CN1638803A - 口腔内速崩解性片剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供含有含水溶性药理活性成分与吸附剂的混合物造粒得到的粉粒体、D－甘露糖醇与崩解剂的口腔内速崩解性片剂；还提供口腔内速崩解性片剂的制造方法，所述方法是将含水溶性药理活性成分与吸附剂的混合物造粒得到的粉粒体、D－甘露糖醇与崩解剂进行混合制备压缩成型材料、将该压缩成型材料进行压缩成型。

Description

口腔内速崩解性片剂
技术领域
本发明涉及口腔内迅速崩解的片剂。
技术背景
作为经口给药的医药剂型，主要可列举颗粒剂、散剂或细粒剂、片剂、胶囊剂等的固体制剂、糖浆剂等的液剂等。这里，颗粒剂、散剂或细粒剂，服用者往往使其感到变粗涩或进入牙齿间的不适感。片剂或胶囊剂对利用者来讲，比颗粒剂、散剂或细粒剂非常容易服用，广泛用作经口医药品，但因堵塞食道等理由，对吞咽力弱的高龄者或小孩来讲，是难服用的剂型。这样的固形制剂，由于目的是采用经口给药在消化道内崩解、溶解后吸收药理活性成分，故一般并不呈现口腔内的迅速崩解性或溶解性。而糖浆剂是对高龄者或小孩容易服用的剂型，但具有难期待正确计量的问题。
面对这样的医药制剂现状，随着人口的老龄化或生活环境的变化，期望开发不仅保持作为片剂特征的使用便利性，而且对高龄者或小孩等吞咽力弱的患者也可容易地服用，又可以不用水、简单地何时何地均可随时服用的口腔内崩解型固形制剂。如果是口腔内迅速崩解的片剂，则即使是吞咽力弱的患者也容易服用，与糖浆剂等的液剂不同，可正确地给与药物量。此外，这种患者以外的一般患者，由于在不能准备水的外出地等不用水也可以服用，因此口腔内崩解型固形制剂是对全部患者可提高服药顺应性的剂型。
这里，如果仅是迅速崩解的制剂，则通过在低压力下将药物处方成分进行压缩成型可容易地制得，但这样的制剂其制剂强度低，在包装制剂的工序或流通过程，还有利用者服用时从包装中取出制剂等时，很有可能不能保持制剂的形状而崩解。因此，口腔内速崩解性制剂必须兼具优异的口腔内速崩解性，和使用上没有问题这种程度的制剂强度。
然而，一般片剂的溶解性与片剂的硬度成二律背反的关系。即，要想提高片剂的溶解性加快溶解速度，则使片剂硬度降低。而，片剂硬度如上述在制造过程中的搬运或包装工序、流通过程、利用者服用时从包装中取出片剂时等是重要的因素。该片剂硬度不充分时，在上述各过程中不能保持片剂型状而引起剂型崩解。
作为制造口腔内迅速崩解进行溶解的制剂的技术，过去提出了使医药成分溶解或悬浮在水性溶剂中后，填充在泡罩包装预成型的囊中，将该溶液进行冷冻干燥或真空干燥除去水分进行制造的方法。这些的固形制剂虽然具有迅速的溶解性，但不能得到充分的机械强度，并残留完成状态下的吸湿性高，通常使用困难的问题。此外，这些固形制剂的制造方法，由于采用把各种组合物加热熔融在填充成型后进行冷却固化的方法，或在湿润状态下充填成型或加压成型后进行干燥的方法，故制造存在需要时间长等的问题。
另外，作为片剂的制造方法，对采用最常用的湿式成型制造口腔内崩解型制剂也进行了研究。特开平9-48726号公报公开了采用加湿使含药物的粉粒体湿润，在压缩成型后进行干燥时含有维持成型物形状的口腔内速崩解性制剂。作为这样的物质，列举了糖类、糖醇、水溶性高分子物质。特开平5-271054号公报公开了将含有药物、糖类、糖类粒子表面一定湿度的水分的混合物进行打片、干燥的方法，而特开平8-291051号公报公开了在低压力下将含药物，水溶性粘合剂、水溶性赋形剂的混合物打片后、进行加湿、干燥的方法。
然而，上述的制造方法由于将湿润的混合物进行打片，故很难使用通常的打片机，另外，打片后必须进行加湿与干燥，存在制造时工序多的问题，此外也有对水不稳定的药物不能适用的重大问题。
特表平6-502194(美国专利第5,464,632号)公开了含包覆的微结晶或包覆或非包覆的微粒子形状的有效物质和赋形剂混合物，在口中低于60秒的时间内进行崩解为特征的迅速崩解性多粒子状片剂。也记载了这样的片剂中含有崩解剂，但对其具体的化合物没有记载。另外，也没记载含有D-甘露糖醇作为赋形剂的情形。
另外，特开平11-35450号公开了在口中不足40秒进行分解、含包覆的微小结晶形态的活性成分与赋形剂的改良多粒子片剂(improvedmultiparticulate tablet)。该片剂中，作为赋形剂，例如含有交联聚乙烯基吡咯烷酮等至少一种的分解剂和甘露醇等多元醇以平均粒子径100～500μm可直接压缩的成型物的形态或平均粒子径不足100μm粉未状态。
另外，D-甘露糖醇由于与安全性、生理活性物质的配合性好，且没有吸湿性，几乎不保持水分。因此，是实现特别是含有对水敏感性高的生理活性物质的片剂或胶囊剂等的制剂化利用价值最高的赋形剂。反之，D-甘露糖醇在压缩成型时的粘合性差，而且由于与金属壁面的摩擦大，故作为赋形剂含有D-甘露糖醇的场合，压缩成型时引起粘冲(diefriction)或产生顶裂(capping)、且对片剂不能赋予充分的硬度，又成为片剂机(打片机)的臼壁面或杵侧面摩耗的原因，有时存在打片机难运转的问题。因此，作为赋形剂使用D-甘露糖醇目前受咀嚼片等极有限的剂型限制。
这里，D-甘露糖醇由X射线衍射图可知是具有分成α型、β型与δ型的多形结晶的结晶粉末[Walter-Levy，L.，Acad.Sci.Parist.276Series C.1779，(1968)]。众所周知，结晶性粉末成型性的改善，即有关压缩成型时结合性的提高，一般通过将结晶进行微粉碎增加结晶的结合点数(粒子间的接触面积)，从而提高结晶性粉末的成型性(压缩成型时的结合性)。然而，D-甘露糖醇仅进行微粉碎不仅助长压缩成型时与金属壁面的摩擦，而且起粉、引起流动性降低之类操作方面的问题。
因此，过去使用D-甘露糖醇作为压缩成型物的赋形剂时很少单独使用，可与成型性好的其他赋形剂，例如糖类配合，且与粘合剂、填料等其他的添加剂一起配合使用。
作为改进D-甘露糖醇成型性的方法，特开昭61-85330号公报公开了将D-甘露糖醇进行喷雾干燥为特征的直接打片用赋形剂的制造方法，而特开平10-36291号公报公开了含有具有大约1m2/g以上比表面积的D-甘露糖醇的固形组合物作为压缩成型性好的赋形剂。然而，这些制造方法中，D-甘露糖醇的制备方法敏杂、生产成本高。另外，制造片剂时，有可能基于因粉粒体的流动性不充分导致的片剂重量变化使有效成分含量的均匀性降低、或因与有效成分的混合物不充分而导致片剂中有效成分的均匀性降低。
WO97/47287中公开了含有含平均粒径30μm以下D-甘露糖醇的糖醇的片剂。
然而，尤其是使用水溶性药物作为药理活性成分时，又要求缩短制剂在口腔内的崩解时间。
发明内容
本发明的目的在于提供在口腔内即使没有水也迅速崩解、并在制造与流通过程、和医院或患者使用的过程中不产生型崩解等问题，保证有实用性片剂硬度的口腔内速崩解性片剂及其制造方法。
本发明人进行种种研究的结果，发现通过在含水溶性药理活性成分与吸附剂的混合物造粒得到的粉粒体中含有D-甘露糖醇与崩解剂，可以制得具有优异崩解性和实用性片剂硬度的口腔内速崩解性片剂。
另外，本发明人对这种口腔内速崩解性片剂的制造方法反复进行研究的结果，也发现将含水溶性药理活性成分与吸附剂的混合物造粒得到的粉粒体、D-甘露糖醇与崩解剂进行混合制备压缩成型材料，只对该成型材料进行压缩成型便可制得实用上没有问题的片剂硬度，且在口腔内迅速进行崩解的口腔内速崩解性片剂。
尤其是，发现使用预先在杵表面与臼壁上涂有润滑剂的压缩成型机对不含润滑剂的压缩成型材料进行压缩成型的方法，可进一步缩短片剂在口腔内的崩解时间。
即，本发明涉及下述(1)～(76)。
