CN1494419A - 口腔内快速崩解制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种口腔内快速崩解制剂，其含有单位粒子为初级粒子的含糖醇喷雾干燥粉末和有效成分，硬度适于实际应用，并且在口腔中显示良好的崩解性。上述制剂可以通过普通压缩模制方法、优选的通过直接压片法生产。

Description

口腔内快速崩解制剂

技术领域

本发明涉及一种在口腔内快速崩解的制剂。

发明背景

糖醇作为添加剂广泛应用于食品、制药和饲料领域。从到目前为止的实际应用结果来看，糖醇是一种安全性高、化学和生物学稳定性好的添加剂。近年来，使用高水溶性糖醇的在口腔中容易崩解或溶解的制剂(口腔内快速崩解制剂)已被发明并实际应用。这些制剂用于老年或婴幼儿等吞咽无力的患者，受到公众的关注。

但是，糖醇在压缩模制时的粘合性弱、压缩模制的模压加工性差，因此，含糖醇的口腔内快速崩解制剂很少被制成模压制剂如片剂。

在这种情况下，为了将含糖醇的口腔内快速崩解制剂制成模压制剂例如片剂而进行了多方面研究。结果，通过使用一种特殊的压缩模制操作，发展出一种生产含糖醇的口腔内快速崩解制剂的方法。该方法的一个实例是，含药物、水溶性粘合剂和水溶性赋形剂例如糖醇的混合物在低压下制成片剂，然后将其湿润并干燥(日本专利2,919,771号)。然而该方法中，湿润和干燥不得不在制成片剂后进行，因此出现了生产工艺中需要的步骤多以及难以用于水中不稳定的药物等问题。还已知通过将水溶性赋形剂例如糖醇与无定形的糖类相结合制备的口腔内快速崩解制剂，以及制备该制剂的方法(日本公布的未审查专利申请12161/1999号)。该方法中，通过老化增强硬度是必不可少的，因此保证该时间段内的储藏地问题和制造期延长问题无法避免。因此，该制造方法的制造效率不高。所以，需要发展一种即使用糖醇作为口腔内快速崩解制剂的主要添加剂仍然可以通过普通压缩模制方法来生产的工艺。

日本公布的未审查专利申请43429/1999号和WO97/47287公开了含糖醇的能在口腔内快速崩解的压缩模制制剂，具有很好的模压加工性，可以通过普通压缩模制方法制造。但是，在这些出版物中，未描述使用通过喷雾干燥获得的含糖醇粉末。此外，在上述出版物中，使用了所谓间接压片法的制造方法，在压缩模制前一次性制备含糖醇的颗粒，然后加入其它成分例如滑润剂，随后压成片剂，没有描述不包括制颗粒步骤的直接压片法。直接压片法比间接压片法更容易、更简单。另外，由于稳定性等原因，在一些情况下造粒很困难，所以不仅制造口腔内快速崩解制剂而且在总体片剂制造中对使用直接压片法的需求十分广泛。此外，上述发明中，必须混合其它添加剂，特别是除了糖醇之外的崩解剂，以获得充分的模压加工性和崩解性。

另一方面，在例如日本专利2,874,788号和日本公布的未审查专利申请85330/1986号中描述了在压缩模制制剂中使用通过喷雾干燥获得的糖类粉末或糖醇粉末。然而，在这些出版物中未描述通过喷雾干燥获得的糖类粉末或糖醇粉末在口腔内快速崩解制剂中的使用。因此，为了将通过喷雾干燥获得的糖类或糖醇粉末作为添加剂在口腔内快速崩解制剂中使用，需要进一步提高制剂的模压加工性和崩解性。

从上可知，未公开过有关在口腔内快速崩解制剂中使用含糖醇的喷雾干燥粉末作为添加剂的任何工艺，也没有公开过通过直接压片法制造口腔内快速崩解制剂的任何工艺。因此，这些工艺还不为人们所知。

发明内容

本发明的一个目的是使通过普通压缩模制法或优选的直接压片法制造具有良好崩解性和模压加工性的口腔内快速崩解制剂成为可能。

本发明的另一个目的是提供一种在口腔内快速崩解的制剂，其硬度在实际应用中没有问题、在口腔内具有良好的崩解性，和优选地，即使除了含糖醇的喷雾干燥粉末外没有特别加入其它崩解剂的情况下仍显示良好的崩解性。

