CN1274298C - 一种有效掩味的口腔崩解片及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂技术领域。本发明提供了一种有效掩味的口腔崩解片，该口腔崩解片包括掩味药物颗粒与药用辅料组成。本发明的口腔崩解片的完全崩解时间小于45秒，最佳可达10～30秒，能有效掩味。本发明提供了制备方法，特别适用于一些在水中较难溶解而在稀酸中有一定溶解性的药物，如利培酮、艾司唑仑、奥氮平等。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域。具体涉及一种有效掩味的口腔崩解片及制备方法。
背景技术
为进一步改善病人服药的顺应性，对有关口腔崩解片的研究十分活跃，上市产品不断增多。口腔崩解片在口腔中数秒钟即能全能崩解，咽几次口水，药物即能进入胃中，药物在胃肠中被吸收。
口腔崩解片制备需要解决的问题主要有两个，一个问题是怎样消除因药物苦味，涩味或其它异味，给服用者带来的不舒适感，特别是有些药物即使是少量残留在口腔中，好长时间其味道也不能消失。另一个问题是怎样提高崩解速度。
口腔崩解片的制备方法有两种：一种方法是采用冷冻干燥法，将含有药物及其辅料的混合物分装至用高分子包材制得的孔穴中，经冷冻干燥，获得多孔的有一定硬度的固体制剂，直接用铝箔热压包装。早期上市的口腔崩解片几乎全是采用该方法生产的，所得口腔崩解片的崩解速度快，在几秒钟内即能崩解，但是，该方法的生产效率低，生产成本高。
另一种方法是通过选择适当的辅料，采用常规压片技术生产口腔崩解片。该方法生产效率高，生产成本低，所得口腔崩解片在20～45秒内崩解。近期，越来越多地采用该方法制备口腔崩解片。
在口腔崩解片制备过程中，随着新辅料的使用，特别是新型崩解剂的使用，崩解速度问题已得到了比较成功的解决。如中国专利96110917.3使用高比例的微晶纤维素，中国专利00120107.7使用交联聚乙烯吡咯烷酮，所制备的口腔崩解片均在30秒内崩解。但是，药物掩味问题一直是口腔崩解片制备过程中需要解决的难点问题。对于异味较轻的药物，通过添加矫味剂即能达到掩味效果，如添加薄荷醇、柠檬油等矫味剂。但对于异味较重，口服时易引起不舒适感的药物，则需通过其它办法来掩味。对药物直接包衣或将药物与辅料制成小颗粒后再包衣是一种常用的有效掩味方法。所用的包衣材料有聚丙烯酸酯类树脂、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、乙基纤维素等。对具有一定粒径的药物直接包衣时，由于药物晶体与包衣材料的亲和力不好，很难得到致密的包衣膜。对药物先微粉化，再与辅料混合制粒、包衣，则能得到具有良好掩味效果的颗粒。美国专利5215755报道了该方法。该方法是将药物活性成份、粘合剂及表面活性剂混合，在旋转流化床制粒机中通过一边喷雾水，一边热风干燥制粒，颗粒在流化床上包衣重量到18％左右得到掩味颗粒。
该药物掩味方法存在一些缺陷：
(1)制粒得率低，仅有50～70％。
(2)旋转流化床制粒机一次性投料量大，对批量小，价格昂贵的药物的生产不适宜。
(3)生产过程参数控制点多，控制复杂，生产过程控制难度大。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，设计口腔崩解片的新剂型及简便高效的方法对药物进行掩味。
本发明提供了一种有效掩味的口腔崩解片，该口腔崩解片包括掩味药物颗粒与药用辅料组成。
本发明另一个目的是提供了上述一种有效掩味的口腔崩解片的制备方法，该方法包括下列步骤：
(1)制备掩味药物颗粒：
将原料药进行气流粉碎，粒度在5～50μm以下，将经微粉化的原料药与水不溶性填充剂、崩解剂，充分混合均匀，用含粘合剂的水溶液制成湿颗粒，烘干，用浓度为5％～20％的含包衣材料的酒精溶液润湿，稍微干燥后筛分，取3号药筛与6号药筛之间的颗粒，烘干，用流化床包衣，重增至6～20％，筛分后得药物颗粒；
(2)制备口腔崩解片
掩味药物颗粒与按药物在颗粒中的含量为5％-60％的比例加入填充剂、崩解剂、甜味剂、矫味剂、润滑剂、助流剂混合，压片；
填充剂为阿司巴甜，矫味剂为薄荷醇，润滑剂为硬脂酸镁，助流剂为微粉硅胶。
