CN1494434A

CN1494434A - 含糖醇喷雾干燥粉末的用途

Info

Publication number: CN1494434A
Application number: CNA028060229A
Authority: CN
Inventors: ��һ; 成田正一; ��֦; 大内和枝; 宫部润一; 村井孝次
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 2001-03-06
Filing date: 2002-03-05
Publication date: 2004-05-05
Also published as: US20040121006A1; JPWO2002070013A1; CA2440365A1; WO2002070013A1; KR20030081489A; EP1369131A1; AU2002238848B2

Abstract

本发明提供了一种含糖醇的喷雾干燥粉末的用途，防止在生产压缩模制制剂中因压缩导致有效成分的降解或变性，或功能粒子的功能改变。

Description

含糖醇喷雾干燥粉末的用途

技术领域

本发明涉及使用含糖醇的喷雾干燥粉末，防止因压缩导致有效成分的降解或变性，或防止因压缩导致功能粒子的功能改变。

本发明还涉及抑制压缩模制含有效成分或功能粒子的制剂中有效成分降解或变性、或功能粒子功能改变的抑制剂，该抑制剂包含含糖醇的喷雾干燥粉末。

本发明进一步涉及一种防止有效成分降解或变性、或防止功能粒子功能改变的方法，其特征在于在压缩模制含有效成分或功能粒子的制剂时，其中存在含糖醇的喷雾干燥粉末。

本发明此外还涉及一种防止有效成分降解或变性、或功能粒子的功能改变的压缩模制的制剂，该制剂是通过在压缩模制含有效成分或功能粒子的制剂时存在含糖醇的喷雾干燥粉末的制造方法得到的。

发明背景

在药物领域，对于压缩模制制剂例如片剂已从各种角度进行了多种药物研究。结果，通过压缩模制制造药物例如片剂已成为最流行的药物制剂制造技术之一。

对于压缩模制制剂，需要一种操作时能保持其形状并极少发生粉碎和破裂的制剂，因此，上述关于压缩模制制剂的药物研究的一个方面是需要提高硬度。但是，如果只是提供高硬度，就不可能获得作为药物制剂的应有目的，因为这样会导致有效成分的降解或变性、或功能粒子的功能改变。已知，尽管当高压进行压缩模制时硬度通常增加，实际上有许多因增加压缩模制压力导致的制造药物制剂的不方便之处。

例如，已知许多生理活性成分当被高压压缩模制时会失去活性。

而且，对于含有具有特殊功能的粒子例如持续释放颗粒(日本公开的未审查专利申请316042/1995号中提及)或快速崩解复合粒子(日本专利2,820,319号提及)的压缩模制制剂，或含有包衣生理活性成分或含包衣生理活性成分的粒子以提供各种制剂性能例如持续释放、胃内溶解性或肠溶性的压缩模制制剂，会有因压缩模制压力导致粒子破损、或包衣破损或脱离的风险。

因此，作为制造压缩模制制剂的工艺，需要一种能防止因压缩导致有效成分的降解或变性的方法，或一种能防止因压缩导致功能粒子的功能改变的方法。

这些问题不仅关系到药物的压缩模制制剂，而且关系到动物药物、食品或饲料领域的压缩模制产品例如片饼。

另一方面，糖醇作为添加剂广泛用于食品、药物或饲料领域。从到目前为止的实际应用结果来看，已证实糖醇是一种有高安全性和优良的化学和生物稳定性的添加剂。此外，糖醇具有不易成为一种营养源的特征，因此，它具有即使有饮食限制和担心龋齿时也可以安全使用的优点。

近年来，使用高水溶性糖醇的、在口腔中快速崩解或溶解的制剂(下文中称为口腔内快速崩解制剂)已被发明并实际应用，这些制剂用于老年或婴幼儿等吞咽无力的患者，受到公众的关注。

为了将含糖醇的口腔内快速崩解制剂制成压缩模制制剂例如片剂已进行了多方面的研究，结果，已开发了一种通过特殊压缩模制步骤制造含糖醇的口腔内快速崩解固体制剂(例如片剂)的方法(日本专利2,919,771号和日本公开的未审查专利申请12161/1999号)。也已开发了一种含糖醇口腔内快速崩解制剂，它具有优良模压加工性并可通过普通压缩模制方法制造(日本公开未审查专利申请43429/1999和WO97/47287号)。

但是，上述制剂中，糖醇是用以提高制剂的崩解性，并不知道使用糖醇能防止因压缩导致的有效成分的降解或变性、或防止因压缩导致的功能粒子的功能改变。

另一方面，在日本公开的未审查专利申请281564/2000号中描述了糖醇作为添加剂配制在含肠溶性包衣层包衣的细粒子的口腔内快速崩解片剂中。但是，在上述专利提到的发明中，糖醇是用来获得充分的制剂强度和充分的口腔内崩解性，没有关于使用糖醇来防止压缩模制过程中因压缩导致有效成分的降解或变性、或防止因压缩导致功能粒子的功能改变的描述。

