CN1942183A - 含有异山梨醇的凝胶制剂 - Google Patents

Abstract

提供在不破坏异山梨醇制剂作为美尼尔氏病的治疗药物所必要的迅速发挥药效的特性的同时，改善苦味等依从性的异山梨醇制剂为课题。本发明的含有异山梨醇的凝胶制剂的特征是含有异山梨醇和琼脂，优选进一步含有可可粉末。这里，琼脂的添加量，优选为凝胶制剂整体的0.3～2w/w％。本发明还提供含有异山梨醇的凝胶制剂的制造方法，其特征在于，至少将琼脂、异山梨醇和水混合，加热溶解后，冷却至常温以下。

Description

含有异山梨醇的凝胶制剂

技术领域

本发明为医药品领域的发明，涉及苦味重而难以服用的异山梨醇的制剂。

技术背景

异山梨醇为美尼尔氏病的治疗药物，由消化道快速吸收，由于在体内不能代谢，血清渗透压升高。其结果，本药物表现利尿作用、降颅内压作用、降眼压作用、降内淋巴压作用。并且经常是发现美尼尔氏病症状的眩晕等发作后，顿服异山梨醇，因此有必要在服用后迅速发挥药效。一般药物服用后在消化道内被溶解吸收而发挥药效，因此为使异山梨醇迅速发挥药效，有必要在消化道内迅速溶解。作为以异山梨醇为主要成分的医药品，口服液体制剂已经达到了商品化。选择液体制剂作为剂型的理由是，作为药物的异山梨醇在液体制剂中已经是溶解状态，能够期待其迅速地发挥药效。

另一方面，这个药物的特征是非常苦。为此，对于上述液体制剂，考虑利用添加甜味剂来降低苦味，但其效果不充分。由于一次服用有苦味的异山梨醇需要21g～28g，以尽量减少患者一次服用的液体制剂的量为目的，有必要使液体制剂中的异山梨醇的浓度高达70w/v％的程度。由于上述理由，降低异山梨醇的苦味变得非常困难。并且，市售的液体制剂以防止苦味为目的而添加的矫味剂的酸味很重，后苦味也重，经常会有患者把服用异山梨醇视为困难。因此，在医疗领域非常期望降低异山梨醇的苦味而改善依从性。

像异山梨醇这样有苦味等令人不愉快味道的药物很多，且改善这种不愉快味道对于医药品开发是重要的课题，所以进行了各种研究。例如，针对含有苦味成分的片剂，考虑通过采取糖衣、薄膜衣来降低苦味。另外，针对含有苦味成分的各种散剂、细粒剂、颗粒剂与片剂一样考虑采取薄膜衣或者通过添加白糖等的甜味剂来降低苦味。另外，公开了使不溶性基剂含有苦味成分而抑制在口腔内溶出的方法(特开昭54-95719、特开昭63-303928、特开平2-288821、特开平4-187629、特开平4-327528、特开平6-501027等)、作为降低苦味的添加剂添加蛋白质-脂质复合体的方法(特开平6-316537)、混合精油或精油成分的方法(特开平5-255126)、添加酸性磷脂质或其溶酶体的方法(特开平7-67552)、添加可可粉末的方法(特开2000-95710)等。这些方法都与固体制剂相关，降低含有1g以下程度的少量苦味成分的固体制剂的苦味，用这些方法可以比较容易实施。

另一方面，改善液体制剂的依从性的例子，除了添加甜味剂等的一般方法，找不到有效的方法。虽然也公开了利用凝胶化的方法(特开2001-226293)，然而这种方法由于抑制显示苦味的有效成分的溶出，可以推测生物利用度下降，药效的发挥变慢。

专利文献1：特开昭54-95719

专利文献2：特开昭63-303928

专利文献3：特开平2-288821

专利文献4：特开平4-187629

专利文献5：特开平4-327528

专利文献6：特开平6-501027

专利文献7：特开平6-316537

专利文献8：特开平5-255126

专利文献9：特开平7-67552

专利文献10：特开2000-95710

专利文献11：特开2001-226293

发明内容

如上所述，美尼尔氏病的治疗药物异山梨醇液体制剂，苦味重，非常期望改善其依从性，但是迄今还没有依从性好的异山梨醇制剂。因此，本发明的课题是提供在不破坏对于异山梨醇制剂必要的迅速发挥药效的特性的同时，改善依从性的异山梨醇制剂。