本发明的发明人进行了深入的研究后发现，当使用单位粒子为初级粒子的含糖醇喷雾干燥粉末时，使用下列方法制造口腔内快速崩解的制剂成为可能：普通压缩制塑法，或优选的使用高产率的压片机例如旋转压片机或单冲压片机的直接压片法。此外他们意外地发现，用上述方法制造的口腔内快速崩解制剂在口腔内具有良好的崩解性，并且优选的，即使除上述含糖醇的喷雾干燥粉末之外未特别加入其它崩解剂时仍表现出良好的崩解性。

本发明的发明人进行了进一步的研究，获得本发明。

因此，本发明涉及下述内容：

(1)一种口腔内快速崩解制剂，其含有

含糖醇的喷雾干燥粉末，其单位粒子是初级粒子，和

有效成分。

(2)上述(1)中的口腔内快速崩解制剂，其中所述单位粒子的平均颗粒大小是5到150μm。

(3)上述(1)或(2)中的口腔内快速崩解制剂，其中还包含一种崩解剂。

(4)上述(3)中的口腔内快速崩解制剂，其中所述崩解剂是选自下列中的至少一种：交聚维酮、结晶纤维素、羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠和羟丙基淀粉。

(5)上述(1)到(4)中的任一口腔内快速崩解制剂，其中糖醇是选自下列中的至少一种：甘露醇、赤藓醇、木糖醇和山梨醇。

(6)上述(1)到(5)中的任一口腔内快速崩解制剂，其中用旋转压片机或单冲压片机对含糖醇的喷雾干燥粉末(其单位粒子为初级粒子)、有效成分和任选的崩解剂进行压缩模制。

(7)上述(6)中的口腔内快速崩解制剂，其中使用直接压片法进行压缩模制。

(8)上述(6)或(7)中的口腔内快速崩解制剂，其中先将滑润剂施于压片机的冲头和冲模，再进行压缩模制。

(9)一种含糖醇的喷雾干燥粉末，其单位粒子为初级粒子。

(10)制备上述(1)到(5)中任一种口腔内快速崩解制剂的方法，包括用旋转压片机或单冲压片机将单位粒子为初级粒子的含糖醇喷雾干燥粉末、有效成分和任选的崩解剂压缩模制。

(11)上述(10)中的口腔内快速崩解制剂的制备方法，其中使用直接压片法进行压缩模制。

(12)上述(10)或(11)中的口腔内快速崩解制剂的制备方法，其中先将滑润剂施于压片机的冲头和冲模，再进行压缩模制。

(13)上述(9)中的含糖醇喷雾干燥粉末，其中单位粒子的平均颗粒大小是5到150μm。

(14)上述(9)或(13)中的含糖醇喷雾干燥粉末，其中糖醇是选自下列中的至少一种：甘露醇、赤藓醇、木糖醇和山梨醇。

(15)上述(9)、(13)或(14)中的含糖醇喷雾干燥粉末，其含糖类和/或粘合剂。

(16)含有上述(9)、(13)到(15)中任一喷雾干燥粉末的制剂添加剂。本说明书下文中，将制剂添加剂就称为添加剂。

对于本发明口腔内快速崩解制剂中所含的有效成分没有特别地限制，只要它是生理活性成分例如药物有效成分，并且是口腔给药。此外，该有效成分可以是固体、粉末、结晶、油状、溶液或类似的任意形式。而且，食品也可以作为有效成分。

具体的生理活性成分的实例是一种或多种选自下列的成分：中枢神经系统药物、外周神经系统药物、循环器官用药物、呼吸器官用药物、消化器官用药物、激素、泌尿生殖器官或肛门用药物、牙齿和口腔用药物、维生素、加强营养的药物、血液和体液用药物、肝脏疾病用药物、解毒剂、习惯性醉酒的药物、治疗痛风的药物、酶、抗糖尿病药物、细胞活化剂、抗肿瘤药物、放射性药物、抗变态反应药物、草药、抗生素、化疗药物、疫苗、抗寄生虫药物、诊断性药物和麻醉剂/致幻剂。