此外，上述专利只是公布以上发明的口腔内快速崩解制剂可以与在相关技术领域中常用的添加剂相配制，而且，没有关于使用通过喷雾干燥得到的糖醇喷雾干燥粉末作为糖醇的描述。

另一方面，在一件关于山梨醇的结晶小粒子的专利中(日本专利2,874,778号)，一件关于制造用于直接制片法的赋形剂的方法专利申请(日本公开的未审查专利申请85330/1986号)等中，有关于使用通过喷雾干燥得到的糖醇喷雾干燥粉末作为压缩模制制剂的添加剂的描述。但是，没有描述改善由于压缩模制压力导致的有效成分不稳定，或改善给定功能的粒子或含包衣的有效成分的粒子、或含有效成分的粒子功能消损。

从以上可知，在制造压缩模制制剂方面，还没有关于使用含糖醇的喷雾干燥粉末来防止因压缩导致有效成分的降解或变性、或防止因压缩导致功能粒子的功能改变的工艺。

发明内容

本发明的一个目的是防止制造压缩模制制剂过程中因压缩导致有效成分的降解或变性、或防止因压缩导致功能粒子的功能改变。

为了达到上述目的，本发明的发明人已进行了许多化合物的反复试验研究，结果，选择了糖醇。即意外地发现当在压缩模制制剂中配制有含糖醇的喷雾干燥粉末时，可以防止制造压缩模制制剂过程中因压缩导致有效成分的降解或变性、或防止因压缩导致功能粒子的功能改变。在这项新发现的基础上，提供了一种糖醇的新用途和使用糖醇新用途的压缩模制制剂。

本发明的发明人已进一步进行了反复研究，获得本发明。

因此，本发明涉及：

(1)一种含糖醇的喷雾干燥粉末在制造压缩模制制剂中防止因压缩导致有效成分的降解或变性、或防止因压缩导致功能粒子的功能改变的用途；

(2)根据上述(1)中的喷雾干燥粉末的用途，其中所述含糖醇的喷雾干燥粉末的单位粒子是初级粒子；

(3)根据上述(1)和(2)中任一项的喷雾干燥粉末的用途，其中所述单位粒子的平均粒子大小是5到150μm；

(4)根据上述(1)到(3)中任一项的喷雾干燥粉末的用途，其中所述糖醇是选自下列的至少一种：甘露醇、木糖醇、山梨醇和赤藓醇；

(5)根据上述(1)到(3)中任一项的喷雾干燥粉末的用途，其中所述糖醇是D-甘露醇。

(6)根据上述(1)到(5)中任一项的喷雾干燥粉末的用途，其中所述压缩模制制剂是一种复合型片剂。

(7)根据上述(1)到(6)中任一项的喷雾干燥粉末的用途，其中所述压缩模制制剂是一种口腔内快速崩解片剂。

(8)根据上述(1)到(6)中任一项的喷雾干燥粉末的用途，其中所述压缩模制制剂是錠剂、咀嚼片剂或舌下片剂；和

(9)根据上述(1)到(8)中任一项的喷雾干燥粉末的用途，其中压缩模制制剂制造的特征在于先将滑润剂施于压片机的冲头和冲模，再进行压缩模制。

本发明进一步涉及：

(10)一种抑制压缩模制含有效成分或功能粒子的制剂时有效成分降解或变性、或功能粒子功能改变的抑制剂，该抑制剂包含含糖醇的喷雾干燥粉末；

(11)根据上述(10)中的有效成分降解或变性、或功能粒子功能改变的抑制剂，其中所述含糖醇的喷雾干燥粉末的单位粒子是初级粒子；

(12)根据上述(10)和(11)中任一项的有效成分降解或变性、或功能粒子功能改变的抑制剂，其中所述单位粒子的平均粒子大小是5到150μm；

(13)根据上述(10)到(12)中任一项的有效成分降解或变性、或功能粒子功能改变的抑制剂，其中所述糖醇是选自下列的至少一种：甘露醇、木糖醇、山梨醇和赤藓醇；

(14)根据上述(10)到(12)中任一项的有效成分降解或变性、或功能粒子功能改变的抑制剂，其中所述糖醇是D-甘露醇；

(15)根据上述(10)到(14)中任一项的有效成分降解或变性、或功能粒子功能改变的抑制剂，其中所述压缩模制制剂是一种复合型片剂；

(16)根据上述(10)到(15)中任一项的有效成分降解或变性、或功能粒子功能改变的抑制剂，其中所述压缩模制制剂是一种口腔内快速崩解片剂；

(17)根据上述(10)到(15)中任一项的有效成分降解或变性、或功能粒子功能改变的抑制剂，其中所述压缩模制制剂是錠剂、咀嚼片剂或舌下片剂；

(18)根据上述(10)到(17)中任一项的有效成分降解或变性、或功能粒子功能改变的抑制剂，其中所述压缩模制制剂是通过先将滑润剂施于压片机的冲头和冲模、再进行压缩模制得到的制剂。

