CN115531335B - 一种磷酸奥司他韦口崩片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种磷酸奥司他韦口崩片及其制备方法。本发明所述的磷酸奥司他韦口崩片其特点在于包含活性成分磷酸奥司他韦、交联羧甲基纤维素钠及低取代羟丙纤维素作为崩解剂、三氯蔗糖等作为矫味剂、谷氨酸钠等作为苦味后味掩盖剂以及其它药学上可接受的辅料。所述磷酸奥司他韦口崩片片重在50～130mg以内，其中API所占百分比为16.4％～39.4％，口感良好，便于携带服用，该片剂在口腔内快速崩解，口腔内基本无吸收，药物主要在肠道内吸收；本发明另一方面提供了磷酸奥司他韦口崩片的制备方法，经放大验证工艺稳定且产品质量属性稳定，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种磷酸奥司他韦口崩片及其制备方法。
背景技术
流行性感冒(流感)是一种由流感病毒感染引起的急性呼吸道传染病，具有传染性强、传播迅速、人群普遍易感等特点。其中，流感病毒主要包括人流感病毒和动物流感病毒，根据病毒内部的核蛋白和基质蛋白抗原性及其基因特性的不同，人流感病毒主要分为甲(A)、乙(B)、丙(C)三型。
国内治疗甲型和乙型流感的抗病毒药物有三种，奥司他韦、扎那米韦(吸入粉雾剂))和帕拉米韦(注射)。奥司他韦为首先药物，扎那米韦适于7岁以上人群，帕拉米韦是注射剂使用不方便。由于奥司他韦的有效性和安全性，磷酸奥司他韦已成为WHO推荐的基本药物，被美国和欧洲CDC推荐为主要的抗流感病毒药物，并进入中国2018版基药目录。
磷酸奥司他韦于1999年11月首次登陆瑞士和美国，商品名为目前已经在全球60多个国家和地区上市，为全球公认的最有效的防治流感的药物之一。
磷酸奥司他韦为(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3(1-乙丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐，化学结构如下：
磷酸奥司他韦目前在全球上市剂型有胶囊、干混悬剂、干糖浆及颗粒剂。根据公布的磷酸奥司他韦临床使用剂量及范围，目前国内上市的胶囊不适宜低龄儿童服用。干混悬剂及干糖浆据说明书使用均需一次性配制，配置后需低温冷藏，携带使用不便，顺应性差。而国内的磷酸奥司他韦颗粒需用水冲服，且口感欠佳。已有制剂存在以下不足：
CN104367558A公开了一种奥司他韦冻干口崩片，该口崩片由基质与有效剂量的奥司他韦或磷酸奥司他韦组成，其中有效成分为磷酸奥司他韦，基质骨架包含骨架支撑剂、粘合剂、冻干保护剂、矫味剂。冻干口崩片制备方法分为溶解、注模、速冻、冻干、产品包装等，制得的奥司他韦口崩片服用简便、无需开水送服、吸收快、避免首过效应。然而冻干制剂对技术要求较高，不利于产业化生产。
CN103340835B公开了一种用于治疗婴幼儿及儿童流感的奥司他韦口腔崩解片，各组分的重量百分比如下：10～40％的掩味微丸、20～80％的填充剂、1～6％的粘合剂、2～10％的崩解剂、0～5％的矫味剂和0.5～2.5％的润滑剂，其中，所述掩味微丸由含药丸芯和包衣层组成，含药丸芯中的药物为奥司他韦或其药学上可接受的盐，其占微丸总重量的10％-40％，包衣层所用材料为聚丙烯酸树脂IV，其占微丸总重量的1％-50％，微丸粒径为0.10-0.50mm。该掩味工艺复杂，包衣后辅料用量大，片重较大不利于婴幼儿服用。
CN106236714A公开了一种磷酸奥司他韦片剂及其制备方法，所述的磷酸奥司他韦片剂包含三氯蔗糖、阿斯巴甜或其混合物作为甜味剂，同时含有其他药学上可接受的辅料，所述的磷酸奥司他韦片剂具有口感良好、稳定性好和便于携带服用等优点。该专利中所述奥司他韦片剂为咀嚼片，为异形片且片重较大，对婴幼儿服用有误吞后至窒息风险。