关于有效成分，也可以使用上述生理活性成分的可药用盐，其实例为与无机酸(例如盐酸、硫酸和硝酸)、有机酸(例如琥珀酸、乙酸、丙酸和三氟乙酸)、无机碱(例如钠和钾等碱金属，和钙、镁等碱土金属)、有机碱性化合物(例如三乙胺等有机胺和精氨酸等碱性氨基酸)等形成的盐。

更具体的，本发明口腔内快速崩解制剂中所含的有效成分是一种或多种选自下列的成分：乙酰螺旋霉素、阿莫西林、二十碳五烯酸乙酯、伊曲康唑、奥沙米特、格列丁唑、谷胱甘肽、酮保泰松、腺苷钴胺、西沙必利、托屈嗪、托烷司琼、多潘立酮、丙戊酸、吡多醛、氟脲嘧啶、氟桂利嗪、氟西泮、贝尼地平、米诺环素、甲苯达唑、甲羟孕酮、泛癸利酮、左旋多巴和它们的可药用盐。

为了掩盖口味或气味、在肠道中溶解、以持续的方式释放等，可以用本身已知的方法包被本发明口腔内快速崩解制剂中所含的有效成分。这种包被剂的实例有肠溶性聚合物、胃内溶解的聚合物、水溶性聚合物、蜡等。

本发明口腔内快速崩解制剂中有效成分的比例约为0.005到60％(重量)或优选的约0.05到30％(重量)。

本发明中使用的糖醇的实例为甘露醇、赤藓醇、木糖醇、山梨醇及其吡喃糖衍生物和呋喃糖衍生物，可以单独或联合使用。其中，优选使用甘露醇，因为它不吸湿、熔点高、稳定性好、与有效成分没有不相容性等。关于甘露醇，更优选的是D-甘露醇。

本发明中使用的含糖醇粉末是通过喷雾干燥制备的，其特点是糖醇的单位粒子是初级粒子。糖醇的单位粒子为初级粒子的结果是获得的口腔内快速崩解制剂的模压加工性提高，并获得在实际应用中没有问题的硬度。还有一个优点是尽管硬度增加，崩解性也同时增加。

术语“单位粒子”是指当分散于粉末不溶性液体中(喷雾干燥粉末不能在其中溶解)或漂浮于空气中时喷雾干燥粉末的最小颗粒子。“单位粒子是初级粒子”意思是绝大部分单位粒子是初级粒子，优选的不低于约70％(重量)，更优选的不低于约80％(重量)，最优选的是不低于约90％(重量)的单位粒子是初级粒子。这里，术语“初级粒子”指当用显微镜检查时不聚集、处于独立状态的粒子。即本发明所用的含糖醇喷雾干燥粉末中，糖醇的单位粒子中可以混有初级粒子聚集形成的次级粒子。

本发明中含糖醇喷雾干燥粉末的更优选实施方案的一个实例，包括单位粒子为平均颗粒大小5到105μm的初级粒子的含糖醇喷雾干燥粉末。

下面将说明制备含糖醇喷雾干燥粉末(其单位粒子是初级粒子)的优选方法的一个实例。首先，将上述糖醇和如果必要时的其它成分(例如糖类、粘合剂等)在溶剂中完全溶解，制备糖醇溶液。溶剂优选使用水。此时糖醇的浓度约为5％到80％(重量)或优选的约10到45％(重量)。当溶解糖醇时，温度可以升高，例如约60到70℃。

然后，用本身已知的喷雾干燥造粒机(优选Ohkawara kakohke制造的喷雾干燥器ML-12-BS-12)或同时具有喷雾和干燥功能的制造机器例如流化床干燥造粒机、转动流化床干燥造粒机或片剂包衣机，将糖醇溶液喷雾干燥，制成粉末。在上述方法中，喷雾干燥的条件为吸热温度约120到300℃或优选的约150到220℃。

当两种或更多种糖醇混合用于本发明口腔内快速崩解制剂时，可以先将两种或多种糖醇溶解，再将混合溶液经喷雾干燥制成粉末使用；也可以将每种糖醇溶液分别制成喷雾干燥粉末，再将其制成混合粉末使用。

