NO342112B1 - Farmasøytisk sammensetning omfattende oseltamivirfosfat og anvendelse derav - Google Patents

Farmasøytisk sammensetning omfattende oseltamivirfosfat og anvendelse derav Download PDF

Info

Publication number
NO342112B1
NO342112B1 NO20083979A NO20083979A NO342112B1 NO 342112 B1 NO342112 B1 NO 342112B1 NO 20083979 A NO20083979 A NO 20083979A NO 20083979 A NO20083979 A NO 20083979A NO 342112 B1 NO342112 B1 NO 342112B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pharmaceutical composition
weight
oseltamivir phosphate
sugar
sugar alcohols
Prior art date
Application number
NO20083979A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
NO20083979L (no
Inventor
Ryuji Kubota
Tomoaki Ohta
Tomoaki Hirayama
Hiroyuki Maeda
Christian Volland
Hans-Guenter Kaestle
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38437365&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO342112(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoffmann La Roche, Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO20083979L publication Critical patent/NO20083979L/no
Publication of NO342112B1 publication Critical patent/NO342112B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

En farmasøytisk sammensetning omfattende minst en eksipient valgt fra et sukker og en sukkeralkohol som hver har et likevekts-fuktighetsinnhold på 1 vekt% eller lavere ved 25°C og 70% relativ fuktighet og oseltamivirfosfat, hvori sukkeret eller sukkeralkoholen inneholder glukose og mannose som urenheter hver i en mengde på 0,01 vekt% eller mindre i forhold til vekten av sukkeret eller sukkeralkoholen.

