CN104586854A - 头孢呋辛酯药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种头孢呋辛酯药物组合物及其制备方法。其特征在于，在流化床内将特定粒径分布的头孢呋辛酯充分流化，通过喷雾装置将熔化的难溶性材料缓慢喷洒在头孢呋辛酯表面，使之充分包被，再加入其余辅料混合均匀，制备头孢呋辛酯干混悬剂或颗粒剂。此制备工艺在流化床内即可完成，不使用热熔制粒机和喷雾干燥机，方便现代制药业工业化大生产。

Description

头孢呋辛酯药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种头孢呋辛酯药物组合物及其制备方法。

背景技术

头孢呋辛酯属β-内酰胺类抗生素，为半合成的第二代头孢菌素。临床研究表明其具有对β-内酰胺酶高度稳定、抗菌谱广、抗菌活性强和不良反应小等优点。临床主要用于成人急性咽炎或扁桃体炎、急性中耳炎、上颌窦炎、慢性支气管炎急性发作、急性支气管炎、单纯性尿路感染等。儿童咽炎或扁桃体炎、急性中耳炎及脓疱病等。

头孢呋辛酯口服经胃肠道吸收后被非特异性酯酶水解为头孢呋辛而发挥抗菌作用。其杀菌机理是抑制细菌细胞壁在合成过程中的粘肽转肽酶反应,从而阻碍细胞壁的形成，导致细胞死亡。

头孢呋辛酯为白色或类白色粉末，几乎无臭，味极苦。在丙酮中易溶，在氯仿中溶解，在甲醇或乙醇中略溶，在乙醚中微溶，在水中不溶，对湿、热均不稳定。

目前，口服头孢呋辛酯临床常用的剂型为片剂和胶囊剂，但对于婴幼儿、儿童及其他吞服有困难的患者来说，片剂和胶囊剂存在明显的弊端。又因为本品味道极苦，采用添加甜味剂和矫味剂等常规的掩味方法丝毫不能掩盖其苦味，因此市面上头孢呋辛酯干混悬剂或颗粒剂普遍存在口感不佳的情况，严重影响患者服药的顺应性，因此针对干混悬剂和颗粒剂的掩味技术一直是药学上的难题。对于头孢呋辛酯的掩味技术，目前主流的方法为热熔喷雾和热熔制粒，需要专业的设备，并且申请的专利也很多。

头孢呋辛酯干混悬剂原研厂家为葛兰素史克公司，其申请的专利US4865851A披露一种制备掩味头孢呋辛酯组合物的方法。制备方法为将头孢呋辛酯加入至熔融的硬脂酸中，充分分散后喷雾造粒得到固体分散体。该方法实现了对头孢呋辛酯苦味的掩盖，但硬脂酸热熔喷雾需要特殊的设备，国内暂无法实现此工艺的工业化生产。

国内最早申报头孢呋辛酯干混悬剂的厂家为山东鲁抗医药股份有限公司，其申请的专利CN102440960A披露了一种头孢呋辛酯干混悬剂药物组合物及其制备方法。其目的在于改善头孢呋辛酯的分散性，并提高溶出度。该方法采用热熔制粒，以硬脂酸作为掩味剂，蔗糖改善头孢呋辛酯的分散性和溶出度。此方法明显改善了头孢呋辛酯的苦味，但以粉粹方式造粒，严重破坏了包衣层的完整性，并且蔗糖用量较大，可能在硬脂酸中形成致孔剂，当干混悬剂分散于水中时，药物的苦味并没有被完全掩盖。

专利CN103610680A公布了一种头孢呋辛酯组合物及其制备方法，该方法同样采用热熔喷雾或热熔制粒，以低熔点蜡质材料为分散介质，制备干混悬剂和颗粒剂。此方法中的热熔喷雾只是在葛兰素史克专利的基础上略微增加保护内容，热熔制粒则与山东鲁抗医药股份有限公司的专利相似，但熔融颗粒不经粉碎，而是剪切制粒，大量稀释剂和崩解剂加入到硬脂酸中势必会导致头孢呋辛酯包裹不严，从而使产品口感下降。

专利CN103877027A公布了一种头孢呋辛酯热熔包衣组合物及其制备方法，该方法同样采用葛兰素史克的热熔喷雾技术，在硬脂酸中加入致孔剂聚维酮改善溶出度，其原理与山东鲁抗医药股份有限公司的专利相似，但改善溶出应该从难溶性的头孢呋辛酯着手，而不是作为掩味剂的硬脂酸，致孔剂的存在必然会造成包裹不严，导致口感的下降。

