WO2007097325A1 - リン酸オセルタミビル含有医薬組成物 - Google Patents

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Ryuji Kubota
Tomoaki Ohta
Tomoaki Hirayama
Hiroyuki Maeda
Christian Volland
Hans-Guenter Kaestle
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Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
F. Hoffmann - La Roche Ag
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing oseltamivir phosphate, in particular, a pharmaceutical composition containing oseltamivir phosphate excellent in long-term storage stability, and a solid preparation containing oseltamivir phosphate.
  • Oseltamivir Phosphate (Compound name: (1) One (3R, 4R, 5S) 4 Acetamido-5 Amino 3— (1-Ethylpropoxy) cyclohexe 1—Yen 1 1-Carbon Ethyl ester monophosphate, (English: (-) -ethyl (3R, 4R, 5S) -4-acetamido-5-amino-3- (l-ethyl propoxy) cyclohex— 1—ene— 1—carboxy It has a potent inhibitory activity against te monophospnate bacilli, nephronidase nephronidase (Patent Document 1), and is used as an active ingredient in Tamiflu (registered trademark), a preventive or therapeutic agent for influenza.
  • Tamiflu registered trademark
  • Oseltamivir phosphate has been widely formulated as a capsule, and in recent years, it has also been formulated as a dry syrup for the convenience of formulating especially for children.
  • powders or granules containing fine granules for packaging (hereinafter referred to as granules, etc.) must be stored under specified conditions for the period until they are used up after opening.
  • the granules, etc. have a higher degree of storage stability against light, moisture, temperature, etc. in the storage environment, in particular, suppression of coloring, suppression of consolidation and aggregation. There is a need to provide such granules.
  • Patent Document 1 International Publication WO 1998Z007685 Pamphlet
  • the present invention contains oseltamivir phosphate having improved storage stability, in particular storage stability against humidity, temperature, etc. in the storage environment, in particular, coloration suppression during storage.
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition.
  • the inventors of the present invention have conducted extensive research to solve the above-mentioned problems, and have found an improved storage stability in a oseltamivir phosphate formulation containing a specific excipient. Completed the invention.
  • a pharmaceutical composition comprising an excipient and oseltamivir phosphate, wherein the excipient is selected from erythritol, D-mannitol and sucrose.
  • a pharmaceutical composition as defined herein which is a force that is a sugar or sugar alcohol, or a mixture of two or more.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention provides, for example, prevention or prevention of a disease state selected from influenza virus infection and bronchitis, pneumonia, systemic pain, and fever associated with the infection. Can be used for treatment.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may contain optional components (for example, a water-soluble polymer, a high-intensity sweetener, an anti-caking agent, etc.).
  • the water-soluble polymer that can be used in the present invention is preferably selected from, for example, povidone, methylcellulose, carmellose sodium (synonymous with carboxymethylcellulose sodium, hereinafter referred to as carmellose sodium) and Macrogol 6000. sell.
  • the high-intensity sweetener that can be used in the present invention can be, for example, preferably selected from dipotassium glycyrrhizinate, stevia extract, acesulfame potassium and saccharin sodium.
  • the anti-caking aggregation agent that can be used in the present invention is not particularly limited, and for example, light anhydrous caustic acid or corn starch is preferable, and light anhydrous caustic acid is preferable.
  • the present invention is as described herein, wherein the dosage form is a granule or the like.
  • a pharmaceutical composition defined as is provided.
  • one or more pharmaceutical acceptable tolerances selected from sugars and sugar alcohols having an equilibrium water content of less than weight percent at 25 ° C and 70% relative humidity.
  • Selected from influenza virus infection and bronchitis, pneumonia, systemic pain, and fever associated with the infection comprising administering to the subject a pharmaceutical composition comprising an excipient and an effective amount of oseltamivir phosphate
  • a method for preventing or treating a disease state wherein the contents of glucose and mannose contained in the sugar and sugar alcohol are each 0.01% by weight or less.
  • Oseltamivir phosphate used in the present invention can be synthesized by, for example, a method disclosed in International Publications W1998 / 007685, W1996 / 026933, and the like.
  • Oseltamivir phosphate for example, is an influenza virus infection and a disease state selected from bronchitis, pneumonia, systemic pain, and fever associated with the infection, particularly preferably an influenza A or B virus infection Can be used for treatment or prevention of symptoms. Since oseltamivir phosphate has a bitter taste, it is preferable to take measures to alleviate it.
  • the bitterness can be masked by filling capsules, but when taking it in a dissolved state such as a syrup taken by children, it is necessary to devise a formulation that suppresses the bitterness. Therefore, from the viewpoint of reducing the bitter taste of oseltamivir phosphate, the blending ratio of oseltamivir phosphate in the unit dosage form is preferably low. On the other hand, the smaller the total amount of the unit dosage form, the less the burden on the patient when taking the drug, and the active ingredient can be administered efficiently. From this viewpoint, it is preferable that the blending ratio of the active ingredient in the unit dosage form is high. In general, the active ingredient is considered to be more stable in the preparation as the blending ratio is higher.
  • the blending ratio of oseltamivir phosphate in the preparation can be appropriately determined by those skilled in the art.
  • the blending ratio in the preparation is preferably 1 to 10% by weight, more preferably 1 to 7%. % By weight, more preferably 3 to 5% by weight.
  • the sugar and sugar alcohol (excipient) used in the pharmaceutical composition according to the present invention is 25 ° C.
  • the equilibrium moisture content at 70% relative humidity is 1% by weight or less. That is, the equilibrium water content is determined by leaving the sample (sugar or sugar alcohol) in air kept at a constant temperature of 25 ° C and a relative humidity of 70% for a long time, so that the water content in the sample is constant. It can be determined by measuring when
  • Preferred sugars and sugar alcohols are erythritol, D-mannitol and sucrose, and erythritol can be used particularly preferably.
