CN102552310A - 梅尼埃病治疗药 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种梅尼埃病处理剂，其以糖或糖醇类为有效成分，含有相对于糖或糖醇类为5～50重量％的多糖类，通过消除源于糖或糖醇类的泻下作用，保证迷路积水减轻效果，进而具有增强效果。该处理剂能够以凝胶制剂、粉末剂、颗粒剂等的形态供给。

Description

梅尼埃病治疗药

本申请是申请号为CN200780049682.3(国际申请日为2007年1月10日)、发明名称为“梅尼埃病治疗药”的进入国家阶段的PCT申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及梅尼埃病(Meniere’s disease)治疗药，特别是以糖或糖醇为有效成分，并消除了作为副作用的泻下作用的梅尼埃病治疗药。

背景技术

虽然梅尼埃病的病因尚有很多不清楚的部分，但是根据梅尼埃病患者的剖检例的组织学检验结果，众所周知其病态是迷路积水。一般认为该迷路积水是由于迷路液的产生过剩或吸收障碍等、内耳的水代谢异常而引起迷路液潴留从而形成的，引起耳鸣、听力减退、眩晕、耳塞感等梅尼埃病的特征性症状。因此，可以理解减轻该迷路积水与梅尼埃病治疗相关。

大多数糖和糖醇在给药后呈现渗透压作用，因此一直以来被用作渗透压利尿剂、渗透压泻剂。作为利用渗透压效果而具有脱水作用的药剂，有具有泻下作用的山梨醇、甘露醇等、具有利尿作用的甘露醇、甘油等。在病态为迷路积水的梅尼埃病的治疗中，也认为能够通过该脱水作用减轻积水。即，这些药剂由于在口服给药后产生内外淋巴液的渗透压梯度，因此认为迷路腔的容积减少，产生迷路腔萎陷效果或迷路积水减轻效果。

实际上，作为渗透压利尿剂的糖或糖醇的一部分被用于梅尼埃病的诊断(切替一郎、耳鼻咽喉科学、P174、L34-P175、L2、非专利文献1)，在该检查中，通过作为检查药的渗透压利尿剂，观察到听力改善效果(小松岐笃编、Client 21、P368、右L23-24、非专利文献2)，因此期待治疗效果，并进行了各种尝试。

但是与预想相反，这些尝试全都以失败告终，其原因仍未阐明。如Angelborg C.et al的P201、表1所示，观察到听力改善在半数以上的病例只有甘油(非专利文献3)，对豚鼠口服给予该甘油2.8g/kg，结果在给药后2小时在正常耳内观察到萎陷，但是在第6小时反而观察到轻度积水形成(非专利文献4)。即，观察到组织学上的回跳现象。在为了诊断梅尼埃病而进行的甘油测试中，在给药约2小时后暂时地看到听力的改善后，在6小时后听力反而恶化，产生所谓的“回跳现象”(非专利文献5)，这在组织学上得到证实。现在由于该回跳现象，在日本已经不用甘油作为治疗药。

二十世纪九十年代以后，在各脏器中逐渐确认了水通道的存在。对于具有与肾脏比较相似的组织构造的内耳，进行与内耳液的产生、吸收的机制阐明相关的研究，在内耳中也确认了水通道蛋白(aquaporin)的存在(非专利文献6)。近年来，作为担当内耳的水代谢的机构之一，精氨酸升压素水通道蛋白2(arginine vasopressin-aquaporin 2)系统受到关注(非专利文献7)。

然而，全身给予作为血管升压素II型受体拮抗剂的OPC31260之后，结果没有看到所期待程度的迷路积水减轻效果，反而成为在正常耳内形成迷路积水的结果(非专利文献8)。判断这是由于强大的利尿作用而陷入脱水状态(即，血浆中的作为抗利尿激素(antidiuretic hormone、以下记为ADH)的精氨酸升压素(arginine vasopressin、以下记为AVP)上升的缘故。由此可见，尽管迄今为止进行了许多反复试验，但是仍没有获得能进行临床应用的成果。

在临床上，报告有梅尼埃病患者在急性期AVP上升(非专利文献9)。该结果与认为梅尼埃病容易在应激时发病的疫病学上的事实非常符合。此外，采用微型泵在普莱尔反射(Preyer′s reflex)正常的豚鼠的皮下连续给予AVP1mu/kg/分钟，结果形成明显的迷路积水(非专利文献10)。如下述表1所示，血浆AVP与AVP给予量成比例地上升，在组织学上迷路腔的面积增加(迷路积水的形成)。连续给予AVP1mu/kg时，血清AVP上升到正常人的血浆AVP的数倍(与梅尼埃病急性期的血清AVP大致为相同值)，成为极危险的状态(非专利文献10)。在梅尼埃病治疗时，必须特别留意，以使得AVP不会因应激或脱水等而上升。

