CN101912614A - 辅助口服给药的微丸、微粒及其制备技术 - Google Patents

Abstract

本发明主要涉及一种起辅助作用的微丸或微粒的配方及制备技术，含有崩解剂或助悬剂或矫味剂或其组合，还可含有药学上可接受的色素、香精、粘合剂组成。在水中能形成一个色、香、味俱全，并具有一定粘度的液体，起到矫味、助悬和稳定的作用。本辅助微丸可和上市的缓释微丸、颗粒组合成缓释颗粒剂、缓释混悬剂、迟释颗粒剂、迟释混悬剂、控释颗粒剂、控释混悬剂。

Description

辅助口服给药的微丸、微粒及其制备技术

技术领域：

本发明主要涉及一种起辅助作用的微丸或微粒的配方及制备技术，含有崩解剂或助悬剂或矫味剂或其组合，还可含有或不含有药学上可接受的色素、香精、粘合剂组成。在水中能形成一个色、香、味俱全，并具有一定粘度的液体，起到矫味、助悬和稳定的作用。

背景技术：

口服调释技术是将药物和一定的辅料采用一定的制剂技术使药物缓慢、持久或者在某一吸收部位释放，这样可减少用药频率，避免或减少血药浓度“峰谷”现象，从而提高药物疗效，降低毒副作用。

口服调释制剂的研究其中以肠溶胶囊或片、缓释胶囊或片和控释胶囊或片最为普遍，目前的片剂主要通过制成骨架片、漂浮片及渗透泵来达到缓控释之目的。肠溶、缓释、控释胶囊目前最主要采用制备调释微丸如缓释微丸胶囊、肠溶微丸或颗粒包衣缓释胶囊。肠溶、缓释、控释微丸胶囊由于药物的剂量分散在大量的小颗粒中，其释放是这些颗粒的集体释放行为，因此即使一些颗粒或者微丸缓释失败，其结果也不会像缓控释片中剂量突释而出导致整个剂量失败，具有很好的顺应性，受到医患的推崇。

这种调释制剂是通过将这些微丸或颗粒装入胶囊、或压制成片剂后服用，对于成人来说，这种给药方法没有障碍，但是对于婴儿、儿童或者吞咽困难的老年人或者住院的成年人来说很难享受到这种治疗效果。因此研究者研究了一种口服液体缓控释制剂，除具备一般缓控释制剂的优点外，还具有流动性好，便于分剂量，个体差异小，便于吞咽，有利于老年人和儿童服用的优点。

目前，这种技术应用的十分有限，主要是将药物以离子交换树脂吸附后分散在药物的饱和溶液中，对药物的理化性质、剂量和稳定性的要求都很高，所以目前应用受到很大限制，目前只有三种右美沙芬、硫酸沙丁胺醇、盐酸普萘洛尔口服缓释混悬液上市销售。

作为一种替代方法，美国惠氏制药公司将迟释的泮托拉唑钠的微丸分散在苹果浆中来服用，这种方法显然可行性不高。

在国内，研制易于服用调释制剂的努力也在继续。

CN1050986提供了一种缓释微囊，将固体粉末状药物及适宜的辅料混悬在缓释囊材的无水乙醇溶剂中，在喷雾干燥机中，经喷雾干燥而将药物的微粒包封成缓释微囊，它为儿童提供了一种成本低、包封率高、微囊粒径小、易于吞服、不易嚼碎的缓释微囊。

CN1611211提供了一种在药物溶解或混悬在起缓/控释作用的微囊化材料溶液中，经喷雾 干燥制成药物微粒，可用于混悬剂给药。

这些方法制备过程中将药物和辅料相互混合，采用适当的工艺制备成微丸或微粒，再进行给药，这些方法即要考虑到药物的释放、稳定性，制剂的口味、分散性、均一性，因此制备方法繁琐，应用十分有限。

本发明主要涉及一种起辅助作用的微丸或微粒的配方及制备技术，其含有崩解剂或助悬剂或矫味剂或其组合组成，还可含有或不含有药学上可接受的色素、香精、粘合剂组成，在水中能形成一个色、香、味俱全，并具有一定的粘度，起到矫味、助悬和稳定的作用。