Description

Teknisk område
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en farmasøytisk sammensetning inneholdende oseltamivirfosfat, særlig en farmasøytisk sammensetning inneholdende oseltamivirfosfat som har utmerket langvarig oppbevaringsstabilitet.
Bakgrunnsteknikk
Oseltamivirfosfat [forbindelsesnavn: (-)-etyl(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-etylpropoksy)-cykloheks-1-en-1-karboksylat-monofosfat] har en potent inhiberende aktivitet mot neuraminidase av influensavirus (patentdokument 1), og har blitt anvendt som en aktiv bestanddel av Tamiflu (registrert varemerke) som er et forebyggende eller terapeutisk middel for influensa.
Oseltamivirfosfat har blitt anvendt i stor utstrekning som en kapselformulering, og har nylig blitt formulert som tørr sirup spesielt av hensiktsmessige årsaker for pediatrisk bruk. Generelt må pulver eller granuler som inkluderer oppdelte fingranuler (i det etterfølgende referert til som "granuler og lignende") lagres under forhåndsbestemte betingelser så snart de er åpnet inntil de brukt opp. Sammenlignet med tabletter og kapsler som er pakket i enhetsdoseform, er det ønsket at granuler og lignende har høyere stabilitet mot lys, fuktighet, temperatur og lignende i lagringsomgivelsene. Særlig er det ønsket å tilveiebringer granuler og lignende hvori farging, koagulasjon og aggregasjon hindres. Der har imidlertid ikke vært noen rapport hva angår bevaringsstabiliteten til oseltamivirfosfat-formuleringen av granuler og lignende. Videre har der ikke vært noen rapport hva angår innvirkningen av additiver på oseltamivirfosfat.
Patentdokument 1: International Publication WO1998/007685 pamphlet
US 2003/0044457 A1 omhandler en legemiddelavleveringsanordning med todelt frigivelse omfattende oseltamivir og en H1 histaminreseptorantagonist.
US 2004/0062801 omhandler en legemiddelavleveringsanordning med todelt frigivelse omfattende en antiviral neuroaminidaseinhibitor og en H1 histaminrespetorantagonist.
Formålet for den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en farmasøytisk sammensetning inneholdende oseltamivirfosfat som har en forbedret oppbevaringsstabilitet, særlig oppbevaringsstabilitet mot fuktighet, temperatur og lignende i lagringsomgivelsene, og videre hvori farging under lagringen hindres.
Midler for å løse problemene
De foreliggende oppfinnere har arbeidet hardt for å løse slike problemer og har lyktes i å fullføre den foreliggende oppfinnelse ved å finne den forbedrede oppbevaringsstabilitet i en formulering av oseltamivirfosfat som inneholder en spesifikk eksipiens.
Det vil si at det, i et aspekt av den foreliggende oppfinnelse, tilveiebringes en farmasøytisk sammensetning omfattende: en eller flere eksipienser valgt fra sukkere og sukkeralkoholer valgt fra erytritol, D-mannitol og sukrose, og oseltamivirfosfat,
hvori en mengde av hver av glukose og mannose inneholdt i sukkerne og sukkeralkoholene som urenheter er 0,01 vekt% eller mindre, og
hvori doseringsformen av sammensetningen er tørr sirup, pulver eller granuler.
Her kan den farmasøytiske sammensetning i samsvar med den foreliggende oppfinnelse anvendes for forebygging eller behandling av influensavirusinfeksjon og tilstander assosiert med infeksjonen valgt fra bronkitt, pneumoni, generalisert smerte og feber.
Videre kan den farmasøytiske sammensetning i samsvar med den foreliggende oppfinnelse inneholde valgfrie komponenter, slik som vannoppløselige polymerer, høyintensitets-søtningsmidler, anti-kakedannelsesmidler og lignende. Her kan de vannoppløselige polymerer som kan anvendes i den foreliggende oppfinnelse foretrukket velges fra povidon, metylcellulose, karmellose-natrium (synonymt med "natriumkarboksymetylcellulose"; i det etterfølgende referert til som karmellosenatrium) og makrogol 6000. Videre kan høyintensitets-søtningsmidlene som kan anvendes i den foreliggende oppfinnelse velges f.eks. foretrukket fra dikaliumglycyrrhizat, steviaekstrakter, acesulfam-kalium og sakkarin-natrium. Videre er anti-kakedannelsesmidlene som kan anvendes i den foreliggende oppfinnelse ikke spesielt begrenset, men kan f.eks. være lett vannfri kiselsyre eller maisstivelse, og foretrukket kan lett vannfri kiselsyre anvendes.
I enda et annet aspekt av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes anvendelse av sammensetningen som definert ovenfor for fremstilling av et medikament for forebygging eller behandling av influensavirus-infeksjon og tilstander assosiert med infeksjonen valgt fra bronkitt, pneumoni, generalisert smerte og feber.
UTFØRELSESFORMER AV OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelse vil illustreres mer spesielt i det etterfølgende.
Oseltamivirfosfat anvendt i den foreliggende oppfinnelse kan syntetiseres f.eks. ved metoden omhandlet i International Publication WO1998/007685, WO1996/026933 og lignende. Oseltamivirfosfat kan anvendes f.eks. for forebygging eller behandling av influensavirusinfeksjon og tilstander assosiert med infeksjonen valgt fra bronkitt, pneumoni, generalisert smerte og feber, og anvendes særlig foretrukket for behandling eller forebygging av influensavirusinfeksjon type A eller type B.
