.0mg132.0mg15.0mg18.0mg   25.0重量％20.5重量％25.0重量％23.6重量％2.7重量％3.2重量％
  总量   560.0mg   100重量％
(1)素片剂(造粒工序)
用V型混合机(50L)混合表3所记载的成分15分钟。用辊压缩机将该混合粉末成型为片状后，用辊造粒机架台调粒，用振动筛分机筛分，得到30～100目的素片剂。
(2)热熔融(加热)工序
将素片剂装入流动层干燥装置，在品温80～85℃下，使之流动30～40分钟后，通过30目的网，得到热熔融粒剂。
参考例2
将实施例1的素片剂和表2的硬化蓖麻油用V型混合机(50L)混合5分钟，将混合物投入到流动层干燥装置(フロ一コ一タ一FLO-5型；大河原制作所)中。加热到品温80～85℃，使之流动10～30分钟后，通过30目的网，得到热熔融粒剂。
试验例2
渗出试验
对于实施例1、2得到的热熔融包衣粒剂、参考例1得到的素片剂和热熔融粒剂进行渗出试验。在带塞试管中称量一定量的试样后，添加水30mL，之后，用振荡机(50转/分)振动30秒，过滤得到的检测体，用吸光度法测定滤液的盐酸头孢卡品浓度。结果示于图1中。参考例1和2的热熔融粒径的渗出浓度比素片剂低，但从试验开始60秒后，在感观试验中，超过了所有小组成员感到苦味的70μg/mL。与此相反，实施例1和2的热熔融包衣粒剂在60秒后的渗出浓度为46和39μg/mL，抑制到所有小组成员几乎没有感觉到苦味的浓度。
试验例3
溶出试验
对于实施例1、2得到的热熔融包衣粒剂(包覆制剂)、参考例1得到的热熔融粒剂，使用日本药典(日局)第2液，用搅炼法(100rpm)进行溶出试验。结果示于图2中。与参考例1相比，实施例1和2提高了药物不愉快味道的掩盖效果，几乎没有发现溶出速度的延迟。实施例1和2的包覆制剂与包覆无关，30分钟后的药物化合物的溶出率分别为77.1％和75.4％，与参考例1得到的热熔融粒剂(80.0％)一样，在75％以上。
实施例3
(1)甜味粒剂
用搅拌造粒机(25L)混合表4所记载的阿斯巴甜、木糖醇、D-甘露糖醇、羟丙基纤维素、α化淀粉5种成分2分钟后，加入溶解或分散了阿斯巴甜、羟丙基纤维素的粘合液(水420g)并混炼。用圆筒造粒机对混炼物挤出造粒，用流动层干燥装置(フロ一コ一タ一FLO-5型；大河原制作所)干燥。用辊造粒机(日本Granulator(株))对干燥颗粒进行架台调粒，用振荡筛分机筛分，得到30～100目的粒剂5000g。
[表4]
  阿斯巴甜木糖醇D-甘露糖醇羟丙基纤维素α化淀粉阿斯巴甜羟丙基纤维素   90g(1.5重量％)3000g(50重量％)2400g(40重量％)240g(4重量％)120g(2重量％)90g(1.5重量％)60g(1重量％)
  总量   6000g(100重量％)
参考例3
(1)甜味粒剂
用搅拌造粒机(25L)混合表5所记载的5种成分2分钟后，加入水420g并混炼。用圆筒造粒机对混炼物挤出造粒，用流动层干燥装置(フロ一コ一タ一FLO-5型；大河原制作所)干燥。用辊造粒机(日本Granulator(株))对干燥颗粒进行架台调粒，用振荡筛分机筛分，得到30～100目的粒剂5000g。
[表5]
  阿斯巴甜木糖醇D-甘露糖醇羟丙基纤维素α化淀粉   180g(3重量％)3000g(50重量％)2400(40重量％)300g(5重量％)120g(2重量％)
  总量   6000g(100重量％)
试验例4
味觉感观试验
以1∶1的比例分别将实施例3和参考例3的甜味粒剂与实施例1的热熔融包衣粒剂混合，进行味觉感观试验。
分别准备6人份的复合粒剂1g。在6名小组成员中，半数3人服用A(实施例3的甜味粒剂和实施例1的热熔融包衣粒剂的复合粒剂)后，用水漱口，然后服用B(参考例3的甜味粒剂和实施例1的热熔融包衣粒剂的复合粒剂)。剩下3人按照B、A的顺序服用。小组成员对哪种粒剂强烈感到苦味进行感观评价。
[表6]
  强烈感到A的苦味的人数强烈感到B的苦味的人数   06
A、B粒剂尽管组成相同，如上所述，6名小组成员均强烈感到B的苦味。这是作为甜味剂的阿斯巴甜与少量羟丙基纤维素一起分散在粘合液中，所以甜味得到增强的结果。
工业实用性
本发明提供改善不愉快味道的包覆制剂的制造方法。详细地说，提供一种制剂的制造方法，对于含有具有不愉快味道的药物的口服用制剂，抑制在口腔内的渗出，减少服用时的不愉快感，易于饮用。

Claims (9)

1.一种包覆制剂的制造方法，其特征在于，对含有药物化合物和蜡状物质的素片剂施行加热处理，在该蜡状物质表面润湿的温度下，加入粉末状蜡状物质，在该素片剂表面施行热熔融包衣。
2.权利要求1所述的包覆制剂的制造方法，其特征在于，该粉末状蜡状物质的平均粒径比该素片剂的平均粒径小。
3.权利要求2所述的包覆制剂的制造方法，其特征在于，该粉末状蜡状物质是选自硬化油、硬脂醇、硬脂酸和聚乙二醇中的至少1种粉末状蜡状物质。
4.权利要求3所述的包覆制剂的制造方法，相对于包覆制剂的重量，药物化合物约40重量％以下，蜡状物质约5～25重量％，水膨润性物质约5～约35重量％，粉末状蜡状物质约5～25重量％。
5.权利要求1～4任一项所述的包覆制剂的制造方法，药物化合物具有不愉快味道。
6.权利要求1～4任一项所述的包覆制剂的制造方法，药物化合物是(+)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-戊烯酰氨基]-3-氨基甲酰氧基甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸特戊酰氧基甲酯盐酸盐·1水合物。
7.权利要求6所述的包覆制剂的制造方法，60秒后的药物化合物的渗出浓度为70μg/mL以下，30分钟后的药物化合物的溶出率为75％以上。
8.由权利要求1～7任一项所述的制造方法制造的包覆制剂。
9.权利要求8所述的包覆制剂，进一步混合使用溶解或分散了甜味剂和粘合剂的粘合液，用湿式法造粒得到的甜味细颗粒。
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