CN105663055B - 一种小儿多潘立酮干混悬剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种小儿多潘立酮干混悬剂及其制备方法。该干混悬剂由以下原料按质量份制成：多潘立酮10～30份、脂肪酸甘油酯10～30份、吐温805～10份、白糖900～2700份、羟丙基纤维素10～30份、甘露醇10～30份、香精0.02～0.05份、硬脂酸镁0.2～0.5份、微粉硅胶0.2～0.5份。本发明以多潘立酮为药物有效成分，通过创新的辅料选择和优化的辅料比例以及创新的制备工艺制成干混悬剂。本发明制备的多潘立酮干混悬剂成功解决了药物溶出度低以及药物苦涩感等问题，对于小儿功能性消化不良具有良好的效果。

Description

一种小儿多潘立酮干混悬剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种胃肠促动力的药物，具体涉及一种小儿多潘立酮干混悬剂及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

多潘立酮是一种合成的苯丙咪唑类衍生物，它是一种具有抗呕吐作用的多巴胺受体拮抗剂，不易通过血脑屏障而进人大脑。多潘立酮作用于血脑屏障外的化学受体触发区，因此几乎不作用于中枢神经系统；多潘立酮选择性阻断多巴胺2(DA2)受体，主要作用于周围神经系统。由于DA2受体也同样是胃肠道的主要受体，因此DA2受体拈抗剂可减少多巴胺介导的胃平滑肌松弛。在胃肠道中，多潘立酮作为一种促动力药，能增加消化道的动力。

小儿胃动力不足所导致的厌食症又称小儿功能性消化不良，是指小儿因缺乏胃动力而导致的较长时间食欲减退或食欲缺乏为主的症状，一年四季均有发病。厌食症对小儿的生长发育、营养状况、智力发展均有影响。长期厌食可导致营养不良性贫血、佝偻病及免疫力低下，出现反复呼吸道感染等。近年来，随着社会的变革，学校、家庭及环境等多种因素的作用，儿童功能性消化不良的发病率呈明显上升趋势，严重影响患儿的健康水平、学习成绩和生活质量，给家长带来了较大的心理压力和精神负担。因此，寻找经济有效的动力障碍型功能性消化不良的药物，对基层儿科方面的研究者具有重要意义。

中国专利文件CN103893130A公开了一种多潘立酮微粒、多潘立酮制剂及制备方法，其制备方法包括如下步骤：将多潘立酮与助分散剂分散于溶剂中，加酸至溶解，得溶液I；搅拌条件下在溶液I中加入碱液，得到含有多潘立酮微粒的混合物；分离多潘立酮微粒即可。以上专利的不足之处在于，该制备方法中加入氢氧化钠水溶液调pH值，对药物的稳定性产生一定的影响，使得药物在效期内容易产生有关物质。

中国专利文件CN1850080公开了口服分散体型多潘立酮控释凝胶剂及其制法，其配方是：多潘立酮与聚乙烯吡咯烷酮，以及卡波姆、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或几种，其制备方法为：基质溶涨；多潘立酮与聚乙烯吡咯烷酮在乙醇溶解，干燥；三乙醇胺调pH值等。以上专利的不足之处在于，所选的辅料较多，并且选用三乙醇胺调pH值，其中三乙醇胺在药品中主要选用外用药的辅料，在口服药中较少使用，并增加有关物质，存在对药品的安全性问题。

中国专利文件CN102113997A公开了一种多潘立酮混悬液及其制备方法；该专利的混悬液由以下成分组成：多潘立酮1g、羧甲基纤维素钠6g～8g、微晶纤维素8g～12g、聚山梨酯0.3mL～0.7mL、山梨醇80g～120g、尼泊金甲酯1.5g～2.0g、尼泊金丙酯0.1g～0.3g、糖精钠0.1g～0.4g、余量为水。以上专利的不足之处在于，所选的辅料较多，其中的混悬辅料使用量较大，会影响药物的释放。

由于多潘立酮经试验验证无论所占处方量的多少，都会在口腔中留下不适的苦涩感，小儿每每在服用片剂、混悬液时均会产生反胃现象，从而造成小儿服药困难。开发多潘立酮新制剂，特别是多潘立酮干混悬剂是解决小儿目前亟需的临床问题。采用常规处方和常规制备工艺，难以解决药物溶出度以及苦涩感的技术难题，以及根据国内现有的辅料和生产条件，制备工艺难以保证具有较低的生产成本及方便儿童、吞咽困难或特殊环境下的患者用药，目前口服药物矫味和掩味是儿科用药的迫切要求；迄今为止，小儿多潘立酮干混悬剂尚未见报道。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种小儿多潘立酮干混悬剂及其制备方法。通过创新的辅料选择和优化的辅料比例以及创新的制备工艺，成功解决了药物溶出度低以及药物苦涩感等问题。

本发明的技术方案如下：

一种小儿多潘立酮干混悬剂，由以下原料按质量份制成：

根据本发明，优选的：

一种小儿多潘立酮干混悬剂，由以下原料按质量份制成：

根据本发明，进一步优选的：

一种小儿多潘立酮干混悬剂，由以下原料按质量份制成：

或者，一种小儿多潘立酮干混悬剂，由以下原料按质量份制成：

或者，一种小儿多潘立酮干混悬剂，由以下原料按质量份制成：

本发明所述的小儿多潘立酮干混悬剂，所使用的原料未特别说明的均为常规市购产品。

一种小儿多潘立酮干混悬剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)将多潘立酮进行粉碎，过140～160目筛，得到平均粒径为21～45μm的颗粒，备用；

