WO2004064810A1 - 口腔内速崩性錠剤 - Google Patents

Abstract

本発明の目的は、薬剤の服用性を改善し、患者のコンプライアンスの向上等を図る固形製剤として、用いる打錠機を含め通常の錠剤の製法により、特に問題なく簡便に製造することができ、かつ実用上問題のない硬度を有し、口腔内で速やかに崩壊する口腔内速崩性錠剤を提供することにある。水溶性医薬を含有する造粒物からなる核、又は医薬と糖類とを含有する造粒物からなる核が医薬製剤用崩壊剤で被覆されている被覆造粒物を、打錠成形して製造される。

Description

明細書 口腔內速崩性錠剤 技術分野

本発明は、 実用上問題のない硬度を有し、 ロ鹧内で速やかに崩壊す る口腔内速崩性錠剤に関するものである。 ここで 「実用上問題のない 硬度」とは、通常 35N以上の硬度をいう。 「速やかに崩懷する」とは、 通常 1 '分以内で崩壊することをいう。 背景技術

近年、 薬剤の服用性を改善し、 患者のコンプライアンスの向上等を 図る剤形と して、 口腔内速崩性錠剤が注目 され、 様々なものが発明さ れている。

従来の口腔内速崩性錠剤は、 口溶けの良さを考慮して、 マン- トー ルゃキシリ トールなどの糠アルコールを賦形剤とするものが多い。 し かし、 糠アルコールは、 製錠時にステイ ツキング （杵への付着） ゃパ インディング （臼への付着'） などの障害を発生しやすく、 硬度の確保 も困難である。 そのため、糖アルコールを賦形剤と した口腔内速崩性 錠剤を製造する場合には、 例えば、 糠アルコールを含む混合物を適当 な水分でまず湿らせ、 低圧で圧縮成形した後、 乾燥して製錠する とい う特殊な製法、 特殊な装置が採用されてきた。

一方、乾燥粉末または顆粒を打錠して製造するという通常の錠剤の 製法にできる限り近い口腔内速崩性錠剤の製造も工夫されている。例 えば、平均粒子径が 3 0 μ πι以下といった微細な糠アルコール又は糠 類を主成分と して、医薬と崩壊剤とを含有する混合物を圧縮成形して 口腔内速崩性錠剤を得る方法 （特許文献 1参照） や、 特段微細でない 糠アルコール又は糠類を主成分と 'して、これに崩壌剤とセルロース類 とを加えた混合物を圧縮成形して口腔內速崩性錠剤を得る方法（特許 文献 2参照） が考え出されている。

しかしながら、 上記技術等は、 乾燥した糠アルコールを主成分とす ることに変わりないことから、ステイ ツキングやバインディングを防 止するため、 撥水製の強い潤沢剤の増量や、 圧縮圧力の制限を必要と し、 崩壊性おょぴ硬度に限界があった。

特許文献 1 ： 国際公開第 9 7 / 4 7 2 8 7号パンフ レツ ト 特許文献 2 ： 特開 2 0 0 1 — 5 8 9 4 4母公報 発明の開示

本発明の目的は、 用いる打錠機を含め通常の錠剤の製法によ り、 特 に問題なく簡便に製造することができ、かつ実用上問題のない硬度を 有し、口腔內で速やかに崩鑌する口腔内速崩性錠剤を提供することに ある。

本発明者らは、.銳意検討した結果、 医薬を含有する造粒物からなる 核が医薬製剤用崩壊剤で被覆された被覆造粒物を打錠成形するこ と によ り上記目的に適う 口腔内速崩性錠剤を得るこ とができ る こ とを 見出し、 本発明を完成した。

具体的に本発明と して、 水溶性医薬を含有する造粒物からなる核 又は医薬と糠類とを含有する造粒物からなる核が医薬製剤用崩壊剤 で被覆されている被覆造粒物を、打錠成形して製造されることを特徴 とする口腔内速崩性錠剤 （以下 「本発明錠剤」 という） を拳げるこ と ができる。

本発明で用い得る 「糖類」 と しては、 医薬上許容される糖類であれ ば特に.制限されないが、 例えば、 マン- トール、 キシリ トール、 ソル ビ トール、 エ リ ス リ トーノレ、 マルチ トール、 マル トース等に代表され る糠アルコール、 乳糠、 白糖、 ブドウ糖、 又はオリ ゴ糠を挙げること ができる。 これらを一種又は二種以上使用することができる。 特にマ ン- トール、 乳糖が好ましく 、 またマンェ トールと乳糖とを併用する こと も好ましい。 本発明で用い得る 「医薬製剤用崩壊剤」 は、 唾液で錠剤が二次粒子 又は個々の粒子にまで崩壊又は分散するのを促進することができる 医薬上許容しう る添加剤であるという ことができる。かかる崩壊剤と しては、 医薬製剤で用いられる崩壊剤であれば特に制限されないが、 例えば、 結晶セル口 ス、 低置換度ヒ ドロキシプロ ピルセルロース、 力/レポキシメチノレセノレロース (力/レメ ロ一ス）、 カノレポキシメ チノレセ ルロースカルシウム （カルメ ロースカルシウム）、 クロスポビ ドン ； 又はパレイショデンプン、 コムギデンプン、 トウモロ コシデンプン、 メデンプン、 ヒ ドロキシプロ ピルスターチ （HPS )、 力ルポキシメ チルスターチナ ト リ ゥム、 部分アルファ化デンプン （PCS) で代表さ れるデンプン類を挙げることができる。これらを一種又は二種以上使 用することができる。 特にトウモロコシデンプンが好ましい。