本发明的这种辅助微丸，可以和市售调节释放的药物制剂，包括药物的缓释微丸或颗粒、控释微丸或颗粒、控释颗粒以及肠溶微丸或颗粒，配合使用。可以制成药物的调节释放的新剂型如缓释颗粒、控释颗粒、肠溶颗粒，缓释干混悬剂、控释干混悬剂，肠溶干混悬剂等，这样既保证了药物的缓释治疗效果，又增加了调释制剂的顺应性，使儿童、老人和吞咽困难的病患能享受到药物缓释带来了低药量、平稳血药浓度、服用次数少，副作用低的优点。

说明书

本发明这种微丸，主要的目的是辅助调释微丸或颗粒的使用，能够在水中较迅速崩散、释放出助悬剂、矫味剂、色素、香精等辅料，形成一个混悬剂的稳定体系，使调释微丸或微粒在介质中混悬一定时间，这样就极大的方便的老人、儿童和不方便吞咽病人使用缓释制剂，起到降低药量、平稳血药浓度、服用次数少，降低副作用等作用。

本发明的显著特点是微丸中制备的包含了崩解剂、矫味剂和助悬剂，根据需要或者是三者中任意两者或任意一者。这根据辅助微丸的密度、释放要求和使调释微丸、颗粒悬浮的粘度而定。

本法明同时也提供一种制备微丸的组合配方，包括制备微丸时的采用使成型的辅料淀粉、蔗糖和微晶纤维素，淀粉、蔗糖和微晶纤维可以单独使用，也可以是其中两者或三者任意混合，这主要是根据所需微丸的密度和表面性质所决定。

本发明提供的微丸配方，也可根据需要加入或不加入药学中可接受的矫味剂、香精和色素增加最终制剂成品的色泽和口味，使之符合不同病患的口味，增加服药的顺应性。

崩解剂是用在固体片剂或胶囊中，通过吸收水分膨胀使片剂或胶囊迅速崩散而使药物迅速释放出来的辅料，在本发明中，崩解剂和主料或主料和香精、或是分散在粘合剂中，按照不同的制备方法，和主料、其他辅助剂组合成微丸或颗粒，能够使微丸或颗粒在水溶液中迅速崩散而形成一个稳定、具有香味的混悬分散体系，而药物的微丸可以在一定时间均匀分散在其中，方便病患使用

在本发明中的崩解剂可以是淀粉类、纤维素类、表面活性剂类中一种或其中多种的组合。

崩解剂用量的控制在本发明中尤为重要，一般来说，根据不同微丸或微粒的配方、制备方法和制备设备不同，崩解剂用量均有不同，一般在1～20％之间，优选的是在3～15％之间，崩解剂用量少，微丸微粒崩解的时间延长，而崩解剂的量增加会影响微丸的成型。

优选的崩解剂为羧甲基淀粉钠、羧甲基淀粉钙、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、淀粉，当然微晶纤维素和淀粉同时也起到成型作用，优选的用量在3～15％。

混悬液在长时间静置后，调释微丸或微粒会逐渐沉降到容器底部，为了使悬浮的微丸和微粒不很快下沉，本发明提供的微丸中加入了助悬剂，通过崩解迅速地分散在溶液中，使溶液具有一定的粘度，增加了微丸或微粒的混悬稳定性

在本发明中助悬剂可以选自树胶类，如阿拉伯胶、西黄胶、瓜儿树胶、果胶。可以选自植物黏液类，海藻酸钠、琼脂，也选自明胶，也可选自是纤维素类衍生物，如羧甲纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素。

优选的助悬剂为纤维素的衍生物，如羧甲纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素。

这些助悬剂的用量根据上述几种物质的种类、聚合度、分子量的不同有较大差别。一般来说其用量在1～40％之间。优选的用量在3～30％之间。

值得一提的是，助悬剂用量不同，可以改变最终制备成品的密度，使之适合和市售调释微丸使用，提高混合的均匀性。

在制备微丸过程中淀粉、蔗糖、微晶纤维素可起到成型作用，我们这里称之为成型辅料。

淀粉是由多个葡萄糖分子缩合而成的多糖聚合物。主要为玉米淀粉，药学中常用来作为填充剂、崩解剂和粘合剂。微晶纤维素包括药学上使用可接受的微晶纤维素以及微晶纤维素和其他的辅料组成的预混型辅料。在本发明中，作为主药成型的材料，其用量达到10～90％。优选的30～80％。