(2)将配方量的白糖、羟丙基纤维素进行粉碎，过100～120目筛，备用；

(3)称取配方量的多潘立酮、甘露醇，溶在无离子水中配制成50～60％(W/W)的混合液，放入冻干箱中；开启冻干机，将冻干搁板降至-40℃～-50℃，待混合溶液温度降至-30℃～-40℃，预冻保温2～3小时；开始抽真空，然后逐步提高温度至-10℃～-15℃，真空干燥15～20小时；再次提高搁板温度至30℃～40℃，保持1～2小时，真空度维持在0～10Pa，直至制品水分在2～6％(W/W)冻干结束，出箱即得；

(4)将脂肪酸甘油酯在60～80℃熔融，加入配方量吐温80混匀后，再加入配方量的1/3(W/W)白糖，室温冷却固化后，粉碎过10～20目筛；

(5)将步骤(3)加至步骤(4)中，充分混匀后，过10～20目筛；

(6)将配方量的羟丙基纤维素与无离子水混匀，加入余下的2/3(W/W)的白糖，升温60～80℃后，降至室温，制粒；然后50～60℃进行烘干，至水分为2～6％(W/W)；

(7)将步骤(5)与步骤(6)的颗粒，充分地混合制成含药颗粒；

(8)将含药颗粒与香精、硬脂酸镁、微粉硅胶混匀，分装，即得。

根据本发明优选的，步骤(1)所述多潘立酮进行粉碎，过150～160目筛，用激光粒度测定得到平均粒径在21～32μm。

根据本发明优选的，步骤(3)所述的制品水分，控制在2～5％(W/W)。

根据本发明进一步优选的，一种小儿多潘立酮干混悬剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)将多潘立酮进行粉碎，过150目筛，得到平均粒径为在28～32μm，备用；

(2)将配方量的白糖、羟丙基纤维素进行粉碎，过110目筛，备用；

(3)称取配方量的多潘立酮、甘露醇，溶于无离子水中配制成55％(W/W)的混合溶液，放入冻干箱中；开启冻干机，将冻干搁板降至-40℃～-50℃，待混合溶液温度降至-30℃～-40℃，预冻保温约2～3小时；开始抽真空，然后逐步提高温度至-10℃～-15℃，真空干燥18小时；再次提高搁板温度至30℃～40℃，保持1～2小时，真空度维持在0～10Pa，直至制品水分在2～5％(W/W)冻干结束，出箱即得；

(4)将脂肪酸甘油酯在60～80℃熔融，加入配方量吐温80混匀后，再加入配方量的1/3(W/W)白糖，室温冷却固化、粉碎过10～20目筛；

(5)将步骤(3)加至步骤(4)中，充分混匀后，过10～20目筛；

(6)将配方量的羟丙基纤维素与无离子水混匀，加入余下的2/3(W/W)的白糖，升温60～80℃后，降至室温，在制粒机中制粒；然后在50～60℃进行烘干，至水分为2～6％(W/W)；

(7)将步骤(5)与步骤(6)的颗粒在混料机中进行充分地混合；制成含药颗粒；

(8)将含药颗粒与香精、硬脂酸镁、微粉硅胶混匀，分装，即得。

本发明所述的室温系指10～30℃。

本发明所述的小儿多潘立酮干混悬剂的制备方法，所使用的设备均按照现有技术。

下面结合实验例对本发明做进一步的说明，但不限于此。

实验例1：多潘立酮粒径和粒径分布的测定实验

多潘立酮是一种多合成的苯丙咪唑类衍生物，在水中几乎不溶，为了使其在甘露醇中均匀的分散，达到合格的沉降体积比是干混悬剂制备工艺中的技术难点，原料粒度是一个重要的影响因素，在干混悬剂生产中首先要确定原料的粒度。故选用多潘立酮经超微粉碎。

1、多潘立酮粒径和粒径分布

使用过筛分析法测定多潘立酮的粒径分布，每批对50g多潘立酮颗粒进行测定。使用筛分仪和标准测试筛进行测定，振幅为1.5mm，振动时间为20min。筛的规格为110目、120目、130目、140目、150目和160目。使用购自Marlven2000的激光衍射粒径分析仪测定多潘立酮颗粒筛分下的平均粒径，多潘立酮的平均粒径和粒径分布如表1所示。

粒度分布测定法(D50):Malvern2000或性能相当的激光粒度分析仪，取本品约0.12g，使检测器遮光率在8～20％范围，加水800mL，以每分钟3000转的转速搅拌15分钟或以每分钟3000转的转速搅拌，并同时超声2～3分钟(超声功率16W，振幅3μm)，依法检查，取连续测量3次的平均值，应符合下表规定。