[表1]

(发明人等、Hearing Res.2000.非专利论文10)

AVP的给予速度：mU/kg/min

血浆AVP的单位：pg/ml

正常人的血浆AVP浓度的上限为3.5pg/ml。

由原来糖和糖醇被用作渗透压泻剂的情形推测，一次大量口服给药则会在消化器官官产生渗透压梯度，呈现腹泻等胃肠症状。其中产生一般的胃肠药不显示效果的严重腹泻的情况很多。报道有严重腹泻时续发脱水症状，抗利尿激素的AVP也上升到10～15倍(非专利文献11)。如上所述，AVP上升形成迷路积水，因此如果糖或糖醇的止泻不成功，则认为其迷路积水减轻效果被腹泻续发的脱水抵消。因此，在将糖或糖醇用于梅尼埃病治疗时，必须小心注意，以使得不呈现腹泻等消化器官症状。

在专利文献1中，记载有以作为四碳糖的赤藓糖醇单独作为有效成分的梅尼埃病治疗药。赤藓糖醇在风味方面优异，但是有报道在短时间内大量摄入将赤藓糖醇作为低卡路里甜味料而添加的运动饮料会呈现暂时性的剧烈腹泻，因此认为不实现止泻就无法期待梅尼埃病的治疗效果。

现在，作为梅尼埃病治疗药被临床应用的糖醇是异山梨醇(1，2:3，6-二脱水-D-山梨醇)，在临床上泻下作用较弱，但是具有独特的苦味，由于该苦味在口腔内长时间残存，而且一次服用量在30ml以上，且需要一天服用3次，服用量大，因此对服用感觉困难的患者很多，还有中断服用的例子。进而，剂型是液体，因此从卫生上的问题出发，由于必须携带500ml装的瓶子，因此不便。

此外，作为三碳糖的甘油口服给药后在约2小时内呈现效果，与此相比，作为六碳糖的异山梨醇到呈现作用需要约6小时(非专利文献12)。

专利文献1：特开平11-180863

非专利文献1：切替一郎、耳鼻咽喉科学

非专利文献2：小松岐笃编、Client 21、

非专利文献3：Angelborg，C.et al.：Hyperosmotic solutions andhearing in Meniere’s disease.Am.J.Otol.3：200-2(1982)

非专利文献4：Takeda，T.et al.：The rebound phenomenon ofglycerol-induced changes in the endolymphatic space.Acta Otolaryngol.119：341-4(1999)

非专利文献5：Matsubara，H.et al.：Rebound phenomenon in glyceroltest.Acta Otolaryngol.Suppl.419：115-22(1984)

非专利文献6：Sawada，S.et al.：Aquaporin-1(AQP1)is expressedin the stria vascularis of rat cochlea.Hear.Res.181：15-9(2003)

非专利文献7：Sawada，S.et al.：Aquaporin-2 regulation byvasopressin in the rat inner ear.Neuroreport.13：1127-9(2002)

非专利文献8：Takeda，T.：The effects of V2 antagonist(OPC-31260)on endolymphatic hydrops.Hear.Res.183：9-18(2003)

非专利文献9：Takeda，T.et al.：Antidiuretic hormone(ADH)andendolymphatic hydrops.Acta Otolaryngol.Suppl.519：219-22(1995)

非专利文献10：Takeda，T.et al.：Endolymphatic hydrops induced bychronic administration of vasopressin.Hear.Res.140：1-6(2000)

非专利文献11：Safwate A.et al.：Renin-aldosterone system andarginine vasopressin in diarrhoeic calves.Br.Vet.J.147：533-7(1991)

非专利文献12：Kakigi，A.et al.：Time course of dehydratic effects ofisosorbide on experimentally induced endolymphatic hydrops in guinea pigs.ORL J.Otorhinolaryngol.Relat.Spec.66：291-296(2004)