(1)含有将含水溶性药理活性成分与吸附剂的混合物进行造粒而得到的粉粒体、D-甘露糖醇与崩解剂的口腔内速崩解性片剂。
(2)前述权利要求1所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，吸附剂是选自硅酸钙、轻质硅酸酐、合成硅酸铝、二氧化硅与硅铝酸镁组成的组中的至少1种。
(3)前述(1)或(2)所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，崩解剂是选自聚乙烯吡咯烷酮(crosposvidone)、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)与羧甲基纤维素组成的组中选出的至少1种。
(4)前述(1)～(3)的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，D-甘露糖醇的全部或一部分以一级粒子的状态存在，该一级粒子的比表面积是1.0m2/g以下。
(5)前述(1)～(4)的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，水溶性药理活性成分对水的溶解度是1mg/ml以上。
(6)前述(1)～(4)的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，水溶性药理活性成分是普伐他汀钠。
(7)前述(1)～(6)的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，含有润滑剂。
(8)前述(7)所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，只在片剂的表面含有润滑剂。
(9)前述(7)或(8)所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，润滑剂是选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂醇、富马酸硬脂基钠、蔗糖脂肪酸酯与滑石组成的组中的至少1种。
(10)前述(1)～(9)的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，含有选自矫味剂、甜味剂、香料、着色剂、稳定剂、助流剂、抗氧剂与助溶剂组成的组中的至少1种。
(11)前述(1)～(10)的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，粉粒体中的水溶性药理活性成分与吸附剂的配合比是1∶10～10∶1。
(12)前述(1)～(11)的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，粉粒体在片剂中的配合率是1～50重量％。
(13)前述(1)～(12)的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，D-甘露糖醇在片剂中的配合率是20～99重量％。
(14)前述(1)～(13)的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，崩解剂在片剂中的配合率是0.5～30重量％。
(15)前述(1)～(14)的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，片剂硬度是20N以上。
(16)前述(1)～(15)的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，口腔内的崩解时间是30秒以下。
(17)口腔内速崩解性片剂的制造方法，其特征在于，将含水溶性药理活性成分与吸附剂的混合物造粒得到的粉粒体、D-甘露糖醇与崩解剂混合制备压缩成型材料，再将该材料进行压缩成型。
(18)前述(17)所述的制备方法，其特征在于，吸附剂是选自硅酸钙、轻质硅酸酐、合成硅酸铝、二氧化硅与硅铝酸镁组成的组中的至少1种。
(19)前述(17)或(18)所述的制造方法，其特征在于，崩解剂是选自聚乙烯基吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠与羧甲基纤维素组成的组中的至少1种。
(20)前述(17)～(19)的任何一项所述的制造方法，其特征在于，D-甘露糖醇的全部或一部分以一级粒子的状态存在，该一级粒子的比表面积是1.0m2/g以下。
(21)前述(17)～(20)的任何一项所述的制造方法，其特征在于，水溶性药理活性成分对水的溶解度是1mg/ml以上。
(22)前述(17)～(20)的任何一项所述的制造方法，其特征在于，水溶性药理活性成分是普伐他汀钠。
(23)前述(17)～(22)的任何一项所述的制造方法，其特征在于，压缩成型材料中含有润滑剂。
(24)前述(17)～(23)的任何一项所述的制造方法，其特征在于，压缩成型使用在杵表面与臼表面预先涂布有润滑剂的压缩成型机。
(25)前述(23)或(24)的任何一项的制造方法，其特征在于，润滑剂是选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂醇、富马酸硬脂基钠、蔗糖脂肪酸酯与滑石组成的组中的至少1种。
(26)前述(17)～(25)的任何一项所述的制造方法，其特征在于，压缩成型材料中含有选自矫味剂、甜味剂、香料、着色剂、稳定剂、助流剂、抗氧剂与助溶剂组成的组中的至少1种。
(27)前述(17)～(26)的任何一项所述的制造方法，其特征在于，粉粒体中的水溶性药理活性成分与吸附剂的配合比为1∶10～10∶1。
(28)前述(17)～(27)的任何一项所述的制造方法，其特征在于，粉粒体在片剂中的配合率为1～50重量％。
(29)前述(17)～(28)的任何一项所述的制造方法，其特征在于，D-甘露糖醇在片剂中的配合率为20～99重量％。
(30)前述(17)～(29)的任何一项所述的制造方法，其特征在于，崩解剂在片剂中的配合率为0.5～30重量％。
(31)口腔内速崩解性片剂，其特征在于，所述片剂通过制备含有将含水溶性药理活性成分与吸附剂的混合物进行造粒而得到的粉粒体、D-甘露糖醇与崩解剂的压缩成型材料，再将该材料进行压缩成型而制得。
(32)前述(31)所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，吸附剂是选自硅酸钙、轻质硅酸酐、合成硅酸铝、二氧化硅与硅铝酸镁组成的组中的至少1种。
(33)前述(31)或(32)所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，崩解剂是选自交联聚乙烯基吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维钠、与羧甲基纤维素组成的组中的至少1种。
(34)前述(31)～(33)的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，D-甘露糖醇的全部或一部分以一级粒子的状态存在，该一级粒子的比表面积是1.0m2/g以下。
(35)前述(31)～(34)的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，水溶性药理活性成分对水的溶解度是1mg/ml以上。
(36)前述(31)～(34)的任何一项所述的口腔内崩解性片剂，其特征在于，水溶性药理活性成分是普伐他汀钠。