表1多潘立酮的平均粒径和粒径分布

结果分析：随着目数的增加，多潘立酮颗粒量也随着增加，筛分下的颗粒，平均粒径不断降低。

2、颗粒度观察

2.1多潘立酮与甘露醇混合物制备

样品制备：

样品1：将130目的多潘立酮按照实施例1的步骤(3)方法制备；样品2：将140目的多潘立酮按照实施例1的步骤(3)方法制备。

2.2多潘立酮与甘露醇混合物微晶颗粒度

取制得样品1、样品2的分别滴于载玻片上，覆盖盖玻片，在显微镜下观察微晶颗粒度(放大l0×10或10×40倍)。首先选择放大倍数较小的物镜观察粒子分布的均匀程度。然后选择有代表性的部位拍照，拍摄照片应不少于15张，观察微晶晶型粒子总数50以上。微晶晶型颗粒计数及粒径大小的计算用Image-pro计算程序。每张照片粒子的分布数据集中整理，从而得出微晶晶型颗粒大小分布比例。

3、结果

结果见图1(样品1)和图2(样品2)；由图1、2可看出，样品2所得微晶晶型颗粒明显偏小，粒径＜38μm微晶晶型颗粒所占比例高达93％，样品2所得粒径＞47μm的不到7％，粒径＞52μm的只占0.3％。相比之下，样品1所得粒径＞38μm的占55％，粒径＞52μm的占19％。统计学检验，两种微晶晶型颗粒粒径有显著性差异(P＜0.01)。

结果评价：微晶晶型颗粒为白色粉末，手感细腻光滑。用光学显微镜观察，可见微晶颗粒无黏连现象，也未见有多潘立酮颗粒药物。130目的多潘立酮所形成的微晶粒度较大，故选择140目以上的颗粒。

实验例2：多潘立酮干混悬剂中掩味剂的研究实验

味蕾是味觉感受器，主要分布在舌背和舌缘的舌乳头中，亦散在口咽部黏膜内。味蕾呈洋葱形结构，含50～100个味觉细胞。味觉受体的表面蛋白或与被称为离子通道的孔样蛋白相互作用，导致胞内电位改变，触发其发送化学信号，该信号再转换为神经递质向脑传输。

本研究采用脂质微球技术，降低药物在唾液中溶解和释放，减少药物分子与味蕾的结合，掩盖药物苦味。

本品为口服干混悬剂，根据多潘立酮干混悬剂的性质，因此，我们的处方设计初步选定常用的脂肪酸甘油酯和吐温80等辅以其他辅料，来进行处方的筛选和优化，以无苦涩、味美可口感为考察指标，进行处方的筛选。设计的处方如下，见表2、表3：

表2原辅料组成表

表3各原辅料用量筛选结果(质量比)

处方评价及结果：

处方1：颗粒色泽均匀，有苦涩感；

处方2：颗粒色泽均匀，无苦涩感；

处方3：颗粒色泽均匀，无苦涩感；

处方4：颗粒色泽均匀，无苦涩感；

处方5：颗粒色泽均匀，无苦涩感。

结果：由以上处方评价得知，优化处方，故优选处方2、3，4、5中脂肪酸甘油酯的用量，作为本制剂掩味剂的处方优选用量。

实验例3：多潘立酮干混悬剂中的助悬剂研究实验

根据Strokes定律，影响药物混悬性能的主要因素是药物粒径的大小和分散介质的性能。在混悬剂中添加适量的助悬剂，可使药物容易分散并减缓颗粒沉降。本试验选用HPMC(羟丙甲纤维素)、CMC-Na(羧甲基纤维素钠)、MC(甲基纤维素)、PVP(聚乙烯吡咯烷酮)、黄原胶5种高分子材料为助悬剂，以同样粒径的多潘立酮和不同助悬剂按处方制备相应的干混悬剂，分别进行沉降体积比和再分散性实验，结果见表4。

表4助悬剂对多潘立酮混悬性能的影响

由表4见，5种高分子材料中，CMC-Na有较好的助分散作用，但易结块成团，影响混悬剂的分散沉降；MC、PVP混悬剂黏度过大，沉降之后再分散困难；由黄原胶得到的混悬剂较不稳定；助悬剂HPMC对多潘立酮干混悬剂助悬效果最佳，故本发明选择HPMC作为助悬剂。

2、不同用量HPMC对处方影响进行研究

结果见表5，实验表明:处方总量的0.35％～3.20％(W/W)的HPMC可产生较好的助悬效果。

表5 HPMC的用量对多潘立酮混悬性能的影响

3、多潘立酮干混悬剂流变性能及粒度分布

经Ndj-1旋转式黏度计测定，多潘立酮干混悬剂黏度为23MPa·s，由流动曲线可见多潘立酮干混悬剂为假塑性流体，混悬剂的流动性良好。多潘立酮干混悬剂的粒度分布均匀，粒径21～45μm的颗粒相对体积约为75％以上。

4、稳定性实验

按处方配制混悬液，将3批瓶装密封的按照实施例1、实施例2、实施例3所制多潘立酮干混悬剂于40℃、75％湿度的条件下放置6个月，测定其含量(标示量的百分率)及粒径，药物粒径分布以Marlven2000激光散射仪测定，并与初始样品进行比较(见表6)。