Siden oseltamivirfosfat har en bitter smak, er det foretrukket å treffe foranstaltninger for å redusere bitterheten ved tidspunktet for formulering. Normalt kan bitterheten maskeres ved fylling i en kapsel og lignende, men siruper og lignende for pediatrisk bruk, som administreres i oppløsningsform, krever enkelte foranstaltninger for å redusere bitterhet i formuleringen. Fra synspunktet med reduksjon av bitterheten av oseltamivirfosfat, er det således foretrukket at sammensetningsraten/mengden av oseltamivirfosfat i enhetsdoseringsformuleringen er lavere. På den annen side, kan enhetsdoseringsformuleringen med en mindre total mengde administreres med en mindre byrde for pasienter og den aktive bestanddelen kan administreres mer effektivt. Fra dette synspunkt er det foretrukket at sammensetningsraten av den aktive bestanddelen i enhetsdoseringsformuleringen er den høyere. Videre anses det generelt at desto høyere sammensetningsrate av den aktive bestanddel i formuleringen, desto mer stabil er den. Fra det ovennevnte synspunkt kan sammensetningsraten av oseltamivirfosfat i formuleringen bestemmes passende av en fagkyndig i teknikken, og den kan f.eks. være 1 til 10 vekt%, foretrukket 1 til 7 vekt%, og mer foretrukket 3 til 5 vekt% i formuleringen.
Sukkere og sukkeralkoholer (eksipienser) anvendt i den farmasøytiske sammensetningen i henhold til den foregående oppfinnelse har en egenskap ved at deres likevekt-vanninnhold er 1 vekt% eller mindre ved 25<o>C og ved 70% relativ fuktighet.
Det vil si at likevekts-vanninnholdet kan oppnås ved å hensette prøvene (sukkere eller sukkeralkoholer) i luften som har blitt holdt ved de forutbestemt betingelser på 25<o>C og 70% relativ fuktighet i lang tid, og deretter ved å måle når vanninnholdet i prøvene blir konstant.
Sukkerne og sukkeralkoholene som anvendes i sammensetningen ifølge den foreliggende oppfinnelse er valgt fra erytritol, D-mannitol og sukrose (synonymt med "hvitt sukker" eller "rørsukker"; i det etterfølgende referert til som sukrose, og spesielt er erytritol foretrukket.
Videre er sukkere og sukkeralkoholer anvendt i den farmasøytiske sammensetningen i henhold til den foreliggende oppfinnelse karakterisert ved at de inneholder 0,01 vekt% eller mindre av hver av glukose og mannose som urenheter. Innholdet av glukose og mannose i disse sukkerne og sukkeralkoholene kan måles ved hjelp av metoder som er allment kjent i teknikken hva angår farmasøytisk formulering (f.eks. HPLC-metode). Sukkere og sukkeralkoholer beskrevet ovenfor kan oppnås ved rensing av sukkere og sukkeralkoholer, som produseres ved en generell prosedyre, ved en kolonneseparasjonsmetode eller rekrystalliseringsmetode, eller ved begge metoder.
En eller flere av de vannoppløselige polymerer som kan anvendes i den farmasøytiske sammensetningen i henhold til den foreliggende oppfinnelse, kan anvendes for letthets skyld for fremstilling av formuleringen etter behov ved hjelp av metoder som er allment kjent på det tekniske området av farmasøytisk formulering. De vannoppløselige polymerer som kan anvendes i den foreliggende oppfinnelse er ikke begrenset spesielt, men spesifikke eksempler derav inkluderer povidon, pullulan, hydroksypropylcellulose, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, karmellose-natrium, karmellosekalium, makrogol 6000, gelatin og gelatinert stivelse.
Foretrukne eksempler inkluderer povidon, metylcellulose, karmellose-natrium og makrogol 6000, og mer foretrukne eksempler er povidon, metylcellulose og karmellose-natrium. I den foreliggende oppfinnelse kan de vannoppløselige polymerer anvendes særlig som et bindemiddel for å forbedre produksjonsstabiliteten av formuleringen når fremstillingen utføres ved våtgranuleringsmetoden. For eksempel kan våtgranuleringstrinnet utføres etter blanding av dette vannoppløselige polymerpulver med andre faste materialer i formuleringen, eller en oppløsning av alt eller en del av denne vannoppløselige polymer oppløst i vann kan tilsettes i granuleringstrinnet.
Ett eller flere høyintensitets-søtningsmidler som kan anvendes i den farmasøytiske sammensetning i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan inkludere, om nødvendig, søtningsmidler med høy intensitet som er allment kjente på det tekniske området farmasøytisk formulering.
Høyintensitets-søtningsmidlene i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse betyr søtningsmidlene som er søtere enn sukrose. Eksemplene på de spesielle høyintensitetssøtningsmidler som er vurdert for bruk i den foreliggende oppfinnelse inkluderer sakkarin-natrium, stevia-ekstrakter, glycyrrhizinsyre, et salt av glycyrrhizinsyre (inkluderende dikaliumglycyrrhizat), taumatin, suklarose, acesulfam-kalium og sakkarin, foretrukket dikaliumglycyrrhizat, steviaekstrakter, acesulfam-kalium og sakkarin-natrium, og særlig foretrukket å anvende er sakkarin-natrium, dikaliumglykyrrhizat og acesulfam-kalium. I den foreliggende oppfinnelse kan høyintensitets-søtningsmidlene anvendes for maskering av den bitre smaken av oseltamivirfosfat i formuleringen av tørr sirup. For eksempel kan våtgranuleringstrinnet utføres etter blanding av pulveret av dette høyintensitets-søtningsmidlet med andre faste materialer i formuleringen, eller en oppløsning av alt eller en del av dette høyintensitets-søtningsmidlet oppløst i vann kan tilsettes i granuleringstrinnet.