本発明に係る被 S.造粒物の平均粒子径は特に制限されないが、水溶 性が低いか非水溶性の医薬を用いる場合には、 20〜： L000 / mが適当 であり、 30〜500 m の範囲内が好ましく 、 50〜200 /x mの範囲内が よ り好ましい。 また、 粒子径は小さいほど好ましい。

医薬と しては、 特に制限されないが、 例えば、 下記の医薬を 挙げる こ とができ る。 こ こで 「水溶性医薬」 と は、 20 °Cの水に

0. 5 mg/mL以上、 ^ま し く は l m g/mL以上溶解する こ と ができ る医薬をい う 。

1 . 解熱 ♦ 鎮痛 ♦ 消炎剤

イ ン ドメ タ シン、 ァス ピ リ ン、 ジク ロ フ ナッ クナ ト リ ゥム、 ケ トプロ フ ェ ン、 イブプロ フ ェ ン、 メ フエナム酸、 デキサメ タ ゾン、 デキサメ タ ゾン硫酸ナ ト リ ウム、 ノヽイ ド口 コーチゾン、 プレ ドエゾロ ン、 ァズレン、 フエナセチン、 イ ソプロ ピルアン チピ リ ン、 ァセ トァ ミ ノ フェ ン、 塩酸ペンジタ ミ ン、 フエニル ブタ ゾン、 フルフエナム酸、 サ リ チル酸ナ ト リ ウム、 サ リ チル 酸 リ ン、 サザピ リ ン、 ク ロ フ エ ゾン、 エ ト ドラ ッ ク 、 フ ェル ビナク。 2 • 抗潰瘍剤

スル ピ リ ド、 、 塩酸セ ト ラ キサ ト 、 ゲフ ァ ルナー ト 、 マ レイ ン酸ィ ルソ グラ ジン、 シメ チジン、 塩酸ラ ニチジン、 フ ァ モチ ジン 、 ュザチジン、 塩酸ロ キサチジンアセテー ト 、 ァズレンス ルホン酸ナ ト リ ウム。

3 血管拡張剤

二フ ェジピン、 二硝酸ィ ソ ソルビ ッ ト 、 塩酸ジルチアゼム、 卜ラ ピジル、 ジピ リ ダモール、 mジラゼプ、 メ チル 2 , 6

―ジメ チルー 4 — ( 2 — ト ロ フェ二ル ) 一 5 — ( 2 —ォキ ソ 一 1 3 ， 2 ー ジォキサホスホ リ ナン ― 2 —ィル） — 1 ， 4 ― ジヒ 口 ピ リ ジン一 3 —力ルポキシ レ一 卜 、 ペラパ ミ ル、 二力 ノレジピン、 塩酸 -カルジピン、 塩酸ベラパ ミ ル。

4 末梢血管拡張剤

酒石酸イ ブェ ンプロ ジル、 マ レィ ン酸シネパシ ド、 シク ラ ン

T レ一 ト 、 シンナ リ ジン、 ペン トキシ フ ィ リ ン。

5 • 抗生物質

ァ ン ピシ リ ン、 ァモキ シ リ ン 、 セ フ ァ レキシン、 ェチノレ 3ノヽ ク 酸ェ リ ス 口 マイ シン、 塩酸パ力 ン ピシン 、 塩酸ミ ノ サイ ク リ ン ク 口 ラ ム フエュ コ一ノレ、 テ 卜 ラ サィ ク リ ン、 エ リ ス 口 マィ シン 、 グ リ セオフル ビン、 セフジ ト レンピボキシル、 ァジス πマ ィ シン 、 ク ラ リ スロマイシン。

6 合成： r几菌剤

ナ ジク ス酸、 ピロ ミ ド酸、 ピぺ ヽ 酸三水和物、 エノ キサ シン 、 シノ キサシン、 オフ ロ キサシン s ノ ノレフ ロ キサシン 、 塩 酸シプロ フ ロ キサシン、 スルフ ァ メ キサゾ一ル · ト リ メ ト プ ム 6 —フルォロ ー 1 —メ チル一 7 ― [ 4 — ( 5 —メ チル一

2 一ォキ ソ ー 1 , 3 —ジォキ ソ レン一 4 ―ィル） メ チル一 1 - ピぺラ ジ ル ] — 4 — ォキ ソ 一 4 H [ ： 1 3 ] チアゼ ト [ 3 ,

2 ― a ] キノ リ ン一 3—カルボン酸 、 ィ 卜ラコナゾ^"ノレ。 7 • 鎮けい剤

臭化プロ パンテ リ ン、 硫酸ア ト 口 ピ ン、 臭化ォキ ソ ビゥム 、 臭化チメ ビジ ゥ ム、 臭化プチルス コポ ラ ミ ン、 塩化 ト ロ ス ピウ ム 、 臭化プ ト ロ ピ ウ ム、 N — メ チルス コ ポラ ミ ンメ チル硫酸、 臭化メ チルォク タ ト ロ ピン。