本发明制备的微丸中，粘合剂的水或醇溶液在某些制备过程是必须的，如：离心制粒机制备微丸或微粒、包衣锅制备微丸或微粒、流化床制备微丸或微粒，但在挤出滚圆过程中却不需要加入粘合剂溶液，而在处方在会加入粘合剂粉末。粘合剂的使用方法和方案不局限于上述的使用方法。

本发明所述的粘合剂包括聚维酮类、淀粉、羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠、羟丙基甲基纤维素等纤维素衍生物，这些粘合剂的使用量可根据工艺不同来调整。

制备微丸、微粒时，其中成型辅料可以先进行粉碎、制备过程中加入崩解剂、混悬剂，也可以将成型辅料和崩解剂、混悬剂、混悬剂和崩解剂同时粉碎混合后在按照一定工艺制备成微丸或微粒，这主要是根据制备方法和设备的需要。

在本发明中根据口味可以选择加入色素增加混悬剂的食欲，这并不局限于人工或天然的色素，常用的颜色有柠檬黄、草莓红、苋菜红、鸡蛋黄等。

色素的用量在0.001％～1％(重量比)，根据所需要制备的辅助微丸的颜色和口味来确定。

为了使混悬剂具有较好的口味，本发明中的微丸也可加入适量的甜味剂和香精，增加顺应性。

常用的甜味剂为糖精钠、甜菊甙、糖精、阿司巴坦、甜叶菊素、甘草甜素一种或多种的混合物，其用量一般在1～30％之间，根据最终产品的口味和用量来确定。

本发明中使用合成或天然提取的香精，用来改善口味，增加服用的顺应性，只要符合药用标准或食品标准要求即可，可以是固体香精和液体香精，不做限制。

本发明的微丸或微粒的制备方法是药学中常用的设备和方法，但并不局限于这些方法和设备，具体来说可通过以下几种途径实现。

1.挤出滚圆法

挤出滚圆法系指将药物，辅料粉末加粘剂混合均匀，通过挤出机将上挤成条柱状，再于滚圆机中将圆柱形物料切割滚制成大小均匀规整的微丸或微粒。步骤如下：

(1)称取处方量崩解剂、助悬剂、微晶纤维素、蔗糖、糖精、色素，粉碎后过100目筛网，混合均匀，加入15％乙醇适量，混匀。

(2)设置挤出速度和滚圆速度。

(3)将混合物料投入到挤出机中，制成圆柱形物料。

(4)挤出的圆柱型物料加入到滚圆机中，开动，制得球形微丸。

(5)40℃进行烘干。

2.包衣锅法

将崩解剂、助悬剂、微晶纤维素、蔗糖、糖精、色素混合，粉碎，过100目筛网，混合均匀，加入一定量的粘合剂混匀，根据微丸粒径的要求，制备颗粒，一般可选用20-40目筛制湿颗粒，将湿颗粒随即转移至糖衣锅中转动，再根据湿颗粒表面湿润程度适当喷撒粘合剂或混合药粉，转动一定时间即可出锅，干燥后筛分出不同粒径微丸备用。

3.离心造粒法

将崩解剂、助悬剂、微晶纤维素、蔗糖、糖精、色素粉碎过100目筛网，置离心造粒机，并把粘合剂溶液喷在辅料混粉上，随后辅料混粉赋形剂粉末，随着粘合液的不断喷入，更多 的粉末粘附在丸核上，直至制得适宜大小的微丸。

4、微丸层积法

对于本发明的微丸的实现也可通过上述几种方法，以微丸层积的方式来实现，以离心造粒法为例。

将空白丸芯、崩解剂、助悬剂、蔗糖、糖精、色素粉碎过100目筛网，置离心造粒机，并把粘合剂溶液喷在辅料混粉上，随后辅料混粉赋形剂粉末，随着粘合液的不断喷入，更多的粉末粘附在丸核上，直至制得适宜大小的微丸。

以包衣锅法也可用来制备本发明的微丸，过程如下：

将崩解剂、助悬剂、微晶纤维素、蔗糖、糖精、色素混合，粉碎，过100目筛网，混合均匀，将空白丸芯置包衣锅中，转动，加热到一定温度，再根据空白丸芯表面湿润程度适当喷粘合剂或混合辅料粉末，循环反复操作。待微丸或微粒层积到一定大小时，即可出锅，干燥后筛分出不同粒径微丸备用。