专利CN103816123A公布了一种头孢呋辛酯组合物及其制备方法，该方法同样采用葛兰素史克的热熔喷雾技术，在硬脂酸中加入乳化剂蔗糖硬脂酸酯等改善溶出度，其原理与专利CN103877027A一致。

发明内容

本发明的目的是克服以上技术的不足，提供了一种头孢呋辛酯药物组合物及其制备方法，以改善头孢呋辛酯制剂的口味，提高服用顺应性，并方便现代制药业工业化大生产。

本发明所述的药物组合物含有头孢呋辛酯和难溶性材料，至少一种稀释剂，至少一种崩解剂，至少一种粘合剂、至少一种助悬剂、至少一种润滑剂和至少一种矫味剂，其特征在于，各成分按制剂总重量计：

优选的，本发明所述的药物组合，各成分按制剂总重量计：

本发明的药物制剂为干混悬剂或颗粒剂。

为了保证粉末包衣的顺利进行，本发明头孢呋辛酯原料的粒径需要控制在50μm～180μm，优选50μm～120μm之间。

该药物制剂中难溶性材料与头孢呋辛酯的重量比为6:1～15:1，优选难溶性材料与头孢呋辛酯的重量比为6:1～10:1。

该药物制剂含有为达到本发明目的所必需的难溶性材料，可选择的为药用难溶性辅料。药用难溶性材料为烃类、脂肪醇、脂肪酸及其酯类。其中，烃类材料为巴西棕榈蜡、石蜡、白蜡、虫白蜡、黄蜡、微晶蜡中一种或几种的混合物；脂肪醇类材料为硬质醇、羊毛醇、十六醇、十八醇中一种或几种的混合物；脂肪酸及其酯类材料为蔗糖硬脂酸酯、甘油三棕榈酸酯、硬脂酸棕榈酸乙二醇酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、木糖醇酐单硬脂酸酯、甘油三硬脂酸酯、二乙二醇二硬脂酸酯；十六醇酯蜡、丙二醇单硬脂酸酯；乙二醇单硬脂酸酯、乙二醇单油酸酯、乙二醇单棕榈酸酯、乙二醇单月桂酸酯、丙二醇单油酸酯、丙二醇单棕榈酸酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇油酸双酯、丙二醇棕榈酸双酯、丙二醇月桂酸双酯中的一种或几种的混合物。优选药学常用的巴西棕榈蜡、十八醇、蔗糖硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯中的一种或几种的混合物。最优选单硬脂酸甘油酯。

本发明所述的头孢呋辛酯药物组合物中还含有稀释剂、黏合剂、助悬剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂。

其中，稀释剂选自蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇和赤藓糖醇中的一种或几种的混合物，优选蔗糖和甘露醇的混合物；

黏合剂选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、聚乙烯醇和羧甲基纤维素钠中的一种或几种的混合物，优选羟丙纤维素；

助悬剂选自RC-591(羧甲基纤维素钠和微晶纤维素的复合物)和黄原胶中的一种或两种的混合物，优选黄原胶；

崩解剂选自低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基纤维素钙中的一种或几种的混合物，优选低取代羟丙纤维素；

润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油、硬脂酸、聚乙二醇、山嵛酸甘油酯中的一种或几种的混合物，优选滑石粉；

矫味剂选自三氯蔗糖、甜菊素、香蕉香精、桔子香精、柠檬香精、水蜜桃香精、奶油香精、巧克力香精、草莓香精、菠萝香精、苹果香精、猕猴桃香精、葡萄香精、西瓜香精、哈密瓜香精中的一种或几种的混合物，优选三氯蔗糖和桔子香精的混合物。

头孢呋辛酯药物制剂的制备方法如下：

(1)将难溶性材料加热熔化，热熔温度大于难溶性材料熔点，优选大于难溶性材料熔点10℃，更优选大于难溶性材料熔点20℃。

(2)在流化床内，调节合适的风量，使头孢呋辛酯原料充分流化。

(3)在流化床内，调节合适的温度，优选小于难溶性材料熔点10℃。在压缩空气的作用下使难溶性材料通过喷雾装置形成雾化液滴，缓慢喷洒在充分流化的头孢呋辛酯原料表面，使之均匀包被。