本发明还进一步涉及：

(19)一种防止有效成分降解或变性、或功能粒子功能改变的方法，其特征在于在压缩模制含有效成分或功能粒子的制剂时，存在含糖醇的喷雾干燥粉末；

(20)根据上述(19)中的防止有效成分降解或变性、或功能粒子功能改变的方法，其中所述含糖醇的喷雾干燥粉末的单位粒子是初级粒子；

(21)根据上述(19)和(20)中任一项的防止有效成分降解或变性、或功能粒子功能改变的方法，其中所述单位粒子的平均粒子大小是5到150μm；

(22)根据上述(19)到(21)中任一项的防止有效成分降解或变性、或功能粒子功能改变的方法，其中所述糖醇是选自下列的至少一种：甘露醇、木糖醇、山梨醇和赤藓醇；

(23)根据上述(19)到(21)中任一项的防止有效成分降解或变性、或功能粒子功能改变的方法，其中所述糖醇是D-甘露醇；

(24)根据上述(19)到(23)中任一项的防止有效成分降解或变性、或功能粒子功能改变的方法，其中所述压缩模制制剂是一种复合型片剂；

(25)根据上述(19)到(24)中任一项的防止有效成分降解或变性、或功能粒子功能改变的方法，其中所述压缩模制制剂是一种口腔内快速崩解片剂；

(26)根据上述(19)到(24)中任一项的防止有效成分降解或变性、或功能粒子功能改变的方法，其中所述压缩模制制剂是錠剂、咀嚼片剂或舌下片剂；和

(27)根据上述(19)到(26)中任一项的防止有效成分降解或变性、或功能粒子功能改变的方法，其中所述压缩模制制剂是通过先将滑润剂施于压片机的冲头和冲模、再进行压缩模制得到的制剂。

本发明此外还涉及

(28)一种防止有效成分降解或变性、或功能粒子的功能改变的压缩模制制剂，该制剂是通过其中压缩模制含有效成分或功能粒子的制剂时存在含糖醇喷雾干燥粉末的制造方法得到的；

(29)根据上述(28)中的防止有效成分降解或变性、或功能粒子的功能改变的压缩模制制剂，其中所述含糖醇的喷雾干燥粉末的单位粒子是初级粒子；

(30)根据上述(28)和(29)中任一项的防止有效成分降解或变性、或功能粒子的功能改变的压缩模制制剂，其中所述单位粒子的平均粒子大小是5到150μm；

(31)根据上述(28)到(30)中任一项的防止有效成分降解或变性、或功能粒子的功能改变的压缩模制制剂，其中所述糖醇是选自下列的至少一种：甘露醇、木糖醇、山梨醇和赤藓醇；

(32)根据上述(28)到(30)中任一项的防止有效成分降解或变性、或功能粒子的功能改变的压缩模制制剂，其中所述糖醇是D-甘露醇；

(33)根据上述(28)到(32)中任一项的防止有效成分降解或变性、或功能粒子的功能改变的压缩模制制剂，其中所述压缩模制制剂是一种复合型片剂；

(34)根据上述(28)到(33)中任一项的防止有效成分降解或变性、或功能粒子的功能改变的压缩模制制剂，其中所述压缩模制制剂是一种口腔内快速崩解片剂；

(35)根据上述(28)到(33)中任一项的防止有效成分降解或变性、或功能粒子的功能改变的压缩模制制剂，其中所述压缩模制制剂是錠剂、咀嚼片剂或舌下片剂；

(36)根据上述(28)到(35)中任一项的防止有效成分降解或变性、或功能粒子的功能改变的压缩模制制剂，其中所述压缩模制制剂是通过先将滑润剂施于压片机的冲头和冲模、再进行压缩模制得到的制剂。

本发明此外还涉及

(37)根据上述(1)到(9)中任一项的喷雾干燥粉末的用途，其中压缩模制制剂制造的特征在于使用直接压片法进行压缩模制；

(38)根据上述(10)到(18)中任一项的有效成分降解或变性、或功能粒子功能改变的抑制剂，其中所述压缩模制制剂是一种使用直接压片法进行压缩模制得到的制剂；

(39)根据上述(19)到(27)中任一项的防止有效成分降解或变性、或功能粒子功能改变的方法，其中所述压缩模制制剂是一种使用直接压片法进行压缩模制得到的制剂；和

(40)根据上述(28)到(36)中任一项的防止有效成分降解或变性、或功能粒子的功能改变的压缩模制制剂，其中所述压缩模制制剂是一种使用直接压片法进行压缩模制得到的制剂。

不论是用作药物或其它用途例如动物药物、食物、或饲料，给药或服用成分通常存在于压缩模制制剂中，本发明中，该成分被称为有效成分。

对于本发明压缩模制制剂中所含的有效成分没有特别的限制，只要它是生理活性成分例如药理有效成分，并且是口腔给药，而且该有效成分可以是固体、粉末、结晶、油状、溶液等任意形式。