  • the sugar and sugar alcohol used in the pharmaceutical composition according to the present invention have the property that the amounts of glucose and mannose contained as impurities are each 0.01% by weight or less.
  • the contents of glucose and mannose in the sugar and sugar alcohol can be measured by methods well known in the technical field of pharmaceutical preparations (for example, HPLC method).
  • HPLC method HPLC method
  • it is generally obtained by purifying the sugar or sugar alcohol produced by column separation and / or recrystallization.
  • One or more water-soluble polymers used in the pharmaceutical composition according to the present invention are used by a method well known in the technical field of pharmaceutical preparations as necessary for the convenience of manufacturing the preparations. be able to.
  • the water-soluble polymer that can be used in the present invention is not particularly limited, but specific examples include povidone, pullulan, hydroxypropyl cellulose, methinoresenorelose, hydroxypropino methenoresenololose, strength. Examples include Vietnameselose sodium, carmellose potassium, macrogonole 6000, gelatin and alpha-denaturated starch, preferably povidone, methylcellulose, carmellose sodium and macrogol 6000, particularly preferably povidone, methylcellulose and carmellose sodium. .
  • the water-soluble polymer can be used as a binder in order to enhance the production suitability of the preparation particularly when it is produced by a wet granulation method.
  • the water-soluble polymer powder is used as another preparation. It may be added to the solid material and mixed, followed by wet granulation, or a part or all of the water-soluble polymer may be dissolved in water and added during granulation.
  • high-intensity sweeteners used in the pharmaceutical composition according to the present invention, the ability to use high-intensity sweeteners well known in the technical field of pharmaceutical preparations as necessary. S can.
  • the high-intensity sweetener in the present invention means a sweetener having a sweetness higher than that of sucrose.
  • Specific examples of high-intensity sweeteners contemplated for use in the present invention include saccharin sodium, stevia extract, glycyrrhizic acid, glycyrrhizic acid salts including dipotassium glycyrrhetic acid, thaumatin, sucralose, and acesulfol.
  • the high-intensity sweetener can be used to mask the bitter taste of oseltamivir phosphate, particularly in a dosage form such as dry syrup.
  • the high-intensity sweetener powder can be used in other preparations. Wet granulation may be performed after adding to and mixed with the solid material, or a part or all of the high-intensity sweetener may be dissolved in water and added during granulation.
  • One or more anti-caking agents used in the pharmaceutical composition according to the present invention may be used in the technical field of pharmaceutical formulations as necessary to prevent the caking aggregation of the formulations in a storage environment. Can be used by a well-known technique.
  • the anti-caking agent that can be used in the present invention is not particularly limited. Specific examples include hydrous silicon dioxide, light anhydrous caustic acid, crystalline cellulose, titanium oxide, corn starch, and low-substituted hydroxy. Propylcellulose, preferably light anhydrous caustic acid and corn starch, particularly preferably light anhydrous anhydrous.
  • the anti-caking agent can be used, for example, by adding powder to the granulated product and mixing it.
  • the sugars and sugar alcohols used as excipients in the present invention also serve as a bulking agent for the production of the preparation. Based on the above viewpoints, sugars and sugar alcohols
  • the mixing ratio in the preparation can be appropriately determined by those skilled in the art.
  • the content ratio of sugar and sugar alcohol in the pharmaceutical composition according to the present invention (when two or more sugars and sugar alcohols are included, the total amount thereof) is, for example, 75 to 98% by weight, preferably 80 to 92% by weight. %.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may further contain optional components such as a water-soluble polymer, a high-intensity sweetener, and an anti-caking agent.
  • the addition amount of the water-soluble polymer (the total amount when containing two or more water-soluble polymers) is not particularly limited, but is, for example, 0.5 to 20% by weight, preferably:! It can be added in the range of 10% by weight.
  • the amount of the high-intensity sweetener added (the total amount when two or more high-intensity sweeteners are included) is not particularly limited, but is, for example, 0.0 :! to 5% by weight, preferably Can be added in the range of 0.05 to 2% by weight.
  • the addition amount of the anti-caking agent (the total amount when two or more anti-caking agents are included) is not particularly limited, but is, for example, 0.0:! To 5% by weight, preferably Can be added in the range of 0.05 to 2% by weight.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may further contain additional optional components.
  • the additional optional components are not particularly limited as long as they are components usually used in pharmaceutical preparations. Specific examples thereof include a flavoring agent, a suspending agent, a thickening agent, a fluidizing agent, a disintegrating agent, a dispersing agent, and a fragrance.
  • a flavoring agent e.g., peppermint, peppermint, a peppermint, a peppermint, a peppermint, pepper, a pepper, a pepper, a pepper, a sulfate, a fate, a fate, a fate, a fate, a fate, a fate, a fate, a fate, a fate, a fate, a fate, a fate, a fate, a fate, a fate, a fate, a fate, a fate,
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be prepared by appropriately combining the above-described components with oseltamivir phosphate and the sugar or sugar alcohol.
  • the form of the pharmaceutical composition in the present invention is not particularly limited, but is preferably an oral solid preparation such as a tablet, capsule, powder, granule, fine granule, or dry syrup, and particularly preferably powder or granule.
  • the dry syrup means a solid preparation that becomes a syrup by adding water or the like when dissolved and dissolving or suspending.
  • the powders, granules, and fine granules referred to in this specification comply with the standards described in the Japanese Pharmacopoeia. For example, a granule granulates a medicine No. 5 (1400 / im) sieve passes through the entire screen and remains in the No.