8 鎮晐 · 抗喘息剤

テォフ ィ リ ン、 ァ ミ ノ ブ イ リ ン、 塩酸メ チルェフ エ ド リ ン、 塩酸プロ カテ ロ ール、 塩酸 ト リ メ ト キノ ール、 リ ン酸コディ ン、 ク モグ リ ク 酸ナ ト リ ウ ム、 ト ラ エラ ス ト 、 臭化水素酸デキス 卜 P メ トノレフ ァ ン、 リ ン酸ジメ モルフ ァ ン、 塩酸ク ロ プチノ ー ル 塩酸ホ ミ ノ ペン、 リ ン酸べンプ口ペ リ ン、 ヒ ベンズ酸チぺ ピジン 、 塩酸エブラ ジノ ン、 塩酸ク 口 フ エダノ ール、 塩酸エフ ド、 リ ン、 ノ ス力 ピン、 ク ェン酸力ルベタ ペンテ ン、 タ ンェン 酸ォキセ ラ ジ 、 クェン酸イ ソ ア ミ -ル、 プランルカス ト、 プロ ピォン酸フルチ力ゾン。

9 気管支拡張剤

ジプロ フ ィ リ ン、 硫酸サルプタモール、 塩酸ク ロルプ レナ リ ン 、 フマノレ酸フオ ノレモテ ロ一ノレ、 硫酸オルシプ レナ リ ン、 塩酸 ピルプテ ロ ル、 硫酸へキ ソプレナ リ ン、 メ シル酸ビ トルテ ロ 一ル 、 塩酸ク レ ンブテ ロ ール、 硫酸テルブタ リ ン、 塩酸マブテ tr一ル 、 臭化水素酸フ ヱ ノ テロール. 、 塩酸メ ト キ シフ エナ ミ ン。

1 0 • 利尿剤

フ 口セ ミ ド、 ァセタ ゾラ ミ ド、 ト リ ク ロルメ チアジ ド、 メ チ ク チア ジ ド'、 ヒ ドロ ク ロ ロ チア ジ ド、 ヒ ド ロ フルメ チア ジ ド、 ェチァジ ド、 シク ロペンチアジ ド、 ス ピ ロ ノ ラ タ ト ン、 ト リ ア ムテ レン、 フ ロ ロ チアジ ド、 ピ レタ エ ド、 メ フルシ ド、 ェタ ク

V ン酸 、 ァゾセ ミ ド、 ク ロ フエナ ミ

1 1 • 筋弛緩剤

力ルバ ミ ン酸ク ロ ノレ フ エネシン、 塩酸 トルペ リ ゾン、 塩酸ェ ペ リ ゾン、塩酸チザ ジン、 メ フ エネ シン、 ク ロルゾキサゾン、 フ ェ ンプロ パメ ー ト 、 メ ト カルノ モ ーノレ、 ク ロ ルメ ザノ ン、 メ シル酸プ リ ジノ ール、 ア フ ロ ク ァ ロ ン、 パク 口 フ ェ ン、 ダン ト ロ レンナ ト リ ウ ム。

1 2 . 脳代謝改善剤

塩酸メ ク ロ フ ノ キセ一 ト。

1 . 3 . マイ ナー ト ラ ンキ ライ ザ^"

ォキサゾ ラ ム、 ジァゼパム、 ク ロ チアゼパム 、 メ ダゼパム 、 テマゼパム、 フルジァゼパム、 メ プロ ノ メ ー ト 、 - トラゼパム、 ク ロルジァゼポキシ ド、 クァゼパム。

1 4 . メ ジャー ト ラ ンキ ライ ザー

スルピ リ ド、 塩酸ク ロ カプラ ミ ン、 ソデ ピン、 ク ロルプロ マ ジノ ン、 ノヽ ロ ペ リ ドーノレ、 リ スペ リ ドン。

1 5 . β — ブロ ッ カ ー

ピン ドロ ^"ル、 塩酸プロ プラ ノ ロ ^"ル、 塩酸カルテオロ ール、 酒石酸メ ト プロ ロ ール、 塩酸ラベタ ロ ール、 塩酸セ リ プロ ロ ー ル、 塩酸ァセブ ト ロ ール、 塩酸ブフ ト ロ ール、 塩酸アルプ レ ノ ロール、 塩酸ァ ロ チノ ロール、 塩酸オク ス.プ レ ノ ロール、 ナ ドロール、 塩酸プク モ ロール、 塩酸イ ンデノ ロ ーノレ 、 マ レイ ン 酸チモ ロ ール、 塩酸べフ ノ ロ ーノレ 、 塩酸ププラ ノ ロール、 カル ベジ Π—ル。

1 6 . 抗不整脈剤

塩酸プロ 力 イ ンア ミ ド、 ジ ソ ピラ ミ ド、 アジマ リ ン、 硫酸キ -ジン、 塩酸アプ リ ンジン、 塩酸プロパフ ノ ン、 塩酸メ キシ レチン。