Ett eller flere anti-kakedannelsesmidler som kan anvendes i den farmasøytiske sammensetningen i henhold til den foreliggende oppfinnelse, kan anvendes til å hindre aggregasjon av formuleringen i lagringsomgivelsene, om nødvendig, ved hjelp av den allment kjente metode på det tekniske området av farmasøytisk formulering. Antikakedannelsesmidlene som kan anvendes i den foreliggende oppfinnelse er ikke spesielt begrenset, men spesifikke eksempler derav inkluderer hydratisert silisiumdioksyd, lett vannfri kiselsyre, krystallinsk cellulose, titanoksyd, maisstivelse og lav-substituert hydroksypropylcellulose, og foretrukket kan lett vannfri kiselsyre og maisstivelse, og mer foretrukket lett vannfri kiselsyre anvendes. Dette antikakedannelsesmidlet kan anvendes f.eks. ved tilsetning av pulveret av midlet til granuler og ved blanding.
Sukkere og sukkeralkoholer beskrevet ovenfor, som anvendes som eksipienser i sammensetningen ifølge den foreliggende oppfinnelse, fungerer også som ekstendere for fremstilling av formuleringen, og fra det synspunkt kan derfor sammensetningsmengden av sukkeret og sukkeralkoholen i formuleringen bestemmes passende av en fagperson innen teknikken.
Sammensetningsmengden av sukker og sukkeralkohol i den farmasøytiske sammensetningen i henhold til den foreliggende oppfinnelse (den totale mengde av sukkere og sukkeralkoholer, hvis et flertall av sukkere og sukkeralkoholer anvendes) er f.eks. 75 til 98 vekt%, foretrukket 80 til 92 vekt%.
Den farmasøytiske sammensetningen i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan videre inneholde valgfrie komponenter slik som en vannoppløselig polymer, et høyintensitets-søtningsmiddel og et anti-kakedannelsesmiddel.
Mengden av den vannoppløselige polymer for tilsetning (den totale mengde, viser et flertall av vannoppløselige polymerer anvendes) er ikke begrenset, men f.eks. kan et område på 0,5 til 20 vekt%, foretrukket 1 til 10 vekt% tilsettes.
Mengden av høyintensitets-søtningsmidlet for tilsetning (den totale mengde, hvis et flertall av høyintensitets-søtningsmidler anvendes) er ikke begrenset, men f.eks. kan et område på 0,01 til 5 vekt%, foretrukket 0,05 til 2 vekt% tilsettes.
Mengden av anti-kakedannelsesmidlet for tilsetning (den totale mengde, hvis et flertall av anti-kakedannelsesmidler anvendes) er ikke begrenset, men f.eks. kan et område på 0,01 til 5 vekt%, foretrukket 0,05 til 2 vekt% tilsettes.
Den farmasøytiske sammensetningen i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan også inneholde andre ytterligere valgfrie komponenter. De valgfrie komponentene for tilsetning er ikke begrenset så lenge som de er de komponenter som normalt anvendes i farmasøytiske formuleringer. Spesielle eksempler inkluderer smaksstoffer, suspensjonsmidler, fortykningsmidler, fluidiseringsmidler, desintegrasjonsmidler, dispergeringsmidler og aromastoffer. Maisstivelse, delvis forgelatinert stivelse kan passende anvendes som et desintegrasjonsmiddel eller et dispergeringsmiddel. I det tilfelle kan de anvendes i en mengde på 10 vekt% eller mindre, foretrukket 3 til 5 vekt%. Aromastoffer kan hensiktsmessig anvendes som et forblandet aromastoff blandet med en allment kjent bærer som anvendes i farmasøytiske sammensetninger. Det kan anvendes i en mengde på 2 vekt% eller mindre.
I den foreliggende oppfinnelse kan den farmasøytiske sammensetning i henhold til den foreliggende oppfinnelse fremstilles ved å kombinere oseltamivirfosfat og tidligere nevnte sukkere eller sukkeralkoholer på passende måte med hver komponent beskrevet ovenfor.
Formen av den farmasøytiske sammensetning i henhold til den foreliggende oppfinnelse er valgt fra pulver, granuler og tørre siruper. Tørre siruper betyr her faste formuleringer som danner siruper ved tilsetning av vann og lignende for oppløsning eller suspendering før administrering. Videre er pulveret, granulene og fingranulene referert til i den foreliggende beskrivelse i overensstemmelse med standarden beskrevet i den japanske farmakopé. Granulene fremstilles f.eks. ved å danne den farmasøytiske sammensetning i granulær form, og som alt passerer gjennom en nr. 10 sikt (1700 μm), 5% av den totale mengde eller mindre tilbakeholdes av en nr.
12 sikt (1400 μm) og 15% av den totale mengde eller mindre passerer gjennom en nr. 42 sikt (355 μm). Pulveret fremstilles ved å danne den farmasøytiske sammensetning i pulverform, og som alt passerer gjennom en nr. 18 sikt (850 μm), og 5% av den totale mengde eller mindre tilbakeholdes av en nr.
30 sikt (500 μm). Pulveret hvori 10% av alt eller mindre passerer gjennom en nr. 200 sikt (75 μm) kan betegnes som fingranuler.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en farmasøytisk sammensetning omfattende oseltamivirfosfat og sukkere eller sukkeralkoholer (eksipiens) som definert i det foregående, foretrukket omfattende oseltamivirfosfat, sukkere eller sukkeralkoholer (eksipiens) som definert i det foregående og høyintensitets-søtningsmidler, og mer foretrukket omfattende oseltamivirfosfat, sukkere eller sukkeralkoholer (eksipiens) som definert i det foregående, høyintensitets-søtningsmidler og vannoppløselige polymerer, og den mest foretrukne kombinasjon er oseltamivirfosfat, sukkere eller sukkeralkoholer som definert i det foregående, høyintensitets-søtningsmidler, vannoppløselige polymerer og anti-kakedannelsesmiddel.