有效成分的具体实例包括一种或多种选自下列的成分：中枢神经系统药物、外周神经系统药物、循环器官用药物、呼吸器官用药物、消化器官用药物、激素、泌尿生殖器官或肛门用药物、牙齿和口腔用药物、维生素、加强营养的药物、血液和体液用药物、肝脏疾病用药物、解毒剂、习惯性醉酒的药物、治疗痛风的药物、酶、抗糖尿病药物、细胞活化剂、抗肿瘤药物、放射性药物、抗变态反应药物、草药、抗生素、化疗药物、疫苗、抗寄生虫药物、诊断性药物和麻醉剂/致幻剂。

对于有效成分，也可以使用上述生理活性成分的可药用盐，其实例为与无机酸(例如盐酸、硫酸和硝酸)、有机酸(例如琥珀酸、乙酸、丙酸和三氟乙酸)、无机碱(例如钠和钾等碱金属，和钙、镁等碱土金属)、有机碱性化合物(例如三乙胺等有机胺和精氨酸等碱性氨基酸)等形成的盐。

更具体的，本发明压缩模制制剂中所含的生理活性成分的例子是一种或多种选自下列的成分：乙酰螺旋霉素、阿莫西林、二十碳五烯酸乙酯、伊曲康唑、奥沙米特、格列丁唑、谷胱甘肽、酮保泰松、腺苷钴胺、西沙必利、托屈嗪、托烷司琼、多潘立酮、丙戊酸、吡多醛、氟脲嘧啶、氟桂利嗪、氟西泮、贝尼地平、米诺环素、甲苯达唑、甲羟孕酮、泛癸利酮、左旋多巴和它们的可药用盐。

通常，在制造压缩模制制剂中，有效成分承受压缩模制过程中压力引起的大张力或局部受热或剪切力，结果，有效成分能被降解或变性。有效成分降解或变性的具体例子包括如有效成分是胰酶或蛋白酶时的降解或变性导致的有效成分的数量减少、如有效成分是布洛芬时的受热熔融、以及结晶水或盐的脱离、晶形的转变等。有效成分降解或变性的另一个例子包括在表面上形成一种孔结构的有效成分的结构或无定形结构的有效成分被压力破坏。

对于本发明使用的功能粒子，例如用包衣剂包衣或制入基质中的有效成分或含有效成分的粒子。包衣或制入基质的目的是例如掩盖口味或气味、实现肠内释放或持续的释放、和保持稳定包括遮盖光线或排除湿气。也就是说，功能粒子可以是那些通过已知方法包衣或制入基质的有效成分或含有效成分的粒子，可以是细粒或颗粒的形式。

本发明使用的功能粒子的实例包括那些含例如表面活性剂、吸收促进剂、有机酸或其盐、调节口味或气味的吸收剂或试剂的粒子，它们用包衣剂包衣或包埋入基质中。

本发明使用的包衣剂的具体实例包括选自下列的一种或多种包衣剂：丙烯酸类聚合物(丙烯酸类聚合物指丙烯酸衍生物和/或甲基丙烯酸衍生物聚合成的聚合物)例如甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、乙烯基羧基聚合物等；纤维素聚合物例如乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸酯纤维素等；天然聚合物例如阿拉伯树胶、支链淀粉、海藻酸、琼脂、明胶等；和脂肪/油或脂肪/油盐例如硬脂酸、硬脂酸镁、氢化油、石蜡、棕榈蜡、甘油脂肪酸酯等。如果需要，这种包衣剂可以和增塑剂或增溶剂混合后使用，增塑剂或增溶剂的实例为聚乙二醇、聚氧乙烯聚氧丙稀乙二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油、柠檬酸三乙酯、聚山梨醇、糖类、糖醇、寡糖等。

而且，本发明使用的功能粒子的实例还可提及从有效成分和其它添加剂制造的固体分散体或低共熔晶体、有效成分吸附在多孔添加剂上的粒子、乳液或它的干燥产物和微囊剂或毫微囊剂。

通常，在制造压缩模制制剂中，上述功能粒子的功能可能因压缩模制时的压力而改变。功能改变的具体实例包括由于粒子破坏、包衣剂脱离或基质结构破坏导致的遮盖、肠溶性能、持续释放性能或稳定性等功能的减弱。另一个具体的实例包括药物从由上述有效成分和其它添加剂制造的固体分散物或低共熔晶体、有效成分吸附在多孔添加剂上的粒子、乳液或它的干燥产物和微囊剂或毫微囊剂中分离。

本发明中使用的糖醇的实例包括甘露醇、赤藓醇、木糖醇、山梨醇及其吡喃糖衍生物和呋喃糖衍生物，可以单独或联合使用。其中，优选使用甘露醇，因为它不吸湿、熔点高、稳定性好、与有效成分没有不相容性等。对于甘露醇，更优选的是D-甘露醇。