1 7 . 痛風治療剤

ァ ロ プ リ ノ ール、 'プロベネシ ド、 コ レ ヒ チン、 ス /レフ イ ン ピ ' ラ ゾン、 ペンズプロ マ ロ ン、 プコ ロ ーム。

1 8 . ' 血液凝固阻止剤 塩酸チク ロ ピジン、 ジク マ ロ ール、 ヮルフ ア リ ンカ リ ウ ム。

1 9 . てん力 ん剤

フ mュ ト イ ン 、 パルプ口酸ナ ト リ ウム、 メ タ ルビタ ール、 力 ルノ マゼピ ン。

2 0 . 抗ヒ ス タ ミ ン剤

マ レイ ン酸ク 口 /レフ ェ ェラ ミ ン、 フ マノレ酸ク レマスチン、 メ キタ ジン、 酒石酸ァ リ メ マジン、 塩酸サイ ク 口へプタ ジン。

2 1 . 鎮吐剤

塩酸ジフ ヱ - ドール、 メ ト ク 口 プラ ミ ド、 ドンペ リ ドン、 メ シル酸ベタ ヒ スチン、 マ レイ ン酸 ト リ メ プチン。

2 2 . 降圧剤

塩酸 レセゾレ ピン酸ジメ チルア ミ ノ エチル、 レシナ ミ ン、 メ チ ル パ、 塩酸プラ ゾシ ン、 塩酸ブナゾシ ン 、 塩酸ク ロ エジン、 プ ド、ラ ラ ジン、 ゥ ラ ビジン。

2 3 . 交感神経興奮剤

メ シル酸ジヒ ド ロ エルゴタ ミ ン、 塩酸イ ソ プロ テ レノ ール、 塩酸ェチ レフ リ ン。

2 4 . 去たん剤

塩酸プロ ムへキシン、 カルボシステ ィ ン、 塩酸ェチルシステ ィ ン 、 塩酸メ チノレシステ ィ ン。

2 5 . 経口糠尿病治療剤

グ リ ベングラ ミ ド、 トルプタ ミ ド、 グ リ ミ ジンナ ト リ ウム、 卜 グリ タゾン、 口シグリ タゾン、 塩酸ピオグリ タゾン、 ェパルレス タ ク ト α

2 6 . 循環器用剤

ュ ビデ力 レノ ン、 A T P — 2 N a ₀ '

2 7 . 鉄剤

硫酸第一鉄、 乾燥'硫酸鉄。

2 8 . ビタ ミ ン剤 · ビタ ミ ン B J、 ビタ ミ ン： B ₂ 、 ビタ ミ ン B ₆ 、 ビタ ミ ン B j ₂、 ビタ ミ ン C、 葉酸。

2 9 . 頻尿 · 尿失禁治療剤

塩酸ブ ラ ボキサー ト 、 塩酸ォキシブチュ ン、 塩酸テ ロ リ ジン、 4—ジェチルア ミ ノ ー 1 ， 1 —ジメ チルー 2 —ブチニル （土） — α —シク ロ " ^キシノレ 一 α—フ エ ノレグ リ コ レー ト ノヽ ィ ド ロ ク ロ ラ イ ド モ ノ ハイ ド レ一 ト。

3 0 . ア ンジォテンシン変換酵素阻害剤

マ レイ ン酸ェナラプ リ ル、 ァラセプ リ ル、 塩酸デラ プ リ ル、 カンデサルタンシレキセチン。

3 1 . 腎炎治療剤

( 3 /3 , 4 α ) — 3、 2 3—ジヒ ド ロ キシー Ν— ( 2—メ ト キシェチル） 一 1 8 —ォレア ン一 1 2 —ェン一 2 8 —ア ミ ド (以下、 化合物 A と レヽ う ）。

3 2 . 免疫抑制剤

タク ロ リ.ムス。

3 3 . 抗悪性腫瘍剤

パク リ タキセル、 ドセタキセル、 ビカルタ ミ ド。 '

Γ医薬と糖類とを含有する造粒物か ¾なる核」 における医薬と糠 類との配合比率は、 重量比と して医薬 1部に対して 0.3〜： 1000部が 適当であり、 0.6〜500部が好ましい。

医薬製剤用崩壊剤の配合量は、 核の粒子径などによって異なり、 核が被覆される量であれば特に制限されないが、 多すぎると成形性 と服用性に影響を及ぼすので、 できる限り薄く全体に被覆される量 が好ま しい。 ここで、 「核が医薬製剤用崩壌剤で被覆されている J と は、ほぼ核表面全体に医薬製剤用崩壊剤が固着している状態をいう。 本発明錠剤における医薬の配合量は、 適用する医薬の用法用量に よつて適宜設定するこ とができる。

本発明錠剤においては、 速崩性が保たれ得る範囲内で第三の 添加剤を適宜配合する こ と ができ る。 当該添加剤 と しては、 例 えば、 流動化剤、 滑沢剤、 着色剤、 芳香剤、 吸着剤、 安定化剤、 抗酸化剤、 ∑> H調整剤、 界面活性剤、 緩衝剤、 矯味剤、 甘味剤、 発泡剤、 保存剤、 酸味剤、 清涼剤 と いった添加剤を必要に応 じ て適当量含有する こ と ができ る。