本发明中所述的药用辅料水不溶性填充剂为淀粉、糊精、硫酸钙或磷酸钙，占颗粒重量的10％～90％。优选淀粉和糊精。
崩解剂为微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠。由于使用微晶纤维素易于制粒，因此，优选微晶纤维素。
粘合剂为5％～20％的淀粉浆或1％～15％的低粘度羧甲基纤维钠，占颗粒重量的5％～15％。所用的包衣材料是氨基丙烯酸酯类树脂(如Eudragit E 100)、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或它们的混合物。润湿用溶液为含包衣材料5％～20％的酒精溶液，所用酒精含乙醇90％～100％，使用无水乙醇在润混颗粒不易引起颗粒破碎。润湿用溶液的用量为颗粒重量的40％～120％，最佳为60％～100％。
颗粒的包衣采用流化床，包衣增重至6～20％时可获得良好的掩味效果。
包衣材料一般与润湿包衣时所用材料相同。喷雾溶液为含包衣材料2～10％的酒精溶液，并可适量添加增塑剂和润滑剂。增塑剂可以是柠檬酸三乙酯、蓖麻油、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯，润滑剂可以是滑石粉。
崩解剂为微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基淀粉钠，其用量为占片剂总量的5％～40％，最佳在5～20％。
所述甜味剂、矫味剂、着色剂、润滑剂、助流剂均为常规种类，常规用量。
本发明的掩味药物制粒的制备方法得率高，可达70～90％；生产过程简单；主药在颗粒中的含量可在5％至60％；在稀酸中主药的溶出度高。所得片剂的重量可在50mg～800mg，最佳在100mg～300mg。该片剂按中国药典2000年版二部附录方法测定，在稀盐酸介质、搅拌速率50转/分条件下，完全崩解时间不超过45秒，最佳可达10～30秒。
本发明采用更为简便、高效的制粒、包衣方法对药物进行掩味，特别适合一些在水中较难溶解而在稀酸中有一定溶解性的药物，如抗精神病类药物：利培酮、奥氮平、氯氮平，和镇静催眠类药物：艾司唑仑、佐匹克隆、劳拉西泮。
具体实施方式
实施例1 掩味利培酮颗粒的制备
气流粉碎利培酮原料药，玉米淀粉过6号药筛(中国药典2000年版标准)，微晶纤维素过6号筛，按表1数量配料，充分混合，再过6号药筛。
表1 制备掩味利培酮颗粒的原料种类及数量
| 名称 | 数量 |
| 利培酮 | 20g |
| 玉米淀粉 | 80g |
| 微晶纤维素 | 20g |
用8％的淀粉浆50g作粘合剂制粒，60℃烘干，筛分，得3号药筛与6号药筛之间的颗粒115g。在小型糖衣锅内，将115g颗粒用120ml含Eudragit E 100为10％，柠檬酸三乙酯为1.5％的无水醇溶液充分润湿，60℃烘干，筛分，得3号药筛与6号药筛之间的颗粒120g。在实验型流化床包衣机上对120g颗粒用组成如表2的溶液包衣，增重8％后筛分，得3号药筛与6号药筛之间的掩味利培酮颗粒123g，总得率83％(按利培酮计)。颗粒中利培酮含量13.5％。按中国药典2000年版二部附录方法，在稀盐酸介质，搅拌速率50转/分条件下，测得掩味利培酮颗粒的溶出度为96％(20分钟)。
表2 颗粒包衣溶液组成
| 名称 | 含量 |
| 无水乙醇 | 1000ml |
| Eudragit E 100 | 50g |
| 柠檬酸三乙酯 | 7.5g |
| 滑石粉 | 20g |
实施例2 掩味利培酮颗粒的制备
在实例1中，用硫酸钙40g替代掉玉米淀粉40g进行制粒，其它辅料与制粒过程均不变。所得掩味利培酮颗粒的总得率为86％(按利培酮计)，溶出度为88％(20分钟)。
实施例3 掩味利培酮颗粒的制备
在实例1中，用低取代羟丙基纤维素20g替代掉微晶纤维素20g，其它辅料与制粒过程均不变。所得掩味利培酮颗粒的得率为72％(按利培酮计)，溶出度为92％(20分钟)。
实施例4 掩味艾司唑仑颗粒的制备
气流粉碎艾司唑仑原料药，玉米淀粉过6号药筛，交联聚乙烯吡咯烷酮过6号药筛，按表3配料，充分混合，再过6号药筛。
