WO2007043538A1

WO2007043538A1 - 経口用組成物

Info

Publication number: WO2007043538A1
Application number: PCT/JP2006/320235
Authority: WO
Inventors: Tadashi Makino; Jinichi Fukami
Original assignee: Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd.
Priority date: 2005-10-05
Filing date: 2006-10-04
Publication date: 2007-04-19
Also published as: JPWO2007043538A1; JP5100391B2

Abstract

本発明は、汎用の装置を用いて低コストにて、速崩壊性と高硬度を兼ね備えた製剤などの経口用成形物を製造することが可能な経口用組成物、前記組成物の一形態である経口用成形物およびその製造方法を提供することを課題とする。本発明の経口用組成物は、δ型Ｄ−マンニトール結晶とクロスポビドン等の崩壊剤とを含有する造粒用組成物を水溶性溶媒で処理することによってδ型−Ｄマンニトール結晶の少なくとも一部をβ型−Ｄマンニトール結晶へ転移させる工程、および、前記工程に供された造粒用組成物を乾燥することによって、上記転移によって生じたβ型−Ｄマンニトール結晶の成長を抑制する工程を経て好ましく製造される。

Description

明細書

柽ロ用組成物技術分野

本発明は経口用組成物前記経口用組成物の一形態てある柽ロ用成形物およひその製造方法に関する背景技

アールヒーノーラ社のサイテイス錠なとに例示される口腔内崩壊錠なとといつた易崩壊性の固形製剤の製造技は従耒から種々開示実用化されている（特公昭 5 8— 2 4 4 1 0号公報特許第 2 6 5 0 4 9 3号公報特許第 2 8 0 7 3 4 6号公報特開平 5 _ 2 7 1 0 5 4号公報）従来技 f了においては種々の組成物を加埶溶融して充填形成した後に冷却固化する方法あるいは ffl潤状態にて充形成または加圧成型した後に乾燥する方/去か探られていた最近上記の方法とまったく異なる方法による速溶解性錠剤の製造法か開示された（特許第 2 9 1 9 7 7 1号公報）この製造方法の特徴は加圧成型された錠剤を吸 fiさせるための加 fi工程と加 fflされた錠剤を乾燥させる乾燥工程とを有することてある上記文献に開示された技 f了ては製造か複雑煩雑てあり生産コストか高くなりかちてある最近ては通常の錠剤製造工程のみて製造可能な口腔内崩壊錠か開発されている（特開平 1 0— 1 8 2 4 3 6号公報）さらに味のよい口腔内崩壊錠や（特開平 8— 2 0 8 5 2 0号公報）苦味抑制口腔内崩壊錠（特開平 1 1 - 1 8 3 6 2 4 号公報）腸性口腔内崩壊錠（特開平 2 0 0 0— 2 8 1 5 1 4号公報特開 2 0 0 0— 3 0 2 6 8 1号公報）等か開示され商品化されているまた例はサブリメノトなとと称される健康食品やラムォ菓子なとの菓子類なとの食品なと医薬品以外の柽ロ的に拝取される製品全般において口腔内崩壊性の組成物か利用される一方錠剤やカプセル剤なとの製剤化においては賦形剤としての D—マノニト明細書

経口用組成物技術分野

本発明は、経口用組成物、前記経口用組成物の一形態である経口用成形物およびその製造方法に関する。背景技術

アール · ピー ·シーラ社のザイデイス錠などに例示される口腔内崩壊錠などといつた易崩壊性の固形製剤の製造技術は、従来から、種々開示 ·実用化されている（特公昭 5 8— 2 4 4 1 0号公報、特許第 2 6 5 0 4 9 3号公報、特許第 2 8 0 7 3 4 6号公報、特開平 5— 2 7 1 0 5 4号公報）。従来技術においては、種々の組成物を加熱溶融して充填形成した後に冷却固化する方法、あるいは、湿潤状態にて充填形成または加圧成型した後に乾燥する方法が採られていた。最近、上記の方法とまったく異なる方法による速溶解性錠剤の製造法が開示された（特許第 2 9 1 9 7 7 1号公報）。この製造方法の特徴は、加圧成型された錠剤を吸湿させるための加湿工程と、加湿された錠剤を乾燥させる乾燥工程とを有することである。上記文献に開示された技術では、製造が複雑、煩雑であり、生産コストが高くなりがちである。最近では、通常の錠剤製造工程のみで製造可能な口腔内崩壊錠が開発されている（特開平 1 0— 1 8 2 4 3 6号公報）。さらに、味のよい口腔内崩壊錠や（特開平 8— 2 0 8 5 2 0号公報）、苦味抑制口腔内崩壊錠（特開平 1 1一 1 8 3 6 2 4 号公報）、腸溶性口腔内壊錠（特開平 2 0 0 0 - 2 8 1 5 1 4号公報、特開 2 0 0 0— 3 0 2 6 8 1号公報）等が開示され商品化されている。また、例えば、サブリメントなどと称される健康食品やラムネ菓子などの菓子類などの食品など、医薬品以外の経口的に摂取される製品全般において口腔内崩壊性の組成物が利用される一方、錠剤やカプセル剤などの製剤化においては、賦形剤としての D—マンニト

1 ールの利用価値が高い。特許第 3 1 2 6 6 8 3号公報には、 δ型 D—マンニトール結晶を水溶性溶媒で処理し乾燥することにより約 l m ²Z g以上の比表面積を有し、粉体物性に優れ、成形性が改善された D—マンニトールを得ることができることが Ιί示されている。