  • the powder is a powdered pharmaceutical product that passes through the No. 18 (85 0 ⁇ m) sieve and the remaining amount on the No. 30 (500 ⁇ m) sieve is less than 5% of the total quantity. It is. Of the powders, those that pass through a No. 200 (75 xm) sieve and are not more than 10% of the total amount can be called fine granules.
  • the present invention is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising oseltamivir phosphate and a sugar or sugar alcohol (excipient), preferably oseltamivir phosphate, sugar or sugar alcohol (excipient), and a high-intensity sweetener.
  • a pharmaceutical composition comprising oseltamivir phosphate, sugar or sugar alcohol (excipient), a high-intensity sweetener, and a water-soluble polymer, most preferably oseltamivir phosphate.
  • a sugar or sugar alcohol, a high-sweetness sweetener, a water-soluble polymer, and an anti-caking agent is preferably oseltamivir phosphate and a sugar or sugar alcohol (excipient), preferably oseltamivir phosphate, sugar or sugar alcohol (excipient), and a high-intensity sweetener.
  • the compounding ratio in the most preferred pharmaceutical composition is:
  • High intensity sweetener 0.01 to 5% by weight
  • Anti-caking agent 0.01 to 5% by weight
  • Anti-caking agent 0.05-2% by weight
  • Anti-caking agent 0.05-0.1% by weight
  • composition may contain optional ingredients as necessary.
  • Equilibrium moisture content (25 ° C, relative humidity 70%) in sugar or sugar alcohol can be measured using a dynamic moisture adsorption isothermal device DVS-1 (Surface Measurement Systems). The measurement conditions are shown below.
  • Relative humidity measurement step Up to 10%
  • Hold time Weight change Moves to the next step with less than 0.02%, but is stable.
  • Glucose and mannose contained as impurities in sugar and sugar alcohol were separated by ion chromatography and quantified by electrochemical detection. The measurement conditions are shown below.
  • Electrochemical detector Electrochemical detector
  • Mobile phase A Water; Mobile phase B: 10 mM sodium hydroxide aqueous solution; Mobile phase C: 200 mM sodium hydroxide aqueous solution Gradient: Set as shown in Table 1 below. The mobile phase composition is stated in volume%.
  • aqueous solutions of D-glucose and D-mannose were prepared and used as standard solutions.
  • the standard solution concentration corresponds to 0.001, 0.01, 0.05, and 0.1% when an unknown sample solution is prepared at 500 mg / lOmL.
  • a calibration curve was prepared from the standard solution concentration and peak area by operating under the above-mentioned HPLC conditions. Separately, an unknown sample of 500 mg was accurately weighed and water was added to make exactly 1 mL, which was used as the sample solution.
  • the D_darcose and D_mannose concentrations were quantified from the area values of the peaks corresponding to the elution positions of D—gnolecose and D—mannose, and the amounts of D_darcose and D—mannose in the sample were determined. Calculated.
  • the color tone of the mixture was measured in the same manner, under the conditions of storage in a warm bath for 2 weeks, and ii) in a thermostatic bath set at 40 ° C 75% RH and stored for 1 month in an open state.
  • the color difference AE * (CIE L * a * b *) before and after storage was measured.
  • the color difference was measured based on the 0-45 ° post-spectral method according to JIS Z-8722, and a spectral color difference meter (SE-2 000) (manufactured by Nippon Denshoku Industries Co., Ltd.) was used for the measurement. .
  • erythritol, D-sorbitol and D-mannitol were measured for their equilibrium water content, glucose content and mannose content, respectively, and were as follows:
  • Erythritol had an equilibrium water content (25 ° C, relative humidity 70%) of 0.1%, a glucose content of 0.001%, and a mannose content of 0.001%.
  • D-sorbitol has an equilibrium water content (25 ° C, relative humidity 70%) of 1.7%, glucose content of 0.006%, The content of N-nose was 0 ⁇ 032%.
  • D-mannitol had an equilibrium water content (25 ° C, relative humidity 70%) of 0 ⁇ 0%, glucose content ND, and mannose content ND (ND: below detection limit).
  • Wet granulation was performed by mixing 27 g of various sugar alcohols and 3 g of oseltamivir phosphate in a mortar and adding 1 mL of water thereto and kneading. Dry for 3 hours with a constant-temperature dryer set to 50 ° C, keep the water content in the formulation to 1% by weight or less, then store tightly at 60 ° C for 4 weeks, and measure the color change before and after storage with a color difference meter. did.
  • a trial production was conducted on an lkg scale, and a study was conducted to granulate condyles with 1 to 10% of oseltamivir phosphate.
  • the raw materials are weighed at the following blending ratio, put into a high-speed agitation granulator, mixed, wet granulated while adding water, fluidized bed dried after wet sizing, then dry sized Granules were obtained.
  • Example 4 In the composition of Example 4, slight aggregation (aggregation that easily disintegrates as the bottle is inverted) was confirmed, but aggregation was completely suppressed by addition of light caustic anhydride.
  • a pharmaceutical composition was prepared on a 25 kg scale with the composition ratio shown below.
  • component I is charged into a high-speed agitation granulator as powder and mixed, then wet granulation is performed while adding bound water by spraying.After wet granulation, fluidized bed drying is performed, followed by dry sizing. A granulated product was produced. Ingredient II was added to this granulated product and mixed in a V-type mixer. The results are shown in Table 7.
  • Equilibrium moisture content (25 ° C, relative humidity 70%) is 0.1%, the amount of gno-lease contained as impurities f is 0.001%, the amount of mannose f is 0.001 ⁇ / ⁇ .
  • Equilibrium moisture content 25 ° C, relative humidity 70% is 0.0%.
  • Amount is ND
  • mannose amount is ND (ND: below detection limit).