本发明人以改善味苦而难以饮用的异山梨醇制剂的依从性为目的，进行了专心的研究。首先，尝试了使用各种凝胶化剂，制备含有异山梨醇的凝胶制剂。其结果，确认了经凝胶化后的异山梨醇的依从性改善效果，但正如所担心的那样，异山梨醇从这种凝胶制剂的溶出比液体制剂显著变慢。这是由于通过凝胶化抑制了苦味成分异山梨醇的溶出而引起的。因此，本发明人经过专心研究的结果，惊奇地发现通过使用琼脂作为凝胶化剂，异山梨醇与液体制剂同样地从凝胶制剂迅速溶出，也改善了依从性。另外，为改善苦味，添加可可粉末的结果发现苦味相乘效果地降低、变得非常易于服用。本发明人，基于上述发现，完成了本发明。

即，本发明为含有异山梨醇的凝胶制剂，其特征在于，含有异山梨醇及琼脂。本发明的制剂优选进一步含有可可粉末。并且，琼脂的添加量优选凝胶制剂整体的0.3～2w/w％。

另外，本发明还提供含有异山梨醇的凝胶制剂的制造方法。即，本发明方法是含有异山梨醇的凝胶制剂的制造方法，其特征在于，至少将琼脂、异山梨醇和水混合，加热溶解后，冷却至常温以下。这里，优选在添加琼脂、异山梨醇和水的同时，还添加混合可可粉末。

发明效果

通过利用本发明的含有异山梨醇的凝胶制剂，患者可以未感觉到异山梨醇的重苦味而服用，能够期待服药依从性提高。并且，本发明的制剂，由于与口服液体制剂同样地在消化道内迅速溶出异山梨醇，所以可以和口服液体制剂同样地迅速发挥药效。

具体实施方式

在下文中，对本发明的凝胶制剂，进行更详细的说明。

本发明制剂中的异山梨醇的含有浓度没有特殊的规定，但优选50～80w/w％。这是由于使一定量凝胶制剂中异山梨醇的含量尽量少，当然就可以减轻苦味，而异山梨醇的一次服用量是21g～28g、非常多，一定量凝胶制剂中异山梨醇含量少时，一次服用多个凝胶制剂成为必要，反而使得异山梨醇的服用变得困难。

由于异山梨醇显示出从本发明的凝胶制剂与液体制剂同样迅速地溶出，能够期待服用后迅速发挥药效。这里的迅速溶出是指，在日本药典溶出实验法中，十五分钟后由凝胶制剂溶出的异山梨醇在85％以上。满足上述条件的医药组合物，即使在消化道内也可迅速的溶出异山梨醇，于是发挥和液体制剂同样的药效。

本发明使用的琼脂由以半乳糖为基本骨架的多糖类构成，作为原料的海藻的来源及制造方法不同而分子量和官能团不同，所以其特性不同。因此，对其添加量不能一概地规定，优选相对凝胶制剂的总重量为0.3～2w/w％，更优选0.5～1.5w/w％。琼脂的使用量比上述的范围少时，对异山梨醇从凝胶制剂的溶出没有影响，但是凝胶的强度下降，苦味的降低效果变少。并且，有时不能凝胶化。相反，使用量增加时，产生琼脂的溶解不良，由于凝胶化前的液体的粘度非常高，有向容器内的填充变困难的情况。另外，凝胶变得过硬，服用感变差的同时，异山梨醇从凝胶制剂的溶出也变慢。因此，为确保降低异山梨醇的苦味、改善服用感且异山梨醇从凝胶制剂迅速溶出，优选琼脂的量是上述的范围。并且，作为凝胶化剂，优选单独使用琼脂，也可以添加其他的凝胶化剂。作为向琼脂中添加的凝胶化剂，可以列举角叉菜胶、黄原胶、角豆荚胶、海藻酸盐等。然而，大量添加这些会破坏琼脂的特性，所以添加量应该少。

利用本发明的异山梨醇的苦味降低来改善依从性的效果，通过添加可可粉末而增强。其添加量，相对凝胶制剂的总重量为0.1～5w/w％为最适合。另外，必要时，也可添加葡萄糖、果糖、麦芽糖、木糖、蜂蜜、白糖(蔗糖)、饴糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、复合醇、还原型麦芽糖饴糖粉末、甜菊苷的提取物、阿斯巴特、巧克力香精、糖精钠等的甜味剂或咖啡等的嗜好品或香料。其中，对于异山梨醇的苦味，最优选巧克力香精、糖精钠的组合。