,

発明の開示

例えば、従来の口腔内崩壊錠の設計思想では、速崩壊性の向上がきわめて強く指向されていて、その結果、錠剤中の空隙を多くして多孔質な構造をとることが是とされていた。このように、従来の口腔内崩壊錠は多孔質な構造をとるから、錠剤を構成する粒子間の接点が少なくなり錠剤の強度（製剤分野では硬度という）が小さくなり、以下のような必ずしも好ましいとはいえない現象が生じていたが、口腔内崩壊錠の開発においてそのような現象が起こることは当然として特に問題視されていなかった。

, すなわち、本発明者ら独自の課題認識により見出した従来の口腔内崩壊錠などの成形物がもつ問題点は以下のとおりである。

従来の口腔内崩壊錠は硬度が小さいため、製造工程において、空気輸送が不可能でありマニュアル操作が必要となる。さらに、粉立ち、カケ、ヮレが発生しやすいため、検査員を多く配置する必要があり、錠剤の保管状態、 P T P包装での小分け充填にも細心の注意が必要となる。また、従来の口腔内崩壊錠は、硬度だけでなく、摩損特性（摩損度という）も悪いので、錠剤どうしの摩擦や、錠剤と容器との摩擦により粉立ちが多く発生する。次に、病院薬局での調剤あるいは患者の使用において P T P包装から錠剤を取り出す際に、カケ、ヮレが発生することがしばしばある。そのため、調剤において、全自動錠剤分包機を用いて一包化することができなレ、。

このように、従来から、錠剤の 2大特性である「硬度」と「崩壊」とはトレードオフ（二律背反）の関係にあり、「高い硬度」と「速やかな崩壊」とを実現することが理想とされていた。

2 本発明は上記状況に鑑みて完成されたものであり、その目的は、複雑 '煩雑な製造手法を要さずに汎用の装置を用いて低コストにて、速崩壊性および高硬度を呈する製剤などの経口用成形物を製造することが可能な経口用組成物の提供にある。さに、本発明は、前記組成物からなる経口用成形物およびその製造方法の提供も目的とする。

本発明の特徴は以下のとおりである。

(1) δ型 D—マン-トール結晶から転移してなる /3型 D—マンニトール結晶と、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも 1つの崩壊剤とを含有する経口用組成物。

(2) さらに、アスペクト比 3以上の結晶セルロースを 5〜30重量％含有する前記（1) に記載の経口用組成物。

(3) 顆粒の形態である前記（1) または（2) 記載の経口用組成物。

, (4) 上記転移によって生じた型 D—マンニトール結晶および上記崩壊剤が上記顆粒内に存在することを特徴とする前記（3) 記載の経口用組成物。

(5) 上記崩壊剤がクロスポビドンである前記（1) 〜（4) のいずれかに記載の経口用組成物。

(6) 100重量部の D—マンニトールに対して、 4〜 20重量部の上記崩壊剤を含有する前記（1) 〜（5) のいずれかに記載の経口用組成物。

(7) 100重量部の D—マン-トールに対して、 4〜 10重量部の上記崩壊剤を含有する前記（1) 〜（5) のいずれかに記載の経口用組成物。

(8) 経口用成形物の形態である前記（1) 〜（7) のいずれかに記載の経口用組成物。

(9) 経口用成形物が錠剤である、前記（8) 記載の経口用組成物。

(10) 経口用成形物が口腔内崩壊錠である、前記（8) 記載の経口用組成物。

(1 1) 経口用成形物が医薬製剤である、前記（9) または（10) に記載の経口用組成物。

3 (12) 医薬製剤が、催眠鎮静剤、抗不安剤、睡眠導入剤、解熱消炎鎮痛剤、精神神経用剤、不整脈用剤、血圧降下剤、血管拡張剤、高脂血症用剤、消化管運動促進剤、消化性潰瘍用剤、糖尿病用剤、アレルギー剤および抗ウィルス剤からなる群か選ばれる前記（1 1) 記載の経口用組成物。

(13) δ型 D—マン-トール結晶と、クロスポビドン、カルボキシメチルセル口ースおよび低置換度ヒドロキシプ口ピルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも 1つの崩壊剤とを含有する造粒用組成物を水溶性溶媒で処理するこ'とによって δ型 D—マンニトール結晶を )3型 D—マンニトール結晶へ転移させる工程、および前記工程に供された造粒用組成物を乾燥することによって、上記転移によって生じた 0型 D_マンェトール結晶の成長を抑制する工程、を有する経口用組成物の製造方法。 '

(14) 上記崩壊剤がクロスポビドンである前記（13) 記載の製造方法。

, (15) 造粒用組成物が δ型 D_マンニトール結晶を 10〜80重量％含有する前記（1 3) または（14) 記載の製造方法。

(16) 造粒用組成物がァスぺクト比 3以上の結晶セルロースを 5〜30重量％含有する前記（1 3) 〜（15) のいずれかに記載の製造方法。

(1 7) 水溶性溶媒を含む溶液を噴霧しながら上記造粒用組成物を流動層造粒に供し、その後乾燥する前記（1 3) 〜 (16) のいずれかに記載の製造方法。

. 発明の効果

本発明によれば、錠剤の 2大特性のトレードオフの関係を打ち破った高い硬度と速崩壊性を呈する錠剤等の成形物を得るための経口用組成物が提供される。本発明の経口用組成物および該組成物からなる成形物はいずれも、常套の錠剤製造法などによって製造することができ、複雑 '煩雑な手法を特に要さないから、製造コストが低い。本発明によれば、口中において速やかに崩壊し、甘味があり、服用し易い錠剤などの経口用成形物が提供される。木発明を錠剤の製造へ適用すれば、 PTP