(37)前述(31)～(36)的任何一项所述的口腔内崩解性片剂，其特征在于，压缩成型材料中含有润滑剂。
(38)前述(31)～(37)的任何一项所述的口腔内崩解性片剂，其特征在于，压缩成型使用在杵表面与臼表面预先涂布有润滑剂的压缩成型机。
(39)前述(37)或(38)项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，润滑剂是选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、脂脂酸、硬脂醇、富马酸硬脂基钠、蔗糖脂肪酸酯与滑石组成的组中的至少1种。
(40)前述(31)～(39)的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，压缩成型材料中含有选自矫味剂、甜味剂、香料、着色剂、稳定剂、助流剂、抗氧剂与助溶剂组成的组中的至少1种。
(41)前述(31)～(40)的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，粉粒体中的水溶性药理活性成分与吸附剂的配合比是1∶10～10∶1。
(42)前述(31)～(41)的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，粉粒体在片剂中的配合率是1～50重量％。
(43)前述(31)～(42)的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，D-甘露糖醇在片剂中的配合率是20～99重量％。
(44)前述(31)～(43)的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，崩解剂在片剂中的配合率是0.5～30重量％。
(45)前述(31)～(44)的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，片剂硬度是20N以上。
(46)前述(31)～(45)的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，口腔内的崩解时间是30秒以下。
(47)口腔内速崩解性片剂的制造方法，其特征在于，包含将含水溶性药理活性成分与吸附剂和D-甘露糖醇及崩解剂的混合物造粒而制备压缩成型材料的工序、以及将该压缩成型材料进行压缩成型的工序。
(48)前述(47)所述的制造方法，其特征在于，吸附剂是选自硅酸钙、轻质硅酸酐、合成硅酸铝、二氧化硅与硅酸铝酸镁组成的组中的至少1种。
(49)前述(47)或(48)所述的制造方法，其特征在于，崩解剂是选自聚乙烯基吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠与羧甲基纤维素组成的组中选出的至少1种。
(50)前述(47)～(49)的任何一项所述的制造方法，其特征在于，D-甘露糖醇的全部或一部分以一级粒子的状态存在，该一级粒子的比表面积是1.0m2/g以下。
(51)前述(47)～(50)的任何一项所述的制造方法，其特征在于，水溶性药理活性成分对水的溶解度是1mg/ml以上。
(52)前述(47)～(50)的任何一项所述的制造方法，其特征在于，水溶性药理活性成分是普伐他汀钠。
(53)前述(47)～(52)的任何一项所述的制造方法，其特征在于，压缩成型材料中含有润滑剂。
(54)前述(47)～(53)的任何一项所述的制造方法，其特征在于，压缩成型使用杵表面与臼表面预先涂布有润滑剂的压缩成型机。
(55)前述(53)或(54)所述的制造方法，其特征在于，润滑剂是选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂醇、富马酸硬脂基钠、蔗糖脂肪酸酯与滑石组成的组中选出的至少1种。
(56)前述(47)～(55)的任何一项所述的制造方法，其特征在于，压缩成型材料中含有选自矫味剂、甜味剂、香料、着色剂、稳定剂、助流剂、抗氧剂与助溶剂组成的组中的至少1种。
(57)前述(47)～(56)的任何一种所述的制造方法，其特征在于，压缩成型材料中的水溶性药理活性成分与吸附剂的配合比为1∶10～10∶1。
(58)前述(47)～(57)的任何一项所述的制造方法，其特征在于，使水溶性药理活性成分与吸附剂在片剂中的配合率为1～50重量％。
(59)前述(47)～(58)的任何一项所述的制造方法，其特征在于，使D-甘露糖醇在片剂中的配合率为20～99重量％。
(60)前述(47)～(59)的任何一项所述的制造方法，其特征在于，使崩解剂在片剂中的配合率为0.5～30重量％。
(61)口腔内速崩解性片剂，其特征在于，含有水溶性药理活性成分、吸附剂、D-甘露糖醇与崩解剂。
(62)前述(61)所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，吸附剂是选自硅酸钙、轻质硅酸酐、合成硅酸铝、二氧化硅与硅铝酸镁组成的组中的至少1种。
(63)前述(61)或(62)所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，崩解剂是选自聚乙烯基吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲酸纤维素钠与羧甲基纤维素组成的组中选出的至少1种。
(64)前述(61)～(63)的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，D-甘露糖醇的全部或一部分以一级粒子的状态存在，该一级粒子的比表面积是1.0m2/g以下。
(65)前述(61)～(64)的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，水溶性药理活性成分对水的溶解度是1mg/ml以上。
(66)前述(61)～(64)的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，水溶性药理活性成分是普伐他汀钠。
(67)前述(61)～(66)的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其含有润滑剂。
(68)前述(67)所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，只在片剂的表面含有润滑剂。
(69)前述(67)或(68)所述的口腔的速崩解性片剂，其特征在于，润滑剂是选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂醇、富马酸硬脂基钠、蔗糖脂肪酸酯与滑石组成的组中的至少1种。
(70)前述(61)～(69)的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，含有选自矫味剂、甜味剂、香料、着色剂、稳定剂、助流剂、抗氧剂与助溶剂组成的组中的至少1种。
(71)前述(61)～(70)的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，水溶性药理活性成分与吸附剂的配合比是1∶10～10∶1。
(72)前述(61)～(71)的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，水溶性药理活性成分与吸附剂在片剂中的配合率是1～50重量％。
(73)前述(61)～(72)的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，D-甘露糖醇在片剂中的配合率是20～99重量％。