かかる流動剤と しては、例えば、 ステアリ ン酸などの長鎖脂肪酸 ； 長鎖 （C 10〜22 ) 脂肪酸のモノグリ セ リ ド、 ジグリ セ リ ド、 ト リ グ リセリ ド ； カルナパロ ウ、 ポリ オキシエチレン硬化ヒマシ油、 ステア リルアルコール等の髙級脂肪アルコール、 セタ ノールなどのヮ ッ ク ス ； レシチン、 ラウリル硫酸ナ ト リ ゥムを挙げるこ とができ、 本発明 錠剤中、 例えば 2 0重量％以下で含有することができる。 滑沢剤と し ては、 例えば、 ステアリ ン酸、 ステアリ ン酸マグネシウム、 ステアリ ン酸アルミ ニウム、 モノステア リ ン酸アルミ ゥム、 ステア リ ン酸カ ルシゥム、 ステア リルアルコール、 タルク、 酸化チタン、 軽質 ^水ケ ィ酸、 含水二酸化ケイ素、 ケィ酸マグネシウム、 合成ケィ酸アルミ - ゥム、リ ン酸水素カルシウム、ショ耱脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、 硬化ナタネ油、 カルナウノ ロウ、 ミツロウ、 ト ウモロコシデンプン、 ポリ ヱチレングリ コール、 マイ ク ロク リ スタ リ ンワ ックス、 ラ ウ リル 硫酸ナト リ ウムを挙げるこ とができ、 本発明錠剤中、 例えば 3重量％ 以下で含有するこ とができる。着色剤と しては、例えば、三二酸化鉄、 黄色三二酸化鉄、 酸化チタン'、 タール色.素を挙げることができ、 本発 明錠剤中、例えば 1重量％以下で含有することができる。 芳香剤と し ては、 例えば、 ウイキヨ ゥ油、 オレンジ油、 ケィヒ油、 チヨ ウジ油、 テレビン油、 ハツ力油、 ュ カリ油、 レモン油を挙げることができ、 本発明錠剤中、 例えば 3重量％以下含有するこ とができる。 吸着剤 と しては、 例えば、 軽質無水ケィ酸、 ケィ酸カルシウム、 無水 リ ン酸カル、ン ゥ ム、 沈降炭酸カルシゥ Λ、 安定化剤 と しては、 例えば、 シク ロデキ ス ト リ ン、 ェデ ト酸ナ ト リ ウム、 抗酸化剤 と しては、 例えば、 ト コ フ エ ロ ール、 ァ ス コルビン酸、 塩酸シ スティ ン、 p H調整剤 と しては、 例えば、 リ ン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 タ エン酸塩、 酒石酸塩、 フマル酸塩、 ア ミ ノ 酸塩、 界 面活性剤 と しては、 例えば、 ラ ウ リ ル硫酸ナ ト リ ウム、 ポ リ ソ ルベー ト 80、 ポ リ オキシエチレン硬化ヒ マシ油、 ポ リ オキシェ チ レン （ 160 ) ポ リ オキシプロ ピ レン （ 30 ) グ リ コール、 緩衝 剤と しては、 例えば、 ァス コルビン酸、 塩化ナ ト リ ウム、 塩化 カ リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 矯味剤と しては、 乳糖、 白糠、 プド ゥ糠、マンェ トール、 フルク トース、 ソルビ トール、アスパルテーム、 サッカ リ ン、サッカリ ンナ ト リ ゥム、ダリチルリチン酸塩、クェン酸、 酒石酸、 カカオ脂、 グルタ ミ ン酸ナ ト リ ウム、 甘味剤 と しては、 例 ぇぱ、 サッカ リ ンナ ト リ ウム、 アスパルテーム、 グリ チルリ チ ン酸ニカ リ ウム、 ステ ビア（蔗糠）、 発泡剤 と しては、 例えば、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸水素カ リ ウ ム、 保存剤 と しては、 例 えば、 安息香酸塩、 パラォキシ安息香酸塩、 サ リ チル酸塩、 ェ デ ト酸ナ ト リ ウム、 酸味剤 と しては、 例えば、 ク ェン酸、 酒石 酸、 り んご酸、 ァス コルビン酸、 清涼剤と しては、 例えば、 メ ン トール、 ハツ力油、 ケィ ヒ油、 ウイ キ ヨ ゥ油、 カ ンフルを挙 げる こ と ができ る。

本発明錠剤の剤形と しては、 例えぱ、 円形の他、 楕円形、 ドーナツ 形の異形など特に制限されない。 分割錠とすることもできる。 錠厚も 特に制限されないが、 錠厚 1〜 10 mmが適当であり、 2〜 8mmが好ま しい。 一般に錠厚が薄い程速崩性に優れる。 錠剤の大きさも特に制限 されないが、 例え 、 短径 （円形の錠剤の場合は直径） 6〜20m mの 範囲內のものが適当であり、 8〜 12 mmが好ましい。

本発明錠剤は、 例えば、 医薬を含む造粒物からなる核を、 例えば流 動層造粒機を用いて常法によ り医薬製剤用崩壊剤で被覆し、乾燥して それによ り得られた被覆造粒物を常法によ り打錠成形することによ り製造することができる。

水溶性医薬を含有する造粒物からなる核ないしは医薬と糠類とを 含有する造粒物からなる核は、 例えば、 原料である医薬や糠類等を常 法によ り造粒乾燥して製造することができる。 かかる造粒乾燥機と しては、 例えば、 流動造粒 · 乾燥機や転動流動造粒 · 乾燥機を挙げる ことができる o ·