(4)将上述粉末加入稀释剂、崩解剂、粘合剂，制粒，干燥后加入助悬剂、润滑剂、矫味剂即为干混悬剂或颗粒剂。

本发明采用的粉末包衣法属于薄膜包衣范畴，其是利用流化床技术，将药物粉末直接一步包衣，达到掩味或控制释放的目的，是目前固体制剂发展的新方向。制备时，先将特定粒径分布的头孢呋辛酯置流化床内，调节合适的风量，使之能充分流化。将难溶性材料加热熔化，在压缩空气的作用下通过喷雾装置将熔化的难溶性材料均匀喷洒在流化的头孢呋辛酯表面，此时液体状态的难溶性材料浸润在头孢呋辛酯表面，遇冷凝固，难溶性材料不断地凝固、镶嵌或融合，经过反复堆积，最终形成有内部孔道的完整的包衣层。将上述包衣的头孢呋辛酯中加入稀释剂、崩解剂、粘合剂，制粒，干燥后加入助悬剂、润滑剂和矫味剂，混合均匀，即为干混悬剂或颗粒剂。

上述干混悬剂或颗粒剂在服用时，稀释剂、粘合剂、助悬剂、矫味剂快速溶于水中，头孢呋辛酯包衣颗粒则混悬在水中，由于包衣层的存在，患者在服用时并不会感觉到苦味。随着时间的延长，水分也随着包衣层中堆积颗粒之间的空隙慢慢进入颗粒内部，药物开始缓慢释放。包衣层中没有致孔剂等物质的存在，外层难溶性材料的溶解非常缓慢，因此不会产生服药前头孢呋辛酯的释放，当水分进入包衣层堆积颗粒之间的空隙后，就会加速包衣层的溶解，因此不会造成溶出变慢的现象。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

(1)掩盖头孢呋辛酯的苦味，提高患者服用的顺应性；

(2)提高了药物溶出度，使制得的头孢呋辛酯制剂的溶出效果好；

(3)本发明采用粉末包衣技术，在流化床内即可完成包衣、混合和制粒的过程，所用设备易得，操作简单。

附图说明：

图1实施例1～6、比较例1与原研制剂溶出曲线对比图。

具体实施方式：

以下结合具体实施例1～6本发明进行详细说明，但本发明不局限于这些例子。

实施例1(干混悬剂1000袋量)

制备方法如下：

(1)将单硬脂酸甘油酯加热熔化，热熔温度90℃。

(2)在流化床内，调节合适的风量，使头孢呋辛酯原料充分流化。

(3)在流化床内，调节物料温度至40℃～50℃，雾化压力0.1～0.3Mpa。在压缩空气的作用下使单硬脂酸甘油酯通过喷雾装置形成雾化液滴，缓慢喷洒在充分流化的头孢呋辛酯原料表面，使之均匀包被。

(4)将上述粉末中加入蔗糖、甘露醇、低取代羟丙纤维素和羟丙纤维素，制粒，干燥后加入剩余辅料，总混，分装，制备干混悬剂。

实施例2(干混悬剂1000袋量)

制备方法如下：

(1)将单硬脂酸甘油酯加热熔化，热熔温度90℃。

(2)在流化床内，调节合适的风量，使头孢呋辛酯原料充分流化。

(3)在流化床内，调节物料温度至40℃～50℃，雾化压力0.1～0.3Mpa。在压缩空气的作用下使单硬脂酸甘油酯通过喷雾装置形成雾化液滴，缓慢喷洒在充分流化的头孢呋辛酯原料表面，使之均匀包被。

(4)将上述粉末中加入蔗糖、甘露醇、低取代羟丙纤维素和羟丙纤维素，制粒，干燥后 加入剩余辅料，总混，分装，制备干混悬剂。

实施例3(干混悬剂1000袋量)

制备方法如下：

(1)将单硬脂酸甘油酯加热熔化，热熔温度90℃。

(2)在流化床内，调节合适的风量，使头孢呋辛酯原料充分流化。

(3)在流化床内，调节物料温度至40℃～50℃，雾化压力0.1～0.3Mpa。在压缩空气的作用下使单硬脂酸甘油酯通过喷雾装置形成雾化液滴，缓慢喷洒在充分流化的头孢呋辛酯原料表面，使之均匀包被。

(4)将上述粉末中加入蔗糖、甘露醇、低取代羟丙纤维素和羟丙纤维素，制粒，干燥后加入剩余辅料，总混，分装，制备干混悬剂。

实施例4(干混悬剂1000袋量)

制备方法如下：

(1)将巴西棕榈蜡加热熔化，热熔温度90℃。

(2)在流化床内，调节合适的风量，使头孢呋辛酯原料充分流化。

(3)在流化床内，调节物料温度至40℃～50℃，雾化压力0.1～0.3Mpa。在压缩空气的作用下使巴西棕榈蜡通过喷雾装置形成雾化液滴，缓慢喷洒在充分流化的头孢呋辛酯原料表面，使之均匀包被。

