CN104288104A - 奥卡西平干混悬剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了奥卡西平干混悬剂及其制备方法。奥卡西平干混悬剂包含奥卡西平，微晶纤维素和黄原胶，增溶剂、填充剂，常规量的矫味剂和芳香剂。采用喷雾干燥制备奥卡西平干混悬剂可以节约时间，解决湿法制粒易结块、颗粒易碎、形状和粒径不一等缺点，制得的颗粒均匀、溶化较快，流动性较佳，口感良好，提高生产效率，降低干混悬剂成本，适合工业化生产。

Description

奥卡西平干混悬剂及其制备方法

技术领域

本发明属药物化学领域，具体涉及一种奥卡西平干混悬剂及其制备方法。

背景技术

奥卡西平（10,11-二氢-10-氧代-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺）是一种已知的抗惊厥药，用于治疗癫痫发作造成的抽搐。

奥卡西平主要由其10-单羟基代谢物（MHD)发挥作用，作用机制尚不明确，但体外电生理研究显示，奥卡西平及MHD可阻断电压敏感的钠离子通道，稳定处于高度兴奋的神经细胞膜，抑制神经元反复放电，减少神经冲动的突触传递。另外，奥卡西平的抗惊厥作用还与增加钾离子的电导和调节高电压激活的钙离子通道有关。该药可以空腹或与食物一同服用，其吸收和吸收率不受食物影响，口服后很快吸收，并迅速降解为活性成分MHD。奥卡西平迅速地从血清中消除，半衰期为1.3-2.3小时，而活性成分MHD的血清半衰期为9.3小时左右。儿童肾脏清除率高，半衰期短，5-9小时，成人约10小时左右。

奥卡西平几乎不溶于水、乙醇和乙醚、0.1mol/L的盐酸溶液及0.1mol/L的氢氧化钠溶液，在三氯甲烷中略溶，微溶于氯仿、二氯甲烷、丙酮和甲醇。

由于奥卡西平的溶解性不好，为了提高奥卡西平的生物利用度，将其制成干混悬剂。干混悬剂是一种比片剂等固体剂型更具优点的细微粒剂型，它在胃肠的分布面积大，吸收快，生物利用度高，同时可避免片剂难吞服的缺点。它不仅改变了普通片剂口服吸收慢，不利于老人、儿童和吞咽困难者服用的缺点，而且通过药物易服速溶的特点，使之在体内能更快更佳的发挥药物疗效。干混悬剂以固体形式储存，而以混悬液形式供口服，有利于保证药物贮存期间的稳定性，是值得研发的一种剂型。现有干混悬剂的制备方法主要有两种：一种是将药物与辅料混合均匀后分装，该方法制备简单，但粉末流动性差且易分层；另一种是湿法制粒法，目前国内公开了的干混悬剂的制备方法大多为湿法制粒法，但该方法制粒存在易结块、颗粒干燥时间较长、颗粒易脆碎以及粉末较多等问题。

本发明采用喷雾干燥技术制备奥卡西平干混悬剂。采用喷雾干燥可以快速地干燥物料，缩短制备时间，同时解决湿法制粒过程中出现的一系列问题，譬如制粒易结块、制得的颗粒易碎、颗粒形状和粒径不一，提高了生产效率，降低干混悬剂成本，制得的颗粒均匀美观、颗粒结实、粒度均匀、溶化较快，流动性较佳，口感良好，适合工业化生产。

发明内容

本发明提供了一种奥卡西平干混悬剂，它包含奥卡西平，微晶纤维素和黄原胶，增溶剂、填充剂，常规量的矫味剂和芳香剂。其中奥卡西平的含量为10%-25%，选择微晶纤维素和黄原胶为助悬剂，二者比例在1:5-1:15，其含量为10-45%。以水溶性辅料甘露醇作为填充剂。通过喷雾干燥技术制备奥卡西平干混悬剂。

根据本发明的口服干混悬剂可以含有通常用于口服干混悬剂的其他赋形剂，以便于提供所需的稳定性和治疗功效。

赋形剂可以包括：

增溶剂：例如吐温-80,聚氧乙烯蓖麻油类，泊洛沙姆等；

芳香剂：例如甜橙香精，草莓香精等；

矫味剂：例如蔗糖，阿司帕坦，三氯蔗糖等。

当需要时，可以从本领域熟知的医药试剂和溶剂中非水溶剂和其他试剂。

在一个优选实施方案中发现，奥卡西平与组合物中的甘露醇混合均匀，采用微粉化技术，将其粉碎至粒径为2-15μm，药物的溶出有明显的改善；在试验中还发现，将奥卡西平与甘露醇的混合物进行微粉化要比将奥卡西平单独微粉化在增溶方面有更好的效果。在组分混合物中，奥卡西平与甘露醇的比例控制在1：1-1:10时，要比二者的比例为5:1-1:1的效果明显，主要系甘露醇为水溶性的辅料，将奥卡西平与甘露醇混合物共同微粉化后，增加了奥卡西平与甘露醇的接触面积，从而促进了奥卡西平在水中的溶解。