4 包装での小分け充填や全自動錠剤分包機に供するに足る硬度の口腔内崩壊錠を公知の製造装置を用いて容易に製造することができるため、口腔内崩壊錠の普及に対して大きな貢献が期待される。発明を実施するための最良の形態

本発明における ]3型および δ型 D—マンニトール結晶は、 Walter-Levy, しにより報告 [Acad. Sci. Paris t. 276 Series C, 1779, (1968) ] された X線回析パターンによる D—マン-トールの結晶多形の分類に従って定義される。

本発明では、経口用組成物中に δ型 D—マンニトール結晶から転移した 3型 D— マンニトール結晶が含まれる。経口用組成物中に δ型 D—マンニトール結晶が存在していてもよいし全て型 D—マン-トール結晶に転移していてもよい。好ましくは、水溶性溶媒で δ型 D—マンニトール結晶の表面を湿潤させることにより、溶媒と反応した δ型結晶の一部あるいは全部を結晶表面から内部に向かって順次 ]3型 D 「マンニトール結晶に結晶転移する工程および乾燥工程で前記 ]3型 D—マンュトール結晶の成長を抑制させる。

通常、市販されている )3型 D—マンニトール結晶は、板状の結晶粉末として製造される。一方、 δ型 D—マンニトール結晶から転移した ]3型 D—マンニトール結晶は、一般には微小な針状晶として存在している。

よって、錠剤などといった経口用成形物に含まれる D—マンニトール結晶が、 δ 型 D—マンニトール結晶から転移した型 D—マンニトール結晶であるか、あるいは、それ以外の /3型 D—マンニトール結晶であるかを区別するためには、顕微鏡を用いて、 D _マンニトールの結晶形状に着目すればよい。その結果、結晶面に微小な針状結晶が晶出していれば、 δ型 D _マンニトール結晶から転移した i3型 D—マンニトール結晶が存在していると認識することができる。

δ型 D—マンニトール結晶は公知であり、例えば、市販品（パーテックデルタ

Μ、メルク社）などをそのまま用いてもよい。また、本発明の経口用組成物には、上記転移によって生じた ]3型 D—マン-トール結晶の結晶形以外の結晶形を有する

5 型 D—マンニトール結晶も含まれていてもよく、種々の市販品等をそのまま用いることができる。好ましくは、 ]3型 D—マンニトール結晶は、 δ型 D—マンニトール結晶の少なくとも一部をクロスポビドン、カルボキシメチルセルロース及び/又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとの共存下にて、水溶性溶媒で処理することによって結晶型を転移させて得られる。

本発明によれば、高硬度と速崩壊性の観点から、経口用組成物中の D—マンニトールの含有量は、好ましくは 1 0重量％以上であり、より好ましくは 3 0重量％以上であり、さらに好ましくは 5 0重量％以上であり、好ましくは 8 0重量％以下である。ここで、 D—マンニトールの含有量とは、 3型および δ型を含む全ての結晶型の D—マンニトールおよび非晶質の D—マンニトールの合計の含有量である。崩壊剤として、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピゾレセノレロース、クロスカノレメロースナトリウム、力ノレメロースナトリウム、カルメロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、コーンスターチ等が公知であるが、本発明においては、速崩壊性を向上させるため、クロスポビドン、力ルボキシメチルセルロース又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。また、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは曰本薬局方記載品を用いればよく、そのヒドロキシプロボキシル基の含量は 5 . 0〜 1 6 . 0 %である。高硬度と速崩壊性という二律背反的な課題を解決する観点から、経口用組成物中には、 D 一マンニトール 1 0 0重量部に対して、クロスポビドン、カルボキシメチルセル口ース及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも 1 つの崩壊剤が、 4〜2 0重量部、好ましくは 4〜1 0重量部、より好ましくは 4〜7重量部、さらに好ましくは 5〜 6重量部含まれる。

本発明によれば、経口用組成物は、結晶セルロースをさらに含有することが好ましい。また、結晶セルロースのァスぺクト比は、経口用組成物に高い硬度と速崩壊性を与えるためには、結晶の配向性を考慮して、 3以上であることが望ましい。通常の結晶セルロースのアスペクト比は 1〜4であり、好ましくは 2 . 5〜4であり、より好ましくは 3〜4である。結晶セルロースのアスペクト比は結晶セルロース

6 の短軸に対する長軸の比であり、結晶セルロースを顕微鏡で観察することにより短軸および長軸を測定することで、その比を求めることができる。高硬度と速崩壊性を考慮すると、経口用組成物中の結晶セルロースの含有量は、好ましくは 5〜3 0 重量⁰ /₀であり、より好ましくは 5〜 2 0重量％である。アスペクト比が 3以上の結晶セルロースは公知であり、巿販品等をそのまま,用いてもよい。