医薬製剤用崩壊剤による ¾覆は、核を製造した後に行うこともでき るが、 核を製造 しなが ら連続的に同様に造粒乾燥して行 う こ と ができ る。

核を医薬製剤用崩壌剤で被覆する に際して、 核と 医薬製剤用 崩壌剤と の結合を容易にする 目 的で、 医薬上許容 される結合剤 を適当量添加する こ とができ、 またそれを添加するのが好ま し い。 かかる結合剤と しては、 医薬製剤で用レ、られている結合剤 であれば特に制限されない。 具体例 と しては、 デンプンのり液、 メ チルセルロース、 ヒ ドロ キシプロ ピルセルロース （HPC-SSL、 HPG-SL, HPC-Lなど）、 ヒ ドロキシプロ ピルメチルセルロース、 力 ルポキシメチルセルロースナ ト リ ウム （カルメ ロースナ ト リ ウム）、 アラビアゴム、ゼラチン、寒天、 トラガン ト、アルギン酸ナ ト リ ゥム、 プルラン、 ポリ ビ ルピロ リ ドン、 ポリ ビュルアルコール、 ポリ ェチ レンダリ コールを挙げることができる。これらを一種又は二種以上使 用する こ とができる。特にヒ ドロキシプロ ピルセルロースが好ま しい。 また、 当該結合剤に乳糖等の糖類を配合すること もできる。 なお、 当 該結合剤は、 溶液状態又はスラリー状態で添加することができる。

各成分を混合する方法と しては、 特に制限されないが、 繁用の混合 機を用いて行う方法を挙げるこ とができる。

打錠成形方法と しては、 特に制限されないが、 繁用のロータ リー打 錠機、 油圧プレス機、 単発打錠機で行う方法を挙げるこ とができる。 打錠成形圧は、通常の錠剤製造における成形圧と基本的に変わりがな く 、 3〜25kN/cm2 の範囲内が適当であり、 8〜 17kN/cm2 の範囲内が 好ましい。 3 fcN/cm²未満又は 25 kN/cm²よ り大きく ても本発明錠剤 を製造することができる場合もあるが、 なお、 打錠成形圧が低すぎる と錠剤の硬度が得られないおそれがある。 一方、 高すぎると 口腔內で 速やかに崩壌し難い錠剤が得られるおそれがある。 発明を実施するための最良の形態

以下に、 実施例、 比較例、 試験例を掲げて、 本発明をさらに詳しく 説明する。 本発明は、 以下の実施例に限定されるものではないことは 言うまでもない。

実施例 1

マレイン酸ィルソグラジン 6 g、 D -マン- トール （東和化成社製 ： マン ッ ト P、 平均粒子怪約 60 μ πι、 特に断りがなければ以下同じ） 225 gおよび乳糖 （HMS、 平均粒子径約 60 m、 以下同じ） 159 g を 流動層造粒乾燥機 （パゥレック社製、 MP-01 型、 以下同じ） に仕込 み、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロース （日本曹達社製、 HPOSSL、 以 下同じ） 4.5 gおよび乳糖 9 gを含む精製水 （結合剤溶液） 121.5 g を 噴霧して造粒を行い、 核を形成し、 結合剤溶液が残り 1 3になった 時点でコーンスターチ （日本食品加工社製、 以下同じ） 45 g を造粒 層内へ徐々に添加して核をコーンスターチで被覆し、乾燥工程を経て 被覆造粒物を得た。かかる造粒物 300 gにステアリ ン酸マグネシウム (太平化学社製、 以下同じ） 1.5 gを加えた混合末を 1錠あたり 300 m g となるように打錠し （菊水製作所製 ： コ レク ト 12HUK：、 圧縮圧 14.98 kN/cm^ (l 49.8MPa) (以下同じ））、 錠径 10 mm Φの本発明錠剤 を得た。

実施例 2

マレイン酸ィルソグラジン 6 g、 D-マン- トール 225 gおよぴ乳糠 159 gを流動層造粒乾燥機に仕込み、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロース 4.5 gおよび乳糠 9 gを含む精製水 （結合剤溶液） 121.5 gを噴霧して 造粒を行い、結合剤溶液が残り 1ノ 3になった時点でヒ ドロキシプロ ピルスターチ（フロイ ン ト産業社製、 HPS 101) 5 gを造粒層内へ徐々 に添加し、 乾燥工程を経て被覆造粒物を得た。 かかる造粒物 300 gに ステアリ ン酸マグネシウム 1.5 gを加えた混合末を 1錠あたり 300m g となるよ うに打錠し、 錠径 10 ηιηιΦの本発明錠剤を得た。

実施例 3

マ レイン酸ィルソグラジン 6g、 D-マン- トール 225 gおよび乳糠 159g を流動層造粒乾燥機に仕込み、 ヒ ドロキシプロピルセルロース 4.5gおよび乳糖 9gを含む精製水 （結合剤溶液） 121.5gを噴霧して 造粒を行い、結合剤溶液が残り 1 / 3になった時^でライススターチ

(島田化学社製、 ミクロパール〉 45g を造粒層内へ徐々に添加し、 乾燥工程を経て被覆造粒物を得た。かかる造粒物 300 gにステアリ ン 酸マグネシウム 1.5 gを加えた混合末を 1錠あたり 300m g となるよ うに打錠し、 錠径 10 mm の本発明錠剤を得た。

実施例 4

マレイ ン酸ィルソグラジン 6 g、 D-マンエ トール 225 およぴ乳糠 159g を流動層造粒乾燥機に仕込み、 ヒ ドロキシプロピルセルロース 4.5gおよび乳糠 9gを含む精製水 （結合剤溶液） 121.5g を噴霧して 造粒を行い、綰合剤溶液が残り 1 / 3になった時点で微結晶セルロー ス（旭化成社製、アビセル PH-101)45gを造粒層内へ徐々に添加し、 乾燥工程を経て被覆造粒物を得た。かかる造粒物 300gにステアリ ン 酸マグネシウム 1.5 gを加えた混合末を 1錠あたり 300m g となるよ うに打錠し、 錠径 10 mm⁽I>の本発明錠剤を得た。