发明内容

本发明要解决的技术问题

如上所述，以糖或糖醇为有效成分的以往的梅尼埃病治疗药到减轻效果呈现需要长时间、产生回跳现象。此外，在治疗中，由于口服给药大量(一次量20～30g)，一天3次，且经过两周左右，所以呈现程度差，看到特有的泻下作用，腹泻也暂时性地不停。因此，容易续发脱水，结果必然导致血浆AVP上升，要获得确实的治疗效果，必须添加具有止泻作用的药物来抑制血浆AVP上升。然而，尽管糖或糖醇导致的腹泻症状不是给予便秘等的原本泻剂的状态，但是存在必须持续且大量地摄取糖或糖醇的状况，因此是在不断持续给予成为泻剂的糖类、另一方面必须实现止泻的特殊状况的情况下产生的，所以难以期待利用通常使用的止泻药、整肠药进行改善。

作为伴随着大量给药的副作用，除了腹泻之外，已知有腹部的腹胀感、腹鸣感(ゴロゴロ感)等消化器官症状。虽然没有被作用机制限定，但是这是由于如下原因而产生的，即，所给予的糖质以未消化的状态直接从小肠输送到大肠，在大肠微生物的作用下进行发酵，生成丁酸、丙酸等短链脂肪酸，该短链脂肪酸刺激肠粘膜而促进蠕动运动。此外，这是由于同时生成的二氧化碳、氢、甲烷等肠内气体的产生增多而产生的，由于糖质自身而产生的，因此与上述相同，采用通常的整肠剂无法解决。

进而，由于是大量给药，因此需要服用的容易性和携带方便。

因此，本发明要解决的课题在于，提供一种以糖或糖醇为有效成分并不显示泻下作用等消化器官症状的或者该症状得到缓和的梅尼埃病治疗药，进而提供一种服用和携带容易的梅尼埃病治疗药，尤其是一种能迅速发挥效果的梅尼埃病治疗药。

用于解决技术问题的手段

本发明人为了解决上述课题进行了精心研究，结果发现，通过在单糖类、寡糖类或它们的糖醇类中配合一定范围量的多糖类，就能使泻下作用等消化器官症状消失。此外还发现，通过制成凝胶、粉体或颗粒状制剂，能够将容量和重量都显著减少到例如约二分之一的量。本发明是基于这些见解而完成的。

即，本发明提供一种梅尼埃病治疗药，其中，含有(a)选自单糖类和寡糖类以及它们的糖醇类中的至少一种、和(b)选自多糖类中的至少一种，相对于(a)成分100重量份，(b)成分约为2～50重量份。

此外，就另外的方式而言，本发明提供一种梅尼埃病治疗剂，其是凝胶制剂的形状，其中，含有(a)选自单糖类和寡糖类以及它们的糖醇类中的至少一种、和(b)选自多糖类中的至少一种，相对于(a)成分100重量份，(b)成分约为2～50重量份。

进而，就另外的方式而言，本发明提供一种凝胶制剂的制造方法，包括如下工序：在(a)选自单糖类和寡糖类以及它们的糖醇类中的至少一种100重量份、和(b)选自多糖类中的至少一种约2～50重量份中添加水并进行混合的工序，其中，相对于(a)成分和(b)成分的总量100重量份，水的使用量约为10～55重量份。

进而，就另外的方式而言，本发明提供在梅尼埃病的处理用药剂的制造中，以特定比例使用(a)选自单糖类和寡糖类以及它们的糖醇类中的至少一种、和(b)选自多糖类中的至少一种，即，以相对于(a)成分100重量份(b)成分为约2～50重量份的比例进行使用。

进而，就另外的方式而言，本发明提供一种梅尼埃病的处置方法，其中包括对梅尼埃病患者给予在治疗上为有效量的上述治疗药。

发明效果

本发明的梅尼埃病治疗药通过在单糖类、寡糖类或/和它们的糖醇类(以下称为“糖或/和糖醇类”)中以一定范围的量配合多糖类，可以使以起因于糖或/和糖醇类的腹泻等消化器官症状为主要症状的副作用减轻或者消失，可以有效且可靠地实现梅尼埃病治疗目标即减轻迷路积水。此外，可以减轻或防止回跳现象，进而，与仅给予糖或/和糖醇类时相比，可以缩短直至效果呈现的时间。

就另外的方式而言，由于该配合物可以通过制成凝胶剂来压缩容量，因此容易保存、携带、服用，进而，将凝胶剂干燥后，通过粉碎、造粒等制成粉末剂、颗粒剂等任意制剂，则保存、携带、服用就更加方便。粉末剂或颗粒剂等干燥制剂如果在服用时添加少量的水，就可以直接形成容易服用的凝胶剂(胶状)。