本発明によれば、経口用組成物には、トウモロコシデンプンが含まれていてもよレ、。経口用組成物におけるトウモロコシデンプンの含有量は特に限定されないが、好ましくは 1〜 1 0重量％であり、より好ましくは 1〜 5重量％である。

本発明の経口用組成物は、医薬品や食品の製造に一般的に用いられている甘味剤、賦形剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、香料、着色料などをさらに含有してもよい甘味剤としては、例えばデンプン糖、還元麦芽糖、ソルビット、砂糖、果糖、乳糖、蜂蜜、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、サッカリン、甘草およびその抽出物、グリチルリチン酸、甘茶、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。このうち、水分に対する感受性の高いアスパルテームが好ましい。賦形剤としては、例えば、乳糖、スターチ、蔗糖、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシゥム、炭酸カルシウムなどが挙げられる。結合剤としては、例えば、メチルセル口ース、ヒドロキシプロピルセノレロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、力ルボキシメチルセルロースナトリウム、 α化デンプン、アラビアゴム、カンテン、ゼラチン、トラガント、アルギン酸ナトリゥム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどが挙げられる。流動化剤として、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケィ酸、合成ケィ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイ'ト、乾燥水酸化アルミニゥムゲル、カオリン、ケィ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸力ルシゥム、ステアリン酸、タルク、ラウリグレ硫酸ナトリウム、水素添加植物油、マイク口クリスタリンワックス、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。香料としては、ストロベリー、レモン、レモンライム、オレンジ

7 、 L一メントール、ハツ力油等が挙げられる。着色料としては、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用タール色素、天然色素等が挙げられる。

本発明の経口用組成物は口腔内での速崩壊性および高硬度を共に備えており、そのような利点が顕在化し得る形態の製品として提供されることが好ましい。したがつて、本発明によれば、上述した経口用組成物を成形してなる経口用成形物が提供される。

経口用成形物とは、経口摂取されることを目的とし、所定の形状をもつ物品であつて、上記経口用組成物の好ましい一形態である。

成形の手段としては圧縮や混練などが挙げられる。成形物の形状を付与するために、結合剤を使用してもよい。例えば、成形物が錠剤の形態の医薬品である場合には、一般的には打錠によって製造され、打錠において結合剤を用いてもよい。

本発明の経口用成形物は、体積が、好ましくは 6 O mm ³以上であり、より好ましくは 8 0〜 5 0 O mm ³である。そのような比較的大きい体積の経口用成形物であれば、口腔内における速崩壊性という効果が役立つ。、

本発明の経口用成形物としては、本発明の目的（すぐれた強度と口中での良崩壊性）が要求されるものであればいかなる用途の成形物としてもよく、例えば、錠剤の形態又はそれに類似の形状をもつ食品（健康食品やラムネ菓子など）が挙げられる。健康食品は好ましくはサプリメントである。

本発明の経口用物が医薬品である場合には、経口投与によって医薬としての活性を有する化合物、つまり活性成分を上述の経口用組成物がさらに含有する。

本発明によれば、活性成分は特に限定なく使用することができ、例えば、以下のものが挙げられる。

エスタゾラム、酒石酸ゾルピデム、ラメルテオン（ロゾレム）などの催眠鎮静剤、抗不安薬；ブロチゾラム、トリァゾラム、ミタゾラム、ロルメタゼパムなどの睡眠導入剤；パブロン酸ナトリウム、クロパザムなどの抗てんかん剤；メロキシカム、ロルノキシカム、ロキソプロフェンナトリウムなどの解熱消炎鎮痛剤；塩酸メタンフエタミンなどの興奮剤、覚せい剤；塩酸タリぺキソールなどの抗パーキソン剤

8 ，フマル酸タエチアビン、塩酸べロスピロン、塩酸ミルナシプラン、オランザピン、塩酸パロキセチン水和物、ェチゾラムなどの精神神経用剤，エダラボン、塩酸ドネぺジル（ァリセブト）、タルチレリン水和物などのその他の中枢神経系用薬；臭ィ匕ジスチグミンなどの自律神経剤；バクロフェン、塩酸チザニジンなどの鎮けい剤 ,へレニエンなどの眼科用剤、耳鼻科用剤；メシル酸ベタヒスチンなどの鎮暈剤；ジコ'キシンなどの強心剤；塩酸ァロチノール（アルマール）、フマル酸ピソプロ口ール、塩酸ピルジ力-ドなどの不整脈用剤；フルセミド、フルイトランなどの利尿剤；塩酸イミダプリル'、シル -ジピン、塩酸テモカプリル、口サルタンカリウム、ァゼルニジピン、ノルサルタン、カンデサルタンシレキセチル、テノレミサルタン、カルベジロール、塩酸べニジピン、マレイン酸ェナラプリルなどの血圧降下剤，コハク酸スマトリプタン、ゾルミトリブラン、安息香酸リザトリブタンなどの血管収縮剤，ぺシル酸アムロジピン、硝酸イソソルビドなどの血管拡張剤；フルバスタチンナトリウム、フエノフイブラート、アトルバスタチンカルシウム水和物、シンパスタチン、プラバスタチンナトリゥムなどの高脂血症用剤；酒石酸ィフェンプロジルなどのその他の循環器官用剤，塩酸アンブロキソール（ムコソルバン）、フドスティンなどの咳剤、去たん剤，キシナホ酸サルメテロールなどの気管支拡張剤；シサプリド、クェン酸モサプリド、塩酸ィトプリド、ドンペリドンなどの消化管運動促進剤，塩酸口ペラミドなどの止しや剤、整腸剤，ラフチジン、オメブラゾールナトリウム、ラベブラゾールナトリウム、ェ力べトナトリウム、ファモチジン、ランソプラゾール、テプレノン、レパミドなどの消化性潰瘍用剤；健胃消化剤，制酸剤，利胆剤，下剤，浣腸剤，塩酸ィトプリド、塩酸ァザセトロン、塩酸ラモセトロン、クェン酸モサプリド、塩酸オンダンセトロンなどのその他の消化器官用剤，ホルモン剤；ァカルボース、塩酸ピオグリタゾン、ボグリボースなどの糖尿病用剤；リセドロン酸ナ卜リゥム水和物、シベレスタツトナトリゥム水和物などの他に分類されない代謝性医薬品；塩酸ォロパタジン、ザフィルルカスト、口ラタジン、モンテルカストナトリウム、ェバスチン、塩酸セチリジンなどのアレルギー用薬，セフカペンピボキシル、セフジトレンピボキシルなどの抗生物質；シプロフロキサシン、