本发明的制剂方法，即凝胶化法，是向琼脂、异山梨醇、必要时的可可粉末、香料、甜味剂中加入水，在90～100℃下搅拌几分钟、溶解后，冷却至常温以下。这里，添加剂的添加顺序没有特殊规定。并且，根据情况，还可以含有pH调节剂、着色剂、防腐剂等的添加剂。制备的含有异山梨醇的凝胶制剂可以放置、包装于杯、袋子、管等中。

在下文中，列举实施例及比较例，对本发明进行更详细的说明。

实施例

实施例1(异山梨醇+琼脂+添加剂)

在约60ml水中加入琼脂1.2g、柠檬酸0.24g、无水磷酸氢二钠0.48g和糖精钠0.6g，在90～100℃下加热搅拌几分钟、溶解。接着少量多次加入异山梨醇140g使其溶解、再加入可可粉末0.4g和巧克力香精0.2g，混合均匀，填充入杯，冷却至常温。

实施例2(异山梨醇+琼脂)

在约60ml水中加入琼脂1.2g，在90～100℃下加热搅拌几分钟、溶解。接着少量多次加入异山梨醇140g使其溶解，混合均匀后填充入杯，冷却至常温。

实施例3(异山梨醇+(琼脂+角叉菜胶)+添加剂)

在约60ml水中加入琼脂1.2g、角叉菜胶0.6g、磷酸氢二钠0.6g、磷酸二氢钠0.1g、氯化钾0.03g和糖精钠0.6g，在90～100℃下加热搅拌几分钟、溶解。接着少量多次加入异山梨醇140g使其溶解，再加入可可粉末0.4g和巧克力香精0.2g，混合均匀，填充入杯，冷却至常温。

实施例4(异山梨醇+(琼脂+黄原胶)+添加剂)

在约60ml水中加入琼脂1.2g、黄原胶0.3g、磷酸氢二钠0.6g、磷酸二氢钠0.1g、氯化钾0.03g和糖精钠0.6g，在90～100℃下加热搅拌几分钟、溶解。接着少量多次加入异山梨醇140g使其溶解，再加入可可粉末0.4g和巧克力香精0.2g，混合均匀，填充入杯，冷却至常温。

实施例5(异山梨醇+(琼脂+海藻酸钠)+添加剂)

在约60ml水中加入琼脂1.2g、海藻酸钠0.3g、磷酸氢二钠0.6g、磷酸二氢钠0.1g、氯化钾0.03g和糖精钠0.6g，在90～100℃下加热搅拌几分钟、溶解。接着少量多次加入异山梨醇140g使其溶解，再加入可可粉末0.4g和巧克力香精0.2g，混合均匀，填充入杯，冷却至常温。

实施例6(琼脂量的增减)

在约60ml水中加入琼脂0.6g、柠檬酸0.24g、无水磷酸氢二钠0.48g和糖精钠0.6g，在90～100℃下加热搅拌几分钟、溶解。接着少量多次加入异山梨醇140g使其溶解、再加入可可粉末0.4g和巧克力香精0.2g，混合均匀，填充入杯，冷却至常温。

实施例7(琼脂量的增减)

在约60ml水中加入琼脂3g、柠檬酸0.24g、无水磷酸氢二钠0.48g和糖精钠0.6g，在90～100℃下加热搅拌几分钟溶解。接着少量多次加入异山梨醇140g使其溶解、再加入可可粉末0.4g和巧克力香精0.2g，混合均匀，填充入杯，冷却至常温。

实施例8(琼脂量的增减)

在约60ml水中加入琼脂7g、柠檬酸0.24g、无水磷酸氢二钠0.48g和糖精钠0.6g，在90～100℃下加热搅拌几分钟、溶解。接着少量多次加入异山梨醇140g使其溶解、再加入可可粉末0.4g和巧克力香精0.2g，混合均匀，填充入杯，冷却至常温。

比较例1(液体制剂)

向异山梨醇70g加入30ml水使其溶解

比较例2(异山梨醇+果胶+添加剂)

在约55ml水中加入果胶1g、柠檬酸4.8g和糖精钠0.6g，在90～100℃下加热搅拌几分钟、溶解。接着少量多次加入异山梨醇140g使其溶解、再加入可可粉末0.4g和巧克力香精0.2g，混合均匀，填充入杯，冷却至常温。

比较例3(异山梨醇+角豆荚胶+黄原胶)