附图说明

图1：是关于给予赤藓糖醇带来的减轻的经时变化，用散点图和回归直线表示实施例2：第1组的手术侧的膜伸展率(IR-L)与面积增加率(IR-S)的关系的图。

图2：是关于因多糖类(果胶)的添加量带来的差异，用散点图和回归直线表示用于观察实施例2：第2组的2-1：由于果胶添加量的不同因而在手术侧的减轻效果上出现怎样的差别的、膜伸展率(IR-L)与面积增加率(IR-S)在的关系的图。

图3：是关于添加多糖类(果胶0.5g/kg)后的经时变化，用散点图和回归直线表示实施例2：第2组的2-2：第8组(添加果胶0.5g/kg，3小时后)在手术侧观察到减轻效果的经时变化的图。

图4：是表示单独给予木糖醇的组和添加黄原胶作为多糖类的组的膜变化和面积变化的图。

图5：是表示单独给予异山梨醇的组和添加海藻酸钠作为多糖类的组的膜变化和面积变化的图。

图6：是表示单独给予异山梨醇的组和添加琼脂作为多糖类的组的膜变化和面积变化的图。

图7：是表示单独给予甘油的组和添加羧甲基纤维素钠作为多糖类的组的膜变化和面积变化的图。

图8：是表示单独给予木糖的组和添加黄原胶作为多糖类的组的膜变化和面积变化的图。

图9：是用于观察本开发品和以往品在手术侧的减轻效果的差别，表示膜的伸展率与面积变化率之间关系的图。

图10：是表示在赤藓糖醇中添加了聚乙烯吡咯烷酮(增粘剂)的组与赤藓糖醇单独的组的手术侧的膜变化与面积变化之间的关系的图。

图11：是参考例：将仅给予果胶的组的膜变化和面积变化与对照组(蒸馏水)相比较而得的图。

具体实施方式

本发明的梅尼埃病治疗药具有如下特征：以一定比例含有(a)选自单糖类和寡糖类以及它们的糖醇类中的至少一种、和(b)选自多糖类中的至少一种作为必需成分。

在本说明书中，用语“单糖类”、“寡糖类”、“多糖类”和“糖醇类”分别具有在该技术领域中通常理解的意思[例如，参照Kirk-Othmer：Encyclopedia of Chemical Technology，4th Ed.Vol.4，page912(1992年)；共立出版《化学大辞典》缩印版、4卷807页、5卷662页、762页、6卷306页、308页、369页(1984年)]。例如，“单糖类”、“寡糖类”和“多糖类”分别可以理解成是指作为不会被水解进一步分解的分子的烃、通过水解获得一定的少数个(例如2～10个)单糖分子的烃、以及通过水解获得不定的多个(例如至少35个)单糖分子的烃。寡糖类优选为二糖类。此外，“糖醇类”可以理解为是指相当于将糖类的醛基和酮基还原而分别形成伯醇基和仲醇基的多元醇。

在本发明中，作为(a)成分使用的单糖类和寡糖类以及它们的糖醇类中优选的是，可以举出例如甘油、赤藓糖醇、木糖醇、木糖、山梨醇、异山梨醇、麦芽糖醇、乳糖醇、甘露醇等，作为特别优选的可以举出赤藓糖醇、木糖醇和异山梨醇。此外，作为(b)成分使用的多糖类中优选的是，可以举出例如果胶、黄原胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、刺槐豆胶、刺云实胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、琼脂、角叉菜聚糖等，特别优选的是果胶、黄原胶、海藻酸钠和羧甲基纤维素钠。任何情况都可以使用一种或更多种。

作为(b)成分的多糖类相对于作为(a)成分的单糖类、寡糖类或/和它们的糖醇类的比例(重量比)为约100∶2～2∶50，优选约100∶5～50，特别优选约100∶10～40。超出该范围时，难以充分达成多糖类带来的泻下效果。

相对于(a)成分和(b)成分的混合物总量添加约10～55重量％、优选约15～50重量％的纯水，在常温或根据需要在加热下进行混合，则混合物凝胶化而成为胶状。纯水的量如果少于约10重量％则粘度过高，此外，超过约55重量％时变得过稀而无法获得良好的凝胶，因此不优选。