含上述糖醇的喷雾干燥粉末在本发明口腔内快速崩解制剂中的比例约为30到99.9％(重量)，优选的约60到95％(重量)。

本发明的口腔内快速崩解制剂可以用有效成分和单位粒子是初级粒子的含糖醇喷雾干燥粉末来制备，其特点是不需要特别加入除含糖醇喷雾干燥粉末之外的崩解剂。添加剂的类型少为优选，因为这样很少发生由添加剂引起的生物利用率不平衡，而且容易对制剂进行分析。

但在本发明的口腔内快速崩解制剂中，除了上述含糖醇的喷雾干燥粉末外，还可以含有其他崩解剂。这种制剂是本发明的一个优选的

实施方案。

本发明所用的崩解剂的实例是纤维素，例如低取代的羟丙基纤维素和结晶纤维素；淀粉或淀粉衍生物，例如玉米淀粉、部分预凝胶化淀粉和羟丙基淀粉；交聚维酮；皂土等。更优选的实例是交聚维酮、结晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和羟丙基淀粉。优选的崩解剂比例约为0.1到30％(重量)，或更优选的约为1到15％(重量)。可以通过改变配料量的比例来制备具有所需要的崩解性和硬度的口腔内快速崩解制剂。

本发明的口腔内快速崩解制剂还可以含有其它可用于制剂的添加剂。以下述种类的添加剂为例进行更具体的说明，添加剂可以是无机盐赋形剂例如柠檬酸钙或磷酸钙；滑润剂例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、轻硅酸酐或含水二氧化硅；表面活性剂例如脂肪酸脱水山梨醇酯、脂肪酸聚氧乙烯酯、磷脂、脂肪酸甘油酯、脂肪酸聚乙二醇酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚或脂肪酸蔗糖酯；发泡剂例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钙或碳酸氢钙；增溶剂例如环糊精、精氨酸、赖氨酸或三氨基甲烷；有机酸例如柠檬酸、酒石酸或苹果酸；颜料例如三氧化二铁、三氧化二铁黄或焦油色素；香料例如柠檬、柠檬酸橙、橘子、菠萝、薄荷、薄荷醇或樟脑；甜味剂例如糖精、甘草酸、阿司帕坦、甜叶菊或奇(异果)甜蛋白；娇味剂例如柠檬酸、柠檬酸钠、琥珀酸、酒石酸、富马酸或谷氨酸等。

本发明口腔内快速崩解制剂还可以混有糖类例如乳糖、蔗糖、葡萄糖或海藻糖，以及进一步混有粘合剂例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、预凝胶化淀粉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、明胶或支链淀粉。这些糖类和粘合剂也可以与糖醇溶液在喷雾干燥时混合。

因此，本发明涉及一种口腔内快速崩解制剂，其含有单位粒子为初级粒子的糖醇喷雾干燥粉末和有效成分，喷雾干燥粉末还可以含有除糖醇外的其它成分例如糖类和粘合剂。

糖醇的喷雾干燥粉末本身可以作为添加剂使用，或者它与其它添加剂制成预混型添加剂或与其它添加剂共同造粒或压缩模制成填充型添加剂后，可以用来生产口腔内快速崩解制剂。而这也是本发明优选的实施方案之一。

对本发明口腔内快速崩解制剂中，添加剂的比例没有特别的限制，可以是相关领域中常用的量。

可以通过已知的生产压缩模制制剂如片剂的方法，用有效成分、含上述糖醇的喷雾干燥粉末(其单位粒子是初级粒子)以及任选的添加剂例如崩解剂，生产本发明口腔内快速崩解制剂。

以间接压片法为例进行更具体的说明。先用流化床造粒机、搅拌造粒机、转动造粒机、转动流化床造粒机、挤出造粒机和干燥造粒机等本身已知的造粒机，将有效成分、含上述糖醇的喷雾干燥粉末和任选的添加剂例如崩解剂制成颗粒，然后与添加剂例如滑润剂混合，再用本身已知的压片机，优选具有良好产率的旋转压片机或单冲压片机，制成片剂。