本发明的辅助微丸和市售的微丸可组成口服调释干混悬剂或者口服调释混悬颗粒，如口服缓释干混悬剂，口服控释颗粒剂，口服肠溶混悬剂等。

基于需与市售不同微丸混合，市售微丸具有不同的密度、大小和表面情况，因此本发明的微丸可按照不同的配方、工艺制备出粒径、大小的市售微丸相符合的微丸或颗粒，使之混合有良好的均匀度和均匀度。

本发明的微丸或微粒不局限于本发明中实施例列举的制备方法，在本发明中所涉及量的比例均为重量比。

附图说明

图1为市售布洛芬缓释胶囊和布洛芬缓释干混悬剂的释放对比曲线图。图2为市售双氯芬酸钠缓释胶囊和双氯芬酸钠缓颗粒剂的释放对比曲线图。

具体实施方式

实施例1：

蔗糖            150g

乳糖            120g

羧甲基淀粉钠    20g

羟丙纤维素      10g

橙味香精        5g

柠檬黄          0.1g

35％乙醇        适量

挤出滚圆法制备：

(1)按处方量称取蔗糖、乳糖、羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、橙味香精、柠檬黄粉碎后，过100目筛网，混合均匀后，加入35％乙醇适量，使其具有合适的湿度，混匀。

(2)将混合物料投入于加样漏斗，启动挤出机制成圆柱形物料。

(3)将所制得的圆柱形物料加入于滚筒中，启动滚圆机，制得球形微丸。

(4)60℃干燥。过筛，备用。

实施例2：

离心制粒法：

空白丸芯(淀粉型、微晶纤维素或蔗糖型)    1000g

羧甲基淀粉钠          200g

羟丙甲纤维素          100g

橙味香精              50g

柠檬黄                1g

35％乙醇              适量

(1)按处方量称取空白丸芯置离心制粒机上，转动同时以热风加热40℃。

(2)将羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、蔗糖、橙味香精粉碎过100目筛网，将色素溶于25％乙醇溶液(含2％5cp羟丙甲纤维素)作为粘合剂。

(3)喷入粘合剂，使丸芯表明润湿，随着粘合液的不断喷在辅料混粉上，随后辅料混粉粉末，如此反复。

(4)更多的辅料粉末粘附在丸核上，直至制得适宜大小的微丸。

实施例3：

离心制粒法：

蔗糖                  700g

交联羧甲基纤维素钠    200g

羟丙基纤维素          100g

橙味香精              50g

柠檬黄                1g

35％乙醇              适量

(1)按处方量称取蔗糖、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、橙味香精、柠檬黄粉碎后，过100筛网，混合均匀后，取一部分辅料粉末置离心制粒机上，转动同时加热40℃。