CN113694033A公开了一种复合辅料及其制备方法，所述复合物料，按其总重量100份计算，包含甜味剂44-55份、崩解剂8-15份、填充剂19-20份和助崩剂17-24份。本发明制备的复合辅料，粉末流动性好，颗粒均匀不成团，可用于直接压片，制得的片剂崩解时间迅速，对原料药的苦味有好的掩味效果，可以用于口崩片的制备，可以提高病患的服药依从性。本专利处方中崩解剂过量摄入波拉克林树脂会破坏体内的电解质平衡，磷酸奥司他韦不管治疗或预防均需连续服用5天，不利于婴幼儿服用。
发明内容
针对现有技术中的问题，磷酸奥司他韦水中易溶，苦味大且后味明显，提供一种利于儿童及吞咽困难人群服用磷酸奥司他韦口崩片及其制备方法。
本发明提供一种磷酸奥司他韦口崩片，包括活性成分磷酸奥司他韦、填充剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂、掩味剂、后味掩盖剂、润滑剂。
其中活性成分所占片剂总重的百分比为16.4％～39.4％，优选为17.9％～24.6％。
其中所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙纤维素。
其中交联羧甲基纤维素钠内加用量为3％～10％，优选6.5％～9％；外加用量为1％～5％，优选3％～4.5％。
其中低取代羟丙纤维素为低取代羟丙纤维素NBD-22，低取代羟丙纤维素用量为3％～9％，优选6％～8％。
其中掩味剂选自水蜜桃粉末香精、酸橘味粉末香精、薄荷味粉末香精等，优选水蜜桃粉末香精；掩味剂用量0～3.0％，优选用量1.0％～3.0％。
其中矫味剂选自三氯蔗糖、安赛蜜、阿司帕坦等，优选三氯蔗糖；矫味剂用量0.9％～3％，优选用量为1.4％～2.5％；
其中后味掩盖剂选自谷氨酸钠、氯化钠等掩盖其苦味后味，优选谷氨酸钠；后味掩盖剂用量为0.1％～2％，优选用量为0.2％～0.5％。
其中填充剂选自甘露醇、赤藓糖醇和微晶纤维素中的一种或几种，优选为甘露醇和微晶纤维素；其中内加甘露醇用量为40％～70％，优选用量为45％～60％；内加微晶纤维素用量为5％～20％；外加微晶纤维素用量为5％～15％，优选用量为8％～13％。
其中微晶纤维素的粒径范围为30-130μm，优选为50-100μm。
其中润滑剂为硬脂富马酸钠与硬脂酸镁配合使用，其中硬脂酸镁优选粒径范围为10-50μm。
优选地，所述的磷酸奥司他韦口崩片，其组成成分如下：
优选地，所述的磷酸奥司他韦口崩片，其组成成分如下：
| 成分 | (mg) | (mg) |
| 磷酸奥司他韦 | 19.7 | 19.7 |
| 甘露醇 | 45.5 | 44.0 |
| 微晶纤维素 | 12.8 | 12.8 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 8.0 | 8.0 |
| 聚维酮k30 | 1.8 | 1.8 |
| 三氯蔗糖 | 2.4 | 2.4 |
| 谷氨酸胺 | 0.3 | 0.3 |
| 水蜜桃粉末香精 | 0 | 1.5 |
| 微晶纤维素 | 12.5 | 12.5 |
| 低取代羟丙纤维素 | 10 | 10 |
| 硬脂富马酸钠 | 3.5 | 3.5 |
| 硬脂酸镁 | 2.0 | 2.0 |
优选地，所述的磷酸奥司他韦口崩片，其组成成分如下：
本发明所述的磷酸奥司他韦口崩片的制备方法1，包括以下步骤：
1)将磷酸奥司他韦、内加填充剂、矫味剂、掩味剂和内加崩解剂加入到湿法制粒锅中预混合均匀，预混前采用移动式整粒机过筛；
2)采用纯化水制粒，纯化水通过蠕动泵，用扇形喷头喷入；