另一个实例是直接压片法。有效成分、含上述糖醇的喷雾干燥粉末(其单位粒子是初级粒子)和任选的添加剂例如崩解剂等混合，混合物用压片机，优选具有良好产率的旋转压片机或单冲压片机，制成片剂。

上述任一方法中，优选的压缩模制的压力不小于约5000N。

上述间接压片法或直接压片法都可以用来生产本发明的口腔内快速崩解制剂。但与间接压片法比较，直接压片法更简单和方便。而且直接压片法不会引起造粒过程中出现稳定性等问题。因此，优选采用直接压片法。

在根据间接成片法和直接成片法的任何制造方法中，可以先将滑润剂直接施于压片机的冲头和冲模上，滑润剂不与颗粒混合(间接压片法)，或不与粉末混合物混合(直接压片法)，再压缩模制，从而增强了本发明的效果。

对本发明制备的口腔内快速崩解制剂的形状没有特殊限制，可以是圆形或多种不同的具有例如普通圆形表面、糖包衣的圆形表面、直角平面、圆角平面、双层圆形表面等的形状。制剂还可以是有一个沟槽的可分割的片剂，还可以是有两层或多层的复层片剂。

如上所述，本法明的“口腔内快速崩解制剂”是一种在口腔中容易崩解或溶解的制剂。本发明中，优选的制剂是压缩模制制剂。本发明的“口腔内快速崩解制剂”还可以包括通过将上述制备的压缩模制制剂研磨、粉碎而获得的颗粒。

这样的制剂有下述优点：在旅行、工作或开车等不方便饮水的情况下可以服用该制剂。此外，因为不用担心会发生使用饮用安瓿等时的不便(例如洒或滴)、不需要很大的空间来携带，适于作为“便携式”药物形式。

当小孩或老人需要摄入有效成分时，也可以使用本发明的制剂。换句话说，即使上述人服用传统片剂和胶囊时有吞咽困难，即不能吞咽传统片剂和胶囊的人，现在可以容易的服用该制剂。而且，本发明的制剂具有高度安全性，例如，与传统片剂或胶囊相比它们不容易被喉咙卡住。另外的优点还有，与糖浆不同，服用该制剂时没有称量药量的麻烦，几乎不会弄错服用剂量。

本发明口腔内快速崩解制剂的特点是，其硬度在实际应用中没有问题，同时在口腔内具有良好的崩解性。更具体的说，良好崩解性的指标是在口腔中崩解的适宜时间约为5到120秒，优选为5到60秒，更优选为5到20秒；口腔内的崩解时间指的是固体制剂被健康成年男女口腔中的唾液彻底分解所需的时间。

此外，在实际应用中没有问题的硬度的指标是，制剂的适宜硬度约为30到150N。可以通过本身已知的片剂硬度测试仪容易的测量硬度。

本发明中，当含糖醇的喷雾干燥粉末在生产制剂例如口腔内快速崩解制剂中使用时，就成为添加剂。

本发明的最佳实施方案

本发明将通过下述实施例和比较实施例进一步阐明，但它们对本发明不构成限制。

实施例1

将D-甘露醇(Towa Chemical Industry；平均颗粒大小约为60μm)溶于水，制成D-甘露醇浓度为15％(重量)的溶液。该溶液用喷雾干燥器(Ohkawara Kakohki制造；喷雾干燥器ML-12-BS-12)进行喷雾干燥，得到喷雾干燥的D-甘露醇粉末。喷雾干燥过程的吸热温度为200℃。用显微镜观察喷雾干燥粉末，发现它由平均粒子大小约为50μm的初级粒子组成。

将1820克D-甘露醇、100克交聚维酮(GAF；Polyplasdone XL-10)、40克硬脂酸镁和40克盐酸贝尼地平混合。用旋转压片机(HataSeisakusho生产；AP-18型)将该混合物制成片剂，得到口腔内快速崩解的制剂。生产片剂的条件是，每片重量为200mg，金属模为直径8mm的边缘锐利的圆形，模压的压力为6000、9000和12000N。

比较实施例1

将1820克D-甘露醇(Towa Chemical Industry；粒子平均大小约为60μm)、100克交聚维酮(GAF；Polyplasdone XL-10)、30克硬脂酸镁和40克盐酸贝尼地平混合。用旋转压片机(Hata Seisakusho生产；Collect-12型)将混合物制成片剂。压片条件同上。