表6 多潘立酮干混悬剂稳定性加速试验结果

结果表明，多潘立酮干混悬剂含量无明显变化，粒径未显著增加，一定粒径大小的颗粒数量无明显变化，可见该干混悬剂稳定性良好。

多潘立酮干混悬剂中，加入HPMC为助悬剂，混悬液为假塑性流体，再分散性良好，沉降体积比大于0.9，在静置时黏度变大，微粒不易沉降；而振摇后黏度变小，易于倾倒。同时也减少了固体颗粒与分散介质间的密度差，并使得多潘立酮的亲水性得到改善，体系的稳定性得到加强。

实验例4：处方筛选实验

本发明干混悬剂所拟用的辅料均为药用辅料级，针对本制剂特点，设计初步筛选的处方。分别对溶出度进行考察，并注意观察制备过程现象。见表7。

表7多潘立酮干混悬剂处方筛选(单位：g)

由于多潘立酮干混悬剂所用的原料本身具有极易吸潮，流动性不好等特有的物理特性，采用常规的固体制剂辅料制粒，制备过程中存在的主要问题是流动性不好，导致装量不稳，差异较大，其次本发明由于多潘立酮药物苦涩，采用加入掩味剂，由于掩味剂的加入，影响药品的溶出。为了解决该问题，本发明对该产品的处方及工艺进行研究，以甘露醇和蔗糖为主要辅料，用一定浓度的配比所制的颗粒能明显改善颗粒的流动性。颗粒流动性的好坏决定多潘立酮干混悬剂装量差异重要指标，药剂学上常用流动率和休止角表示，休止角越小，颗粒流动性越好。

对各处方进行检验，结果见下表8：

表8多潘立酮干混悬剂处方筛选试验检验结果

结果分析：处方1、6溶出度较好，但休止角较大，颗粒的流动性较差，干混悬剂填充量差异较大。处方2～5溶出度较好、休止角较小，颗粒的流动性较好，干混悬剂装量差异均在限内，所得干混悬剂各项均良好。所以确定处方2～5为本制剂的最优处方。

实验例5：多潘立酮干混悬剂的溶出度研究

1、溶出度试验

照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)，以氯化钠的盐酸溶液(取氯化钠2.0g，加盐酸7mL，加水至1000mL)500mL为溶剂，转速为1000r/min，依法操作，分别于不同时间取样5mL(同时补加同温度同体积溶剂5mL)，用0.8μm微孔滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液；另精密称取多潘立酮对照品适量，配制成2Oμg/mL的溶液，作为对照品溶液，照分光光度法(中国药典2010年版二部附录ⅣA)，在284nm波长处分别测定样品溶液和对照品溶液的吸收值，计算溶出度。

2、多潘立酮干混悬剂与多潘立酮片溶出度比较

按照上述溶出度试验方法分别测定干混悬剂与普通片溶出度，依对照品法计算溶出度并计算累积溶出百分率。3批样品(实施例1、实施例2、实施例3)及对照样品(普通片，西安杨森制药有限公司生产多潘立酮片)的累积溶出度结果见表9。由3批样品及对照样品的累积溶出度可知，干混悬剂样品比对照样品溶出度快。其结果见图3；

表9干混悬剂与对照样品的累积溶出度数据(n＝6)

3、结论与讨论

干混悬剂溶出度在15min之前要大于普通片，随着时间的延长，其溶出度基本一致。

实验例6：原辅料相容性实验

本发明多潘立酮干混悬剂药物研究过程中选用的原辅料相容性试验如下；

将原料与所选辅料按一定比例物理混合，按照中国药典2010版二部(附录XIXC)原料药与药物制剂稳定性试验指导原则中影响因素的实验方法，分别在高温60℃±2℃、湿度90％±5％、强光4500±500lx的条件下放置10天，检查放置前后变化。试验结果如下：

1、高温条件原辅料相容性试验

将原辅料按照一定比例混合，暴露置高温60℃±2℃条件下10天，分别于0、5、10天取样，检验结果见下10表。

表10原辅料相容性试验高温(60℃±2℃)10天

经高温60℃±2℃条件下10天相容性试验，结果显示各辅料性状、有关物质、含量均无变化。

以上结果表明多潘立酮在高温60℃±2℃条件下与辅料相容性良好。

2、高湿条件原辅料相容性试验

将原辅料按照一定比例混合，暴露置高湿(90％±5％)条件下10天，分别于0、5、10天取样，测定各项指标，结果见11表。

样品为称量后均分三份进行三个条件试验，故高湿10天结果同高温10天。

表11原辅料相容性试验高湿(90％±5％)10天

经高湿90％±5％条件下10天相容性试验，结果显示各辅料性状、有关物质、含量均无变化。

以上结果表明多潘立酮在高湿90％±5％条件下与辅料相容性良好。综合试验结果表明制剂应密封保存。

3、光照条件原辅料相容性试验

将原辅料按照一定比例混合，暴露置光照(4500±500lx)条件下10天，分别于0、5、10天取样，测定多潘立酮含量与0天比较，结果见表12。

表12 原辅料相容性试验光照(4500±500lx)10天

经光照(4500±500lx)条件下10天相容性试验，结果显示各辅料性状、有关物质、含量均无变化。

以上结果表明多潘立酮在光照(4500±500lx)条件下与辅料相容性良好。

经原辅料相容性试验显示三种试验条件下，所有样品各项主要指标与原料比较均无明显变化，表明多潘立酮与上述辅料均具有较好相容性，所选辅料合理。

实验例7：多潘立酮干混悬剂的毒性评价实验

(1)药物:实施例1制备的多潘立酮干混悬剂。

(2)动物:健康清洁级昆明种小鼠40只，1.5～2月龄，体质量(15±2)g，雌雄不限，由山东大学实验动物中心提供。

(3)试验方法:随机选择其中30只小鼠按照给药方式口服灌胃，参照文献采用最大给药量法进行给药:口服灌胃组总剂量为6.8mg/kg，12h内分3次给药，以给药容积40mL/kg调整给药浓度，3次共灌药1mL；另设10只小鼠按口服灌胃给予等量生理盐水作为对照(n＝10)。所有小鼠均在(20±2)℃室温下自由摄食、饮水。