上述含糖醇喷雾干燥粉末可以用普通喷雾干燥造粒机(优选Ohkawara Kakohki制造的喷雾干燥机ML-12-BS-12)或配备有喷雾功能和干燥功能的制造机例如流化床干燥造粒机、转动流化床造粒机和片剂包衣机，通过本身已知的喷雾干燥方法容易地制造。因此，含糖醇的喷雾干燥粉末是一种通过上述方法制造的含糖醇的喷雾干燥颗粒产品。从而，本发明提供例如(a)含糖醇的喷雾干燥粉末在防止制造口服压缩模制制剂中因压缩导致有效成分的降解或变性、或防止因压缩导致功能粒子的功能改变的用途，(b)抑制压缩模制含有效成分或功能粒子的口服压缩模制制剂中有效成分降解或变性、或功能粒子功能改变的抑制剂，其特征是该抑制剂包含含糖醇的喷雾干燥粉末，和(c)一种防止有效成分降解或变性、或功能粒子的功能改变的方法，其特征是，压缩模制含有效成分或功能粒子的口服制剂时存在含糖醇的喷雾干燥粉末。

当含两种或更多种糖醇的粉末用于本发明压缩模制制剂时，可以先将两种或多种糖醇混合制得混合溶液，再将混合溶液经喷雾干燥制成粉末使用；也可以将每种糖醇溶液分别制成喷雾干燥粉末，再将其制成混合粉末使用。

对于本发明使用的含糖醇喷雾干燥粉末，优选含糖醇的喷雾干燥粉末的单位粒子是初级粒子。更优选初级粒子的平均粒子大小为约5到150μm。

术语“单位粒子”是指当分散于粉末不溶性液体中(喷雾干燥粉末不能在其中溶解)或漂浮于空气中时喷雾干燥粉末的最小粒子。“单位粒子是初级粒子”意思是绝大部分单位粒子是初级粒子，优选的不低于约70％(重量)，更优选的不低于约80％(重量)，最优选的是不低于约90％(重量)的单位粒子是初级粒子。这里，术语“初级粒子”指当用显微镜检查时不聚集成团、处于独立状态的粒子。即本发明所用的含糖醇喷雾干燥粉末中，糖醇的单位粒子中可以混有初级粒子聚集形成的次级粒子。

下面将说明制备含糖醇喷雾干燥粉末(其单位粒子是初级粒子)的优选方法的一个实例。首先，将上述糖醇和如果必要时的其它成分(例如糖类、粘合剂等)在溶剂中完全溶解，制备糖醇溶液。溶剂优选使用水。此时糖醇的浓度约为5％到80％(重量)或优选的约10到45％(重量)。当溶解糖醇时，温度可以升高，例如约60到70℃。

然后，用本身已知的喷雾干燥造粒机(优选Ohkawara kakohki制造的喷雾干燥器ML-12-BS-12)或同时具有喷雾和干燥功能的制造机器例如流化床干燥造粒机、转动流化床干燥造粒机或片剂包衣机，将糖醇溶液喷雾干燥，制成粉末。在上述过程中，喷雾干燥的条件为吸热温度约120到300℃或优选约150到220℃。

压缩模制制剂中有效成分或功能粒子的比例是约0.01到60％(重量)，或优选地约1到30％(重量)。

压缩模制制剂中含糖醇的喷雾干燥粉末的比例是约30到99.5％(重量)，或优选地约60到95％(重量)。

本发明中，使用含糖醇的喷雾干燥粉末，以防止制造压缩模制制剂中因压缩导致有效成分的降解或变性、或防止因压缩导致功能粒子的功能改变。例如，在制造压缩模制制剂中，通过一种已知方法，使用有效成分或功能粒子、含糖醇的喷雾干燥粉末、需要时的添加剂例如崩解剂制造压缩模制制剂，于是可能制造防止因压缩导致有效成分的降解或变性、或防止因压缩导致功能粒子的功能改变的压缩模制制剂。

当按照上述使用含糖醇的喷雾干燥粉末时，该粉末可以是抑制压缩模制含有效成分或功能粒子的制剂中有效成分降解或变性、或功能粒子功能改变的抑制剂。

本发明防止有效成分的降解或变性、或功能粒子的功能改变的方法可以用这样一种方式来实施，如上所述压缩模制含有效成分或功能粒子的制剂时存在含糖醇的喷雾干燥粉末。

本发明的压缩模制制剂可以由有效成分或功能粒子和上述含糖醇的喷雾干燥粉末制造。添加剂的类型少为优选，因为这样很少发生由添加剂引起的有效成分生物利用率不平衡，而且容易对制剂进行分析。

但是，本发明中压缩模制制剂可能含有除上述含糖醇的喷雾干燥粉末之外的另一种崩解剂。

本发明所用的崩解剂的实例包括纤维素，例如低取代的羟丙基纤维素和结晶纤维素；淀粉或淀粉衍生物，例如玉米淀粉、部分预凝胶化淀粉和羟丙基淀粉；交聚维酮；皂土等。更优选的实例包括交聚维酮、结晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和羟丙基淀粉。优选的崩解剂比例约为0.1到30％(重量)，或更优选的约为1到15％(重量)。