9 ガチフロキサシン、レボフロキサシンなどの合成抗菌剤，リン酸ォセルタミビル、リバビリンなどの抗ウィルス剤，塩酸テルビナフイン、ィコラコナゾールなどの抗真菌剤，塩酸サルボダレラート、塩酸チタ口ビジンなどの抗血小板剤，などが挙げられる。さらに、店頭向け医薬品に含まれる、鼻炎薬、乗り物酔い薬、解熱消炎鎮痛薬、胃腸薬などが挙げられる。 .

活性成分は、薬理学的に許容される塩であってもよい。このような塩としては、例えば、無機酸（例、塩酸、硫酸、硝酸等）、有機酸（例、炭酸、重炭酸、コハク酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルォロ酢酸等）、無機塩基（例、ナトリウム、力リウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属等）および有機塩基化合物（例、トリェチルァミン等の有機アミン類、アルギニン等の塩基性アミノ酸類）との塩などが挙げられる。

本発明による経口用組成物の製法は、造粒用組成物を水溶性溶媒で処理する工程と該処理後の造粒用組成物を乾燥する工程とを有する。好ましくは、上記 2つのェ程は、流動層造粒法または攪拌造粒法による処理によつ、て達成される。木明細書では、上記 2つの工程に供する前の組成物と該 2つの工程を経て得られた組成物とを、概念上区別するために、造粒用組成物と経口用組成物との語を使い分けている。本発明による製造方法の特徴の一つは、 δ型 D—マンニトール結晶とクロスポビドン等の崩壊剤とを共存させた状態で、水溶性溶媒による処理工程および乾燥工程に供することである。このような製造方法で得られる経口用組成物は、 δ型 D—マンニトール結晶が転移してできた ;3型 D—マンニトール結晶とクロスポビドン等の崩壊剤とが互いに良く混ざり合った状態、すなわち顆粒の形態である経口用組成物内に上記転移によって生じた型 D—マンニトール結晶と上記崩壊剤とが存在する状態となり、速崩壊性と高硬度とが達成される。

造粒用組成物に含まれる、 δ型 D—マン-トール結晶およびクロスポビドン等の崩壊剤は、経口用組成物の説明で述べたものをそのまま用いることができる。造粒用組成物中の各成分の含有量は最終的に得られる経口用組成物における含有量と同じでよい。造粒用組成物には、 S型 D—マンニトール結晶に加えて ]3型 D—マンニ

1 0 トール結晶が含まれていてもよい。速崩壊性と高硬度を考慮すると、造粒用組成物に含まれるマンニトールの'うち、好ましくは 2 5重量％以上、より好ましくは 5 0 重量％以上、さらに好ましくはマンニトール全量（1 0 0重量％) が δ型 D—マン二トール結晶である。また、造粒用組成物中の δ型 D—マンニトール結晶の含有量は好ましくは 1 0〜8 0重量％である。また、造粒用組成物には、 1 0 0重量部の δ型 D—マン-トール結晶あたり、好ましくは 3〜4 0重量部、より好ましくは 5 〜3 0重量部のクロスポビドン等の崩壊剤が含まれる。 '

造粒用組成物は、上述したァスぺクト比が 3以上の結晶セルロースをさらに含有してもよい。前記結晶セルロースの含有量は、製造すべき経口用組成物中の含有量に応じて適宜設定すればよく、好ましくは 5〜 3 0重量％である。

造粒用組成物の水溶性溶媒による処理は、造粒用組成物中の δ型 D—マンニトール結晶が水溶性溶媒に完全に溶解することなく該結晶の表面を湿潤させ得るいずれの手段を利用してもよく、例えば、水溶性溶媒の噴霧、滴下などであってもよい。好ましくは、該処理中に、造粒用組成物を撹拌する。

水溶性溶媒としては、精製水、メタノール、エタノール、アセトンまたはこれらの混合液等が例示される。水溶性溶媒は、造粒のためのバインダ等が溶解または分散した溶液や分散液の形態であってもよい。前記溶液または分散液としては、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、メチノレセノレ口ース、ポリビュルピロリドン、ポリビエルアルコール、デンプン糊などが水溶性溶媒に溶解または分散したものが挙げられる。