  • the present invention provides a pharmaceutical composition containing oseltamivir phosphate with improved storage stability, in particular, reduced coloration due to temperature and humidity in the storage environment.

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Abstract

　本発明は、２５°Cで相対湿度７０％における平衡水分含量が１重量％以下である糖および糖アルコールから選択される１種以上の賦形剤、ならびにリン酸オセルタミビルを含有する医薬組成物であって、当該糖および糖アルコール中に不純物として含まれるグルコースおよびマンノースの含有量が当該糖または糖アルコールに対して各々０．０１重量％以下である医薬組成物を提供する。                                                                               

Description

明 細 書
リン酸ォセルタミビル含有医薬組成物
技術分野
[0001] 本発明は、リン酸ォセルタミビルを含有する医薬組成物、特に長期間の保存安定 性に優れたリン酸ォセルタミビルを含有する医薬組成物、ならびにリン酸ォセルタミビ ルを含有する固形製剤に関する。
背景技術
[0002] リン酸ォセルタミビル（ィ匕合物名：（一）一（3R, 4R, 5S) 4 ァセトアミドー 5 アミ ノー 3— (1—ェチルプロポキシ）シクロへキセ一 1—ェン一 1—カルボン酸ェチルエス テル 一リン酸塩、（英語表記：（-) -ethyl(3R，4R，5S)-4-acetamido-5-amino-3-(l-ethyl propoxy) cyclohex— 1— ene— 1—carboxy te monophospnateバま、 ンフノレェンサウイノレス のノイラミニダーゼの強力な阻害活性を有し (特許文献 1)、インフルエンザの予防剤 または治療剤であるタミフル (登録商標）の有効成分として使用されている。
[0003] リン酸ォセルタミビルは、カプセル剤として広く処方されている力 S、近年、特に小児 に対して処方する場合の便宜のために、ドライシロップ剤としても製剤化されている。 一般に、分包用の細粒剤を含む散剤あるいは顆粒剤（以降、顆粒剤等という）は、開 栓後力 使い切るまでの期間、所定の条件下で保存する必要があり、単位剤形ごと に包装されている錠剤およびカプセル剤と比して、当該顆粒剤等は保存環境中にお ける光、湿気、温度などに対するより高度の保存安定性、特に着色の抑制、固結-凝 集の抑制された顆粒剤等の提供が求められている。し力、しながら、顆粒剤等につい てのリン酸ォセルタミビル製剤の保存安定性やリン酸ォセルタミビルに対する添カロ物 による影響についての報告はなされていな力、つた。
特許文献 1：国際公開 WO 1998Z007685号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明は、改善された保存安定性、特に、保存環境中の湿気、温度などに対して の保存安定性、特に、保存中の着色の抑制を有するリン酸ォセルタミビルを含有す る医薬組成物を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明者らは、力、かる課題を解決する為に鋭意研究を行ったところ、特定の賦形剤 を含有するリン酸ォセルタミビル製剤に、改善された保存安定性を見出すことにより 本発明を完成させた。
[0006] すなわち、本発明の 1つの側面によれば、 25°Cで相対湿度 70%における平衡水 分含量が 1重量％以下である糖および糖アルコールから選択される 1種以上の賦形 剤、ならびにリン酸ォセルタミビルを含有する医薬組成物であって、当該糖および糖 アルコール中に含まれるグルコースおよびマンノースの含有量が各々 0· 01重量0 /0 以下である医薬組成物が提供される。
[0007] 本発明の別の側面によれば、賦形剤およびリン酸ォセルタミビルを含有する医薬組 成物であって、当該賦形剤がエリスリトール、 D—マンニトールおよびスクロースから 選択される 1種の糖もしくは糖アルコールである力、または 2種以上の混合物である、 本明細書中で本発明として定義される医薬組成物が提供される。
[0008] ここで、本発明に係る医薬組成物は、例えば、インフルエンザウイルス感染症、なら びに当該感染症に伴う気管支炎、肺炎、全身の疼痛、および発熱から選択される疾 患状態の予防または治療に使用されうる。
[0009] さらに本発明に係る医薬組成物は、任意の成分 (例えば、水溶性高分子、高甘味 度甘味料および固結凝集防止剤など）を含んでいてもよい。ここで、本発明において 使用されうる水溶性高分子は、好ましくは、例えば、ポビドン、メチルセルロース、カル メロースナトリウム（カルボキシメチルセルロースナトリウムと同義。以下、カルメロース ナトリウムと称す。）およびマクロゴール 6000から選択されうる。また、本発明におい て使用されうる高甘味度甘味料は、例えば、好ましくは、グリチルリチン酸二カリウム、 ステビア抽出物、アセスルファムカリウムおよびサッカリンナトリウムから選択されうる。 また、本発明において使用されうる固結凝集防止剤も特には限定されないが、例え ば、軽質無水ケィ酸またはトウモロコシデンプンであり、好ましくは軽質無水ケィ酸で ある。
[0010] 本発明のさらに別の側面によれば、剤形が顆粒剤等である、本明細書中で本発明 として定義される医薬組成物が提供される。