本发明的压缩模制制剂还可以含有其它可用于制剂的添加剂。以下述种类的添加剂为例进行更具体的说明，添加剂可以是无机盐赋形剂例如柠檬酸钙或磷酸钙；滑润剂例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、轻硅酸酐或含水二氧化硅；表面活性剂例如脂肪酸脱水山梨醇酯、脂肪酸聚氧乙烯酯、磷脂、脂肪酸甘油酯、脂肪酸聚乙二醇酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚或脂肪酸蔗糖酯；发泡剂例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钙或碳酸氢钙；增溶剂例如环糊精、精氨酸、赖氨酸或三氨基甲烷；有机酸例如柠檬酸、酒石酸或苹果酸；颜料例如三氧化二铁、三氧化二铁黄或焦油色素；香料例如柠檬、柠檬酸橙、橘子、菠萝、薄荷、薄荷醇或樟脑；甜味剂例如糖精、甘草酸、阿司帕坦、甜叶菊或奇(异果)甜蛋白；矫味剂例如柠檬酸、柠檬酸钠、琥珀酸、酒石酸、富马酸或谷氨酸等。

本发明压缩模制制剂中还可以混有糖类例如乳糖、蔗糖、葡萄糖或海藻糖，以及进一步混有粘合剂例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、预凝胶化淀粉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、明胶或支链淀粉。这些糖类和粘合剂也可以与糖醇溶液在喷雾干燥前混合。

本发明压缩模制制剂中，对上述添加剂的比例没有特别的限制，可以是相关领域中的常用量。

此外，含糖醇的喷雾干燥粉末可以与其它添加剂制成预混型添加剂后或与其它添加剂共同造粒或压缩模制成填充型添加剂后，制造压缩模制制剂，它们也是本发明优选技术方案之一。

对于本发明压缩模制制剂的形状、使用或给药方法没有特别限制，只要它是一种能口服、通过压缩模制方法制造的压缩模制制剂。本发明的压缩模制制剂特别优选是口服用压缩模制制剂。更具体地说，本发明压缩模制制剂例如可以是口腔片剂，例如内服片剂，发泡片剂，调剂片剂，咀嚼片剂，錠剂、口腔或舌下片剂。其它实例是持续释放片剂，例如复合型片剂，gradumets，蜡基质，树脂酸盐或spantabs。

本发明中，优选将含糖醇喷雾干燥粉末应用于复合型片剂、口腔内快速崩解制剂、咀嚼片剂、錠剂、舌下片剂。这里，复合型(multiple-unit type)片剂指将多个功能粒子与粉末等混合后压片来制备的片剂，这些片剂应在服用后快速崩解，且功能粒子以单个粒子在消化道中移动。口腔内快速崩解制剂指通常在口腔内容易崩解或溶解的制剂。咀嚼片剂指通常在口腔内用牙齿压碎来服用的片剂。錠剂指通常逐渐溶解，从而有效成分作用于口腔或咽喉的片剂。舌下片剂指其有效成分通常在舌下吸收、作用于全身的片剂。

可以按照本身已知的方法制造本发明压缩模制制剂，它是通过使用有效成分或功能粒子、上述含糖醇喷雾干燥粉末和需要时的添加剂例如崩解剂制造压缩模制制剂。

以间接压片法为例进行更具体的说明。先用流化床造粒机、搅拌造粒机、转动造粒机、转动流化床造粒机、挤出造粒机和干燥造粒机等本身已知的造粒机，将有效成分或功能粒子、上述含糖醇的喷雾干燥粉末和需要时的添加剂例如崩解剂制成颗粒，然后与添加剂例如滑润剂混合，再用本身已知的压片机，优选具有良好产率的旋转压片机或单冲压片机，制成片剂。

另一个实例是直接压片法。将有效成分或功能粒子、上述含糖醇的喷雾干燥粉末和需要时的添加剂例如崩解剂等混合，混合物用本身已知的压片机，优选具有良好产率的旋转压片机或单冲压片机，制成片剂。

在任一上述方法中，优选压缩模制压力不低于约5,000N。

在制造本发明压缩模制制剂中，可以使用任一上述间接压片法和直接压片法。但是，直接压片法与间接压片法相比更容易、更方便，此外，它不会导致造粒过程中的稳定性等问题。因此，优选采用直接压片法。

在间接压片法和直接压片法的任何制造方法中，可以先将滑润剂直接施于压片机的冲头和冲模上，滑润剂不与粉末混合(间接压片法)，或不与粉末混合物混合(直接压片法)，再压缩模制。

本发明的最佳实施方案

本发明将通过下述实施例和比较实施例进一步阐明，但它们对本发明不构成限制。

实施例1

将D-甘露醇(Towa Chemical Industry；平均粒子大小约为60μm)溶于水，制成D-甘露醇浓度为15％(重量)的溶液。该溶液用喷雾干燥器(Ohkawara Kakohki制造；喷雾干燥器ML-12-BS-12)进行喷雾干燥，得到喷雾干燥的D-甘露醇粉末。喷雾干燥过程的吸热温度为200℃。用显微镜观察喷雾干燥粉末，发现它由平均粒子大小约为50μm的初级粒子组成。