上述の水溶性溶媒による処理によって、 δ型 D—マン-トール結晶が ]3型 D—マンニトール結晶へと転移チる。本発明では、 δ型 D—マンニトール結晶の少なくとも一部が ]3型 D _マンニトール結晶へと転移すればよい。その後、造粒用組成物を乾燥することによって、上記転移によって生じた ]3型 D—マンニトール結晶の成長を抑制する。乾燥条件を適宜に設定することで得られる経口用組成物に含まれる i3 型 D—マンニトール結晶の量や形態を制御することが可能である。

好ましくは、上述した造粒用組成物を流動層造粒または攪拌造粒に供して、その後、乾燥することによって経口用組成物を得ることができる。流動層造粒に供する際には、造粒用組成物を流動状態に保ち、バインダおよび水溶性溶媒を含む水溶液を噴霧する。造粒用組成物中の粉体どうしがバインダによって結合し、水溶性溶媒作用により δ型 D—マンニトール結晶から ]3型 D—マンニトール結晶への転移が進むとともに、凝集造粒が進行する。その後の乾燥によって凝集によって成長した粒子が固化して造粒が完成するとともに /3型 D—マンニトール結晶の成長が抑制されて、 δ型 D—マン-トール結晶から転移した /3型 D—マンニトール結晶を含む経口用組成物を得ることができ、速崩壊性と高硬度が達成される。

本発明の好適態様によれば、速崩壊性と高硬度を呈する錠剤、つまり口腔内崩壊錠が得られる。口腔内崩壊錠は、口腔内崩壊性をもつ錠剤であり、口腔内で水を服用することなしでも、だ液により実用上十分な崩壊性もしくは溶解性を有する錠剤である。具体的には、本発明の錠剤については、健康な成人男子の口腔内の唾液で錠剤が完全に溶解するまでの時間が、通常 0. 05〜3. 0分、好ましくは 0. 1 1 0分、より好ましくは 0 1〜0. 8分程度、日本薬局方第 12改正に記載されている崩壊試験法による測定値が、通常 0. 05〜3. 0分、好ましくは 0. 1〜 1 5分程度である。本発明の錠剤の硬度は、好ましくは 6〜 10 k ρ程度である。実施例

以下、実施例を用いて本発明をより詳しく説明するが、これらの例は本発明を何ら限定するものではない。

<実施例 1_4、比較例 1一 3〉 '

表 1記載の造粒成分を 42メッシュの篩に通した後に、流動層（MP— 0 1、 P ow r e x社製）で、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC— L) の 4%水溶液を噴霧しながら流動層造粒を行った。給気温度は 70°Cとし、乾燥の終点の排気温度を 35°Cとした。得られた造粒末（造粒成分に δ型 D—マンニトールが含まれる場合、造粒末は δ型 D—マンニトール結晶から転移した j3型 D—マン-トール結晶

2 を含有する）を 22メッシュの篩に通した後に、コーンスターチとともに V型混合機（日和混合機工業社製）に投入した。さらに、該混合機に表 1記載の混合成分を投入した。但し、混合機への投入前に、上記造粒末の一部とステアリン酸マグネシゥム粒子とをポリ袋内で混合した。その後、投入した粉末を 10分間混合し、次いで、打錠機（V I RGO、菊水製作所社製）で打錠して錠剤を得た。打錠の際は、 Φ 8. 5 mmの平面杵を用いた。

得られた錠剤の硬度は硬度計（PTB 3 1 1 E、 PHAMA T E S T社製）を用いて測定した。 10個のサンプルの硬度を測定し、その平均値を表 1に示す。得られた錠剤の口腔内崩壊性は以下のようにして測定した。 5人の被験者が錠剤を口に入れ、完全に塊がなくなるまでの時間を測定した。 5人の測定値の平均値を表 1に示す。 .

各実施例および比較例の調製および評価結果を表 1にまとめる。

, なお、以後の各実施例および比較例に用いた結晶セルロース（セォラス KG— 8 02、セォラス AX— 2) のアスペクト比は 3 5である。また、表中の HPC—

Lは低粘度ヒドロキシプロピルセルロースを意味し、 S t— Mgはステアリン酸マクネシゥムを意味する。

13 表 1

<実施例 5— 8〉表 2記載の造粒成分および混合成分を用いて実施例 1と同様にして錠剤を得て評価を行った。

4 表 2

* 主成分は L—メントールぐ実施例 9、比較例 4>

表 3記載の造粒成分を 42メッシュの篩に通した後に、撹拌造粒機（VG_0 1、 P ow r e x社製）でポリビニルアルコール（PVA) の 20%水溶液を滴下しながら撹拌造粒を 5分間行った。造粒物を流動層（MP— 01、 P ow r e x社製）に仕込み、給気温度は 70°Cで乾燥し、乾燥の終点の排気温度を 45 °Cとした。得られた造粒末（造粒成分に δ型 D—マンニトールが含まれる場合、造粒末は δ型 D 一マンニトール結晶から転移した型 D—マンニトール結晶を含有する）および表 3記載の混合成分を用いて実施例 1と同様にして錠剤を得て評価を行った。