実施例 5

マレイン酸ィルソダラジン 6g、 D-マンェ トール 225 gおよぴ乳糠 159 gを流動層造粒乾燥機に仕込み、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロース 4.5gおよび乳糖 9gを含む精製水 （結合剤溶液） 121.5g を噴霧して 造粒を行い、結合剤溶液が残り 1 3になった時点でカルボキシメチ ルセルロース （五徳薬品社製、 NS-300) 45 gを造粒層内へ徐々に添 加し、 乾燥工程を経て被覆'造粒物を得た。 かかる造粒物 300 gにステ ァリ ン酸マグネシゥム 1.5 gを加えた混合末を 1錠あたり 300m g と なるよ うに打錠し、 綻径 10 mm Φの本発明錠剤を得た。 実施例 6

マレイ ン酸ィルソグラジン 6 g、 D-マン- トール.225 gおよぴ乳糠 159 g を流動層造粒乾燥機に仕込み、 ヒ ドロキシプロ ピルメチルセル 口 ス （信越化学社製、 TC-5E) 4.5gおよび乳糖 9g を含む精製水 (結合剤溶液） 121.5gを噴霧して造粒を行い、 結合剤溶液が残り 1 / 3になった時点でコ ^ンスターチ 45 g を造粒層内へ徐々に添加し、 乾燥工程を経て被覆造粒物を得た。かかる造粒物 300 gにステアリ ン 酸マグネシウム 1.5 gを加えた混合末を 1錠あたり 300m となるよ うに打錠し、 錠径 10 ΐϋΐηΦの本発明錠剤を得た。

実施例 7

マレイ ン酸ィルソグラジン 6g、 D 'マン- トール 225 gおよぴ乳糠 159 gを流動層造粒乾燥機に仕込み、 ヒ ドロキシプロピルセル口 ス 4.5gおよび乳糠 9gを含む精製水 （結合剤溶液） 121, 5gを上方より 噴霧してローター回転速度 300rpmの条件で転動造粒を行つた。結合 剤溶液が残り 1 Z 3になつた時点でコーンスターチ 45 gを造粒層内 へ徐々に添加し、 乾燥工程を経て造粒物を得た。 造粒物 300 gにステ アリ ン酸マグネシウム 1,5 gを加えた混合末を 1錠あたり 300m g と なるよ うに打錠し、 錠径 10 mm.i の本発明錠剤を得た。'

実施例 8

塩酸アンブロキソール 22.5 g、D_マン トール 217.5 gおよぴ乳糠 150gを流動層造粒乾燥機に仕込み、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロース 4.5gおよび乳糠 9gを含む精製水 （結合剤溶液） 121, 5g を噴霧して 造粒を行い、結合剤溶液が残り 1 / 3になった時点でコーンスターチ 45 g を造粒層内へ徐々に添加し、 乾燥工程を経て被覆造粒物を得た。 かかる造粒物 300 gにステアリ ン酸マグネシウム 1,5 gを加えた混合 末を 1錠あたり 300m g となるよ うに打錠し、 錠径 10 ιηηιΦの本発 明錠剤を得た。

実施例 9

D-マン- トール 390 gを流動層造粒乾燥機に仕込み、ヒ ドロキシプ 口ピルセルロース 4.5 gおよび乳糠 9 gを含む精製水 （結合剤溶液） 121.5 g を噴霧して造粒を行い、 結合剤溶液が残り 1 / 3になった時 点でコーンスターチ '45 gを造粒層内へ徐々に添加し、 乾燥ェ を経 て造粒物を.得た。 造粒物 300 g にステアリ ン酸マグネシゥム 3 gを加 えた混合末を 1錠あたり 300 m g となるよ うに打錠し、 錠径 10 mm Φの本発明錠剤を得た。

実施例 10

D -マンニ ト ^"ル （ロケッ ト社製 ： マン- ト^ *ル 35、 平均粒子径約 35 μ m) 390 gを流動層造粒乾燥機に仕込み、 ヒ ドロキシプロピルセ ルロース 4.5 gおよぴ乳糠 9 gを含む精製水 （結合剤溶液） 121.5 gを 噴霧して造粒を行い、結合剤溶液が残り 1 Z 3 になった時点でコーン スターチ 45 gを造粒層内へ徐々に添加し、 乾燥工程を経て被覆造粒 物を得た。 かかる造粒物 300 g にステアリ ン酸マグネシウム 3 gを加 えた混合末を 1錠あたり 300 m g となるように打錠し、 錠径 10 mm Φの本発明錠剤を得た。

実施例 11

ァセ トァミ ノ フェン 225 g、 D -マン トール 60 gおよぴ乳糠 105 gを流動層造粒乾燥機に仕込み、 ヒ ドロキシプロピルセル口一ス 4.5 gおよび乳糖 9 gを含む精製水 （綰合剤溶液） 121.5 gを噴霧して造 粒を行い、 結合剤溶液が残り 1 / 3になった時点でコーンスターチ 45 gを造粒層内へ徐々に添加し、 乾燥工程を経て被覆造粒物を得た。 かかる造粒物 300 gにステアリ ン'酸マグネシゥム 3 g を加えた混合末 を 1錠あたり 300m g となるよ うに打錠し、 錠径 10 ιηι Φの本発明 錠剤を得た。