将1252.5克D-甘露醇、75克交聚维酮(GAF；PolyplasdoneXL-10)、7.5克轻硅酸酐、30克硬脂酸镁和135克茶碱的持续释放颗粒(Eurand)混合。用旋转压片机(Hata Seisakusho生产；AP-18型)将该混合物制成片剂，得到压缩模制制剂。生产片剂的条件是，每片重量为200mg，金属模为直径9mm的边缘锐利的圆形，模压的压力为12000N。

比较实施例1

将1252.5克D-甘露醇(Towa Chemical Industry；平均粒子大小约为60μm)、75克交聚维酮(GAF；Polyplasdone XL-10)、7.5克轻硅酸酐、30克硬脂酸镁和135克茶碱的持续释放颗粒(Eurand)混合。用旋转压片机(Hata Seisakusho生产；AP-18型)将混合物制成制剂。压片条件同实施例1。

试验实施例

用下述方法测量实施例1和比较实施例1制剂的硬度和洗脱率。用片剂硬度测量仪(Japan Machinery制造；PTB-311型)测量硬度，十个制剂的平均强度定义为每种制剂的硬度。对于洗脱率，根据日本药典XIII进行洗脱试验，每次测量的平均洗脱率定义为每种制剂的洗脱率。而且，对于实施例1中制备的未压片的混合物进行同样的试验。

结果见下表。

样品	模压压力	硬度	洗脱率
			洗脱率			60分钟	180分钟	300分钟
			压片前	-	-	60分钟	180分钟	300分钟	15.8％	42.6％	67.0％
实施例1	12000N	43N	压片前	-	-	22.2％	54.3％	75.1％	15.8％	42.6％	67.0％
实施例1	12000N	43N	比较实施例1	12000N	低于测量限	22.2％	54.3％	75.1％	38.5％	89.1％	112.7％

实施例1中用含糖醇的喷雾干燥粉末得到的制剂具有能保持其形状的硬度，与压片前的制剂比较，有效成分茶碱的洗脱率变化较小。相反，比较实施例1中用非喷雾干燥得到的糖醇制得的制剂不具有充足的强度，此外，与压片前的制剂比较，有效成分茶碱的洗脱显著变快。

比较实施例中有效成分茶碱的洗脱显著变快的原因可能是由于例如包衣脱离导致的持续释放颗粒功能变劣。而在实施例1中未发现如比较实施例1中观察到的有效成分茶碱的洗脱变化，因此认为持续释放颗粒的功能未改变。