3)湿整粒后经流化床干燥，干燥后经移动式整粒机干整粒，收集颗粒；
4)在干燥颗粒中加入外加填充剂、外加崩解剂、后味掩盖剂、润滑剂混合均匀后压片。
本发明所述的磷酸奥司他韦口崩片的制备方法2，包括以下步骤：
1)将磷酸奥司他韦、填充剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂、掩味剂和后味掩盖剂加入到三维混合机中预混合均匀，预混前必要时采用移动式整粒机过筛；
2)将润滑剂加入1)中预混粉中，继续混合均匀后压片。
本发明的有益效果：本发明采用甜味剂、掩味剂、后味掩盖剂全面掩盖苦味及不良气味。但磷酸奥司他韦虽水中易溶解，本发明所述的磷酸奥司他韦口崩片不是经口腔粘膜吸收发挥作用药品，须崩散后经唾液或温水吞下后发挥药效；本品快速崩散，辅料用量较少且大部分易溶，口腔崩解后无明显砂砾感，本品特征在于填充剂为水溶性或控制粒径范围在30-130μm之间，于口中崩散后着落于舌面，减少活性成分与味蕾接触面积，亦可起矫味作用。本发明另一特征在于采用实验室传统工艺进行压片，采用常见辅料进行比例调配，其中特点是采用少量的三氯蔗糖、配合鲜味剂谷氨酸钠联合矫味，必要时采用少量水果味香精矫味，口感良好，便于携带服用，该片剂在口腔内快速崩解，口腔内基本无吸收，药物主要在肠道内吸收，经放大验证工艺稳定且产品质量属性稳定，适合工业化生产。
附图说明
图1是电子舌感应测试——不同剂型与原料药之间口感差距直方图。
具体实施方式
为了使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制性实施例对本发明作进一步详细说明。
本发明所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1不同片重处方及工艺研究
考虑工艺简便，优先采用粉末直接压片工艺，实施如下：
表1实验处方1-2
| 成分(mg) | F1 | F2 |
| 原料药 | 19.7 | 19.7 |
| 甘露醇200SD | 22.8 | 33.2 |
| 微晶纤维素 | - | 14.4 |
| 赤藓糖醇 | - | 4.0 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | - | 5.6 |
| 交联聚维酮 | 6.5 | - |
| 二氧化硅 | 0.5 | 0.5 |
| 硬脂富马酸钠 | 0.5 | 0.5 |
| 片重 | 50 | 80 |
依据处方1～2，采用粉末直压工艺进行样品制备。按处方量称取原辅料，并按等量递增法混合原辅料后过80目筛混合15min(除硬脂富马酸钠)，混合均匀后加入硬脂富马酸钠总混5min，压片考察制剂的可压性及崩解时限，处方1片重控制50mg，处方2片重控制80mg。检测结果见下表2。
表2实验处方1-2结果
原料药流动性差，其为晶型粉末，压片过程可能受压产热造成粘冲。处方1由于原料药占比较大，混粉流动性差，可压性不佳，观察测定其崩解行为，崩解较慢。处方2中发现随着压片时间增加，粘冲问题均开始显现，表明提高片重，减少API占比，可以有效缓解粘冲，不能根本解决粘冲问题。
已知在提高片重可以有效改善粘冲问题，故采用湿法制粒工艺试验后，优先考察调整片重对粘冲及崩解时限的影响，见处方3～6(表3)。按处方量称取内加原辅料，包括活性成分、内加填充剂，内加崩解剂，粘合剂，矫味剂，掩味剂，助流剂，过80目筛后并按等量递增法混合原辅料；处方3～5混合10min，处方6湿法制粒机内预混10min，加入适量纯化水制粒，过30目筛网湿整粒；处方3～5于40℃烘箱中干燥2h左右，处方6经流化床干燥，控制颗粒水份2％左右，颗粒干燥后经30目筛网整粒。按处方量称取外加辅料，包括内加填充剂，内加崩解剂，润滑剂和后味掩盖剂，并按等量递增法混合颗粒及外加辅料3min，加入硬脂富马酸钠总混1min，及得到总混物料。总混物料按相应的片重压片，检测片重及硬度，观察压片过程中是否粘冲，及压片后进行崩解时限测定。