(4)小鼠毒理学观察

①给药后小鼠生化指标的测定：

给药后饲养14d，饲养期末从每只小鼠眼球采集血液，置于1mL试管，离心后取上清液，采用连续检测法，应用Olympus AU5400型全自动生化分析仪检测主要生化指标，包括:天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、乳酸脱氢酶(LDH)、尿酸(UA)、总胆红素(TBIL)、总胆汁酸(TBA)等。

②给药后小鼠各脏器的病理学变化：

给药后饲养14d后处死，根据统计学上的样本估计，随后在每组中随机抽取4只小鼠,取其肝、脾、肾、心、肺、骨髓(取自股骨)组织进行病理组织学检查:大体标本观察脏器颜色、形态,并计算脏器系数(脏器湿质量/体质量，脏器系数计算时针对120只小鼠)；H-E染色(骨髓为Wright染色)和普鲁士蓝染色观察细胞有无水肿、变性、坏死等情况。

(5)统计学处理:

计量指标以表示，组间比较采用多变量的HotellingT²检验，数据处理均在SAS8.0软件上完成，P＜0.0表示差异有统计学意义。

结果分析:

给药后小鼠血清主要生化指标的观察结果(表13)表明：

口服灌胃对小鼠主要生化指标的影响不明显，对照组与给药组比较均无显著差异，组间亦无显著差异。

表13各组小鼠血清主要生化指标的测定

结果分析：给药后小鼠主要脏器的病理学观察大体标本观察:多潘立酮干混悬剂实验组与对照组小鼠肝、脾、肾、心、肺、骨髓组织颜色、形态均无明显差异，未见显著异常；

各组间脏器系数无显著差别(表14)。

表14各组小鼠的脏器系数

H-E染色观察:各组小鼠肝、脾、肾、心、肺均无水肿、变性、坏死等改变。

实验例8：多潘立酮干混悬剂的人体药代动力学及生物等效性研究实验

近年来，国内外药物研究者在掩味技术、减小不良味道的处方设计方面进行了广泛的研究。其中，固体分散体是最直接、简单的掩味方法，为药物颗粒提供了一个物理屏障，从而减少药物与味蕾之间的接触，另外对于一些难溶性药物还可起到增加溶出的作用。多潘立酮味道极苦，影响患者用药，利用固体分散技术进行掩味处理，能有效掩盖苦味，加入适量矫味剂进一步改善口感，大大提高了患者尤其是儿童用药的顺应性。本试验制得的干混悬剂口感好，本研究对多潘立酮干混悬剂(受试制剂)与西安杨森制药有限公司生产的多潘立酮片(吗丁啉，参比制剂)进行人体相对生物利用度研究，评价两种制剂的生物等效性。

1、材料与方法

1.1药品与仪器：多潘立酮干混悬剂受试制剂(实施例1制备，规格10mg)，多潘立酮片参比制剂(西安扬森制药有限公司，10mg/片)。多潘立酮标准品(含量100％)；乙腈(一级色谱纯)；氢氧化钠、乙醚及磷酸二氢钾均为国产分析纯。高效液相色谱仪，流动相：乙腈：磷酸盐缓冲液(O.02mol/L，磷酸二氢钾溶液)＝25：75(V：V)。流速1.0mL/min。柱温4O℃，激发波长为285nm，发射波长为325nm。

1.2实验设：18名健康志愿者：均为男性，年龄2O～25岁，体质量(62±5.8)kg，无烟酒嗜好。受试前经体格检查及心电图、肝肾功能检查正常，精神正常，无药物过敏史。给药前2周至试验结束未服其他药物，期间禁烟酒及含咖啡饮料，禁做剧烈活动，用统一标准餐。禁食12h，于早晨服药前采空白血样5mL，7时开始对照组和受试组分别服用参比制剂或受试制剂，剂量均为10mg，250mL含糖温水送服，2h后可饮水，4h后用统一标准低脂餐。于服药后15、3O、45、6O、90min及2、3、4、6、8、12、18、24h，各采集静脉血4mL，血样置标号肝素抗凝离心管中。3000r/min离心20min，分取血浆，置-3O℃冰箱保存，测定前自然解冻，间隔1周，自身交叉服用另制剂。

1.3样品处理：取血浆1mL，加入0.1mol/L氢氧化钠溶液100μL混匀，加乙醚5mL旋涡混匀器萃取2min，3000r/min，离心10min，取上清液3.5mL于另1个试管中，4O℃水浴中氮气吹干，100μL流动相复溶，进样5OμL，以外标法进行定量。