[0011] 本発明のさらに別の側面によれば、 25°Cで相対湿度 70%における平衡水分含量 力 重量％以下である糖および糖アルコールから選択される 1種以上の医薬として許 容な賦形剤、ならびに有効量のリン酸ォセルタミビルを含有する医薬組成物を対象 に投与することを含む、インフルエンザウイルス感染症、ならびに当該感染症に伴う 気管支炎、肺炎、全身の疼痛、および発熱から選択される疾患状態の予防または治 療方法であって、当該糖および糖アルコール中に含まれるグルコースおよびマンノ ースの含有量が各々 0. 01重量％以下である前記方法が提供される。
発明の実施の形態
[0012] 以下、本発明を更に具体的に説明する。
[0013] 本発明に用いるリン酸ォセルタミビルは、例えば、国際公開 W〇1998/007685、 W〇 1996/026933などに開示された方法で合成することができる。リン酸ォセルタミ ビルは、例えば、インフルエンザウイルス感染症、ならびに当該感染症に伴う気管支 炎、肺炎、全身の疼痛、および発熱から選択される疾患状態、特に好ましくは A型ま たは B型インフルエンザウイルス感染症の治療または予防に使用することができる。 リン酸ォセルタミビルは苦味を有することからそれを軽減するための対策を製剤時に 採ることが好ましい。通常はカプセルに充填するなどしてその苦味を遮蔽できるが、 小児が服用するシロップ剤などのように溶解状態で服用する場合には苦味を抑制す る製剤的な工夫が必要となる。したがって、リン酸ォセルタミビルの苦味の軽減の観 点からは単位剤形中のリン酸ォセルタミビルの配合比率は低い方が好ましい。一方、 単位剤形は全体量が少ないほど服用時の患者の負担が軽減され、効率よく活性成 分を投与することができる。この観点においては単位剤形中の活性成分の配合比率 は高い方が好ましい。また、一般に、製剤中において活性成分は配合比率が高いほ どより安定であると考えられている。以上の観点に基づいてリン酸ォセルタミビルの製 剤中の配合比率は当業者により適宜決定されうるが、例えば、配合割合は製剤中で 、好ましくは 1〜： 10重量％、より好ましくは 1〜7重量％、さらに好ましくは 3〜5重量％ である。
[0014] 本発明に係る医薬組成物に用いられる糖および糖アルコール (賦形剤）は、 25°C で相対湿度 70%における平衡水分含量が 1重量％以下であるという性質を有する。 すなわち、前記平衡水分含量は、試料 (糖または糖アルコール)を温度 25°C、相対 湿度 70%の一定の条件に保持された空気中に長時間放置し、試料中の水分量が 一定となったときに測定して求めることができる。
[0015] 本発明で使用されうる糖および糖アルコールは具体的には例えば、エリスリトール、 D—マンニトール、スクロース（白糖またはショ糖と同義。以下、スクロースと称す。）な どが挙げられる。好ましい糖および糖アルコールは、エリスリトール、 D—マンニトール 、スクロースであり、特に好ましくはエリスリトールを用いることができる。
[0016] さらに、本発明に係る医薬組成物に用いられる糖および糖アルコールは、不純物と して含有するグルコースおよびマンノースの量が各々 0. 01重量％以下であるという 性質を有する。当該糖および糖アルコールにおけるグルコースおよびマンノースの含 有量は、医薬製剤の技術分野において周知の方法 (例えば、 HPLC法など）により 測定すること力できる。上述した糖または糖アルコールを得るためには一般的に製造 された糖または糖アルコールをカラム分離法ないしは再結晶法あるいはその両方に よって精製することで得られる。
[0017] 本発明に係る医薬組成物において使用される 1種以上の水溶性高分子は、製剤の 製造時の便宜のため必要に応じて医薬製剤の技術分野において周知である手法に より使用することができる。本発明において使用することができる水溶性高分子は特 に限定はされないが、具体的な例としては、ポビドン、プルラン、ヒドロキシプロピルセ ノレロース、メチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、力ノレメロースナトリ ゥム、カルメロースカリウム、マクロゴーノレ 6000、ゼラチンおよびアルファ一化デンプ ン、好ましくはポビドン、メチルセルロース、カルメロースナトリウムおよびマクロゴール 6000、特に好ましくはポビドン、メチルセルロースおよびカルメロースナトリウムが挙 げられる。本発明において水溶性高分子は、特に、湿式造粒製法により製造する場 合の製剤の製造適性を高めるため結合剤として使用することができ、例えば、当該水 溶性高分子の粉末をその他の製剤の固形材料に添加し混合した後に湿式造粒を行 つてもよぐまたは当該水溶性高分子の一部または全部を水に溶解して造粒時に添 加してもよい。 [0018] 本発明に係る医薬組成物において使用される 1種以上の高甘味度甘味料としては 、必要に応じて、医薬製剤の技術分野において周知である高甘味度甘味料を使用 すること力 Sできる。本発明における高甘味度甘味料とはスクロースよりも甘味度の高 い甘味料を意味する。本発明において使用することが考えられる高甘味度甘味料の 具体的な例としては、サッカリンナトリウム、ステビア抽出物、グリチルリチン酸、グリチ ノレリチン酸二カリウムを含むグリチルリチン酸の塩類、ソーマチン、スクラロース、ァセ スルファムカリウムおよびサッカリン、好ましくはグリチルリチン酸二カリウム、ステビア 抽出物、アセスルファムカリウムおよびサッカリンナトリウムであり、特に好ましくはサッ カリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウムおよびアセスルファムカリウムである。本 発明において高甘味度甘味料は、特に、ドライシロップなどの剤形においてリン酸ォ セルタミビルの苦味をマスキングするために使用することができ、例えば、当該高甘 味度甘味料の粉末をその他の製剤の固形材料に添加し混合した後に湿式造粒を行 つてもよく、または当該高甘味度甘味料の一部または全部を水に溶解して造粒時に 添加してもよい。