(4)将上述粉末中加入蔗糖、甘露醇、低取代羟丙纤维素和羟丙纤维素，制粒，干燥后加入剩余辅料，总混，分装，制备干混悬剂。

实施例5(干混悬剂1000袋量)

制备方法如下：

(1)将蔗糖硬脂酸酯加热熔化，热熔温度90℃。

(2)在流化床内，调节合适的风量，使头孢呋辛酯原料充分流化。

(3)在流化床内，调节物料温度至63℃～73℃，雾化压力0.1～0.3Mpa。在压缩空气的作用下使蔗糖硬脂酸酯通过喷雾装置形成雾化液滴，缓慢喷洒在充分流化的头孢呋辛酯原料表面，使之均匀包被。

(4)将上述粉末中加入蔗糖、甘露醇、低取代羟丙纤维素和羟丙纤维素，制粒，干燥后加入剩余辅料，总混，分装，制备干混悬剂。

实施例6(干混悬剂1000袋量)

制备方法如下：

(1)将十八醇加热熔化，热熔温度80℃。

(2)在流化床内，调节合适的风量，使头孢呋辛酯原料充分流化。

(3)在流化床内，调节物料温度至40℃～50℃，雾化压力0.1～0.3Mpa。在压缩空气的作用下使十八醇通过喷雾装置形成雾化液滴，缓慢喷洒在充分流化的头孢呋辛酯原料表面，使之均匀包被。

(4)将上述粉末中加入蔗糖、甘露醇、低取代羟丙纤维素和羟丙纤维素，制粒，干燥后加入剩余辅料，总混，分装，制备干混悬剂。

为方便与实施例对比，特列举以下比较例，进行不同工艺对比的研究。

比较例1(干混悬剂1000袋量)

制备方法如下：

(1)将原辅料过80目数的筛网(除硬脂酸外)。

(2)将处方量的蔗糖(1)与头孢呋辛酯混合过80目筛，混合均匀。将处方量的硬脂酸于80℃熔融后，加入头孢呋辛酯与蔗糖的均匀混合物，搅拌均匀，室温冷却，粉碎至粒径在30-80目之间。

(3)加入剩余处方量的辅料，混合均匀。

(4)分装得干混悬剂。

溶出度测定方法：

分别称取实施例1～6、比较例1所得的干混悬剂适量(相当于头孢呋辛0.125g)，以及原研制剂，按美国药典第35版头孢呋辛酯干混悬剂溶出度测定方法进行溶出度测试。介质为：900mL pH7.0的磷酸缓冲液(称取3.7g磷酸二氢钠和5.7g无水磷酸氢二钠，加水1000mL使溶解)。浆法，转速：50转每分钟。测试溶液温度：37±0.5℃。UV检测波长：280nm。分别于5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟和120分钟取样10毫升测试，同时补加同温度等体积的溶出介质。结果见附图1实施例1～6、比较例1与原研制剂溶出曲线对比图。

原研制剂信息：头孢呋辛酯干混悬剂，生产厂家：英国GlaxoSmithKline公司，规格：0.25g，批号：C600385。

口感对比试验方法：

参比溶液制备：按照本品临床用法(每次两袋)，将相当于头孢呋辛2.5g的头孢呋辛酯加入到2000ml温纯化水中，充分混悬后，分别取100ml、200ml、300ml、400ml加入到400ml、300ml、200ml、100ml温纯化水中，编号分别为1，2，3，4，充分混悬后备用，将原液的苦味值定为10，各稀释液的苦味值依次定为2，4，6，8。

先对参比溶液进行测试，分别取30mL各浓度的参比溶液于口尝纸杯中，由受试者含于口中，计时15s，此间口腔做漱口动作，以使舌根及舌侧的苦味感受区能够感受药物苦味，并被告知该溶液的具体苦度值，吐出，漱口5次，至口腔内无苦味，20min后测定样品溶液。将样品充分混悬于温纯化水中，约5分钟时让受试者品尝，根据自己的感受，并与参比溶液对比，确定所尝样品的具体苦度值，并填入“药物口感对比表”中，漱口5次，至口腔内无苦味，20min后测定另一样品。此外，实验中受试人员对样品测试时，均采用低苦度向高苦度、单盲的方法对样品进行逐步测试。