Sammensetningsmengdene i den mest foretrukne farmasøytiske sammensetning er foretrukket:
a) oseltamivirfosfat: 1 til 10 vekt%;
b) tidligere nevnte eksipienser: 75 til 98%;
c) vannoppløselige polymerer: 0,5 til 20 vekt%;
d) høyintensitets-søtningsmidler: 0,01 til 5 vekt%;
e) anti-kakedannelsesmiddel: 0,01 til 5 vekt%
Mer foretrukket:
a) oseltamivirfosfat: 1 til 7 vekt%;
b) tidligere nevnte eksipienser: 80 til 92%;
c) vannoppløselige polymerer: 1 til 10 vekt%;
d) høyintensitets-søtningsmidler: 0,05 til 2 vekt%;
e) anti-kakedannelsesmiddel: 0,05 til 2 vekt%
Enda mer foretrukket:
a) oseltamivirfosfat: 3 til 5 vekt%;
b) tidligere nevnte eksipienser: 83 til 90%;
c) vannoppløselige polymerer: 2 til 5 vekt%;
d) høyintensitets-søtningsmidler: 0,05 til 1 vekt%;
e) anti-kakedannelsesmiddel: 0,05 til 1 vekt%,
og denne farmasøytiske sammensetningen kan inneholde valgfrie komponenter om nødvendig.
Eksempler
Det etterfølgende er en detaljert beskrivelse av de foretrukne eksempler i henhold til den foreliggende oppfinnelse, men den foreliggende oppfinnelse er ikke begrenset til disse eksemplene. Med mindre annet er spesifisert, er prosentverdiene i eksemplene uttrykt ved vekt%.
(1) Metode for måling av likevekts-vanninnhold
Likevekts-vanninnhold (25<o>C, relativ fuktighet 70%) av sukkere og sukkeralkoholer kan måles ved metoden som benytter en DVS-1 (Surface Measurement Systems Ltd.). Betingelsene for måling er som følger.
Mengde av prøver: 50 til 100 mg (tiltenkt å veie 75 mg) Måletemperatur: 25 ± 1<o>C
Innstillingsområde for relativ fuktighet: 0 til 100% RH Måletrinn for relativ fuktighet: opp til 10%
Holdetid: Hvis endring av vekten er mindre enn 0,02% går målingen inn i neste trinn, men endringen er ikke stabil, idet trinnet varer opp til 120 min.
(2) Metode for måling av urenheter (glukose, mannose) Glukose og mannose som er tilstede i sukkere og sukkeralkoholer som urenheter ble separert ved ionekromatografi og mengden derav ble bestemt ved elektrokjemisk detektering. Betingelsene for måling er som følger.
Målebetingelser for HPLC
Detektor: elektrokjemisk detektor
Kolonne: CarboPac PA-1
Kolonnetemperatur: romtemperatur
Mobil fase A: vann; mobil fase B: 10 mM vandig natriumhydroksydoppløsning: mobil fase C: 200 mM vandig natriumhydroksydoppløsning
Gradient: innstilt som vist i tabell 1. Sammensetningsraten av den mobile fasen er beskrevet i volum%
Tabell 1
Innstilling av gradient (løsningsmiddelsammensetning)
Analysetid: 50 min
Injeksjonsintervall: 75 min
Strømningsrate: 1 ml/min
Mengde av injisert prøve: 25 μl
Etter kolonne: Umiddelbart før detektoren, ble 300 mM natriumhydroksydoppløsning tilført ved en strømningsrate på omtrent 2 ml/min.
For å oppnå standardkurver ble 0,5, 5, 25, 50 μg/ml vandige oppløsninger av D-glukose og D-mannose fremstilt som standardoppløsninger. Konsentrasjonene av standardoppløsningene var ekvivalente med 0,001, 0,01, 0,05 og 0,1% når oppløsninger av ukjent prøve var fremstilt ved 500 mg/10 ml. Standardkurven ble fremstilt fra konsentrasjonen av standardoppløsningen og topparealene ved å arbeide under de tidligere nevnte HPLC-betingelser. Separat ble 500 mg av en ukjent prøve utveiet nøyaktig og vann ble tilsatt for å danne nøyaktig 10 ml for å fremstille en prøveoppløsning. Mengdene av D-glukose og D-mannose i prøveoppløsningen ble beregnet ved å måle konsentrasjonene fra arealene av toppene svarende til elueringslokaliseringen av D-glukose og D-mannose basert på standardkurven.
Eksempel 1
Ulike prøver av sukkere og sukkeralkoholer ble blandet med oseltamivirfosfat og fargeutviklingen ble bekreftet ved hjelp av den følgende metode. Ni vektdeler av en testprøve og en vektdel av oseltamivirfosfat ble blandet i en morter, og blandingen ble overført til en nr. 1 standard brun glasskolbe (volum: 14 ml) og kolben ble lukket tett med en polyetylenmidtplugg og et polypropylen-skrukork. Fargen av blandingen umiddelbart etter blanding ble målt ved hjelp av en fargeforskjellsmåler. Blandingen ble holdt ved de følgende to betingelser: i) 2 uker i en 60<o>C inkubator, eller ii) en måned i en 40<o>C inkubator ved 75% RH mens kolben var åpen. Deretter ble fargen av blandingen målt. Fargeforskjellen før og etter lagringen ΔE*(CIE L*a*b*) ble målt. Målingen av fargedifferanse ble utført i overensstemmelse med JIS Z-8722, basert på 0-45<o>bakre spektrofotometrisk metode ved anvendelse av en spektrofotometrisk fargedifferansemåler (SE-2000) (Nippon Denshoku Ltd.).
Resultatene er vist i tabell 2. Rangeringen av A, B og C i tabellen representerer henholdsvis ΔE* ≤2,5, 2,5<ΔE* ≤5,0 og ΔE*>5,0.
Tabell 2
Farging ved blanding med sukkere og sukkeralkoholer
Likevektsvanninnholdet og innholdet av glukose og mannose ble målt i erytritol, D-sorbitol og D-mannitol blant sukkere og sukkeralkoholer anvendt i eksempel 1, og resultatene er beskrevet nedenfor.
Likevektsvanninnholdet (25<o>C, relativ fuktighet 70%) av erytritol var 0,1%, glukoseinnholdet var <0,001%, mannoseinnholdet var 0,001%. Likevektsvanninnholdet (25<o>C, relativ fuktighet 70%) av D-sorbitol var 1,7%, glukoseinnholdet var 0,006%, og mannoseinnholdet var 0,032%. Likevektsvanninnholdet (25<o>C, relativ fuktighet 70%) av D-mannitol var 0,0%, glukoseinnholdet var ND, og mannoseinnholdet var ND (ND: under detekteringsgrense).