将该凝胶剂干燥、粉碎就获得粉末剂。此外，采用挤出造粒等的方法对上述混合物进行造粒、干燥后进行造粒，由此获得颗粒剂。

干燥、粉碎和造粒可以使用任何惯用的方法。

制剂化时，根据需要，除了有效成分之外，还可以配合医药上能允许的担体、赋形剂、稀释剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、香味·着色剂等。

除此之外，只要无损本发明的目的，也可以适当配合除了糖或糖醇类以外的其他药效成分，例如干燥氢氧化铝凝胶、天然硅酸铝或沉淀碳酸钙之类的具有抗酸作用和/或整肠作用的药物、交感神经β激动剂、血管扩张药或脑循环改善药之类的具有内耳循环改善作用的药物、利尿剂之类的谋求减轻迷路积水的药物、镇静剂或自律神经调节剂之类的谋求镇静或抗吐的药物等的一种以上。

糖或糖醇在治疗上的有效量能根据待处理病患的病态以及对象的年龄、性别和一般的健康状态等各种要因而变化，例如成人每天约0.5～3.0g/kg，优选0.8～1.5g/kg，将其分成1次或多次给药，例如分成3次给药。

本发明的梅尼埃病治疗药，可以直接服用将糖或糖醇类与多糖类混合而得到的凝胶剂，此外，也可以服用由凝胶剂采用规定方法进行制剂化而得到的粉末剂或颗粒剂。

由凝胶剂得到的粉末剂或颗粒剂，与糖或糖醇类原粉末相比容量显著减少例如约50％、优选例如约60％以上，因此在保存、携带上有利，对于患者来说服用的负担得到减轻。

此外，在服用时只要向粉末剂或颗粒剂中添加约10～55重量％的水，就可以再凝胶化而形成一块胶状，因此服用变得更加容易。

根据本发明得到的凝胶剂，由于相对于糖或糖醇类原粉末的饱和水溶液其容量激减到约三分之一，因此与以往的液状制剂比较在服用上极为有利。

以下，示出实施例和比较例详细说明本发明，但本发明并不限于这些。在制定实验计划时，考虑到通过实验动物和所排出粪便的观察、视诊和触诊能够充分判断，且考虑到被称为动物保护的社会情况，努力避免对大量动物剖腹(屠杀)。应说明的是，为了避免反复给药带来的影响，给予了糖或糖醇的动物仅利用一次就不用了。

以下的实施例和比较例的表中的缩写具有如下意思：

Ery：赤藓糖醇

IB：异山梨醇

P：果胶

XG：黄原胶

Al：海藻酸钠甘油

Gly：甘油

CMC：羧甲基纤维素钠

PVP：聚乙烯吡咯烷酮

GG：瓜尔胶

AG：阿拉伯胶

此外，粪便的状态(即，硬度、形状和肠内的粪便的间隔)的判定基准如表2所示。

[表2]

对给予了蒸馏水的组的粪便的硬度和形状评价为“正常便”，评价分为3；将形状为正常、但用手指按压时比较容易变形的评价为“稍软便”，评价分为2；将形状已经变形的评价为“软便”，评价分为1；将没有形状的评价为“泥状便”，评价分为0。根据饲料的形状无水样便，泥状便相当于人的水样便和泥状便。

另外，剖腹进行详细研究，结果在直肠部分形成2～3cm的粪便时，排出到体外的粪便具有软便程度的硬度，因此判定止泻成功，但实际上也有肠管内填满无形的泥状便的例子。泥状便由于含有大量的水分，因此腹部的压力增高，引起腹胀感。此外，对于在肠管内形成有粪便的动物，也有如下例子：打开肠管时，在间隔大大拉开的部分通过穿刺等能够确认气体产生。可以假设气体产生的例子有很多，认为大概会协同地使腹胀感恶化，推定具有令人不快的症状。因此，不仅粪便的硬度，而且粪便的大小及表面的光滑度，粪便的量等也给予注意地进行评价。

实施例1

研究糖或糖醇类导致的腹泻及其解决方法。糖或糖醇类中，在作为四碳糖的赤藓糖醇、作为五碳糖的木糖醇、木糖、作为六碳糖的异山梨醇等中添加多糖类等，对豚鼠口服给药，到给药后6小时为止观察粪便。

对象和方法)将体重280～320g、显示正常粪便的豚鼠分成4组，对第1-a组口服给予仅木糖醇[比较例1]、木糖醇和黄原胶或果胶，对第1-b组口服给予仅木糖[比较例2]、木糖和黄原胶或果胶，对第1-c组口服给予仅赤藓糖醇[比较例3]、赤藓糖醇和果胶、赤藓糖醇和黄原胶、赤藓糖醇和果胶以及天然硅酸铝凝胶或碳酸钙。第1-d组口服给予仅异山梨醇[比较例4]，异山梨醇和黄原胶或果胶。