[0019] 本発明に係る医薬組成物において使用される 1種以上の固結凝集防止剤は、保存 環境中での製剤の固結凝集を防止するために必要に応じて医薬製剤の技術分野に おいて周知である手法により使用することができる。本発明において使用することが できる固結凝集防止剤は特に限定はされないが、具体的な例としては、含水二酸化 ケィ素、軽質無水ケィ酸、結晶セルロース、酸化チタン、トウモロコシデンプンおよび 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、好ましくは軽質無水ケィ酸およびトウモロコ シデンプン、特に好ましくは軽質無水ケィ酸である。当該固結凝集防止剤は、例えば 造粒物に粉末添加し混合することにより使用することができる。
[0020] 本発明において賦形剤として使用される上記の糖および糖アルコールは、製剤の 製造のための増量剤としての役割も果たすものであり、以上の観点に基づけば糖お よび糖アルコールの製剤中の配合比率は当業者により適宜決定されうる。本発明に 係る医薬組成物中の糖および糖アルコールの含有比率（2種以上の糖および糖アル コールを含む場合はその合計量）は、例えば 75〜98重量％、好ましくは 80〜92重 量％である。 [0021] 本発明に係る医薬組成物は、さらに水溶性高分子、高甘味度甘味料および固結凝 集防止剤などの任意成分を含んでレ、てもよレ、。
[0022] 水溶性高分子の添加量（2種以上の水溶性高分子を含む場合はその合計量）は、 特に限定はされないが、例えば、 0. 5〜20重量％、好ましくは:!〜 10重量％の範囲 で添カ卩することができる。
[0023] 高甘味度甘味料の添加量 (2種以上の高甘味度甘味料を含む場合はその合計量） は、特に限定はされないが、例えば、 0. 0：!〜 5重量％、好ましくは 0. 05〜2重量％ の範囲で添加することができる。
[0024] 固結凝集防止剤の添加量 (2種以上の固結凝集防止剤を含む場合はその合計量） は、特に限定はされないが、例えば、 0. 0：!〜 5重量％、好ましくは 0. 05〜2重量％ の範囲で添加することができる。
[0025] 本発明に係る医薬組成物はさらに追加の任意成分を含んでもよい。追加の任意成 分は医薬製剤に通常使用される成分であれば特に限定されない。その具体例として は、矯味剤、懸濁化剤、粘稠化剤、流動化剤、崩壊剤、分散剤および香料などが挙 げられる。崩壊剤または分散剤としては、トウモロコシデンプンゃ部分アルファー化デ ンプンなどを好適に使用することが出来る。その場合、 10重量％以下、好ましくは 3 〜5重量％で使用してもよい。また、香料は、適宜、医薬組成物として使用される公 知の担体と混合し、プレミックス香料として、例えば、 2重量％以下の割合で使用して あよい。
[0026] 本発明においては、リン酸ォセルタミビルおよび前記糖または糖アルコールに適宜 、上述の各成分を組み合わせ使用して本発明に係る医薬組成物を調製することがで きる。
[0027] 本発明における医薬品組成物の形態は特に制限されないが、好ましくは経口固形 製剤、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤であり、 特に好ましくは散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ斉 ljである。ここで、ドライシロップ 剤とは、服用の際に水などを添カ卩し、溶解ないしは懸濁することによりシロップ剤とな る固形製剤を意味する。なお、本明細書で言及する散剤、顆粒剤、細粒剤は、 日本 薬局方に記載されている基準に沿うものである。例えば、顆粒剤は医薬品を粒状に 製したもので、 10号（1700 /i m)ふるいを全量通過し、 12号（1400 /i m)ふるレヽに残 留するものは全量の 5%以下であり、また、 42号（355 /i m)ふるいを通過するものは 全量の 15%以下のものである。散剤は、医薬品を粉末状に製したもので、 18号 (85 0 μ m)ふるレ、を全量通過し、 30号（500 μ m)ふるいに残留するものは全量の 5%以 下のものである。散剤のうち、 200号（75 x m)ふるいを通過するものが全量の 10% 以下のものを細粒と称することができる。
[0028] 本発明はリン酸ォセルタミビル、および糖または糖アルコール (賦形剤）を含む医薬 組成物で、好ましくはリン酸ォセルタミビル、糖または糖アルコール (賦形剤）、および 高甘味度甘味料を含む医薬組成物であり、さらに好ましくはリン酸ォセルタミビル、糖 または糖アルコール (賦形剤）、高甘味度甘味料、および水溶性高分子を含む医薬 組成物であり、最も好ましくは、リン酸ォセルタミビル、糖または糖アルコール、高甘 味度甘味料、水溶性高分子、および固結凝集防止剤を含む医薬組成物である。
[0029] 最も好ましい医薬組成物における配合比は、
好ましくは：
a)リン酸ォセルタミビル：:!〜 10重量0 /0；
b)前記賦形剤： 75〜98%；
c)水溶性高分子： 0. 5〜20重量％;
d)高甘味度甘味料: 0. 01〜5重量％；
e)固結凝集防止剤： 0. 01〜5重量％
より好ましくは：
a)リン酸ォセルタミビル：:!〜 7重量0 /0；
b)前記賦形剤： 80〜92%；
c)水溶性高分子：:!〜 10重量％；
d)高甘味度甘味料: 0. 05〜2重量％；
e)固結凝集防止剤： 0. 05〜2重量％
さらに好ましくは：
a)リン酸ォセルタミビル： 3〜 5重量0 /0；
b)前記賦形剤： 83〜90%； c)水溶性高分子： 2〜5重量％；
d)高甘味度甘味料: 0. 05〜：!重量％;