1.4标准曲线制备：取空白血浆分别依次添加多潘立酮标准品使其质量浓度相当于1.25、2.5、5、1O、2O、4O、80、160μg/L的血浆样品，混匀，以下操作同样品处理项，以峰面积对浓度作线性回归。得标准曲线A＝0.000302C-0.6367(r²＝0.99926，n＝5)，最低检测质量浓度为1μg/L。

1.5回收率测定：用不同浓度的多潘立酮标准液加入健康人混合血浆配制成2.5、2O、8Oμg/L，3个不同浓度的样品，每个浓度各5份，按样品处理项方法处理测定回收率。结果3种浓度对照品血浆质控品方法回收率分别为(95.475±4.726)％、(101.29±3.27)％和(95.23±4.28)％。

1.6精密度测定：用不同质量浓度多潘立酮标准液加入健康人混合血浆配制成2.5、2O、8Oμg/L 3个不同质量浓度的样品，每浓度各5份，按样品处理项下，于1d内平行处理测定5次，求得日内变异标准差＜10％。另按上述操作，每日处理测定1次，连续5d，得日间变异标准差分别为4.31％、5.74％、3.03％，均＜10％。

1.7生物利用度及等效性：测定采用“生物利用度和等效性统计软件”求算有关药动学参数，并以该程序进行生物利用度评价。达峰时间(tmax)和达峰浓度(Cmax)均采用实测值，曲线下面积AUC按梯形面积法计算，时间范围取0～24h。相对生物利用度(F1、F2)分别由供试制剂与参比制剂的AUC_tn和AUC_inf相比而得。

1.8统计学方法：采用SPSS10.0软件，行χ²检验，检验水准α＝0.05。

2、结果：HPLC图谱示口服多潘立酮后各时点血药浓度变化见表15，药动学参数比较见表16，受试制剂生物利用度为93.21％，参比制剂为94.07％，两组比较，均无显著性差异，表明受试制剂与参比制剂均在线性范围内，两种制剂具有生物等效性。多潘立酮与血浆中其他杂质可达基线完全分离，保留时间约为9.0min。

表15口服多潘立酮后各时间血药浓度变化

表16口服多潘立酮的药动学参数比较

两种多潘立酮的t_max分别为1.01、0.95h，C_max分别为48.32、47.48μg/L，AUC值分别为203.22、189.21μg/L。以西安扬森生产多潘立酮片为标准，实施例1制备的多潘立酮干混悬剂的相对生物利用度为93.21％，两种制剂生物等效。

本发明的有益效果如下：

1、现有技术混悬剂配方中原料多潘立酮是经粉碎后以粉末入药并制粒，混悬剂冲泡时，多潘立酮的苦味是完全释放出来的，这无形中加大了服药的难度，造成患者尤其是患儿对药物的依从较差。我们经过试验发现：必须保证完整的晶型不被破坏才可遮掩其苦味。改进后的配方原料采用粒度极细的多潘立酮晶粒，通过创新方法进行制备，制剂在冲泡时多潘立酮是以粒度很小的晶粒悬浮的，在未感觉到其苦味时药物即已进人体内，余留的只是芳香味，多潘立酮特有的苦味被克服和掩盖了，这大大增加了服药的依从性。

2、本发明制备方法过程极为简便，减少了制粒等很多中间处理环节，使得操作和工艺条件易于掌握和实施，这样一方面提高了成品率，解决了生产效率低、损耗大的问题；另一方面解决了制粒对其原料晶型破坏而造成口感差的缺点；更重要的是避免了湿热因素造成的含量下降、杂质增加、颗粒不均匀等问题，稳定性好，装量差异大大减小，非常适用于工业化的大生产。

3、本发明改进后配方选用羟丙基纤维素HPMC作为助悬剂极为重要和关键，不仅解决了混悬性、还助于解决苦味的问题。

4、甘露醇因溶解时吸热，有甜味，进人口腔后有舒服感，本发明使用脂肪酸甘油酯掩盖多潘立酮的苦味，大大提高了患者尤其是儿童用药的顺应性。

5、本发明的多潘立酮干混悬剂成功的解决了药物溶出度低的问题，药物溶出度高，利于吸收，对于小儿功能性消化不良具有良好的效果。

以上结果表明，采用创新的处方和工艺，干混悬剂的成品率、混悬性、口感等各项指标明显，这充分说明创新的处方和工艺是切实可行的。

附图说明

图1是实验例1中多潘立酮与甘露醇混合物冻干粉(样品1)显微镜照片；

图2是实验例1中多潘立酮与甘露醇混合物冻干粉(样品2)显微镜照片；

图3是实验例5中多潘立酮干混悬剂实施例1、实施例2、实施例3与多潘立酮片(对照品)的溶出度曲线图。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。

实施例中原辅料说明：

实施例中所涉及的装置和设备均为固体制剂生产通用设备，市场可购，说明如下:

万能高效粉碎机(型号30B)、方形振荡筛(型号FS-0.5M2-X)、高速混合制粒机(型号GHL200)、旋转式制粒机(型号ZLB系列300D)、三维运动混合机(型号SYH-800)以上设备：常州市腾龙药化设备有限公司有售。激光粒度分析仪(型号Mastersizer3000)(英国)。冻干机(型号LGJ-200F)北京松源华兴科技发展有限公司有售。颗粒分装机(型号YO-F100)上海昱欧颗粒包装机厂有售。