(74)前述(61)～(73)的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，崩解剂在片剂中的配合率是0.5～30重量％。
(75)前述(61)～(74)的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，片剂硬度是20N以上。
(76)前述(61)～(75)的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，口腔内的崩解时间是30秒以下。
本发明中作为水溶性药理活性成分，只要是水溶性的药理活性成分则没有特殊限制，例如优选对水的溶解度是1mg/ml以上、更优选是10mg/ml以上、最优选是100mg/ml以上。
这里，药理活性成分的溶解度，可采用日本医药局13通则第23项所述的方法，具体地通过把粉末加到水中，在20±5℃下测定每5分钟强烈振混30秒钟时在30分钟以内溶解的程度进行测定。
作为药理活性成分，例如，可列举解热药、镇痛药、消炎药、解热镇痛消炎药、精神神经用药、精神治疗药物、镇静药、抗忧郁病药、中枢神经作用药、胃肠药、抗溃疡剂、止酸剂等的消化性溃疡药、睡眠镇静药、脑代谢改善药、镇咳药、祛谈药、镇晕治疗药、交通工具抗晕药、抗过敏反应药、支气管扩张用药、支气管哮喘治疗药、强心药、抗心律不齐药、抗组胺药、利尿药、降血压药、血管收缩药、利胆药、治高血压药、治高血脂药、治糖尿病药、抗癫痫药、抗巴金森药、冠状血管扩张药或末梢血管扩张药等的血管扩张药、治脑血管障碍药、抗生素药、抗阿尔察默病药与治痛风药等中选出的1种或2种以上的成分。
作为对水的溶解度100mg/ml以上的药理活性成分，例如，可列举普伐他汀钠、西立伐他汀钠之类的高血脂治疗药、
氯索洛芬钠之类的解热镇痛消炎药、
盐酸氟地西洋之类睡眠镇静药、
丙戊酸钠之类的抗癫痫药
盐酸金刚胺之类的抗巴金森病药、
盐酸依米帕明之类的抗神经病用药、
盐酸乙苯福林之类的强心药、
盐酸心得平、盐酸脉律定之类的抗心律不齐药、
盐酸地尔硫之类的血管扩张药、
柠檬酸咳必清之类的镇咳药、
L-盐酸半胱氨酸甲酯之类的祛痰药、
盐酸哌仑西平之类的消化性溃疡药等。
本发明口腔内速崩解性片剂中的该水溶性药理活性成分，只要是水溶性则可以是药理学上允许的盐的形态。作为药理学上允许的盐，例如，可列举无机酸(例如盐酸、硫酸、硝酸等)、有机酸(例如碳酸、重碳酸、琥珀酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸等)与无机碱(例如钠、钾等的碱金属，钙、镁等的碱土类金属等)、有机碱化合物(例如三乙胺等的有机胺类、精氨酸等的碱性氨基酸类等)的盐等。
作为本发明口腔内速崩解性片剂中的吸附剂，例如可列举硅酸钙、轻质硅酸酐、合成硅酸铝、二氧化硅、硅铝酸镁等的硅酸及其衍生物等。其中优选硅酸钙。
作为本发明口腔内速崩解性片剂中的D-甘露糖醇，例如可以使用一般市售的产品，可以使用喷雾干燥法等处理的D-甘露糖醇。这些D-甘露糖醇，优选全部或其中一部分以一级粒子的状态存在，优选使用粉碎机或筛分机等制备成所期望的一级粒子的平均粒子径与比表面积。作为一级粒子的平均粒子径的范围，优选10～300μm、更优选30～100μm。作为D-甘露糖醇的一级粒子的比表面积的范围，优选1.0m2/g以下、更优选1.0～2.1×10-6m2/g、再优选0.4～0.02m2/g。
这里，该平均粒子径意味着50％粒子径、表示累积百分率曲线中50％时的粒子径。作为该平均粒子径的测定方法，例如可列举激光衍射式粒度分布测定法，具体地可列举使用激光衍射/散射式粒度分布测定装置LA-910型(堀场制作所制)的方法。该比表面积可以采用BET(Brunauer-Emmett and Teller’s)方式进行测定，具体地，例如可以使用堀场制作所的SA-9603型测定器进行测定。
作为本发明含于口腔内速崩解性片剂中的崩解剂，例如可列举聚乙烯基吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素等。其中优选聚乙烯基吡咯烷酮。聚乙烯基吡咯烷酮只要是1-乙烯基-2-吡咯烷酮的交联聚合物，任何一种均可，通常可以使用分子量1,000,000以上的聚乙烯基吡咯烷酮。该聚乙烯基吡咯烷酮可以采用公知的方法进行制造，例如还可以使用コリドンCL(BASF日本公司制)、ポリプラスドンXL(ISP日本公司制)等的市售品。
本发明的口腔内速崩解性片剂中，含水溶性药理活性成分与吸附剂的混合物造粒得到的粉粒体中的水溶性药理活性成分与吸附剂的配合比(水溶性药理活性成分的重量：吸附剂的重量)没有特殊限制，例如优选是1∶10～10∶1，更优选是1∶5～5∶1，最优选是1∶2～2∶1。
本发明的口腔内速崩解性片剂中，含水溶性药理活性成分与吸附剂的混合物造粒得到的粉粒体在片剂中的配合率(含水溶性药理成分与吸附剂的混合物造粒得到的粉粒体相对于片剂总重量的配合重量比)没有特殊限制，例如优选是1～50重量％，更优选是1～40重量％，最优选是1～30重量％。
本发明的口腔内速崩解性片剂中，D-甘露糖醇的配合率(D-甘露糖醇相对于片剂总重量的配合重量比)没有特殊限制，例如优选是20～99重量％，更优选是40～99重量％，最优选是60～99重量％。
本发明的口腔内速崩解性片剂中，崩解剂的配合率(崩解剂相对于片剂总重量的配合重量比)没有特殊限制，优选是0.5～30重量％，更优选是0.5～20重量％，最优选是1～10重量％。
本发明的口腔内速崩解性片剂中，含水溶性药理活性成分与吸附剂的混合物造粒得到的粉粒体、D-甘露糖醇与崩解剂的配合比例(配合比)可适当地根据该水溶性药理活性成分的溶解度、粒度、对水的润湿性等的物性、吸附剂、崩解剂的种类进行选择。
本发明的口腔内速崩解性片剂中，优选含有润滑剂，润滑剂没有特殊限制，例如优选使用硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂醇、富马酸硬脂基钠、蔗糖脂族酸酯、滑石等。
润滑剂相对于本发明的口腔内速崩解性片剂的添加重量比优选是0.001～2重量％，更优选是0.01～1重量％，最优选是0.05～0.5重量％。
该润滑剂可以含在本发明的口腔内速崩解性片剂的内部，但优选采用后述的外部润滑打片法，只在该片剂的表面含有润滑剂。
本发明的口腔内速崩解性片剂，根据需更含有选自矫味剂、甜味剂、香料、着色剂、稳定剂、助流剂、抗氧剂与助溶剂组成的组中选出的1种或2种以上的添加剂成分。作为添加剂相对于片剂总量的添加重量比，优选5重量％以下，更优选1重量％以下，最优选0.5重量％以下。
作为矫味剂或甜味剂，例如可列举阿司帕坦、糖精钠、斯特维亚菊、甘草酸钠等。
作为香料，例如可列举L-薄荷醇、柠檬、橙子、草莓、薄荷等。
作为着色剂，例如可列举黄色三氧化二铁、红色三氧化二铁、食用黄色5号、食用蓝色32号等的食用色素、食用色淀色素等。
作为稳定剂，例如可列举苯甲酸、苯甲酸钠、柠檬酸等。
作为助流剂，例如可列举轻质硅酸酐、硅酸钙、合成硅酸铝等。
作为抗氧剂，可列举抗坏血酸、维生素E等。
作为助溶解剂，例如可列举聚山梨酯80、月桂基硫酸钠、聚乙二醇400等的表面活性剂。
本发明的口腔内速崩解性片剂中，所添加的添加剂没有特殊限制，但优选与水接触时呈现高的粘性、不含有D-甘露糖醇以外的糖类与粘合剂。由于不含有D-甘露糖醇以外的糖类与粘合剂，故所得到的口腔内速崩解性片剂有提高口腔内崩解性的倾向。