(2)将色素溶于25％乙醇溶液(含2％羟丙基纤维素)作为粘合剂。

(3)喷入粘合剂，使丸芯表明润湿，随着粘合液的不断喷在辅料混粉上，均匀撒入辅料混粉粉末，如此反复。

(4)更多的粉末粘附在丸核上，直至制得适宜大小的微丸。

实施例4

流化床法：

淀粉                300g

低取代羟丙纤维素    20g

羟丙甲纤维素        10g

糖精钠              2g

橙味香精            5g

柠檬黄              0.1g

35％乙醇            适量

(1)按处方量称取淀粉、低取代羟丙纤维素、羟丙纤维素、橙味香精、柠檬黄粉碎后，过100目筛网，混合均匀后，取辅料粉末置流化床流化室内。

(2)将色素溶于45％乙醇溶液(含5％羟丙甲纤维素)作为粘合剂。

(3)喷入粘合剂，使之在流化室内成丸。

(4)不断喷入粘合剂直至制得适宜大小的微丸。

(5)过筛备用。

实施例5

流化床法：

空白丸芯(淀粉型、微晶纤维素或蔗糖型)    100g

蔗糖                  20g

微晶纤维素            30

羟丙甲纤维素          10g

橙味香精              5g

交联羧甲基纤维素钠    10g

糖精钠                10g

柠檬黄                0.1g

35％乙醇              适量

(1)按处方量称取空白丸芯置离心制粒机上，启动热风将丸芯加热至40℃。

(2)将微晶纤维素、蔗糖、交联羧甲基纤维素钠、糖精钠、橙味香精粉碎过100筛网，混悬于25％乙醇溶液(含2％5cp羟丙甲纤维素)作为粘合剂。

(3)喷入粘合剂，使丸芯表明润湿，随着粘合液的不断喷在辅料混粉上，随后喷入辅料混粉粉末，如此反复，更多的辅料粉末粘附在丸核上，直至制得适宜大小 的微丸。

实施例6

包衣锅法：

空白丸芯        1000g

甜菊甙          200g

交联聚维酮      300g

羟丙甲纤维素    100g

橙味香精        50g

柠檬黄          1g

35％乙醇        适量

(1)按处方量称取空白丸芯置包衣锅上，启动热风将丸芯加热至40℃。

(2)将交联聚维酮、羟丙甲纤维素、甜菊甙、橙味香精、柠檬黄粉碎过100目筛网，备用。

(3)喷入25％乙醇溶液(含5％聚维酮K30，重量比)作为粘合剂。

(4)喷入粘合剂，使丸芯表明润湿，随着粘合液的不断喷在辅料混粉上，随后均匀撒入辅料混粉粉末，如此反复，更多的辅料粉末粘附在丸核上，直至制得适宜大小的微丸。

实施例7

包衣锅法：

蔗糖            300g

羧甲基淀粉钠    20g

羟丙基纤维素    10g

糖精钠          2g

橙味香精        5g

柠檬黄          0.1g

35％乙醇        适量

(1)按处方量称取蔗糖、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、糖精钠、橙味香精、柠檬黄粉碎后，过100目筛网，混合均匀后，取部分辅料粉末包衣锅内。

(2)将色素溶于25％乙醇溶液(含5％羟丙纤维素，重量比)作为粘合剂。

(3)喷入粘合剂，使颗粒表面润湿成小丸，撒入混粉、喷入粘合剂，如此反复。

(4)直至制得适宜大小的微丸。

(5)过筛备用。

释放试验：

以本发明实施例2制备的微丸和市售布洛芬缓释微丸(从市售胶囊中获得)混合，加入一定比例的水，可以看出本发明的微丸不断崩散、逐渐形成了具有一定粘度、色香味俱全的混悬液，布洛芬微丸可均匀地分散在其中。

考察混合微丸的释放特性，释放结果见图1，两者的溶出结果无明显差异。

以本发明实施例5制备的微丸和市售双氯酚酸钠缓释微丸(从市售胶囊中获得)混合，加入一定比例的水，可以看出本发明的微丸不断崩散、逐渐形成了具有一定粘度、色香味俱全的混悬液，双氯芬酸钠缓释微丸均匀地地分散在其中。其释放度比较结果见图2，两者的溶出结果无明显差异。

Claims (9)

1.一种辅助口服给药的微丸或微粒，在水中能形成有一定粘度和色、香、味的液体。

2.权利要求1所述的微丸或微粒特征是含有崩解剂、矫味剂和助悬剂或者是含有崩解剂、矫味剂和助悬剂其中任意两者或任意其一。

3.权利要求2所述的微丸制备时的含有微晶纤维素、蔗糖和淀粉，也可是三种中任意两者或任意其一，其用量达为10～90％(重量比)，优选的量30～80％(重量比)。

4.权利要求2所述的崩解剂可以是淀粉类、纤维素类、表面活性剂中一种或其中多种组合。

5．权利要求4所述的崩解剂用量一般在1～20％之间(重量比)，优选的量是在3～15％之间(重量比)。

6.权利要求4所述的崩解剂优选的是羧甲基淀粉钠、羧甲基淀粉钙、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、淀粉，优选的用量在3～15％(重量比)。

7.权利要求2所述的助悬剂选自树胶类、植物黏液类、纤维素类衍生物，优选的助悬剂为纤维素的衍生物。

8.权利要求7用所述的纤维素衍生物，其用量在1～40％之间，优选的用量在3～30％之间

9.权利要求2所述的矫味剂是糖精钠、甜菊甙、糖精、阿司巴坦、甜叶菊素、甘草甜素一种或多种的混合物，其用量一般在1～20％之间。

10.权利要求1所述的微丸和调释微丸和调释微粒组合，采用制剂手段混合包装，作为口服缓释混悬剂和口服缓释颗粒剂使用。 

Images