実施例 12

沈降炭酸カルシウム 225 g、 D -マン- トール 105 gおよぴ乳糠 60 gを流動層造粒乾燥機に仕込み、 ポリ ビ ルアルコール （日本合成化 学社製、 EG- 05) 2.25 gおよび乳糠 9 gを含む精製水 （結合剤溶液） 121.5 g を上方より噴霧してローター回転速度 300rpm の条件で転動 造粒を行った。結合剤溶液が残り 1 Z 3になった時点でコーンスター チ 30gおよびカルボキシメチルセルロース （五徳薬品社製、 NS-300) 15g を造粒層內へ徐々に添加し、 乾燥工程を経て被覆造粒物を得た。 かかる造粒物 300 gにステアリ ン酸マグネシウム 1,5 gを加えた混合 末を 1錠あたり 300m g となるよ うに打錠し、 錠径 10 mm Φの本発 明錠剤を得た。

比較例 1 (直打法）

マレイン酸ィルソグラジン 6g 、 D-マン- トール 225 g、 乳糠 159 g、コーンスターチ 45 gおよぴステアリ ン酸マグネシウム 2.2gを加 えた混合末を 1錠あたり 300m g となるよ う に打錠し、 錠径 10 mm Φの比較用錠剤を得た。

比較例 2 (崩壊剤内添加法）

マレイン酸ィルソグラジン 6 g、 D-マンェ トール 225 g、 乳糠 159 gおよびコーンスターチ 45gを流動層造粒乾燥機に仕込み、 ヒ ドロ キシプロピルセルロース 4.5gおよぴ乳糠 9gを含む精製水 （結合剤 溶液） 121.5gを噴霧し、 造粒、 乾燥工程を経て造粒物を得た。 造粒 物 300 g にステアリ ン酸マグネシウム 1.5 gを加え 混合末を 1錠あ たり 300m g となるよ うに打綻し、 錠径 10 ιηηιΦの比較用錠剤を得 た。

比較例 3 (崩壊剤外添加法）

マレイン酸ィルソグラジン 6g 、 マン- トール 225gおよぴ乳糠 159 gを流動層造粒乾燥機に仕込み、 ヒ ドロキシプロピルセルロース 4.5gおよぴ乳耱 9gを含む精製水 （結合剤溶液） 121, 5gを噴霧し、 造粒、 乾燥工程を経て造粒物を得た。 造粒物 255 gにコーンスターチ 45 gおよぴステアリ ン酸マグネシウム 1.5gを加えた混合末を 1錠 あたり 300m g となるように打錠し、 錠径 10 ιηιηΦの比較用錠剤を 得た。

試験例 . ·

実施例およぴ比較例で得られた錠剤の硬度、崩壊試験における崩壌 時間および口腔内崩壊時間を測定した。 また、 錠剤製造時の打錠用顆 粒の流動性 （良否）、 パインディ ン'グ性 （有無） と杵表面への付着性 (有無） を観察した。

(硬度）モンサン ト式硬度計.を用いて測定した。 10錠の測定を行い、 その平均値を示す。

(崩壞試験における崩壊時間） 試験液を精製水と し、 第十四改正日本 薬局方崩壊試験法素錠の項に基づき崩壊時間を確認した。

(口腔內崩壊時間）錠剤が口腔内の唾液のみで崩壌するまでの時間を 一般成人男子 3名 （33才、 40才、 53才） によ り測定した。

結果を表 1 に示す。

表 1

以上のとおり、本発明錠剤は打錠障害なく 良好に製造することがで き、また、実用上問題のない硬度を有し、口腔内で速やかに崩壊した。

Claims

請求の範囲

1 . 水溶性医薬を含有する造粒物からなる核、又は医薬と糖類とを含有する造粒物 力 らなる核が医薬製剤用崩壊剤で被覆されている被覆造粒物を、打錠成形して 製造されることを特徴 iする口腔內速崩性錠剤。

2 . 医薬製剤用崩壊剤が、結晶セルロース、低攆換度ヒドロキンプロピルセル口一 ス、 カルポキシメチルセルロース、 カルボキシメチノレセルロースカルシウム、 クロスポビドン；又はパレイショデンプン、 コムギデンプン、 トウモロコシデ シプン、 コメデンプン、 ヒドロキシプロピルスターチ、 カルボキシメチルスタ ーチナトリゥム、部分アルファ化デンプンで代表されるデンプン類である請求 項 1記載の口腔内速崩性錠剤。

3 . 糠類が、 マン トール、 キシリ トール、 ソルビトール、 エリスリ トール、 マル チトール、 マルトースで代表される糠アルコール、 乳糖、 白糠、 プドウ糠、 又 はォリゴ糠の少なくとも一つである請求項 1又は 2記載の口腔内速崩性鎞剤。

4. 被覆造粒物の平均粒子径が、 20〜1Ό0(^ ιηの範囲内である、 請求項 1〜3の 、ずれかに記載の口腔内速崩性錠剤。

5 . 錠厚が、 1〜10 mmの範囲内である、請求項 1〜 4のいずれかに記載の口腔内 速崩性錠剤。