De ovennevnte resultater indikerte at fargingen ble undertrykket når sukkere og sukkeralkoholer med likevektsvanninnhold på 1% eller mindre og inneholdende glukose og mannose som urenheter ved 0,01% eller mindre ble anvendt.
Eksempel 2
27 g av en sukkeralkohol og 3 g oseltamivirfosfat ble blandet i en morter, og deretter eltet ved tilsetning av 1 ml vann for å utføre våtgranulering. Blandingen ble tørket i en tørkeovn ved 50<o>C konstant temperatur i 3 timer for å redusere vanninnholdet i formuleringen til 1 vekt% eller mindre. Formuleringen ble holdt ved 60<o>C i 4 uker under en tett lukking og endringen av farge før og etter lagringen ble målt ved hjelp av en fargedifferansemåler.
Resultatene indikerte at selv om vanninnholdet i formuleringen var mindre enn 1 vekt%, inntraff fargingen når innholdet av glukose og mannose ikke var 0,01% eller mindre. Resultatene er vist i tabell 3.
Tabell 3
Mengde av reduserende sukker og fargeendring
*ND: under detekteringsgrense
Disse resultatene åpenbarer at når innholdet av enten det reduserende sukker, glukose eller mannose var 0,02 vekt% eller over, ble en betydelig fargeutvikling observert. Innholdet av hvert reduserende sukker må således holdes under 0,01 vekt% for å undertrykke fargeendringen.
Eksempler 3 til 6
Testproduksjon i 1-kg målestokk ble utført, og granulering av granulen inneholdende 1 til 10% av oseltamivirfosfat som en aktiv hovedbestanddel ble undersøkt. Råmaterialer ble veid i overensstemmelse med de følgende sammensetningsmengder, og anbrakt i en høyhastighets-blandegranulator. Etter blanding ble våtgranulering utført under tilsetning av vann, og deretter ble produktene tørket ved hjelp av en tørker med fluidisert sjikt etter våtgranulering og underkastet tørrsortering for å oppnå granuler.
Tabell 4
Sammensetningsmengder av oseltamivirfosfat/erytritol (vekt%)
* Likevekts-vanninnhold (25<o>C, relativ fuktighet 70%) er 0,1%, innholdet av glukose og mannose som urenheter er henholdsvis <0,001% og 0,001%.
Disse granulene ble overført til nr. 4 standard brune glasskolber (volum: 37,5 ml) og kolbene ble lukket tett ved hjelp av en polyetylen-midtplugg og et polypropylen-skrukork.
Prøvene fremstilt i samsvar med en slik prosedyre ble lagret ved 60<o>C i 2 uker og ved 40<o>C i 3 måneder, og deretter ble en restmengde av oseltamivirfosfat og fargeforskjell målt. De oppnådde resultater er vist i tabell 5.
Tabell 5
Restmengde (vekt%) og fargedifferanse av oseltamivirfosfat
Resultater av lagringstesten ved 60<o>C indikerte at desto høyere innholdet av den aktive hovedbestanddel var, desto bedre var bevaringsstabiliteten overfor varme. Videre indikerte resultatene av lagringen ved 40<o>C at enhver av sammensetningene besitter tilstrekkelig stabilitet som farmasøytiske sammensetninger.
Eksempler 7 og 8
For å hindre aggregasjon av produserte granuler seg imellom, ble 0,05% eller 0,1% av lett vannfri kiselsyre tilsatt til granulene fremstilt i samsvar med eksempel 4 og blandet i 10 min i en V-type blander, og deretter anbrakt i tett lukkede glasskolber med et tørkemiddel. Kolbene ble lagret ved 40<o>C i 3 måneder, og aggregasjon av granuler ble evaluert før og etter lagringen. Resultatene er vist i tabell 6.
Tabell 6
Noe grad av aggregasjon ble observert i sammensetningen i henhold til eksempel 4 (aggregatene ble enkelt desintegrert ved å snu kolben opp-ned) men aggregasjon ble fullstendig hindret ved tilsetning av lett vannfri kiselsyre.
Eksempler 9 til 13
Den farmasøytiske sammensetning ble fremstilt i 25-kg målestokk ved den følgende sammensetningsmengde. Etter at komponenter I var anbrakt i en høyhastighets-blandegranulator og blandet ble våtgranulering utført ved sprøyting av bindingsvann, og produktene ble tørket ved hjelp av en tørker med fluidisert sjikt og underkastet tørrsortering for å oppnå granuler. Komponenter II ble tilsatt til granulene og blandet i en V-type blander. Resultatene er vist i tabell 7.
%
01 0,0 og % 01 0,0 <is dsv holen h er er het
uren m so
ose ann m og es
uko glav t
olde h nn ,i1% 0,er )
70% et gh kti fu vtirela , oC 25 ( old hinn nn 7 -va l s l kte ve b e aik T *L nde u : D
(N D
N og D
N
svisld ho
hen er r
hete n ure m so
ose
ann m ogse
uko glav et old nhin , % 0,0 er ) % 70 et ghti fuk ivlat,re C
5 (2).
e oldsnhreninsg nn ng -va erits ktek ev dete Lik ** Resultatene av lagringstestene for tilstandene ved 60<o>C i 2 uker og ved 40<o>C i 3 måneder indikerer at hver av sammensetningene har tilstrekkelig stabilitet som farmasøytiske sammensetninger.
Industriell anvendelighet
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en farmasøytisk sammensetning inneholdende oseltamivirfosfat som har en forbedret bevaringsstabilitet, særlig bevaringsstabilitet overfor temperatur og fuktighet i lagringsomgivelsene, og videre hvori farging under lagringen hindres.
NO20083979A 2006-02-20 2008-09-18 Farmasøytisk sammensetning omfattende oseltamivirfosfat og anvendelse derav NO342112B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006042178 2006-02-20
PCT/JP2007/053081 WO2007097325A1 (ja) 2006-02-20 2007-02-20 リン酸オセルタミビル含有医薬組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20083979L NO20083979L (no) 2008-11-11
NO342112B1 true NO342112B1 (no) 2018-03-26