以下结合具体实施例，对本发明做进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明，而非用于限定本发明的范围。

实施例1、一种小儿多潘立酮干混悬剂的制备方法

1、一种小儿多潘立酮干混悬剂，由以下原料按质量份制成：

2、制备方法如下：

(1)将多潘立酮进行粉碎，过150目筛，得到平均粒径为在28～32μm，备用；

(2)将配方量的白糖，羟丙基纤维素进行粉碎，过110目筛，备用；

(3)称取配方量的多潘立酮、甘露醇，溶于无离子水中配制成55％(W/W)的混合溶液，放入冻干箱中；开启冻干机，将冻干搁板降至-40℃～-50℃，待混合溶液温度降至-30℃～-40℃，预冻保温约2～3小时；开始抽真空，然后逐步提高温度至-10℃～-15℃，缓慢升温并真空干燥18小时；再次提高搁板温度至30℃～40℃，保持1～2小时，真空度维持在0～10Pa，直至制品水分在2～5％(W/W)冻干结束，出箱即得；

(4)将脂肪酸甘油酯在60～80℃熔融，加入配方量吐温80混匀后，再加入配方量的1/3(W/W)白糖，室温冷却固化、粉碎过10～20目筛；

(5)将步骤(3)加至步骤(4)中，充分混匀后，过10～20目筛；

(6)将配方量的羟丙基纤维素与无离子水混匀，加入余下的2/3(W/W)的白糖，升温60～80℃后，降至室温，在制粒机中制粒；然后在50～60℃进行烘干，至水分为2～6％(W/W)；

(7)将步骤(5)与步骤(6)的颗粒在混料机中进行充分地混合；制成含药颗粒；

(8)将含药颗粒与香精、硬脂酸镁、微粉硅胶混匀，分装，即得。

实施例2、一种小儿多潘立酮干混悬剂的制备方法

1、一种小儿多潘立酮干混悬剂，由以下原料按质量份制成：

2、制备方法如下：

(1)将多潘立酮进行粉碎，过160目筛，得到平均粒径为21～24μm的颗粒，备用；

(2)将配方量的白糖、羟丙基纤维素进行粉碎，过120目筛，备用；

(3)称取配方量的多潘立酮、甘露醇，溶在无离子水中配制成60％(W/W)的混合液，放入冻干箱中；开启冻干机，将冻干搁板降至-40℃～-50℃，待混合溶液温度降至-30℃～-40℃，预冻保温2～3小时；开始抽真空，然后逐步提高温度至-10℃～-15℃，缓慢升温并真空干燥20小时；再次提高搁板温度至30℃～40℃，保持1～2小时，真空度维持在0～10Pa，直至制品水分在2～5％(W/W)冻干结束，出箱即得；

(4)将脂肪酸甘油酯在60～80℃熔融，加入配方量吐温80混匀后，再加入配方量的1/3(W/W)白糖，室温冷却固化后，粉碎过10～20目筛；

(5)将步骤(3)加至步骤(4)中，充分混匀后，过10～20目筛；

(6)将配方量的羟丙基纤维素与无离子水混匀，加入余下的2/3(W/W)的白糖，升温60～80℃后，降至室温，制粒；然后50～60℃进行烘干，至水分为2～6％(W/W)；

(7)将步骤(5)与步骤(6)的颗粒，充分地混合制成含药颗粒；

(8)将含药颗粒与香精、硬脂酸镁、微粉硅胶混匀，分装，即得。

实施例3、一种小儿多潘立酮干混悬剂的制备方法

1、一种小儿多潘立酮干混悬剂，由以下原料按质量份制成：

2、制备方法如下：

(1)将多潘立酮进行粉碎，过155目筛，得到平均粒径为24～28μm的颗粒，备用；

(2)将配方量的白糖、羟丙基纤维素进行粉碎，过115目筛，备用；

(3)称取配方量的多潘立酮、甘露醇，溶在无离子水中配制成50％(W/W)的混合液，放入冻干箱中；开启冻干机，将冻干搁板降至-40℃～-50℃，待混合溶液温度降至-30℃～-40℃，预冻保温2～3小时；开始抽真空，然后逐步提高温度至-10℃～-15℃，缓慢升温并真空干燥15～20小时；再次提高搁板温度至30℃～40℃，保持1～2小时，真空度维持在0～10Pa，直至制品水分在2～5％(W/W)冻干结束，出箱即得；

(4)将脂肪酸甘油酯在60～80℃熔融，加入配方量吐温80混匀后，再加入配方量的1/3(W/W)白糖，室温冷却固化后，粉碎过10～20目筛；

(5)将步骤(3)加至步骤(4)中，充分混匀后，过10～20目筛；

(6)将配方量的羟丙基纤维素与无离子水混匀，加入余下的2/3(W/W)的白糖，升温60～80℃后，降至室温，制粒；然后50～60℃进行烘干，至水分为2～6％(W/W)；

(7)将步骤(5)与步骤(6)的颗粒，充分地混合制成含药颗粒；

(8)将含药颗粒与香精、硬脂酸镁、微粉硅胶混匀，分装，即得。

Claims (9)