这里，作为D-甘露糖醇以外的糖类，例如可列举白糖、葡萄糖、麦芽糖、果糖等的糖类，山梨糖醇、麦芽糖醇等的糖醇等。另外，作为粘合剂，例如可列举羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、普鲁兰(プルラン)、聚乙烯醇(PVA)、明胶等。
本发明的口腔内速崩解性片剂有实用性的片剂硬度、而且在口腔内即使没有水也可以迅速地崩解。
这里，所谓“实用性的片剂硬度”是根据片剂成分、片剂型状等而不同，通常20N以上、优选是30N以上的硬度。此外，片剂硬度使用公知的片剂硬度计、例如富山化学有限公司制TH-303型可容易地进行测定。
另外，所谓“迅速的崩解”意味着在口腔内即使不服用水而利用唾液在没有实用上问题的时间内进行崩解。这种所谓的“没有实用上问题的崩解时间”虽然有个人差别但优选30秒以内。这里崩解时间通过测定利用健康成人口腔内的唾液、口腔内崩解性片剂达到完全崩解的时间来得到。
本发明的口腔内速崩解性片剂，不限定于没有水服用，由于如果用水即使是唾液少的患者也可容易地服用，因此是比过去的片剂明显地容易服用的片剂。即，作为本发明口腔内速崩解性片剂的服用方法，例如可列举(a)含在口中不直接饮入、用少量的水或没有水而利用口腔内的唾液使之溶解或崩解服用的方法、(b)与水一起直接饮入而服用的方法，(c)用水溶解片剂或使之崩解后，进行服用的方法等。
本发明的口腔内速崩解性片剂，如上述由于可以不用水进行服用。故特别优选用于(i)大多必须不用水服用的场合，(ii)饮入片剂困难的患者进行服用的场合，(iii)担心通常的片剂可能会堵塞喉部的高龄者或小孩进行服用的场合。作为(i)～(iii)场合的药物的例，可列举解热药、镇痛药、消炎药、镇静药、镇咳药、祛痰药、镇晕药、交通工具抗晕药、治高血压药、治高血脂药、治糖尿病药、治支气管哮喘药、治脑血管障碍药等的治疗药(有时根据疾病作预防疾病药使用)等。
本发明的口腔内速崩解性片剂，采用直接打片法或间接打片法等制剂领域中惯用的方法制造。例如，可列举将含水溶性药理活性成分与吸附剂的混合物造粒得到的粉粒体、D-甘露糖醇、崩解剂与根据需要的润滑剂或其他的添加剂混合，进行压缩成型的方法等。
该“混合”例如使用颗粒造粒机VG10(パウレツク公司制)、万能混炼机、流化床造粒机、V型混合机、回转混合机等的装置进行。压缩成型使用单冲片剂机、旋转式打片机等公知的打片机进行。
作为制造用于本发明口腔内速崩解性片剂的、含水溶性药理活性成分与吸附剂的混合物造粒所得粉粒体的方法，没有特殊限制，例如，可列举1)把水溶性药理活性成分与吸附剂混合，加入水性介质造粒，进行干燥的方法、2)把溶解或分散于水性介质中的水溶性药理活性成分加到吸附剂中进行造粒，然后进行干燥的方法等的湿式造粒方法等。此外，也可以在水溶性药理活性成分与吸附剂中添加其他的添加剂。作为其他的添加剂，可列举添加到本发明口腔内速崩解性片剂中的D-甘露糖醇、崩解剂的一部分、前述的润滑剂、矫味剂、甜味剂、香料、助流剂、稳定剂、抗氧剂、助溶剂等。
作为水性介质，可列举精制水、甲醇、乙醇、丙酮、它们的混合液等，可以适当地选择它们的混合比。其中，优选精制水。造粒用水性介质相对于上述粉粒体的添加量优选是5～30重量％。
对于含有含上述水溶性药理活性成分与吸附剂的混合物造粒得到的粉粒体、D-甘露糖醇与崩解剂的口腔内速崩解性片剂的制造方法没有特殊限定，例如可列举包含下述工序的方法等，即由全部成分或一部分成分采用流化床造粒、转动流化床造粒、搅拌造粒(优选使用刚用精工制NSK-250型高速搅拌造粒机或パウレツク公司制VG-25型高速搅拌造粒机)、挤出造粒(优选使用不二パウダル制DGL-1型)等的湿式造粒制造压缩成型材料的工序。
例如，可列举在含水溶性药理活性成分与吸附剂的混合物造粒得到的粉粒体中，加入D-甘露糖醇、崩解剂等进行混合，再使用与前述同样的水性介质进行造粒、干燥后，在所得到的粉粒体中加入其他的添加剂进行压缩成型的方法。
另外，也可列举含有D-甘露糖醇、崩解剂等的粉粒体、与前述的含水溶性药理活性成分与吸附剂的混合物造粒得到的粉粒体混合直接进行压缩成型的方法。
另外，还可以列举包含下述(1)～(4)工序为特征的口腔内速崩解性片剂的制造方法。
(1)将含水溶性药理活性成分与吸附剂的混合物造粒得到粉粒体(含水溶性药理活性成分·吸附制造粒物)的工序；
(2)将D-甘露糖醇造粒得到粉粒体(D-甘露糖醇造粒物)的工序；
(3)将含水溶性药理活性成分·吸附剂造粒物与该D-甘露糖醇造粒物和崩解剂混合制备压缩成型材料的工序，与
(4)将该压缩成型材料进行压缩成型的工序。
此外，作为将水溶性药理活性成分、吸附剂、D-甘露糖醇与崩解剂进行混合、造粒的制造方法，可列举包含
(1)将含水溶性药理活性成分与吸附剂和D-甘露糖醇及崩解剂的混合物造粒制备压缩成型材料的工序、与
(2)将该压缩成型材料进行压缩成型的工序
为特征的口腔内速崩解性片剂的制造方法等。
这些造粒物的粒度或比表面积只要具有不影响打片的流动性，则没有特殊限定可以任意地限定。
本发明使口腔内速崩解性片剂中含有润滑剂的场合，也可以例如在由含水溶性药理活性成分与吸附剂的混合物造粒得到的粉粒体、D-甘露糖醇与崩解剂制成的粉粒体中再加入润滑剂进行混合。另外，也可以在该粉粒体中加入润滑剂以外的前述其他的添加剂(例如，香料、稳定剂等)。
干燥造粒物的方法没有特殊限定，优选使用公知的干燥机，例如使用通风箱型干燥机(优选日本干燥机TE-98型)、在40～80℃下大约干燥30～90分钟的方法，或使用流化床干燥机(优选フロイント产业制FLO-5型)、在70～90℃下大约干燥5～30分钟的方法。
另外，也可以使用流化床造粒干燥机(优选フロイント产业公司制FLO-2型)、一次进行造粒与所得造粒物的干燥。
然后，根据需要在所得的造粒物中添加例如香料、稳定剂等的润滑剂以外的前述添加剂，制备压缩成型材料。然后，通过将该压缩成型材料进行压缩成型，制得本发明的口腔内速崩解性片剂。压缩成型可使用公知的打片机，优选使用单冲片剂机、旋转式打片机、油压压制机等进行。压缩成型时的压力是3～30kN，优选是5～20kN。
作为本发明口腔内速崩解性片剂制造方法的其他优选方案，可列举通过将含水溶性药理活性成分与吸附剂的混合物造粒得到的粉粒体、D-甘露糖醇、崩解剂、根据需要的润滑剂或前述的其他添加剂，使用公知的混合机，例如V型混合机、回转混合机等进行混合得到的混合物直接打片进行制造的方法。
制造本发明的口腔内速崩解性片剂，如上述也可以使润滑剂与其他成分一起含于片剂内部，但优选润滑剂不与其他成分混合，而在压缩成型机的杵表面与臼壁面预先涂布润滑剂、将压缩成型材料进行压缩成型(外部润滑打片法)。这样具有可提高片剂的硬度或缩短崩解时间的优点。此外，杵臼上涂布润滑剂的方法没有特殊限制。
本发明的口腔内速崩解性片剂的重量与形状没有特殊限制。例如，作为制剂的形态，可以是圆形状，也可以是具有普通R面、糖衣R面、棱方形平面(corner square surface)、棱圆形平面(corner roundsurface)、二段R面等面形的各种不同形状。另外，该片剂也可制成引入分割线的分割片使用。还可以是二层以上的多层片剂。
本发明的口腔内速崩解性片剂最优选是小型，另外，可利用片剂的重量和/或形状控制硬度与口腔内崩解时间。作为本发明的口腔内速崩解性片剂，例如优选重量是80～250mg、片剂直径是6-9mm。
本发明的口腔内速崩解性片剂，不仅对人，而且对其他的哺乳动物(例如小鼠、大鼠、兔子、猫、狗、牛、马、猴、人等)均可经口安全地投药。本发明的口腔内速崩解性片剂的投药量，例如根据水溶性药理成分、投药对象、疾病的种类等而不同，但作为该片剂药理成分的投药量可由成为有效量的范围适当地选择。另外，本发明的口腔内速崩解性片剂可1天服用1次或几次，优选1天分2～4次服用。