表3实验处方3～6
表4处方3～6检查项目
| 检查项目 | F3 | F4 | F5 | F6 |
| 硬度(N) | 23.0 | 22.6 | 20.3 | 17.3 |
| 粘冲现象 | 粘冲 | 轻微粘冲 | 粘粉 | 不粘冲 |
| 崩解时限(s) | 92.8 | 46.2 | 49.2 | 40.8 |
实施例2填充剂种类的考察
表5不同粒径微晶纤维素对自研口崩片的质量影响
实施方法同实施例1中处方6的制备方法，处方中微晶纤维素(内加用量10％～15％，外加用量5％～15％。)作为第二种填充剂内外加，处方7-12为不同型号及粒径对压片工艺及崩解、口感的影响，结果表明，粒径50-100μm左右的微晶纤维素口感明显优于粒径大于100μm以上者，其中喷雾干燥制备的微晶纤维素KG802和KG-1000崩解时限较快，其中位粒径均为50μm，口感有一定优势，而且压片不粘冲，KG系列微晶纤维素为特殊处理的短纤维状粒子，其中KG-1000孔隙率更大，既满足了良好的成型性，又起到助崩解作用，故优先考虑微晶纤维素KG 1000为外加填充剂，其优选用量为8％～12％。
实施例3崩解剂种类及用量筛选
制备方法同实施例1的处方6的制备方法。
表6不同崩解剂对自研口崩片的质量影响
崩解时限和口腔崩解时限是考察口崩片是否合格的重要指标，为促进崩解，颗粒内外均添加崩解剂，处方13～18考察了交联羧甲基纤维素、低取代羟丙纤维素及交联聚维酮等作内加崩解剂，低取代羧甲基纤维素及交联羧甲基纤维素作外加崩解剂，结果发现以交联羧甲基纤维素钠内加，优选用量为5.5％～9.0％，低取代羟丙纤维素型号NBD-22外加是其崩解及口腔内崩解效果最佳，优选用量为6.0％～8.5％。
实施例4口崩片口感研究
制备方法同实施例1的处方6的制备方法。
实验中以三氯蔗糖、阿司帕坦、安赛蜜为矫味剂，对比有无佐以水蜜桃粉末香精为掩味剂进行实验，取含三氯蔗糖、阿司帕坦、安赛蜜自研口崩片各26片，溶解定容与65mL纯化水中，在实验室请志愿者(10名)口偿并评分，分别以甜味、苦味及口感评分，甜味及苦味程度越大评分越高，口感越佳评分越高，结果取6名志愿者打分平均值，评分结果见下表7。
表7矫味剂及掩味剂评分表
由结果可知，相同用量下安赛蜜及阿司帕坦的矫味效果均不及三氯蔗糖，且加入水蜜桃粉末香精后口感略优于未加处方。但自研片仍具一定苦味，主要表现为磷酸奥司他韦的苦味在口中持续时间较长。查阅文献发现通过加入适量后味掩盖剂如谷氨酸钠、咖啡味粉末香精、氯化钠等可有效改善苦味后味，通过实验调整适宜用量，处方见下表9。
表9苦味后味掩盖剂筛选(处方23～26)
分别对处23～26进行口感对比。实验发现氯化钠、谷氨酸钠均可一定程度缩短苦味后味，咖啡味粉末香精本身有轻微苦味，对API的苦味后味无明显掩盖，但咖啡味香精的苦味更让人易接受。谷氨酸钠提供的鲜味掩盖苦味效果更明显，整体口感最佳，谷氨酸钠用量范围为0.1％～2％，优选用量为0.2％～0.5％。
测试例1磷酸奥司他韦口崩片口感评价
分别以市售磷酸奥司他韦干混悬剂、磷酸奥司他韦干糖浆、磷酸奥司他韦颗粒为口感对照制剂，磷酸奥司他韦口崩片作为实验组，磷酸奥司他韦为空白对照，在浓度相同时进行电子舌口感测试及实验室口感评价。
采用主成分分析方法分析电子舌传感器测定结果，计算干混悬剂、干糖浆、颗粒及自研口崩片与原料药之间的距离，距离越近，表明两者之间口感更接近，距离越远，表明该品种矫味掩味效果更佳，结果见图1。可知，矫味掩味效果：磷酸奥司他韦口崩片>磷酸奥司他韦干糖浆>磷酸奥司他韦干混悬剂>磷酸奥司他韦颗粒。