表1 实施例1～6与比较例1及原研制剂口感对比表

样品	1	2	3	4	5	6	7	8	平均值
										原研	1	2	1	2	1	2	1	1	1.37
实施例1	1	2	1	1	1	1	1	1	1.12
										实施例2	1	1	2	1	2	1	1	1	1.25
实施例3	1	1	1	1	1	1	2	1	1.12
										实施例4	1	2	2	2	2	3	2	1	1.87
实施例5	2	2	2	1	2	1	2	2	1.75
										实施例6	1	2	2	3	2	2	2	1	1.87
比较例1	3	4	2	3	2	4	2	3	2.88

由图1可知，实施例1～6制备的样品在pH6.8磷酸盐缓冲液中各时间点的溶出度与原研制剂基本一致，且30分钟时各实施例的溶出度在80％左右，明显高于比较例的溶出度值。由表1可知，实施例1～6的口感评分与原研制剂十分接近，表明在水介质中5分钟内头孢呋辛酯溶出度很低，而比较例的口感评分值接近3，表明本发明掩味效果明显。

Claims (7)

1.头孢呋辛酯的药物制剂，含有头孢呋辛酯和难溶性材料，至少一种稀释剂，至少一种崩解剂，至少一种粘合剂，至少一种助悬剂，至少一种润滑剂和至少一种矫味剂，其特征在于,各成分按制剂总重量计：

2.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，优选的各成分按制剂总重量计：

其中，该药物制剂中头孢呋辛酯原料的粒径分布为50μm≤d(90)≤180μm。

3.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，该药物制剂为干混悬剂或颗粒剂。

4.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，难溶性材料与头孢呋辛酯的重量比为6:1～15:1，优选6:1～10:1。

5.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，难溶性材料为烃类、脂肪醇、脂肪酸及其酯类中的一种或几种的混合物。其中，烃类材料为巴西棕榈蜡、石蜡、白蜡、虫白蜡、黄蜡、微晶蜡中一种或几种的混合物；脂肪醇类材料为硬质醇、羊毛醇、十八醇中一种或几种的混合物；脂肪酸及其酯类材料为蔗糖硬脂酸酯、甘油三棕榈酸酯、硬脂酸棕榈酸乙二醇酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、木糖醇酐单硬脂酸酯、甘油三硬脂酸酯、二乙二醇二硬脂酸酯；十六醇酯蜡、丙二醇单硬脂酸酯；乙二醇单硬脂酸酯、乙二醇单油酸酯、乙二醇单棕榈酸酯、乙二醇单月桂酸酯、丙二醇单油酸酯、丙二醇单棕榈酸酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇油酸双酯、丙二醇棕榈酸双酯、丙二醇月桂酸双酯中的一种或几种的混合物。

6.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，该药物制剂中的稀释剂选自蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇和赤藓糖醇中的一种或几种的混合物，优选蔗糖和甘露醇的混合物；

该药物制剂中的崩解剂选自低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基纤维素钙中的一种或几种的混合物，优选低取代羟丙纤维素；

该药物制剂中的粘合剂选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素钠和聚乙烯醇中的一种或几种的混合物，优选羟丙纤维素；

该药物制剂中的助悬剂选自RC-591(羧甲基纤维素钠和微晶纤维素的复合物)和黄原胶中的一种或两种的混合物，优选黄原胶；

该药物制剂中的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油、硬脂酸、聚乙二醇、山嵛酸甘油酯中的一种或几种的混合物，优选滑石粉；

该药物制剂中的矫味剂选自三氯蔗糖、甜菊素、香蕉香精、桔子香精、柠檬香精、水蜜桃香精、奶油香精、巧克力香精、草莓香精、菠萝香精、苹果香精、猕猴桃香精、葡萄香精、西瓜香精、哈密瓜香精中的一种或几种的混合物，优选三氯蔗糖和桔子香精的混合物。

7.制备权利要求1～6中任何一项的药物制剂的方法为粉末包衣法，其特征在于，整个制备过程在流化床内完成，包括如下步骤：

(1)将难溶性材料加热熔化，热熔温度大于难溶性材料熔点；

(2)在流化床内，调节合适的风量，使头孢呋辛酯原料充分流化；

(3)在流化床内，调节合适的温度。在压缩空气的作用下使难溶性材料形成雾化液滴，缓慢喷洒在充分流化的头孢呋辛酯原料表面，使之均匀包被；

(4)将上述粉末加入稀释剂、崩解剂、粘合剂，制粒，干燥后加入助悬剂、润滑剂和矫味剂即为干混悬剂或颗粒剂。