表3 制备掩味艾司唑仑颗粒的原料种类及数量
| 名称 | 数量 |
| 艾司唑仑 | 10g |
| 玉米淀粉 | 95g |
| 交联聚乙烯吡咯烷酮 | 15g |
用3％的低粘度羧甲基纤维素钠水溶液60g作粘合剂制粒，60℃烘干，筛分，得3号药筛与6号药筛之间的颗粒98g，在小型糖衣锅内，将98g颗粒用用120ml含Eudragit E 1005％，羟丙基甲基纤维素5％，蓖麻油1％的酒精溶液(95％)充分润湿，烘干，筛分，得3号药筛与6号药筛之间的颗粒106g。在流化床包衣机上，对106g颗粒用组成如表4的溶液包衣，增重10％后筛分，得3号药筛与6号药筛之间的掩味艾司唑仑颗粒114g，总得率77％(按艾司唑仑计)，颗粒中含艾司唑仑的含量6.60％。按中国药典2000年版二部附录方法测定，在稀盐酸为介质，搅拌速率50转/分条件下，艾司唑仑的溶出度为89％(20分钟)。
表4 包衣溶液组成
| 名称 | 含量 |
| 95％酒精 | 1000ml |
| Eudragit E 100 | 30g |
| 羟丙基甲基纤维素 | 30g |
| 蓖麻油 | 6g |
| 滑石粉 | 20g |
实施例5 掩味艾司唑仑颗粒的制备
气流粉碎艾司唑仑原料药，玉米淀粉过6号药筛，微晶纤维素过6号药筛，按表3配料，充分混合，再过6号药筛。
表5 制备掩味艾司唑仑颗粒的原料种类及数量
| 名称 | 数量 |
| 艾司唑仑 | 10g |
| 玉米淀粉 | 100g |
| 微晶纤维素 | 15g |
用3％的低粘度羧甲基纤维素钠水溶液60g作粘合剂制粒，60℃烘干，筛分，得3号药筛与6号药筛之间的颗粒113g，在小型糖衣锅内，将113g颗粒用100ml含羟丙基甲基纤维素10％，蓖麻油1.5％的无水乙醇溶液充分润湿，烘干，筛分，得3号药筛与6号药筛之间的颗粒122g。在实验型流化床包衣机上，对122g颗粒用组成如表6的溶液包衣，增重8％后筛分，得3号药筛与6号药筛之间的掩味艾司唑仑颗粒130g，总得率87％(按艾司唑仑计)，颗粒中含艾司唑仑6.70％。采用与实例4相同的方法及条件，测得颗粒的溶出度为93％(20分钟)。
表6 包衣溶液组成
| 名称 | 含量 |
| 无水乙醇 | 1000ml |
| 羟丙基甲基纤维素 | 50g |
| 蓖麻油 | 7.5g |
| 滑石粉 | 20g |
实施例6 掩味奥氮平颗粒的制备
采用与实例1相同的方法及辅助用量，用奥氮平50g替代利培酮20g进行实验，得到148g掩味奥氮平颗粒，总得率81％(按奥氮平计)，颗粒中奥氮平含量26.7％。按中国药典2000年版二部附录方法测定，在稀盐酸为介质，搅拌速率50转/分条件下，奥氮平的溶出度为95％(20分钟)。
实施例7 含2mg利培酮口腔崩解片
表7 2mg利培酮口腔崩解片处方
| 成分 | 单位用量(mg) | 百分比(％) |
| 掩味利培酮颗粒(13.5％) | 14.8 | 9.25 |
| 粒状甘露醇 | 73 | 45.62 |
| 乳糖 | 55 | 34.38 |
| 微晶纤维素 | 12 | 7.50 |
| 阿司巴甜 | 1.8 | 1.13 |
| 薄荷醇 | 0.6 | 0.37 |
| 硬脂酸镁 | 1.0 | 0.63 |
| 微粉硅胶 | 1.8 | 1.13 |
| 合计 | 160 | 100 |
将粒状甘露醇、乳糖、微晶纤维素分别过3号药筛，与掩味利培酮颗粒、阿司巴甜、薄荷醇充分混合均匀，加硬脂酸镁、微粉硅胶再继续混合5分钟。
将混合物压片，控制片重在160mg左右，硬度25～35N，该片剂于37℃水中，25～30秒即完全崩解。
实施例8 含2mg艾司唑仑口腔崩解片
表8 2mg艾司唑仑口腔崩解片处方
| 成分 | 单位用量(mg) | 百分比(％) |
| 掩味艾司唑仑颗粒(6.60％) | 30.3 | 21.64 |
| 粒状甘露醇 | 96 | 68.57 |
| 交联聚乙烯吡咯烷酮 | 4 | 2.86 |
| 低取代羟丙基纤维素 | 5 | 3.57 |
| 阿司巴甜 | 1.7 | 1.21 |
| 薄荷醇 | 0.5 | 0.36 |