1.一种小儿多潘立酮干混悬剂，其特征在于，由以下原料按质量份制成：

按照如下方法制备而成：

(1)将多潘立酮进行粉碎，过140～160目筛，得到平均粒径为21～45μm的颗粒，备用；

(2)将配方量的白糖、羟丙基纤维素进行粉碎，过100～120目筛，备用；

(3)称取配方量的多潘立酮、甘露醇，溶在无离子水中配制成50～60％W/W的混合液，放入冻干箱中；开启冻干机，将冻干搁板降至-40℃～-50℃，待混合溶液温度降至-30℃～-40℃，预冻保温2～3小时；开始抽真空，然后逐步提高温度至-10℃～-15℃，真空干燥15～20小时；再次提高搁板温度至30℃～40℃，保持1～2小时，真空度维持在0～10Pa，直至制品水分在2～6％W/W冻干结束，出箱即得；

(4)将脂肪酸甘油酯在60～80℃熔融，加入配方量吐温80混匀后，再加入配方量的1/3W/W白糖，室温冷却固化后，粉碎过10～20目筛；

(5)将步骤(3)加至步骤(4)中，充分混匀后，过10～20目筛；

(6)将配方量的羟丙基纤维素与无离子水混匀，加入余下的2/3W/W的白糖，升温60～80℃后，降至室温，制粒；然后50～60℃进行烘干，至水分为2～6％W/W；

(7)将步骤(5)与步骤(6)的颗粒，充分地混合制成含药颗粒；

(8)将含药颗粒与香精、硬脂酸镁、微粉硅胶混匀，分装，即得。

2.如权利要求1所述的小儿多潘立酮干混悬剂，其特征在于，由以下原料按质量份制成：

3.如权利要求2所述的小儿多潘立酮干混悬剂，其特征在于，由以下原料按质量份制成：

4.如权利要求2所述的小儿多潘立酮干混悬剂，其特征在于，由以下原料按质量份制成：

5.如权利要求2所述的小儿多潘立酮干混悬剂，其特征在于，由以下原料按质量份制成：

6.如权利要求1～5任一所述的小儿多潘立酮干混悬剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)将多潘立酮进行粉碎，过140～160目筛，得到平均粒径为21～45μm的颗粒，备用；

(2)将配方量的白糖、羟丙基纤维素进行粉碎，过100～120目筛，备用；

(3)称取配方量的多潘立酮、甘露醇，溶在无离子水中配制成50～60％W/W的混合液，放入冻干箱中；开启冻干机，将冻干搁板降至-40℃～-50℃，待混合溶液温度降至-30℃～-40℃，预冻保温2～3小时；开始抽真空，然后逐步提高温度至-10℃～-15℃，真空干燥15～20小时；再次提高搁板温度至30℃～40℃，保持1～2小时，真空度维持在0～10Pa，直至制品水分在2～6％W/W冻干结束，出箱即得；

(4)将脂肪酸甘油酯在60～80℃熔融，加入配方量吐温80混匀后，再加入配方量的1/3W/W白糖，室温冷却固化后，粉碎过10～20目筛；

(5)将步骤(3)加至步骤(4)中，充分混匀后，过10～20目筛；

(6)将配方量的羟丙基纤维素与无离子水混匀，加入余下的2/3W/W的白糖，升温60～80℃后，降至室温，制粒；然后50～60℃进行烘干，至水分为2～6％W/W；

(7)将步骤(5)与步骤(6)的颗粒，充分地混合制成含药颗粒；

(8)将含药颗粒与香精、硬脂酸镁、微粉硅胶混匀，分装，即得。

7.如权利要求6所述的小儿多潘立酮干混悬剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述多潘立酮进行粉碎，过150～160目筛。

8.如权利要求6所述的小儿多潘立酮干混悬剂的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的制品水分，控制在2～5％W/W。

9.如权利要求6所述的小儿多潘立酮干混悬剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)将多潘立酮进行粉碎，过150目筛，得到平均粒径为在28～32μm的颗粒，备用；

(2)将配方量的白糖、羟丙基纤维素进行粉碎，过110目筛，备用；

(3)称取配方量的多潘立酮、甘露醇，溶于无离子水中配制成55％W/W的混合溶液，放入冻干箱中；开启冻干机，将冻干搁板降至-40℃～-50℃，待混合溶液温度降至-30℃～-40℃，预冻保温2～3小时；开始抽真空，然后逐步提高温度至-10℃～-15℃，真空干燥18小时；再次提高搁板温度至30℃～40℃，保持1～2小时，真空度维持在0～10Pa，直至制品水分在2～5％W/W冻干结束，出箱即得；

(4)将脂肪酸甘油酯在60～80℃熔融，加入配方量吐温80混匀后，再加入配方量的1/3W/W白糖，室温冷却固化、粉碎过10～20目筛；

(5)将步骤(3)加至步骤(4)中，充分混匀后，过10～20目筛；

(6)将配方量的羟丙基纤维素与无离子水混匀，加入余下的2/3W/W的白糖，升温60～80℃后，降至室温，在制粒机中制粒；然后在50～60℃进行烘干，至水分为2～6％W/W；

(7)将步骤(5)与步骤(6)的颗粒在混料机中进行充分地混合；制成含药颗粒；

(8)将含药颗粒与香精、硬脂酸镁、微粉硅胶混匀，分装，即得。