再一方面，本发明涉及奥卡西平与助悬剂的组合物，其中助悬剂包含微晶纤维和黄原胶。所述助悬剂混合物在总组分物的10-45%。优选了微晶纤维素与黄原胶的比例1:5-1:15。包含15%奥卡西平的干混悬剂加水混悬后粘度范围在5-50mps。组合物加100ml温水的粘度应当控制在5-50mps的范围，粘度过小，药物未能混悬均匀，容易沉积底部，造成药物损失，或者药物含量均匀度不合格；太粘稠，药物能够分散均匀，但是，药物混悬溶液难以喷雾干燥，粘壁损失较大或分散时间会延长。

另一方面，本发明涉及药物组合物的水溶液的喷雾干燥，其中喷雾干燥工艺参数为进口风温为120-180℃，例如130-150,130-160℃，进液速度为30-60ml/min,例如30-40，30-50ml/min，雾化压力100-200kpa，例如100-150，100-200kpa，在此喷雾干燥工艺参数范围，无粘壁现象，产品收率高，可以达到93.31%。该组合物在超过上述喷雾干燥条件时，可能出现粘壁或焦糊等现象，严重影响产品的品质。

本发明所述奥卡西平组合物包含（以质量/质量的%表示）：

奥卡西平和甘露醇	30-70%
		微晶纤维素	5-30%
黄原胶	20-50%
		增溶剂	0.1-2%
矫味剂	1-5%
		芳香剂	1-10%
二氧化硅	1-6%

本发明的制剂可以用于其中掺入了特殊活性成分的已知适应症，例如它们的抗痉挛作用，而且可以作为单独疗法或附加疗法用于抽搐的控制、预防或者治疗，例如由于癫痫发作、癫痫持续状态、脑血管疾病、头部损伤和戒酒引起的、有或没有次级泛化的、原发性全面性强直阵挛癫痫和部分癫痫。

待施用的活性成分和剂量的确切量取决于多种因素，如待治疗的疾病、活性成分的期望持续时间和释放速度。例如，可以基于已知的体外或体内技术测定血浆中待测定活性剂的浓度在满意的疗效水平上可以持续多长时间，从而确定活性成分的需要量和其释放速度。

本发明提供了制备上述口服奥卡西平干混悬剂的方法。该方法可以按照口服干混剂制备领域所用的喷雾干燥方法，将组合物配制成一定粘度的溶液，立即采用喷雾干燥的方法制备而成。

根据本发明制备组合物的方法可以包含以下步骤：

1、将微晶纤维、黄原胶、甜味剂如蔗糖、增溶剂如聚氧乙烯蓖麻油加入到40-55℃的纯水中，搅拌，制备成分散均一的空白混悬液；

2、将经共微粉化的奥卡西平和甘露醇，加入到上述空白混悬液中，快速搅拌，形成均一的含药混悬液；

3、将含药混悬液，喷雾干燥，得到干燥颗粒；

4、将干燥颗粒过60目整粒，加入适量的香精精如甜橙香精、二氧化硅混匀，即得。

再一方面，本发明涉及前述奥卡西平干混剂的包装，选择与干混剂不发生不发生化学反应的材料制备的容器，如铝塑复合膜袋等。

将口服干混剂装袋的方法应当在最佳的卫生条件下根据本领熟知的程序进行。优选的，该方法在空气层流条件下进行。

根据本发明且按上述包装在容器中的干混悬剂对长期的储存而言是稳定。

再一方面，本发明涉及治疗癫痫，例如预防或治疗有或无次级泛化的、原发性全面性强直阵挛癫痫和部分癫痫的方法，该方法包含给需要的对象施用根据本发明的组合物。

再一方面，本发明涉及根据本发明的组合物在治疗癫痫，如在预防或治疗有或无次级泛化的、原发性全面性强直阵挛癫痫和部分癫痫中的用途。

再一方面，本发明涉及根据本发明的组合物在制备用于预防或治疗有或无次级泛化的、原发性全面性强直阵挛癫痫和部分癫痫中的用途。

具体实施方式

实施例1: 

奥卡西平和甘露醇，微粉化（奥卡西平:甘露醇=3:7)	50g
		微晶纤维素	10g
黄原胶	34g
		聚乙烯蓖麻油	1g
蔗糖	3.5g
		甜橙香精	0.5g
二氧化硅	1g