试验实施例

用下述方法测量实施例1和比较实施例1制剂的硬度和崩解时间。用片剂硬度测试仪(Japan Machinery制造；PTB-311型)测量硬度，十个制剂的平均强度定义为每个制剂的硬度。关于崩解时间，根据日本药典XIII进行崩解实验，平均崩解时间定义为每个制剂的崩解时间。

结果显示于下表。

表1

样品/模压压力		6000N	9000N	12000N
					实施例1	硬度	37.1N	57.0N	70.2N
崩解时间	19.1秒	19.7秒	22.7秒
				比较实施例1		硬度	无法制成片剂	28.0N	无法制成片剂
崩解时间	无法制成片剂	20.4秒	无法制成片剂

实施例1中，使用了单位粒子为初级粒子的喷雾干燥的糖醇粉末，可以得到硬度在实际应用中没有问题而且可以快速崩解的口腔内快速崩解制剂。在比较实施例1中，使用的糖醇粉末不是通过喷雾干燥获得的，无法制成片剂，或者，即使制成片剂、也具有了快速崩解性，但制剂的硬度不适于实际应用。

工业实用性

根据本发明，可以用本身已知的压片机(优选为产率好的旋转压片机或单冲压片机)，通过本领域通用的普通压缩模制法或优选的直接压片法生产制剂。还可以得到具有适于实际应用的硬度和显示快速崩解性的口腔内快速崩解制剂。

从提高崩解性同时保持适于实际应用的硬度的角度来讲，根据本发明使用单位粒子为初级粒子的含糖醇的喷雾干燥粉末作为添加剂，制备口腔内快速崩解制剂具有划时代的意义。

Claims (16)

1.一种口腔内快速崩解制剂，其含有：

含糖醇的喷雾干燥粉末，其单位粒子是初级粒子，和

有效成分。

2.根据权利要求1的口腔内快速崩解制剂，其中所述单位粒子的平均粒子大小为5到150μm。

3.根据权利要求1或2的口腔内快速崩解制剂，其中制剂内还含有崩解剂。

4.根据权利要求3的口腔内快速崩解制剂，其中所述崩解剂是选自下列中的至少一种：交聚维酮、结晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和羟丙基淀粉。

5.根据权利要求1到4中任一项的口腔内快速崩解制剂，其中糖醇是选自下列中的至少一种：甘露醇、赤藻醇、木糖醇和山梨醇。

6.根据权利要求1到5中任一项的口腔内快速崩解制剂，其中单位粒子为初级粒子的含糖醇喷雾干燥粉末、有效成分和任选的崩解剂用旋转压片机或单冲压片机进行压缩模制。

7.根据权利要求6的口腔内快速崩解制剂，其中通过直接压片法进行压缩模制。

8.根据权利要求6或7的口腔内快速崩解制剂，其中先将滑润剂施于压片机的冲头和冲模上，再进行压缩模制。

9.一种含糖醇的喷雾干燥粉末，其单位粒子是初级粒子。

10.一种制备权利要求1到5任一项的口腔内快速崩解制剂的方法，其包括使用旋转压片机或单冲压片机压缩模制单位粒子为初级粒子的含糖醇喷雾干燥粉末、有效成分和任选的崩解剂。

11.根据权利要求10的口腔内快速崩解制剂的制备方法，其中压缩模制通过直接压片法进行。

12.根据权利要求10或11的口腔内快速崩解制剂的制备方法，其中先将滑润剂施于压片机的冲头和冲模上，再进行压缩模制。

13.根据权利要求9的含糖醇喷雾干燥粉末，其中所述单位粒子的平均粒子大小是5到150μm。

14.根据权利要求9或13的含糖醇喷雾干燥粉末，其中糖醇是选自下列中的至少一种：甘露醇、赤藻醇、木糖醇和山梨醇。

15.根据权利要求9、13或14的含糖醇喷雾干燥粉末，其含有糖类和/或粘合剂。

16.一种制剂添加剂，其含有权利要求9、13到15任一项的喷雾干燥粉末。