Family

ID=38437365

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20083979A NO342112B1 (no) 2006-02-20 2008-09-18 Farmasøytisk sammensetning omfattende oseltamivirfosfat og anvendelse derav

Country Status (15)

Country Link
US (1) US9012499B2 (no)
EP (1) EP1987825B1 (no)
JP (1) JP5255429B2 (no)
KR (1) KR20080097468A (no)
CN (1) CN101389323B (no)
AU (1) AU2007218733B2 (no)
BR (1) BRPI0708108B1 (no)
CA (1) CA2642952C (no)
HK (1) HK1126971A1 (no)
IL (1) IL193372A (no)
NO (1) NO342112B1 (no)
RU (1) RU2008137613A (no)
SG (1) SG183583A1 (no)
WO (1) WO2007097325A1 (no)
ZA (1) ZA200806356B (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1820744B (zh) * 2006-04-04 2011-01-26 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 磷酸奥司他韦颗粒剂及其制备方法
MY160714A (en) * 2008-12-17 2017-03-15 Sato Pharma A disintegrating tablet
US20120093738A1 (en) 2009-06-11 2012-04-19 Rubicon Research Private Limited Taste-masked oral formulations of influenza antivirals
JP2011195557A (ja) * 2010-02-24 2011-10-06 Kyorin Pharmaceutical Co Ltd 糖アルコールの選択方法
CN102166206B (zh) * 2011-02-12 2012-10-10 李春娟 液体的磷酸奥司他韦组合物
RU2633085C2 (ru) * 2014-05-20 2017-10-11 Российская Федерация, от имени которой выступает Федеральное государственное казенное учреждение "Войсковая часть 68240" Противовирусное лекарственное средство в виде капсул и способ его получения
KR20160002177A (ko) * 2014-06-30 2016-01-07 한미약품 주식회사 오셀타미비어 유리염기를 포함하는 약학 조성물
WO2016052945A1 (en) * 2014-09-30 2016-04-07 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Granules containing oseltamivir, capsules comprising the granules, and method of preparing the capsules
US20170258749A1 (en) 2014-12-01 2017-09-14 Lupin Atlantis Holdings Sa Oseltamivir Compositions
KR20160117070A (ko) * 2015-03-31 2016-10-10 한미약품 주식회사 오셀타미비어 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법
KR101953294B1 (ko) 2018-04-12 2019-03-04 한미약품 주식회사 오셀타미비어 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0827033A (ja) * 1994-07-14 1996-01-30 Nikken Chem Co Ltd エリスリトール含有固形剤
JPH1036291A (ja) * 1996-04-16 1998-02-10 Takeda Chem Ind Ltd Ｄ−マンニトールおよびその製造法
US20030044457A1 (en) * 2001-07-17 2003-03-06 Joaquina Faour Drug delivery device containing oseltamivir and an H1 antagonist