e)固結凝集防止剤： 0. 05〜0. 1重量％
であり、当該医薬組成物は必要に応じて任意の成分を含みうる。
実施例
[0030] 以下、本発明の好適な実施例についてさらに詳細に説明するが、本発明はこれら の実施例に限定されるものではない。なお、特に言及のない場合、実施例中のパー センテージの値は重量％を示す。
(1)平衡水分含量の測定方法
糖または糖アルコール中の平衡水分含量（25°C、相対湿度 70%)は動的水分吸 着等温度装置 DVS— 1 (Surface Measurement Systems製）を使用して測定 すること力 Sできる。測定条件を以下に示す。
[0031] 試料量： 50〜： !OOmg (目標秤放量は 75mg)
測定温度： 25 ± 1°C
設定相対湿度節两： 0〜： 100%RH
相対湿度測定ステップ：最大 10%
ホールド時間：重量変化 0. 02%未満で次ステップに移行するが安定しなレ、場合は 最長 120分で次ステップに移行
(2)不純物（グルコース、マンノース）の測定方法
糖および糖アルコール中に不純物として含まれるグルコースとマンノースをイオンクロ マトグラフィ一により分離し、電気化学検出することにより定量した。測定条件を以下 に示す。
[0032] HPLC測定条件
検出器:電気化学検出器
カラム： CarboPac PA— 1
カラム温度：室温
移動相 A：水；移動相 B： 10mM水酸化ナトリウム水溶液；移動相 C： 200mM水酸化 ナトリウム水溶液 グラジェント：以下の表 1に示す通りに設定した。移動相組成は容量％で記載した。
[表 1]
表 1 グラジェン卜の設定 （溶媒 »成）
Figure imgf000010_0001
分析時間： 50分
注入間隔： 75分
流量： lmL/分
試料注入量： 25 /i L
ポストカラム：検出器の直前に 300mM水酸化ナトリウム水溶液を約 2mLZminの流 量で送液
検量線を得るために D—グルコースおよび D—マンノースの 0. 5, 5, 25, 50 z g/ mLの水溶液を調製し、標準溶液とした。標準溶液濃度は未知試料溶液を 500mg /lOmLで調製した場合の 0. 001， 0. 01 , 0. 05および 0. 1 %に相当する。前述の HPLC条件にて操作し、標準溶液濃度とピーク面積から検量線を作成した。別に未 知試料 500mgを精密にはかり、水をカ卩えて正確に lOmLとし、これを試料溶液とした 。検量線を元に D—グノレコースおよび D—マンノースの溶出位置に一致するピークの 面積値より D _ダルコースおよび D _マンノース濃度を定量し、試料中の D _ダルコ ースと D—マンノースの量を算出した。
〔実施例 1〕
各種糖および糖アルコールを試料としてリン酸ォセルタミビルと混合することによる 着色の発生について以下の方法で確認した。試料 9重量部にリン酸ォセルタミビル 1 重量部をカ卩えて乳鉢中で混合し、当該混合物をガラス製褐色 1号規格瓶 (容積 14m L)に充填し、ポリエチレン製中栓とポリプロピレン製スクリューキャップを用いて密栓 した。混合物調製直後の色調を色差計で測定した。混合物を、 i) 60°Cに設定した恒 温槽中で 2週間保管、および ii)40°C75%RHに設定した恒温槽中で開封状態で 1 力月保管の 2つの条件で試験し、同様に混合物の色調を測定した。保管前後におけ る色差 AE* (CIE L*a*b*)を測定した。なお、色差の測定は、 JIS Z— 8722 に準拠する 0— 45° 後分光方式に基づいて行い、測定には分光式色差計（SE— 2 000) (日本電色工業社製)を使用した。
[0034] その結果を表 2に示す。表中の Aランクは ΔΕ*≤2. 5、 Bランクは 2. 5< ΔΕ*≤ 5. 0、 Cランクは ΔΕ* >5. 0を意味する。
[0035] [表 2]
表 2 糖および糖アルコールの配合による着色の有無
Figure imgf000011_0001
実施例 1で使用した糖および糖アルコールのうち、エリスリトール、 D—ソルビトール および D—マンニトールについて、各々、平衡水分含量、グルコース含有量およびマ ンノース含有量を測定したところ、下記のようであった：
エリスリトールの平衡水分含量（25°C、相対湿度 70%)は 0. 1%、グルコース含有 量はく 0· 001%、マンノース含有量は 0. 001%であった。また、 D—ソルビトールの 平衡水分含量（25°C、相対湿度 70%)は 1. 7%、グルコース含有量は 0. 006%、マ ンノース含有量は 0· 032%であった。 D—マンニトールの平衡水分含量（25°C、相 対湿度 70%)は 0· 0%、グルコース含有量は ND、マンノース含有量は ND (ND :検 出限界以下）であった。
[0036] 以上の結果から、平衡水分含量が 1 %以下で不純物として含まれるグルコースおよ びマンノース含有量が 0. 01 %以下の糖または糖アルコールが着色を抑制すること がわかった。
〔実施例 2〕
各種糖アルコール 27gとリン酸ォセルタミビル 3gを乳鉢中で混合し、これに水 lmL を添加して練合する湿式造粒を行った。 50°Cに設定した恒温乾燥機により 3時間乾 燥し、製剤中の水分含量を 1重量％以下とした後、 60°Cで 4週間密栓保存し、保存 前後の色調変化を色差計により測定した。
[0037] その結果、製剤中の水分含量が 1重量％以下であっても、グルコースまたはマンノ ースの含有量が 0· 01 %以下でない場合は、着色することがわかった。結果を表 3に 示す。
[0038] [表 3]
還元糖量と色調変化
Figure imgf000012_0001
ND :検出限界以下
この結果から、グルコースあるいはマンノースのいずれかの還元糖を 0. 02重量0 /0 以上含む場合には着色が顕著に起きることが明らかとなった。色調変化を抑制する ためには各々の還元糖量を 0. 01重量％以下に抑える必要があることが判明した。 〔実施例 3〜6〕