5 表 3

* 部分けん化物 ^実施例 1 0〉

表 4記載の造粒成分および混合成分を用いて実施例 1と同様にして錠剤を得て評価を行った。但し、打錠の際には 7 5 mmの平面杵を用いた。

1 6 表 4

実施例 1 1 >

表 5記載の造粒成分および混合成分を用いて実施例 1と同様にして錠剤を得て評価をつた。

表 5

7 <実施例 12〉

表 6記載の造粒成分および混合成分を用いて実施例 1と同様にして錠剤を得て評を行った。但し、流動層造粒は、ポリビエルピロリドン（PVP、 K- 30) の 7 %水溶液を噴霧しながら行った。表 6

* 主成分は L一メントール <実施例 13〉 , ,

表 7記載の造粒成分を 42メッシュの篩に通した後に、撹拌造粒機（VG— 01 、 P ow r e x社製）でヒドロキシプロピルセルロース（HPC— L) の 20 %水溶液を滴下しながら撹拌造粒を 5分間行った。造粒物を真空乾燥機（ャマト式）を用い 40 °Cで乾燥した。得られた造粒末（δ型 D—マンニトール結晶から転移した ]3型 D_マン-トール結晶を含有する）を 22メッシュの篩に通した後に、表 7記載の混合成分のコーンスターチとともに V型混合機（日和混合機工業社製）に投入した。さらに、該混合機に表 7記載の混合成分のステアリン酸マグネシウム粒子を投入した。混合機への投入前に、上記造粒末の一部とステアリン酸マグネシウム粒羊とをポリ袋内で混合した。その後、投入した粉末を 1 0分間混合し、次いで打錠機（V I R G O、菊水製作所社製）で打錠して錠剤を得て実施例 1と同様に評価した。打錠の際は、 φ 9 . O mmの平面杵を用いた。表 7

ぐ実施例 1 4 >

表 8記載の造粒成分および混合成分を用いて実施例 1と同様にして錠剤を得て評価を行った。

9 表 8

<実施例 15、 16〉

表 9記載の造粒成分および混合成分を用いて実施例 1と同様にして錠剤を得て評価を行った。但し、打錠の際には φ 7. 5mmの平面杵を用いた。

20 表 9

<実施例 17> '

表 10記載の造粒成分および混合成分を用いて実施例 1と同様にして錠剤を得て評価を行った。但し、流動層造粒は、ポリビュルアルコール（PVA) の 1 0%水溶液を噴霧しながら行った。

21 表 1 0

* 部分けん化物

<実施例 1 8 >

表 1 1記載の造粒成分を 4 2メッシュの篩に通した後に、撹拌造粒機（VG— 0 1、 P o w r e x社製）でヒドロキシプロピルセルロースの 1 0 %水溶液を滴下しながら撹拌造粒を 5分間行った。造粒物を流動層（MP _ 0 1、 P o w r e x社製）に仕込み、給気温度は 7 0°Cで乾燥し、乾燥の終点の排気温度を 4 5でとした。得られた造粒末（δ型 D—マンニトール結晶から転移した /3型 D—マンニトール結晶を含有する）および表 1 1記載の混合成分を用いて実施例 1と同様にして錠剤を得て評価をた。打錠の際は、 φ 8. 5 mmの平面杵を用いた。表 1 1

ぐ実施例 19 >

' 表 1 2記載の造粒成分および混合成分を用いて実施例 1と同様にして錠剤を得て評価を行った。但し、流動層造粒は、ヒドロキシプロピルセルロースの 5%水溶液を噴霧しながら行った。また、打錠の際は、 Φ 8. 5mmの平面杵を用いた。

23 表 1 2

* ランソプラゾール 15 m g含有腸溶性微粒子コーティング品 <実施例 20〉

表 1 3記載の造粒成分を 42メッシュの篩に通した後に、流動層（MP_01、 P o w r e x社製）でポリビュルアルコール（PVA) の 10%水溶液を噴霧しながら流動層造粒を行った。給気温度は 70°Cとし、乾燥の終点の排気温度を 35 °C とした。得られた造粒末（δ型 D—マンュトール結晶から転移した ]3型 D—マンニトール結晶を含有する）を 22メッシュの篩に通した後に、表 1 3記載の混合成分のハツ力油吸着コーンスターチとともに V型混合機（日和混合機工業社製）に投入した。さらに、該混合機に表 1 3記載の混合成分のステアリン酸マグネシウム粒子を投入した。混合機への投入前に、上記造粒末の一部とステアリン酸マグネシウム粒子とをポリ袋内で混合した。その後、投入した粉末を 10分間混合し、次いで打錠機（V I RGO、菊水製作所社製）で打錠して錠剤を得た。打錠の際は φ 8. 5 mmの平面杵を用いた。

24 表 13

* 主成分は L—メントール <実施例 21、比較例 5〉

表 14記載の造粒成分を 42メッシュの篩に通した後に、流動層（MP— 01、 P ow r e x社製）でヒドロキシプロピルセルロース（HPC— L) の 4 %水溶液を噴霧しながら流動層造粒を行った。給気温度 70°Cとし、乾燥の終点の排気温度を 35°Cとした。得られた造粒末（造粒成分に δ型 D—マン-トールが含まれる場合、造粒末は δ型 D—マンニトール結晶から転移した型 D—マンニトール結晶を含有する）を 22メッシュの篩に通し、表 14記載の混合成分のコーンスターチと軽質無水ケィ酸とステアリン酸マグネシウム粒子を 42メッシュの篩に通し、一緒に V 型混合機（日和混合機工業社製）に投入した。その後、投入した粉末を 10分間混合し、次いで打錠機（V I RGO、菊水製作所社製）で打錠して錠剤を得た。打錠の際は、 φ 7. Ommの平面杵を用いた。