给予的糖或糖醇类和多糖类的量如表3、表4、表5所示。给予药剂溶解于蒸馏水中，任何情况下水溶液的一次给予量都是8ml/kg。

粪便的观察在给予6小时后进行，将症状变得越来越严重的时刻的粪便的硬度和形状判定作糖或糖醇导致的症状，将其结果记载于表3、表4、表5。

[表3]

[表4]

A1：天然硅酸铝0.17g/kg

A2：天然硅酸铝0.35g/kg

A3：天然硅酸铝0.7g/kg

C1：碳酸钙50mg/kg

C2：碳酸钙100mg/kg

[表5]

[表6]

实施例1的结果如下。

1-a)给予木糖醇的情况

给予前，将显示正常粪便的豚鼠45只分成9组，每组5只，如表3所示地口服给予木糖醇等的水溶液。

甲)仅给予木糖醇时给予量带来的影响[比较例1]

虽然木糖醇1.4g/kg不引起腹泻，但是2.1g/kg给予组在3小时后用手指按压时粪便容易变形的程度的软便的动物为1只。以2.8g/kg给予后1小时内未见异常，但是给予2小时后所有的动物都出现不同程度的差别，出现明显的腹泻症状。给予3～4小时后症状变重，超过半数的动物成为泥状便，但6小时后大致恢复成正常便。

乙)在木糖醇中添加黄原胶

在木糖醇2.8g/kg中分别添加黄原胶0.12g/kg、0.2g/kg、0.3g/kg并口服给予，结果直到第2小时也几乎看不到异常的粪便，但在3～4小时后出现症状。将该时刻的粪便的评价示于表3中。随着黄原胶的量增加，粪便显示正常便的豚鼠增多，0.3g/kg的组中在观察时间内未见软便。

丙)在木糖醇中添加果胶

在木糖醇2.8g/kg中分别添加果胶0.25g/kg、0.35g/kg并口服给予，0.2g/kg的组中粪便从第2小时开始显示软化倾向，在第3～4小时达到顶峰。0.3g/kg的组中未见软便。

1-b)给予木糖的情况

将显示正常粪便的豚鼠16只如表3所示地分成3组。在仅给予木糖2.8g/kg的5只豚鼠中4只呈现泥状便或软便，在向木糖中添加了黄原胶0.2g/kg或果胶0.3g/kg的组中，除了1只粪便稍软之外都是正常便，未见软便，粪便的硬度与比较例2相比有显著性差异(都是P＜0.01、曼-惠特尼检验)。腹泻持续的期间，在腹部触摸到轻度或中等程度的腹胀，触摸到气体的轻微移动。

1-c)给予赤藓糖醇的情况

给予前，将显示正常粪便的豚鼠75只分成15组，每组5只，如表4所示地口服给予赤藓糖醇溶液和添加物。

甲)仅给予赤藓糖醇2.8g/kg的情况[比较例2]

3小时后全部动物都成为泥状便，6小时后3只持续泥状便。

乙)在赤藓糖醇中添加果胶

在赤藓糖醇2.8g/kg中分别添加果胶0.1g/kg、0.3g/kg、0.5g/kg、1.0g/kg、1.5g/kg并口服给予。添加0.5g时超过半数粪便显示正常，添加1.5g/kg时，判定粪便比正常稍硬。

丙)在赤藓糖醇中添加果胶、天然硅酸铝、碳酸钙

如表4所示地在赤藓糖醇2.8g/kg中添加果胶0.5g/kg和天然硅酸铝(Adsorbin)0.17g/kg时，在赤藓糖醇2.8g/kg中添加果胶0.5g/kg和天然硅酸铝0.17g/kg以及碳酸钙50mg/kg时，几乎所有的动物都为正常的粪便。

结果与单独给予赤藓糖醇的情况差别没有显著性意义，未见因添加以往的整肠剂而导致的优选协同效果(曼-惠特尼检验)。

丁)在赤藓糖醇中添加黄原胶

在赤藓糖醇2.8g/kg中分别添加黄原胶0.05g/kg也不见止泻效果，但是添加0.1g/kg时就会不见软便，在0.15g/kg的组中，5只中有4只成为正常便(都是P＜0.01、曼-惠特尼检验)。