具体实施方式
以下，列举实施例与试验例更详细地说明本发明，但这些不限定本发明。
再者，PVS表示普伐他汀钠。
比较例1
把PVS200g、D-甘露糖醇(日研化成制、平均粒子径50μm、比表面积0.71m2/g)1992g与聚乙烯吡咯烷酮148g加到高速搅拌造粒机(パウレツク公司制、VG-25型)中混合5分钟后，加入精制水进行造粒。然后，在吸气温度80℃的条件下进行流化床干燥，使用20号金属网对所得干燥物进行整粒。在该整粒物1170g中加入阿斯帕坦18g、硬脂酸镁12g与薄荷香料1g混合制成打片用颗粒。使用装着φ7mm平型冲的旋转型打片机(HATA-AP15型，畑铁工所制)，在片剂重量120mg、打片压力700kg的条件下将打片用颗粒进行压缩成型得到片剂。
实施例1
把PVS 500g与硅酸钙(“フロ一ライトRE”エ一ザイ公司制)240g加入高速搅拌造粒机中混合5分钟后，加精制水进行造粒。然后，在吸气温度80℃的条件下进行流化床干燥，用20号金属网进行整粒。另外，向高速搅拌造粒机中加入D-甘露糖醇(日研化成制、平均粒子径50μm、比表面积0.71m2/g)2000g、加精制水进行造粒。然后，进行流化床干燥，用20号金属网进行整粒。
把含PVS/硅酸钙颗粒148g、D-甘露糖醇颗粒948g、聚乙烯基吡咯烷酮74g、阿斯帕坦18g、硬脂酸镁12g与薄荷香料1g混合制成打片用颗粒。使用装着φ7mm平型冲的旋转型打片机(HATA-AP15型、畑铁工所制)，在片剂重量120mg、打片压力700kg的条件下将打片用颗粒进行压缩成型得到片剂。
实施例2
把PVS 500g和硅酸钙(“フロ一ライトRE”エ一ザイ公司制)240g加到高速搅拌造粒机中混合5分钟后，加精制水进行造粒。然后，在吸气温度80℃的条件下进行流化床干燥、用20号金属网进行整粒。另外，把D-甘露糖醇(日研化成制、平均粒子径50μm、比表面积0.17m2/g)2000g加到高速搅拌造粒机中，加精制水进行造粒。然后，进行流化床干燥，用20号金属网进行整粒。
把含PVS/硅酸钙颗粒148g、D-甘露糖醇颗粒960g与聚乙烯基吡咯烷酮74g混合制成打片用颗粒。使用装着φ7mm平型冲、并装着利用脉动波的润滑剂喷雾装置的旋转型打片机(HATA-AP15型、畑铁工所制、附设润滑剂喷雾装置)、在杵表面与臼壁上预先涂布硬脂酸镁后将打片用颗粒进行压缩成型制得片剂。成型条件是片剂重量为120mg、打片压力为700kg。
实施例3
除了用轻质硅酸酐(フロイント产业公司制、“アドソリダ-101”)代替硅酸钙以外，其他与实施例2同样地制得片剂。
实施例4
把PVS 200g、D-甘露糖醇(日研化成制、平均粒子径50μm、比表面积0.17m2/g)1896g，硅酸钙96g和聚乙烯基吡咯烷酮148g加到高速搅拌造粒机(パウレツク公司制、VG-25型)中混合5分钟后，加精制水进行造粒。然后，在吸气温度80℃的条件进行流化床干燥。对所得干燥物用20号金属网进行整粒。在该整粒物1170g中加入阿斯帕坦18g、硬脂酸镁12g与薄荷香料1g混合制成打片用颗粒。使用装着φ7mm平型冲的旋转型打片机(HATA-AP15型、畑铁工所制)、在片剂重量120mg、打片压力700kg条件下将打片用颗粒进行压缩成型制得片剂。
实施例5
把硅酸钙(“フロ一ライトRE”エ一ザイ公司制)500g加到高速搅拌造粒机中，加1000g精制水中溶有500gPVS的液体进行造粒。然后，在吸气温度80℃的条件下进行流化床干燥、用20号金属网进行整粒。另外，把D-甘露糖醇(日研化成制、平均粒子径50μm、比表面积0.17m2/g)2000g加到高速搅拌造粒机中，加精制水进行造粒。然后，进行流化床干燥、用20号金属网进行整粒。
把含PVS/硅酸钙颗粒200g、D-甘露糖醇颗粒908g、聚乙烯基吡咯烷酮74g、阿斯帕坦18g与薄荷香料1g混合制成打片用颗粒。使用装着φ7mm平型冲、并装着利用脉动波的润滑剂喷雾装置的旋转型打片机(HATA-AP15型、畑铁工所制、附设润滑剂喷雾装置)，在杵表面与臼壁上预先涂布硬脂酸镁后，将打片用颗粒进行压缩成型制得片剂。成型条件是片剂重量120mg、打片压力700kg。
实施例6
把PVS 500g和硅酸钙(“フロ一ライトRE”エ一ザイ公司制)240g加到高速搅拌造粒机中混合5分钟后，加精制水进行造粒。然后，在吸气温度80℃的条件下进行流化床干燥，用20号金属网进行整粒。另外，把D-甘露糖醇(日研化成制、平均粒子径30μm、比表面积0.40m2/g)2000g加到高速搅拌造粒中，加精制水进行造粒。然后，进行流化床干燥，用20号金属网进行整粒。
把含PVS/硅酸钙颗粒148g、D-甘露糖醇颗粒960g与聚乙烯基吡咯烷酮74g混合制成打片用颗粒。使用装着φ7mm平型冲、并装着利用脉动波的润滑剂喷雾装置的旋转型打片机(HATA-AP15型、畑铁工所制、附设润滑剂喷雾装置)，在杵表面与臼壁上预先涂布硬脂酸镁后将打片用颗粒进行压缩成型制得片剂。成型条件是片剂重量120mg、打片压力700kg。
实施例7
把PVS 500g和硅酸钙(“フロ一ライトRE”エ一ザイ公司制)1000g加到高速搅拌造粒机中混合5分钟后，加精制水进行造粒。然后，在吸气温度80℃的条件下进行流化床干燥，用20号金属网进行整粒。另外，把D-甘露糖醇(日研化成制、平均粒子径50μm、比表面积0.17m2/g)2000g加到高速搅拌造粒中，加精制水进行造粒。然后，进行流化床干燥，用20号金属网进行整粒。
把含PVS/硅酸钙颗粒300g、D-甘露糖醇颗粒820g与聚乙烯基吡咯烷酮80g混合制成打片用颗粒，使用装着φ7mm平型冲、并装着利用脉动波的润滑剂喷雾装置的旋转型打片机(HATA-AP15型、畑铁工所制、附设润滑剂喷雾装置)，在杵表面与臼壁上预先涂布硬脂酸镁后将打片用颗粒进行压缩成型制得片剂。成型条件是片剂重量120mg、打片压力700kg。
试验例1
测定比较例1与实施例1～7所得片剂的口腔内崩解时间与硬度。
对于口腔内崩解时间，由5名健康成人，每人口腔内含1片，测定只用唾液到片剂崩解的时间，算出平均值。片剂硬度是取5片、每1片使用片剂硬度计(富山化学有限公司制、TH-303型)测定片剂硬度、算出平均值。把结果示于表1。
表1
             口腔内崩解时间     片剂硬度
比较例1            87秒            33N
实施例1            21秒            28N
实施例2            10秒            35N
实施例3            15秒            32N
实施例4            28秒            36N
实施例5            14秒            35N
实施例6            15秒            42N
实施例7            13秒            36N
本发明的片剂硬度是20N以上，口腔内崩解时间是30秒以下。
产业上利用的可能性
本发明可提供在口腔内没有水而迅速地崩解、并且在制造与流通过程和医院或者患者使用过程中不产生片型崩解等的问题而保持实用性片剂硬度的口腔内速崩解性片剂。这样的口腔内速崩解性片剂，对于老人或小孩等吞咽力弱的患者也可容易地服用正确的药物量，对于一般患者在没准备水的外出地等也可以不用水服用，因此具有对患者均可提高服药顺应性的优点。

Claims (76)

1.口腔内速崩解性片剂，其含有将含水溶性药理活性成分与吸附剂的混合物造粒得到的粉粒体、D-甘露糖醇与崩解剂。