| 硬脂酸镁 | 1.0 | 0.71 |
| 微粉硅胶 | 1.5 | 1.07 |
| 合计 | 140 | 100 |
将粒状甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素分别过3号药筛，与掩味艾司唑仑颗粒、阿司巴甜、薄荷醇充分混合均匀，加硬脂酸镁、微粉硅胶再继续混合5分钟。
将混合物压片，控制片重在140mg左右，硬度25～35N，该片剂于37℃水中，25～30秒即完全崩解。
实施例9 含5mg奥氮平口腔崩解片
表9 5mg奥氮平口腔崩解片处方
| 成分 | 单位用量(mg) | 百分比(％) |
| 掩味奥氮平颗粒(26.7％) | 18.7 | 10.39 |
| 粒状甘露醇 | 75 | 41.67 |
| 乳糖 | 65 | 36.11 |
| 微晶纤维素 | 9 | 5.00 |
| 低取代羟丙基纤维素 | 6 | 3.33 |
| 阿司巴甜 | 1.8 | 1.00 |
| 薄荷醇 | 1.0 | 0.56 |
| 硬脂酸镁 | 2.0 | 1.11 |
| 微粉硅胶 | 1.5 | 0.83 |
| 合计 | 180 | 100 |
按照实例7相同的方式制备片剂。
控制片重在180mg，硬度25～35N，该片剂于37℃水中，25～35秒内即完全崩解。
Claims (6)
1、一种有效掩味的口腔崩解片的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
(1)制备掩味利培酮、艾司唑仑或奥氮平药物颗粒：
将原料药进行气流粉碎，粒度在5～50μm以下，将经微粉化的原料药与水不溶性填充剂：淀粉、糊精、硫酸钙或磷酸钙；崩解剂：微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基淀粉钠；充分混合均匀，用含淀粉浆或低粘度羧甲基纤维素钠的水溶液制成湿颗粒，烘干，用浓度为5％～20％的含氨基丙烯酸酯类树脂、羟丙基甲基纤维素或羟乙基纤维素的包衣材料的酒精溶液润湿，稍微干燥后筛分，取3号药筛与6号药筛之间的颗粒，烘干，在包衣材料中添加增塑剂、润滑剂，柠檬酸三乙酯、蓖麻油、邻苯二甲酸二丁酯或邻苯二甲酸二乙酯和滑石粉，用流化床包衣，重增至6～20％，筛分后得药物颗粒；
(2)制备口腔崩解片
掩味药物颗粒与填充剂：其中当药物为利培酮或奥氮平时，填充剂为粒状甘露醇和乳糖；其中当药物为艾司唑仑时，填充剂为粒状甘露醇；崩解剂：微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素或交联聚乙烯吡咯烷酮；阿司巴甜；薄荷醇；硬脂酸镁；微粉硅胶混合，压片。
2.根据权利要求1所述的一种有效掩味的口腔崩解片的制备方法，其特征在于其中步骤(1)所述的水不溶性填充剂为淀粉、糊精、硫酸钙或磷酸钙，占颗粒重量的10％～90％。
3.根据权利要求1所述的一种有效掩味的口腔崩解片的制备方法，其特征在于其中步骤(1)所述的崩解剂为微晶纤维素、低取代羟丙基、交联聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基淀粉钠，占片剂重量5％～40％。
4.根据权利要求1所述的一种有效掩味的口腔崩解片的制备方法，其特征在于其中步骤(1)所述的粘合剂为5％～20％的淀粉浆或1％～15％的低粘度羧甲基纤维钠，占待制粒混合物重量的5％～15％。
5.根据权利要求1所述的一种有效掩味的口腔崩解片的制备方法，其特征在于其中步骤(1)所述的包衣材料选自氨基丙烯酸树脂Eduragit E 100、羟丙基甲基纤维素或羟乙基纤维素中的一种；增塑剂为柠檬酸三乙酯、蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯；润滑剂为滑石粉。
6.根据权利要求1所述的一种有效掩味的口腔崩解片的制备方法，其特征在于其中步骤(1)所述包衣时润湿溶液所用酒精含乙醇90％～100％，润湿用溶液的用量为颗粒重量的40％～120％。
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