lkgスケールで試作を行い、主剤含量がリン酸ォセルタミビルとして 1〜： 10%の顆 粒を造粒する検討を実施した。以下の配合比率で原料を秤量し、高速攪拌造粒機 に投入し、混合後、水を添加しながら湿式造粒を行レ、、湿式整粒後に流動層乾燥し た後、乾式整粒を行い顆粒を得た。
[表 4]
リン酸ォセルタミビル/ェリスリ トールの配合比 （重量％)
Figure imgf000013_0001
※平衡水分含量（25°C、相対湿度 70%)は 0. 1 %、不純物として含まれるダルコ一 ス含有量はく 0. 001%、マンノース含有量は 0. 001 %。
これらの顆粒をガラス製褐色 4号規格瓶 (容量 37. 5mL)に充填し、ポリエチレン製 中栓とポリプロピレン製スクリューキャップを用いて密栓した。このようにして調製した 試料を 60°Cで 2週間および 40°Cで 3ヶ月間保存した後にリン酸ォセルタミビルの残 存率および色差を求めたところ、表 5のような結果を得た。
[表 5] T JP2007/053081
表 5 リン酸ォセルタミビノレの残存率 （重量。 /0) および色調変化
Figure imgf000014_0001
60°C保存試験の結果から、主剤含有率が高レ、ほど熱に対する保存安定性は良好 であることが判明した。さらに、 40°C保存試験の結果から、いずれの組成も医薬品組 成物としての十分な安定性を有することを確認した。
[0041] [実施例 7および 8]
造粒した顆粒同士の固結凝集を抑制する目的で、実施例 4のとおりに製造した顆 粒に軽質無水ケィ酸を 0. 05%ないしは 0. 1 %添加し、 V型混合機で 10分間混合し た後、乾燥剤付ガラス瓶に密栓し、 40。Cで 3ヶ月間保存し、保存前後の顆粒の凝集 状態を評価した。結果を表 6に示す。
[0042] [表 6] 表 6
Figure imgf000015_0001
実施例 4の組成では軽度の凝集 (瓶を倒立させる程度で容易に崩壊する凝集）が 確認されたが、軽質無水ケィ酸を加えることにより凝集は完全に抑制された。
[実施例 9〜： 13]
以下に示す組成比で医薬品組成物を 25kgスケールで調製した。調製法は成分 Iを 高速攪拌造粒機に粉末として投入し混合の後、結合水をスプレー添加しながら湿式 造粒を行い、湿式製粒後、流動層乾燥し、これを乾式整粒して造粒物を製造した。こ の造粒物に成分 IIを加えて V型混合機にて混合した。結果を表 7に示す。
[表 7]
表 7
Figure imgf000016_0001
平衡水分含量（25°C、相対湿度 70%)は 0. 1%、不純物として含まれるグノレコー ス量 fまぐ 0. 001%,マンノース量 fま 0. 001ο/ο。
平衡水分含量（25°C、相対湿度 70%)は 0. 0%、不純物として含まれるグノレコー ス量は ND、マンノース量は ND (ND :検出限界以下）。
60°C2週間および 40°C3ヶ月の保存試験の結果から、いずれの組成も医薬品組成 物としての十分な安定性を有することを確認した。
産業上の利用可能性
本発明により、改善された保存安定性、特に、保存環境中の温度および湿気に起 因する着色が抑制されたリン酸ォセルタミビルを含有する医薬組成物が提供される。

Claims

請求の範囲
[1] 25°Cで相対湿度 70%における平衡水分含量カ^重量％以下である糖および糖ァ ルコールから選択される 1種以上の賦形剤、ならびにリン酸ォセルタミビルを含有す る医薬組成物であって、当該糖および糖アルコール中に不純物として含まれるダル コースおよびマンノースの含有量が各々 0. 01重量％以下である医薬組成物。
[2] 前記賦形剤がエリスリトール、 D—マンニトールおよびスクロースから選択される 1種 の糖もしくは糖アルコールであるカ または 2種以上の混合物である、請求項 1に記 載の医薬組成物。
[3] インフルエンザウイルス感染症、ならびに当該感染症に伴う気管支炎、肺炎、全身 の疼痛、および発熱から選択される疾患状態の予防または治療に使用される、請求 項 1または 2に記載の医薬組成物。
[4] さらにポビドン、メチルセルロース、カルメロースナトリウムおよびマクロゴール 6000 から選択される 1種以上の水溶性高分子を含有する請求項：!〜 3のいずれか 1項に 記載の医薬組成物。
[5] さらに 1種以上の高甘味度甘味料を含有する請求項 1〜4のいずれ力 1項に記載の 医薬組成物。
[6] 前記高甘味度甘味料が、グリチルリチン酸二カリウム、ステビア抽出物、アセスルフ アムカリウムおよびサッカリンナトリウムから選択される、請求項 5に記載の医薬組成物
[7] さらに 1種以上の固結凝集防止剤を含有する、請求項:!〜 6のいずれか 1項に記載 の医薬組成物。
[8] 前記固結凝集防止剤が、軽質無水ケィ酸およびトウモロコシデンプンから選択され る、請求項 7に記載の医薬組成物。
[9] 剤形がドライシ口ップ剤、散剤あるいは顆粒剤である請求項：!〜 8のレ、ずれか 1項に 記載の医薬組成物。
[10] 25°Cで相対湿度 70%における平衡水分含量が 1重量％以下である糖および糖ァ ルコールから選択される 1種以上の医薬として許容な賦形剤、ならびに有効量のリン 酸ォセルタミビルを含有する医薬組成物を患者に投与することを含む、インフルェン ザウィルス感染症、ならびに当該感染症に伴う気管支炎、肺炎、全身の疼痛、および 発熱力 選択される疾患状態の予防または治療方法であって、当該糖および糖アル コール中に含まれるグルコースおよびマンノースの含有量が各々 0. 01重量0 /0以下 である前記方法。
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