工业实用性

显然，按照本发明，在制造压缩模制制剂中，含糖醇的喷雾干燥粉末可以用来防止因压缩导致有效成分的降解或变性，或防止因压缩导致功能粒子的功能改变。

Claims

1.含糖醇的喷雾干燥粉末在制造压缩模制制剂中防止因压缩导致有效成分的降解或变性、或防止因压缩导致功能粒子的功能改变的用途。

2.根据权利要求1的喷雾干燥粉末的用途，其中所述含糖醇的喷雾干燥粉末的单位粒子是初级粒子。

3.根据权利要求1或2的喷雾干燥粉末的用途，其中所述单位粒子的平均粒子大小为5到150μm。

4.根据权利要求1到3中任一项的喷雾干燥粉末的用途，其中所述糖醇是选自下列中的至少一种：甘露醇、木糖醇、山梨醇和赤藓醇。

5.根据权利要求1到3中任一项的喷雾干燥粉末的通途，其中所述糖醇是D-甘露醇。

6.根据权利要求1到5中任一项的喷雾干燥粉末的用途，其中所述压缩模制制剂是一种复合型片剂。

7.根据权利要求1到6中任一项的喷雾干燥粉末的用途，其中所述压缩模制制剂是一种口腔内快速崩解片剂。

8.根据权利要求1到6中任一项的喷雾干燥粉末的用途，其中所述压缩模制制剂是錠剂、咀嚼片剂或舌下片剂。

9.根据权利要求1到8中任一项的喷雾干燥粉末的用途，其中压缩模制制剂制造的特征是先将滑润剂施于压片机的冲头和冲模，再进行压缩模制。

10.一种抑制压缩模制含有效成分或功能粒子的制剂中有效成分降解或变性、或功能粒子功能改变的抑制剂，该抑制剂包括含糖醇的喷雾干燥粉末。

11.根据权利要求10的有效成分降解或变性、或功能粒子功能改变的抑制剂，其中所述含糖醇的喷雾干燥粉末的单位粒子是初级粒子。

12.根据权利要求10或11的有效成分降解或变性、或功能粒子功能改变的抑制剂，其中所述单位粒子的平均粒子大小是5到150μm。

13.根据权利要求10到12任一项的有效成分降解或变性、或功能粒子功能改变的抑制剂，其中所述糖醇是选自下列的至少一种：甘露醇、木糖醇、山梨醇和赤藓醇。

14.根据权利要求10到12任一项的有效成分降解或变性、或功能粒子功能改变的抑制剂，其中所述糖醇是D-甘露醇。

15.根据权利要求10到14任一项的有效成分降解或变性、或功能粒子功能改变的抑制剂，其中所述压缩模制制剂是一种复合型片剂。

16.根据权利要求10到15任一项的有效成分降解或变性、或功能粒子功能改变的抑制剂，其中所述压缩模制制剂是一种口腔内快速崩解片剂。

17.根据权利要求10到15任一项的有效成分降解或变性、或功能粒子功能改变的抑制剂，其中所述压缩模制制剂是錠剂、咀嚼片剂或舌下片剂。

18.根据权利要求10到17任一项的有效成分降解或变性、或功能粒子功能改变的抑制剂，其中所述压缩模制制剂是先将滑润剂施于压片机的冲头和冲模，再进行压缩模制制得的。

19.一种防止有效成分降解或变性、或功能粒子功能改变的方法，其特征在于压缩模制含有效成分或功能粒子的制剂时存在含糖醇的喷雾干燥粉末。

20.根据权利要求19的防止有效成分降解或变性、或功能粒子功能改变的方法，其中所述含糖醇的喷雾干燥粉末的单位粒子是初级粒子。

21.根据权利要求19或20的防止有效成分降解或变性、或功能粒子功能改变的方法，其中所述单位粒子的平均粒子大小是5到150μm。

22.根据权利要求19到21任一项的防止有效成分降解或变性、或功能粒子功能改变的方法，其中所述糖醇是选自下列的至少一种：甘露醇、木糖醇、山梨醇和赤藓醇。

23.根据权利要求19到21任一项的防止有效成分降解或变性、或功能粒子功能改变的方法，其中所述糖醇是D-甘露醇。

24.根据权利要求19到23任一项的防止有效成分降解或变性、或功能粒子功能改变的方法，其中所述压缩模制制剂是一种复合型片剂。

25.根据权利要求19到24任一项的防止有效成分降解或变性、或功能粒子功能改变的方法，其中所述压缩模制制剂是一种口腔内快速崩解片剂。

26.根据权利要求19到24任一项的防止有效成分降解或变性、或功能粒子功能改变的方法，其中所述压缩模制制剂是錠剂、咀嚼片剂或舌下片剂。

27.根据权利要求19到26任一项的防止有效成分降解或变性、或功能粒子功能改变的方法，其中压缩模制制剂是先将滑润剂施于压片机的冲头和冲模，再进行压缩模制而制得的。

28.一种防止有效成分降解或变性、或功能粒子的功能改变的压缩模制制剂，该制剂是通过压缩模制含有效成分或功能粒子的制剂时存在含糖醇的喷雾干燥粉末的制造方法得到的。

29.根据权利要求28的防止有效成分降解或变性、或功能粒子的功能改变的压缩模制制剂，其中所述含糖醇的喷雾干燥粉末的单位粒子是初级粒子。

30.根据权利要求28或29任一项的防止有效成分降解或变性、或功能粒子的功能改变的压缩模制制剂，其中所述单位粒子的平均粒子大小是5到150μm。

31.根据权利要求28到30任一项的防止有效成分降解或变性、或功能粒子的功能改变的压缩模制制剂，其中所述糖醇是选自下列的至少一种：甘露醇、木糖醇、山梨醇和赤藓醇。

32.根据权利要求28到30任一项的防止有效成分降解或变性、或功能粒子的功能改变的压缩模制制剂，其中所述糖醇是D-甘露醇。

33.根据权利要求28到32任一项的防止有效成分降解或变性、或功能粒子的功能改变的压缩模制制剂，其中所述压缩模制制剂是一种复合型片剂。

34.根据权利要求28到33任一项的防止有效成分降解或变性、或功能粒子的功能改变的压缩模制制剂，其中所述压缩模制制剂是一种口腔内快速崩解片剂。

35.根据权利要求28到33任一项中的防止有效成分降解或变性、或功能粒子的功能改变的压缩模制制剂，其中所述压缩模制制剂是錠剂、咀嚼片剂或舌下片剂。

36.根据权利要求28到35任一项中的防止有效成分降解或变性、或功能粒子的功能改变的压缩模制制剂，其中所述压缩模制制剂是先将滑润剂施于压片机的冲头和冲模，再进行压缩模制获得的制剂。

37.根据权利要求1到9任一项的喷雾干燥粉末的用途，其中压缩模制制剂制造的特征在于使用直接压片法进行压缩模制。

38.根据权利要求10到18任一项的有效成分降解或变性、或功能粒子功能改变的抑制剂，其中所述压缩模制制剂是一种使用直接压片法进行压缩模制得到的制剂。

39.根据权利要求19到27任一项的防止有效成分降解或变性、或功能粒子功能改变的方法，其中所述压缩模制制剂是一种使用直接压片法进行压缩模制得到的制剂。

40.根据权利要求28到36任一项的防止有效成分降解或变性、或功能粒子的功能改变的压缩模制制剂，其中所述压缩模制制剂是一种使用直接压片法进行压缩模制得到的制剂。