戊)在赤藓糖醇中添加天然硅酸铝、碳酸钙

如表4所示地在赤藓糖醇2.8g/kg中添加以往的整肠剂天然硅酸铝(Adsorbin)0.17g/kg、2倍量的0.35g/kg、4倍量的0.7g/kg和/或碳酸钙50mg/kg、2倍量的100mg/kg时，未见止泻效果(曼-惠特尼检验)。

1-d)给予异山梨醇的情况

给予前，将显示正常粪便的豚鼠61只如表5所示地分成12组，仅口服给予异山梨醇的水溶液、或者在其中添加了木糖醇等而成的水溶液。

甲)仅给予异山梨醇时给予量带来的影响[比较例4]

异山梨醇1.4g/kg的组中仅有1只成为稍软的粪便。2.1g/kg给予组在3小时后用手指按压时粪便容易变形的程度的软便的动物为2只，稍软便的动物为2只。以2.8g/kg给予后1小时内未见异常，但是给予2小时后大部分的动物都开始出现腹泻症状，给予3～4小时症状变重，但6小时后大致恢复成正常便。

乙)在异山梨醇中添加黄原胶

在异山梨醇2.8g/kg中分别添加黄原胶0.05g/kg(1.8重量％)、0.15g/kg(5.4重量％)并口服给予，结果直到第2小时也几乎看不到异常粪便，但在3～4小时后出现腹泻症状。将该时刻的粪便的评价示于表5中。随着黄原胶的量增加，粪便显示正常便的豚鼠增多，0.15g/kg的组中在观察时间内未见软便。

丙)在异山梨醇中添加果胶

在异山梨醇2.8g/kg中分别添加果胶0.15g/kg、0.3g/kg并口服给予时，几乎未出现腹泻症状。在0.15g/kg的组中未见软便，在0.3g/kg的组中在经过观察中全部动物为正常便。

1-e)给予麦芽糖醇的情况

将显示正常粪便的豚鼠38只如表6所示地分成9组，仅口服给予麦芽糖醇的水溶液、或者在其中添加了黄原胶或瓜尔胶而成的水溶液。

甲)仅给予麦芽糖醇的情况

给予二糖类麦芽糖醇2.8g/kg的组中全部动物成为泥状便。

腹泻的过程与给予单糖类或其醇类(给予后在第3小时达到腹泻的顶峰)相比较，腹泻的症状有所延迟，从第3小时粪便开始软化，4小时内全部动物的粪便都软化，其中5只成为泥状便。在第5小时全部6只都成为泥状便，持续到第12小时。从超过第18小时开始一点点地看到恢复倾向，在24小时后半数恢复成正常便。

从超过第5小时开始，随着时间的经过，在腹部施加压力时看到动物呈现痛苦的模样，有放屁。腹部从外部诊视也可以确认腹胀的样子。

乙)在麦芽糖醇中添加黄原胶的情况

在麦芽糖醇2.8g/kg中分别添加黄原胶0.07g/kg、0.14g/kg、0.28g/kg、0.56g/kg、1.12g/kg并口服给予。

在给予黄原胶0.07g/kg的组中，多糖类带来的止泻效果几乎看不到。在给予0.14g/kg的组中，从第3小时粪便开始软化，症状恶化，在第5小时2只成为泥状便，剩余的2只成为软便。该状态在12小时后仍持续，在18小时后看到有所恢复，在24小时后全部动物恢复正常便。未见黄原胶的腹泻防止效果(无显著性差异，曼-惠特尼检验)。

在给予黄原胶0.28g/kg的组中，与给予0.14g/kg的组相同，从第3小时开始看到粪便软化，6小时后没有显示正常便的豚鼠。其中，软便的为1只，12小时后显示正常便的为半数，24小时后全部动物恢复正常。黄原胶带来的腹泻防止效果不充分。

两组通过腹部的诊视都看到腹部的腹胀，在触诊中确认气体的产生，看到动物呈现痛苦的模样。

在给予黄原胶0.56g/kg(20重量％)、1.12g/kg(40重量％)的两组中，6小时后半数动物成为稍软的粪便，然后直到第18小时为止都持续同样的状态，但是在24小时后全部动物的粪便硬度都恢复正常。确认黄原胶导致的腹泻防止效果(两组都是P＜0.05、曼-惠特尼检验)，粪便的量从第5小时开始锐减，在9～15小时之间减少到通常的三分之一以下。