在约60ml水中加入角豆荚胶0.56g、黄原胶0.56g、磷酸氢二钠0.3g和糖精钠0.6g，在90～100℃下加热搅拌几分钟、溶解。接着少量多次加入异山梨醇140g使其溶解、再加入可可粉末0.4g和巧克力香精0.2g，混合均匀，填充入杯，冷却至常温。

比较例4(异山梨醇+葡甘露聚糖+黄原胶)

在约60ml水中加入葡甘露聚糖0.5g、黄原胶0.5g和糖精钠0.6g，在90～100℃下加热搅拌几分钟、溶解。接着少量多次加入异山梨醇140g使其溶解、再加入可可粉末0.4g和巧克力香精0.2g，混合均匀，填充入杯，冷却至常温。

比较例5(异山梨醇+角豆荚胶+黄原胶)

在约55ml水中加入角豆荚胶1.4g、黄原胶1.4g、柠檬酸0.24g、无水磷酸氢二钠0.48g和糖精钠0.6g，在90～100℃下加热搅拌几分钟、溶解。接着少量多次加入异山梨醇140g使其溶解、再加入可可粉末0.4g和巧克力香精0.2g混合均匀，填充入杯，冷却至常温。

比较例6(异山梨醇+结冷胶)

在约60ml水中加入结冷胶0.9g、磷酸氢二钠0.6g、柠檬酸钠1g和糖精钠0.6g，在90～100℃下加热搅拌几分钟、溶解。接着少量多次加入异山梨醇140g使其溶解、再加入可可粉末0.4g和巧克力香精0.2g，混合均匀，填充入杯，冷却至常温。

试验例1(感官检验)

通过五名受试者，评价实施例1、实施例2和比较例1的服用感。这里，受试者将约5g凝胶制剂放入口中，咀嚼数次进行评价。并且，将约5g液体制剂放入口中进行评价。评价是通过将感觉不到苦味情况作为1，将感觉非常苦难以服用作为5的5阶段评价进行的。该试验结果如表1所示。

[表1]

受试者	实施例1	实施例2	比较例1
				A	2	3	5
B	2	3	5
				C	2	3	5
D	2	3	5
				E	2	4	4

由异山梨醇和琼脂制成的凝胶制剂，改善了异山梨醇液体的服用感。通常，相对于味苦物质，可可粉末不添加数十％至数百％时，就不发挥效果，而在实施例1中，作为苦味物质的异山梨醇尽管含有70％的高浓度，但是由于琼脂和可可粉末的相乘效果，明确了少量的可可粉末显示出优异的苦味降低效果。

试验例2(感官试验和凝胶的硬度；琼脂量的影响)

通过6名受试者，比较实施例1、实施例6、实施例7和实施例8的凝胶制剂的服用感，研究添加琼脂量的影响。受试者将凝胶制剂约5g放入口中，咀嚼数次进行评价。由于对于苦味的评价，所有的凝胶制剂苦味都降低，评价标准的设定就很困难，作为相对评价，按苦味少的顺序排序。并且，综合服用难易度通过服用容易作为1、服用难作为5的5阶段评价进行。另外，凝胶的硬度使用里氏硬度计，用一定面积的柱塞，以60mm/min的速度压缩凝胶，测定凝胶断裂时的强度。该试验结果如表2、表3和图1所示。

[表2]

                   相对评价

受试者	实施例1	实施例6	实施例7	实施例8
					A	3	4	2	1
B	4	1	2	3
					C	4	3	2	1
D	3	4	2	1
					E	3	4	2	1
F	3	4	2	1

[表3]

                  综合服用难易度

受试者	实施例1	实施例6	实施例7	实施例8
					A	1	2	3	4
B	2	1	3	4
					C	1	2	3	4
D	2	3	1	4
					E	1	2	3	4
F	2	2	3	4

相对的，实施例6的苦味降低效果少。其原因是由于这个凝胶软、在口中容易崩解，琼脂和可可粉末的相乘效果少。相反，琼脂的添加量多的实施例8的凝胶如图1所示非常硬，调查结果，虽然明确了苦味的降低效果充分，但是服用感非常差。另外，考虑制造时的粘度非常高，大量生产是不可能的。因此，作为琼脂的添加量优选0.3～2w/w％，更优选0.5～1.5w/w％。

试验例3(溶出试验；与其他凝胶化剂的比较)