2.权利要求1所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，吸附剂是选自由硅酸钙、轻质硅酸酐、合成硅酸铝、二氧化硅与硅铝酸镁组成的组中的至少1种。
3.权利要求1或2所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，崩解剂是选自聚乙烯基吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠与羧甲基纤维素组成的组中选出的至少1种。
4.权利要求1～3的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，D-甘露糖醇的全部或一部分以一级粒子的状态存在，该一级粒子的比表面积在1.0m2/g以下。
5.权利要求1～4的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，水溶性药理活性成分对水的溶解度在1mg/ml以上。
6.权利要求1～4的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，水溶性药理活性成分是普伐他汀钠。
7.权利要求1～6的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，还含有润滑剂。
8.权利要求7所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，只在片剂的表面含有润滑剂。
9.权利要求7或8所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，润滑剂是选自由硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂醇、富马酸硬脂基钠、蔗糖脂肪酸酯与滑石组成的组中的至少1种。
10.权利要求1～9的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，含有选自矫味剂、甜味剂、香料、着色剂、稳定剂、助流剂、抗氧剂与助溶剂组成的组中的至少1种。
11.权利要求1～10的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，粉粒体中的水溶性药理活性成分与吸附剂的配合比是1∶10～10∶1。
12.权利要求1～11的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，粉粒体在片剂中的配合率是1～50重量％。
13.权利要求1～12的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，D-甘露糖醇在片剂中的配合率是20～99重量％。
14.权利要求1～13的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，崩解剂在片剂中的配合率是0.5～30重量％。
15.权利要求1～14的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，片剂硬度在20N以上。
16.权利要求1～15的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，口腔内的崩解时间在30秒以下。
17.口腔内速崩解性片剂的制造方法，其特征在于，将含水溶性药理活性成分与吸附剂的混合物造粒得到的粉粒体、D-甘露糖醇与崩解剂混合制备压缩成型材料，再将该材料进行压缩成型。
18.权利要求17所述的制造方法，其特征在于，吸附剂是选自硅酸钙、轻质硅酸酐、合成硅酸铝、二氧化硅与硅铝酸镁组成的组中的至少1种。
19.权利要求17或18所述的制造方法，其特征在于，崩解剂是从聚乙烯基吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠与羧甲基纤维素组成的组中的至少1种。
20.权利要求17～19的任何一项所述的制造方法，其特征在于，D-甘露糖醇的全部或一部分以一级粒子的状态存在，该一级粒子的比表面积在1.0m2/g以下。
21.权利要求17～20的任何一项所述的制造方法，其特征在于，水溶性药理活性成分对水的溶解度在1mg/ml以上。
22.权利要求17～20的任何一项所述的制造方法，其特征在于，水溶性药理活性成分是普伐他汀钠。
23.权利要求17～22的任何一项所述的制造方法，其特征在于，压缩成型材料中含有润滑剂。
24.权利要求17～23的任何一项所述的制造方法，其特征在于，压缩成型使用预先在杵表面与臼表面涂布润滑剂的压缩成型机。
25.权利要求23或24所述的制造方法，其特征在于，润滑剂是选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂醇、富马酸硬脂基钠、蔗糖脂肪酸酯与滑石组成的组中的至少1种。
26.权利要求17～25的任何一项所述的制造方法，其特征在于，压缩成型材料中含有选自矫味剂、甜味剂、香料、着色剂、稳定剂、助流剂、抗氧剂与助溶剂组成的组中的至少1种。
27.权利要求17～26的任何一项所述的制造方法，其特征在于，粉粒体中的水溶性药理活性成分与吸附剂的配合比为1∶10～10∶1。
28.权利要求17～27的任何一项所述的制造方法，其特征在于，使粉粒体在片剂中的配合率为1～50重量％。
29.权利要求17～28的任何一项所述的制造方法，其特征在于，使D-甘露糖醇在片剂中的配合率为20～99重量％。
30.权利要求17～29的任何一项所述的制造方法，其特征在于，使崩解剂在片剂中的配合率为0.5～30重量％。
31.口腔内速崩解性片剂，其特征在于，所述片剂通过制备含有将含水溶性药理活性成分与吸附剂的混合物造粒得到的粉粒体、D-甘露糖醇与崩解剂的压缩成型材料，将该压缩成型材料进行压缩成型而制得。
32.权利要求31所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，吸附剂是选自硅酸钙、轻质硅酸酐、合成硅酸铝、二氧化硅与硅铝酸镁组成的组中的至少1种。
33.权利要求31或32所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，崩解剂是选自由聚乙烯基吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠与羧甲基纤维素组成的组中的至少1种。
34.权利要求31～33的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，D-甘露糖醇的全部或一部分以一级粒子的状态存在、该一级粒子的比表面积在1.0m2/g以下。
35.权利要求31～34的任何一项所述的口腔内速崩溃性片剂，其特征在于，水溶性药理活性成分对水的溶解度在1mg/ml以上。
36.权利要求31～34的任何一项所述的口腔内崩解性片剂，其特征在于，水溶性药理活性成分是普伐他汀钠。
37.权利要求31～36的任何一项所述的口腔内崩解性片剂，其特征在于，压缩成型材料中含有润滑剂。
38.权利要求31～37的任何一项所述的口腔内崩解性片剂，其特征在于，压缩成型使用预先在杵表面与臼表面涂布润滑剂的压缩成型机。
39.权利要求37或38所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，润滑剂是选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、脂脂酸、硬脂醇、富马酸硬脂基钠、蔗糖脂肪酸酯与滑石组成的组中的至少1种。