将微晶纤维10g、黄原胶34g、蔗糖3.5g、聚乙烯蓖麻油1g，加入到40-55℃的纯水中，搅匀，制备成分散均一的空白混悬液；将经共微粉化奥卡西平和甘露醇50g,加入到上述空白混悬液中，快速搅匀，形成分散均一的含药混悬液；将含药混悬液，喷雾干燥（进口风温135℃，进液速度40ml/min,雾化压力150kpa)，即得干燥颗粒；将干颗粒过60目筛整粒，加入甜橙香精0.5g、二氧化硅1g混合均匀，即得。所得干混悬剂的单剂量在100ml45℃的水溶液中的粘度为20mps。

可将制备的干混悬剂，按照质量法装入包装容器中。

实施例2: 

奥卡西平和甘露醇，微粉化（奥卡西平:甘露醇=3:7)	50g
		微晶纤维素	10g
黄原胶	34g
		聚乙烯蓖麻油	1g
阿司帕坦	3.5g
		甜橙香精	0.5g
二甲化硅	1g

将微晶纤维10g、黄原胶34g、阿司帕坦3.5g、聚乙烯蓖麻油1g，加入到40-55℃的纯水中，搅匀，制备成分散均一的空白混悬液；将经共微粉化药奥卡西平和甘露醇50g,加入到上述空白混悬液中，快速搅匀，形成分散均一的含药混悬液；将含药混悬液，喷雾干燥（进口风温135℃，进液速度40ml/min,雾化压力150kpa)，即得干燥颗粒；将干颗粒过60目筛整粒，加入甜橙香精0.5g、二氧化硅1g混合均匀，即得。所得干混悬剂的单剂量在100ml45℃的水溶液中的粘度为20mps。

可将制备的干混悬剂，按照质量法装入包装容器中。

实施例3: 

奥卡西平和甘露醇，微粉化（奥卡西平:甘露醇=3:7)	50g
		微晶纤维素	10g
黄原胶	34g
		聚氧乙烯蓖麻油	1g
蔗糖	3.75g
		甜橙香精	0.25g
二氧化硅	1g

将微晶纤维10g、黄原胶34g、蔗糖3.75g、聚乙烯蓖麻油1g，加入到40-55℃的水中，搅匀，制备成分散均一的空白混悬液；将经共微粉化药奥卡西平和甘露醇50g,加入到上述空白混悬液中，快速搅匀，形成分散均一的含药混悬液；将含药混悬液，喷雾干燥（进口风温135℃，进液速度40ml/min,雾化压力150kpa)，即得干燥颗粒；将干颗粒过60目筛整粒，加入甜橙香精0.5g、二氧化硅1g混合均匀，即得。所得干混悬剂的单剂量在100ml45℃的水溶液中的粘度为20mps。

可将制备的干混悬剂，按照质量法装入包装容器中。

Claims (8)

1.一种奥卡西平干混悬剂及其制备方法，其特征在于包含药物活性成分奥卡西平及药学上可接受的辅料，其中辅料包括助悬剂、增溶剂、填充剂、二氧化硅、矫味剂和芳香剂。

2.根据权利要求1所述的奥卡西平干混悬剂，其特征在于奥卡西平的含量为10%-25%。

3.根据权利要求1所述的奥卡西平干混悬剂，其特征在于，所述的助悬剂为微晶纤维素和黄原胶，其含量为10-45%，其中所述的微晶纤维素和黄原胶的比例为1:5-1:15。

4.根据权利要求1所述的奥卡西平干混悬剂制备方法，其特征在于，所述的填充剂为甘露醇，其中奥卡西平与甘露醇混合物的比例为1:1-1:10。

5.根据权利要求1、4所述的奥卡西平干混悬剂制备方法，其特征在于，将奥卡西平与甘露醇混合物共微粉化，其粒径为2-15μm。

6.根据权利要求1所述的奥卡西平干混悬剂，其特征在于增溶剂选自吐温-80,聚氧乙烯蓖麻油类，泊洛沙姆；芳香剂选自甜橙香精，草莓香精；矫味剂选自蔗糖，阿司帕坦，三氯蔗糖。

7.根据权利要求1所述的奥卡西平干混悬剂，其各组分质量百分比为：

奥卡西平和甘露醇 30-70% 微晶纤维素 5-30% 黄原胶 20-50% 增溶剂 0.1-2% 矫味剂 1-5% 芳香剂 1-10% 二氧化硅 1-6%

。

8.一种奥卡西平干混悬剂的制备方法，其特征在于奥卡西平干混悬剂是通过喷雾干燥方法制备得到的，具体步骤为：

（1）将微晶纤维、黄原胶、甜味剂如蔗糖、增溶剂如聚氧乙烯蓖麻油加入到40-55℃的纯水中，搅拌，制备成分散均一的空白混悬液；

（2）将经共微粉化的奥卡西平和甘露醇，加入到上述空白混悬液中，快速搅拌，形成均一的含药混悬液；

（3）将含药混悬液，喷雾干燥，得到干燥颗粒：

（4）将干燥颗粒过60目整粒，加入适量的香精精如甜橙香精、二氧化硅混匀，即得。