实施例1和比较例2～比较例6所得到的凝胶制剂的异山梨醇的溶出度，用日本药典溶出试验法桨法进行试验。但是，试液中采用水、日本药典崩解试验法第1液和第2液900ml，桨叶旋转数50rpm。并且，凝胶制剂考虑咀嚼，粉碎至约2mm径的大小、投入。另外，定量利用HPLC法进行。使用琼脂的凝胶制剂和其他的凝胶化制剂制成的凝胶制剂的异山梨醇的溶出度比较，如图2～图4所示，另外，实施例1和各比较例的15分钟后的溶出度归纳如图5所示。

只有使用琼脂作为凝胶化剂的凝胶制剂的实施例1，在水、第1液和第2液的任一试验液中，均显示异山梨醇的迅速溶出，且显示不依赖于机体内环境而迅速溶出。另外，在各比较例中使用的各种凝胶化剂的添加量是一般使用量，由于比较例得到的凝胶制剂的硬度同实施例1是等同或是柔软，本试验不是在对比较例不利的条件下的比较。

试验例4(溶出试验；可可粉末等的影响)

实施例1及实施例2的凝胶制剂的异山梨醇的溶出度试验，通过与试验例3相同的方法进行。试验结果的代表例如图6所示。可可粉末和其它的添加剂，不影响异山梨醇从使用琼脂的凝胶制剂的溶出，实施例1、2中异山梨醇从凝胶制剂都迅速溶出。另外，有关使用其他的凝胶化剂制作的凝胶制剂，可可粉末和其他的添加剂不影响异山梨醇的溶出。

试验例5(溶出试验；琼脂量的影响)

实施例1和实施例6至实施例8的凝胶制剂的异山梨醇的溶出度试验，通过和实施例3同样的方法进行。试验结果如图7～图9所示。琼脂的添加量对异山梨醇从凝胶制剂的溶出没有大的影响，但添加量极多时显示有些溶出延迟。

试验例6(溶出试验；混合凝胶化体系)

实施例1、实施例3至实施例5的凝胶制剂的异山梨醇的溶出度试验，通过和实施例5同样的方法进行。试验结果如图10～图12所示。对于使用琼脂作为凝胶化剂的含有异山梨醇的凝胶制剂，即使进一步添加其他的凝胶化剂，也维持异山梨醇的迅速溶出特性。

附图简单说明

图1是表示含有异山梨醇的凝胶制剂的硬度和琼脂添加量的关系的图。

图2是表示含有异山梨醇的凝胶制剂在《日本药典》崩解试验法第1液(pH1.2)中的溶出试验结果的图。

图3是表示含有异山梨醇的凝胶制剂在水中的溶出试验结果的图。

图4是表示含有异山梨醇的凝胶制剂在《日本药典》崩解试验法第2液(pH6.8)中的溶出试验结果的图。

图5是表示含有异山梨醇的凝胶制剂在各溶出试验液的15分钟后的溶出度的图。

图6是表示可可粉末的添加对含有异山梨醇的凝胶制剂的溶出度的影响的图。

图7是表示琼脂添加量对含有异山梨醇的凝胶制剂在《日本药典》崩解试验法第1液(pH1.2)中的溶出度的影响的图。

图8是表示琼脂添加量对含有异山梨醇的凝胶制剂在水中溶出度的影响的图。

图9是表示琼脂添加量对含有异山梨醇的凝胶制剂在《日本药典》崩解试验法第2液(pH6.8)中的溶出度影响的图。

图10是表示其他凝胶化剂的添加对含有异山梨醇的凝胶制剂在《日本药典》崩解试验法第1液(pH1.2)中的溶出度的影响的图。

图11是表示其他凝胶化剂的添加对含有异山梨醇的凝胶制剂在水中溶出度的影响的图。

图12是表示其他的凝胶化剂的添加对含有异山梨醇的凝胶制剂在《日本药典》崩解试验法第2液(pH6.8)中的溶出度影响的图。

Claims (5)

1.一种含有异山梨醇的凝胶制剂，其特征在于，含有异山梨醇和琼脂。

2.如权利要求1所述的含有异山梨醇的凝胶制剂，还含有可可粉末。

3.如权利要求1或2所述的含有异山梨醇的凝胶制剂，所述琼脂的添加量为凝胶制剂整体的0.3～2w/w％。

4.含有异山梨醇的凝胶制剂的制造方法，其特征在于，至少将琼脂、异山梨醇和水混合，加热溶解后，冷却至常温以下。

5.如权利要求4所述的含有异山梨醇的凝胶制剂的制造方法，其特征在于，添加琼脂、异山梨醇和水的同时，还添加混合可可粉末。

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