40.权利要求31～39的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，压缩成型材料中含有选自矫味剂、甜味剂、香料、着色剂、稳定剂、助流剂、抗氧剂与助溶剂组成的组中选出的至少1种。
41.权利要求31～40的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，粉粒体中的水溶性药理活性成分与吸附剂的配合比是1∶10～10∶1。
42.权利要求31～41的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，粉粒体在片剂中的配合率是1～50重量％。
43.权利要求31～42的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，D-甘露糖醇在片剂中的配合率是20～99重量％。
44.权利要求31～43的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，崩解剂在片剂中的配合率是0.5～30重量％。
45.权利要求31～44的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，片剂硬度在20N以上。
46.权利要求31～45的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，口腔内的崩解时间在30秒以下。
47.口腔内速崩解性片剂的制造方法，其特征在于，包括将含水溶性药理活性成分与吸附剂和D-甘露糖醇及崩解剂的混合物造粒制备压缩成型材料的工序、以及将该压缩成型材料进行压缩成型的工序。
48.权利要求47所述的制造方法，其特征在于，吸附剂是选自硅酸钙、轻质硅酸酐、合成硅酸铝、二氧化硅与硅铝酸镁组成的组中选出的至少1种。
49.权利要求47或48所述的制造方法，其特征在于崩解剂是选自聚乙烯基吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠与羧甲基纤维素组成的组中选出的至少1种。
50.权利要求47～49的任何一项所述的制造方法，其特征在于，D-甘露糖醇的全部或一部分以一级粒子的状态存在，该一级粒子的比表面积在1.0m2/g以下。
51.权利要求47～50的任何一项所述的制造方法，其特征在于，水溶性药理活性成分对水的溶解度在1mg/ml以上。
52.权利要求47～50的任何一项所述的制造方法，其特征在于，水溶性药理活性成分是普伐他汀钠。
53.权利要求47～52的任何一项所述的制造方法，其特征在于，压缩成型材料中含有润滑剂。
54.权利要求47～53的任何一项所述的制造方法，其特征在于，压缩成型使用预先在杵表面与臼表面上涂布有润滑剂的压缩成型机。
55.权利要求53或54所述的制造方法，其特征在于，润滑剂是选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂醇、富马酸硬脂基钠、蔗糖脂肪酸酯与滑石组成的组中选出的至少1种。
56.权利要求47～55的任何一项所述的制造方法，其特征在于，压缩成型材料中含有选自矫味剂、甜味剂、香料、着色剂、稳定剂、助流剂、抗氧剂与助溶剂中选出的至少1种。
57.权利要求47～56的任何一种所述的制造方法，其特征在于，压缩成型材料中的水溶性药理活性成分与吸附剂的配合比为1∶10～10∶1。
58.权利要求47～57的任何一项所述的制造方法，其特征在于，使水溶性药理活性成分与吸附剂在片剂中的配合率为1～50重量％。
59.权利要求47～58的任何一项所述的制造方法，其特征在于，使D-甘露糖醇在片剂中的配合率为20～99重量％。
60.权利要求47～59的任何一项所述的制造方法，其特征在于，使崩解剂在片剂中的配合率为0.5～30重量％。
61.含有水溶性药理活性成分、吸附剂、D-甘露糖醇与崩解剂的口腔内速崩解性片剂。
62.权利要求61所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，吸附剂是选自由硅酸钙、轻质硅酸酐、合成硅酸铝、二氧化硅与硅酸铝镁组成的组中的至少1种。
63.权利要求61或62所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，崩解剂是选自由聚乙烯基吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠与羧甲基纤维素组成的组中的至少1种。
64.权利要求61～63的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，D-甘露糖醇的全部或一部分以一级粒子的状态存在，该一级粒子的比表面积在1.0m2/g以下。
65.权利要求61～64的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，水溶性药理活性成分对水的溶解度在1mg/ml以上。
66.权利要求61～64的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，水溶性药理活性成分是普伐他汀钠。
67.权利要求61～66的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，还含有润滑剂。
68.权利要求67所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，只在片剂的表面含有润滑剂。
69.权利要求67或68所述的口腔的速崩解性片剂，其特征在于，润滑剂是选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂醇、富马酸硬脂基钠、蔗糖脂肪酸酯与滑石组成的组中选出的至少1种。
70.权利要求61～69的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，含有选自矫味剂、甜味剂、香料、着色剂、稳定剂、助流剂、抗氧剂与助溶剂组成的组中选出的至少1种。
71.权利要求61～70的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，水溶性药理活性成分与吸附剂的配合比是1∶10～10∶1。
72.权利要求61～71的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，水溶性药理活性成分与吸附剂在片剂中的配合率是1～50重量％。
73.权利要求61～72的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，D-甘露糖醇在片剂中的配合率是20～99重量％。
74.权利要求61～73的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，崩解剂在片剂中的配合率是0.5～30重量％。
75.权利要求61～74的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，片剂硬度在20N以上。
76.权利要求61～75的任何一项所述的口腔内速崩解性片剂，其特征在于，口腔内的崩解时间在30秒以下。
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