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4292451A (en) * 1978-03-30 1981-09-29 Ici Americas Inc. High mannitol process (alkaline hydrogenation in presence of alkali metal carbonate)
JPH0813737B2 (ja) 1986-12-19 1996-02-14 杏林製薬株式会社 シロツプ剤
JPH0723304B2 (ja) 1988-04-19 1995-03-15 三菱化学株式会社 薬剤成分固定化組成物
JP4165878B2 (ja) 1993-06-03 2008-10-15 株式会社林原生物化学研究所 トレハロース遊離酵素とその製造方法並びに用途
DK0759917T3 (da) 1995-02-27 2000-07-31 Gilead Sciences Inc Hidtil ukendte selektive inhibitorer af virale eller bakterielle neuraminidaser
ATE265205T1 (de) * 1996-02-09 2004-05-15 Quadrant Drug Delivery Ltd Feste arzneimittel enthaltend trehalose
PT902777E (pt) 1996-04-16 2001-11-30 Bayer Ag D-manitol e sua preparacao
ATE215062T1 (de) 1996-08-23 2002-04-15 Gilead Sciences Inc Verfahren zur herstellung von cyclohexen- carboxylatderivate
JPH1135486A (ja) 1997-07-23 1999-02-09 Lion Corp 薬用固形製剤
JP4367723B2 (ja) 1997-08-25 2009-11-18 大正製薬株式会社 水難溶性成分を配合した固形剤
JP3228335B2 (ja) 1998-02-26 2001-11-12 萬有製薬株式会社 口腔内崩壊型組成物及びその製造方法
AU2640599A (en) 1998-02-26 1999-09-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. An orally disintegrating composition and its manufacturing method
US20040202714A1 (en) * 1999-10-12 2004-10-14 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Oral pharmaceutical composition
EP1296656B1 (en) * 2000-06-27 2006-08-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for preparing a composition
WO2007043538A1 (ja) 2005-10-05 2007-04-19 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. 経口用組成物
CN1820744B (zh) 2006-04-04 2011-01-26 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 磷酸奥司他韦颗粒剂及其制备方法
US20100092564A1 (en) * 2006-12-21 2010-04-15 Jae Han Park Composition of and Method for Preparing Orally Disintegrating Tablets

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0827033A (ja) * 1994-07-14 1996-01-30 Nikken Chem Co Ltd エリスリトール含有固形剤
JPH1036291A (ja) * 1996-04-16 1998-02-10 Takeda Chem Ind Ltd Ｄ−マンニトールおよびその製造法
US20030044457A1 (en) * 2001-07-17 2003-03-06 Joaquina Faour Drug delivery device containing oseltamivir and an H1 antagonist
US20040062801A1 (en) * 2001-07-17 2004-04-01 Joaquina Faour Drug delivery device containing neuraminidase inhibitor and an H1 antagonist

Also Published As

Publication number Publication date
RU2008137613A (ru) 2010-03-27
BRPI0708108A2 (pt) 2011-05-17
IL193372A (en) 2015-09-24
ZA200806356B (en) 2009-11-25
AU2007218733A1 (en) 2007-08-30
JPWO2007097325A1 (ja) 2009-07-16
WO2007097325A1 (ja) 2007-08-30
US20100222427A1 (en) 2010-09-02
EP1987825A4 (en) 2012-10-17
EP1987825A1 (en) 2008-11-05
SG183583A1 (en) 2012-09-27
US9012499B2 (en) 2015-04-21
CA2642952A1 (en) 2007-08-30
CN101389323A (zh) 2009-03-18
JP5255429B2 (ja) 2013-08-07
KR20080097468A (ko) 2008-11-05
IL193372A0 (en) 2009-09-22
HK1126971A1 (en) 2009-09-18
NO20083979L (no) 2008-11-11
AU2007218733B2 (en) 2012-11-15
EP1987825B1 (en) 2018-09-05
BRPI0708108B1 (pt) 2021-12-14
CN101389323B (zh) 2013-08-21
CA2642952C (en) 2014-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO342112B1 (no) Farmasøytisk sammensetning omfattende oseltamivirfosfat og anvendelse derav
ES2535478T3 (es) Composición farmacéutica
WO2015185013A1 (zh) 包含喹啉衍生物或其盐的药物组合物及其制备方法
US20220249491A1 (en) Oral solid tablet comprising bruton&#39;s tyrosine kinase inhibitor and preparation method therefor
US10398653B2 (en) Solid preparations containing tofogliflozin and process of producing the same
TWI715291B (zh) 包含parp抑制劑的藥物組合物
TW201336498A (zh) 經口投與用醫藥組合物
CN102499923A (zh) 一种药物组合物、其制备方法及用途
US20200323838A1 (en) Lenalidomide immediate release formulations
US11406621B2 (en) Pharmaceutical composition
TW201717937A (zh) 含有芳基烷基胺化合物之醫藥組合物
US10583087B2 (en) Pharmaceutical composition for oral administration
KR101121589B1 (ko) 안정성이 향상된 무정형 아데포비어 디피복실 고체분산체 및 이의 제조방법
CN104257617A (zh) 盐酸伊托必利口服制剂