按上述同法配制不同产品的溶液(混悬液)，请志愿者(25名)品尝并评分，结果如下：
表10自研产品与上市产品实验室口感评价
注：总分10分，对应程度越大，得分越高。
磷酸奥司他韦原料药苦味较大，口感评分低，制剂口感评分顺序：磷酸奥司他韦口崩片>磷酸奥司他干糖浆>磷酸奥司他韦干混悬剂>磷酸奥司他韦颗粒。
测试例2口崩片的稳定性研究
取产品16、18、19、25进行影响因素留样，在高温(40℃、60℃)、高湿(RH75％、RH92.5％)、强光照各实验条件下，包装片剂与裸片在高温条件下有关物质有略微区别，带包装后有关物质明显增长变慢。磷酸奥司他韦口崩片与磷酸奥司他韦干混悬剂在高温条件相比有关物质增长趋势相似，但干混悬剂的有关物质增长明显高于自研口崩片。
将处方25进行实验室放大三批，产品质量如下：
表11实验室放大三批自研口崩片质量属性
实施例中处方经放大后质量属性稳定且符合要求。
本发明已通过较优实施例进行了详细描述，相关人员可以借鉴本文内容，对文中所述方法进行改动或适当变更组合，来实现和应用本发明，都不脱离本发明技术方案的精神和范围，均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。特别需要指出的是，所有类似的变更和替换对本领域技术人员来说均是显而易见的，它们都被视为本发明内，包括但不限于本发明所设涉及的特殊辅料及相应技术。
Claims (7)
1.一种磷酸奥司他韦口崩片，包括活性成分磷酸奥司他韦、填充剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂、掩味剂、后味掩盖剂、润滑剂，所述活性成分所占片剂总重的百分比为17.9％～24.6％；
所述填充剂为甘露醇和微晶纤维素KG 1000，其中内加甘露醇用量为45％～60％；内加微晶纤维素用量为5％～20％；外加微晶纤维素用量为8％～13％；
所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙纤维素NBD-22，其中内加崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，用量为6.5％～9％；外加崩解剂为低取代羟丙纤维素NBD-22，用量为6％～8％；
所述矫味剂选自三氯蔗糖；矫味剂用量为1.4％～2.5％；
所述后味掩盖剂选自谷氨酸钠，后味掩盖剂用量为0.2％～0.5％；
所述的磷酸奥司他韦口崩片的制备方法为：
1)将磷酸奥司他韦、内加填充剂、矫味剂、掩味剂、粘合剂和内加崩解剂加入到湿法制粒锅中预混合均匀，预混前采用移动式整粒机过筛；
2)采用纯化水制粒，纯化水通过蠕动泵，用扇形喷头喷入；
3)湿整粒后经流化床干燥，干燥后经移动式整粒机干整粒，收集颗粒；
4)在干燥颗粒中加入外加填充剂、外加崩解剂、后味掩盖剂、润滑剂混合均匀后压片。
2.根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于，所述掩味剂选自水蜜桃粉末香精、酸橘味粉末香精或薄荷味粉末香精，掩味剂用量为1.0％～3.0％。
3.根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于，润滑剂为硬脂富马酸钠与硬脂酸镁配合使用，其中硬脂酸镁粒径范围为10-50μm。
4.一种磷酸奥司他韦口崩片，其组成成分如下：
制备方法包括以下步骤：
1)将磷酸奥司他韦、内加填充剂甘露醇和微晶纤维素、矫味剂三氯蔗糖、粘合剂聚维酮k30和内加崩解剂交联羧甲基纤维素钠加入到湿法制粒锅中预混合均匀，预混前采用移动式整粒机过筛；
2)采用纯化水制粒，纯化水通过蠕动泵，用扇形喷头喷入；