25 表 14

<実施例 22、比較例 6 >

表 15記載の造粒成分を 42メッシュの篩に通した後に、流動層（MP— 01、 P owr e x社製）でヒドロキシプロピノレセルロース（HPC— L) の 4 %水溶液を噴霧しながら流動層造粒を行った。給気温度は 70 °Cとし、乾燥の終点の排気温度を 35°Cとした。得られた造粒末（δ型 D—マンニトール結晶から転移した ]3型 D—マンニトール結晶を含有する）を 22メッシュの篩に通し、表 1 5記載の混合成分のコーンスターチと軽質無水ケィ酸とステアリン酸マグネシウム粒子を 42メッシュの篩に通し、一緒に V型混合機（日和混合機工業社製）に投入した。その後、投入した粉末を 10分間混合し、次いで打錠機（V I RGO、菊水製作所社製）で打錠して錠剤を得た。打錠の際は、 Φ 8. 5mmの平面杵を用いた。表 15

ぐ実施例 23、比較例 7 >

表 16記載の造粒成分を 42メッシュの篩に通した後に、流動層（MP— 01、 Powr e x社製）でヒドロキシプロピルセルロース（HPC— L) の 4 %水溶液を噴霧しながら流動層造粒を行った。給気温度は 70 °Cとし、乾燥の終点の排気温度を 35°Cとした。得られた造粒末（δ型 D—マンニトール結晶から転移した] 3型 D—マンニトール結晶を含有する）を 22メッシュの篩に通し、表 16記載の混合成分のコーンスターチと軽質無水ケィ酸とステアリン酸マグネシウム粒子を 42メッシュの篩に通し、一緒に V型混合機（日和混合機工業社製）に投入した。その後、投入した粉末を 10分間混合し、次いで打錠機（V I RGO、菊水製作所社製）で打錠して錠剤を得た。打錠の際は、 φ 8. 5mmの平面杵を用いた。表 1 6

本出願は、 200 5年 1 0月 5日に日本で出願された特願 200 5 - 2 9 2 9 2 2を基礎としており、その内容は全て本明細書に包含される。

28

Claims

請求の範囲

1 . δ型 D—マンニトール結晶から転移してなる ]3型 D—マンニトーノレ結晶と、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも 1つの崩壊剤とを含有する経口用組成物。

2 さらに、アスペクト比 3以上の結晶セル口一スを 5〜3 0重量％含有する請求項 1に記載の経口用組成物。

3 . 顆粒の形態である請求項 1または 2記載の経口用組成物。

4 . 上記転移によって生じた ]3型 D—マンニトール結晶および上記崩壊剤が上記顆粒内に存在することを特徴とする請求項 3記載の経口用組成物。

5 . 上記崩壊剤がクロスポビドンである請求項 1〜4のいずれか 1項に記載の経口用組成物。

6 . 1 0 0重量部の D—マンニトールに対して、 4〜 2 0重量部の上記崩壊剤を含有する請求項 1〜 5のいずれか 1項に記載の経口用組成物。

7 . 1 0 0重量部の D—マンニトールに対して、 4〜 1 0重量部の上記崩壊剤を含有する請求項 1〜 5のいずれか 1項に記載の経口用組成物。

8 . 経口用成形物の形態である請求項 1〜 7のいずれか 1項に記載の経口用組成物

2 9

9 . 経口用成形物が錠剤である、請求項 8記載の経口用組成物。

1 0 . 経口用成形物が口腔内崩壊錠である、請求項 8記載の経口用組成物。

,

1 1 . 経口用成形物が医薬製剤である、請求項 9または 1 0に記載の経口用組成物

1 2 . 医薬製剤が、催眠鎮静剤、抗不安剤、睡眠導入剤、解熱消炎鎮痛剤、精神神経用剤、不整脈用剤、血圧降下剤、血管拡張剤、高脂血症用剤、消化管運動促進剤、消化性潰瘍用剤、糖尿病用剤、アレルギー剤および抗ウィルス剤からる群から選ばれる請求項 1 1記載の経口用組成物。

' 1 3 . δ型 D—マンニトール結晶と、クロスポビドン、、カルボキシメチルセノレロースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも 1つの崩壊剤とを含有する造粒用組成物を水溶性溶媒で処理することによって δ 型 D—マンニトール結晶を] 3型 D—マンニトール結晶へ転移させる工程、および、前記工程に供された造粒用組成物を乾燥することによって、上記転移によって生じた ]3型 D _マンニトール結晶の成長を抑制する工程、を有する経口用組成物の製造方法。

1 4 . 上記崩壊剤がクロスポビドンである請求項 1 3記載の製造方法。

1 5 . 造粒用組成物が δ型 D—マン-トール結晶を 1 0〜8 0重量％含有する項 1 3または 1 4記載の製造方法。

3 0

1 6 . 造粒用組成物がァスぺクト比 3以上の結晶セルロースを 5〜 3 0重量％含有する請求項 1 3〜1 5のいずれか 1項に記載の製造方法。

1 7 . 水溶性溶媒を含む溶液を噴霧しながら上記造粒用組成物を流動層造粒に供し、その後乾燥する請求項 1 3〜 1 6のいずれか 1項に記載の製造方法。

3