3)湿整粒后经流化床干燥，干燥后经移动式整粒机干整粒，收集颗粒；
4)在干燥颗粒中加入外加填充剂微晶纤维素、外加崩解剂低取代羟丙纤维素 NBD-22、后味掩盖剂谷氨酸钠、润滑剂硬脂富马酸钠和硬脂酸镁混合均匀后压片。
5.一种磷酸奥司他韦口崩片，其组成成分如下：
制备方法包括以下步骤：
1)将磷酸奥司他韦、内加填充剂甘露醇和微晶纤维素、矫味剂三氯蔗糖和谷氨酸胺、粘合剂聚维酮k30和内加崩解剂交联羧甲基纤维素钠加入到湿法制粒锅中预混合均匀，预混前采用移动式整粒机过筛；
2)采用纯化水制粒，纯化水通过蠕动泵，用扇形喷头喷入；
3)湿整粒后经流化床干燥，干燥后经移动式整粒机干整粒，收集颗粒；
4)在干燥颗粒中加入外加填充剂微晶纤维素、外加崩解剂低取代羟丙纤维素、润滑剂硬脂富马酸钠和硬脂酸镁混合均匀后压片。
6.一种磷酸奥司他韦口崩片，其组成成分如下：
制备方法包括以下步骤：
1)将磷酸奥司他韦、内加填充剂甘露醇和微晶纤维素、矫味剂三氯蔗糖和谷氨酸胺、掩味剂水蜜桃香精粉末、粘合剂聚维酮k30和内加崩解剂交联羧甲基纤维素钠加入到湿法制粒锅中预混合均匀，预混前采用移动式整粒机过筛；
2)采用纯化水制粒，纯化水通过蠕动泵，用扇形喷头喷入；
3)湿整粒后经流化床干燥，干燥后经移动式整粒机干整粒，收集颗粒；
4)在干燥颗粒中加入外加填充剂微晶纤维素、外加崩解剂低取代羟丙纤维素、润滑剂硬脂富马酸钠和硬脂酸镁混合均匀后压片。
7.一种磷酸奥司他韦口崩片，其组成成分如下：
制备方法包括以下步骤：
1)将磷酸奥司他韦、内加填充剂甘露醇和微晶纤维素、矫味剂三氯蔗糖、粘合剂聚维酮k30和内加崩解剂交联羧甲基纤维素钠加入到湿法制粒锅中预混合均匀，预混前采用移动式整粒机过筛；
2)采用纯化水制粒，纯化水通过蠕动泵，用扇形喷头喷入；
3)湿整粒后经流化床干燥，干燥后经移动式整粒机干整粒，收集颗粒；
4)在干燥颗粒中加入外加填充剂微晶纤维素、外加崩解剂低取代羟丙纤维素、后味掩盖剂谷氨酸钠、润滑剂硬脂富马酸钠和硬脂酸镁混合均匀后压片。
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| CN1613442A (zh) * | 2003-11-06 | 2005-05-11 | 常州市第四制药厂有限公司 | 一种有效掩味的口腔崩解片及制备方法 |
| CN104940125A (zh) * | 2014-03-28 | 2015-09-30 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种磷酸奥司他韦的固体制剂 |
| CN105380993A (zh) * | 2015-11-19 | 2016-03-09 | 哈尔滨圣吉药业股份有限公司 | 一种银丹心泰分散片及其制备方法 |
| CN106236714A (zh) * | 2015-06-05 | 2016-12-21 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种磷酸奥司他韦片剂及其制备方法 |
| CN114272233A (zh) * | 2020-09-28 | 2022-04-05 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种奥司他韦组合物及其制备方法 |
-
2022
- 2022-11-02 CN CN202211359978.8A patent/CN115531335B/zh active Active
Patent Citations (5)
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