丙)在麦芽糖醇中添加瓜尔胶(GG)的情况

在麦芽糖醇2.8g/kg中添加GG 0.28g/kg、0.56g/kg、1.12g/kg并口服给药。

在给予GG 0.28g/kg(10重量％)的组中，从第2小时开始看到粪便发生软化，4小时后除了1只为软便之外都成为泥状便。在第5小时全部动物都成为泥状便，持续到第12小时。第18小时也有4只为软便，但在第24小时恢复正常。与XG相比，腹泻防止效果差。通过腹部的视诊确认腹部的腹胀，通过触诊确认气体的产生、移动。

在给予GG 0.56g/kg(20重量％)的组中，从第3小时开始看到粪便发生软化，5～6小时后正常便为1只、稍软便、软便为1只，腹泻达到顶峰。粪便的大小、形状除了1只为正常便之外都小、且不规则，量减到约二分之一。通过腹部的视诊确认腹部的腹胀，通过触诊确认气体的产生、移动。与添加XG相同量的情况相比，腹泻防止效果差，但粪便的量比XG有所增加，减少到通常的约二分之一，腹部的腹胀也轻。

在给予GG 1.12g/kg(40重量％)的组中，从第3小时开始粪便变少，形状也小，变得不规则。5小时后粪便稍微软化。半数的动物成为稍软便，然后直到第18小时都持续同样的状态，但24小时后全部动物的粪便硬度都恢复正常。确认XG带来的腹泻防止效果(两组都是P＜0.05、曼-惠特尼检验)。消化器官症状随着GG添加量的增加成比例地变重。通过触诊确认气体的产生，通过用手指轻压可以听到并接触到气体在肠管内的移动，对腹部施加强压时，动物激烈鸣叫，显示出痛苦的模样。与添加等量的XG的情况相比，腹泻防止效果差，但粪便的量为通常的约二分之一，比XG的多。腹部的腹胀为相同程度，但触诊的痛苦减轻。

二糖类的麦芽糖醇与单糖类大为不同的是：腹泻的呈现比单糖类迟，为约第4～5小时之后，顶峰持续约12小时，其间，肠内异常发酵严重。添加比较大量的黄原胶或瓜尔胶时，虽然可以实现止泻，但是肠内异常发酵产生等，经过与单糖类不同。粪便硬度的经时变化(4只的平均值)示于表7。

[表7]

此外，也对其他的糖或糖醇类与多糖类的组合所带来的泻下作用进行了研究。

[甘露醇和羧甲基纤维素钠]

将显示正常粪便的豚鼠8只分成2组，如下所示地进行药物给予，在其后6小时观察粪便。将结果示于表8。

[表8]

甘露醇导致的腹泻通过添加约7.1重量％的CMC而有显著意义地减轻(两组都是P＜0.05、曼-惠特尼检验)。通过视诊和触诊，都没有确认腹部的腹胀，推定消化器官症状减轻。

[山梨醇和羟丙基纤维素]

将显示正常粪便的豚鼠8只分成2组，如下所示地进行药物给予，在其后6小时观察粪便，将结果示于表9。

[表9]

添加CMC(羧甲基纤维素钠)0.05g/kg并使HPC悬浮。

山梨醇导致的腹泻通过添加约5.4重量％的羟丙基纤维素(用约0.18重量％的羧甲基纤维素悬浮)，有显著意义地减轻(P＜0.05、曼-惠特尼检验)。通过视诊和触诊，都没有确认腹部的腹胀，推定消化器官症状减轻。

[山梨醇和瓜尔胶(Sigma公司)]

将显示正常粪便的豚鼠10只分成2组，如下所示地进行药物给予，在其后6小时观察粪便，将结果示于表10。

[表10]

添加瓜尔胶10重量％，2只为正常便，2只为稍软便，基本成功地使山梨醇导致的腹泻止泻(P＜0.05、曼-惠特尼检验)。但是，给予后第3～4小时，粪便的量减少到三分之一左右，通过视诊、触诊，确认在腹部有轻度的腹胀感，用手指压迫腹部时，触摸到气体的产生和移动。压迫下腹部时，一点点地排泄出形状不规则、量为通常的二分之一以下的小粪便。

[赤藓糖醇和阿拉伯胶(Sigma公司)]

将显示正常粪便的豚鼠10只分成2组，如下所示地进行药物给予，在其后6小时观察粪便，将结果示于表11，与E3H组比较研究。

[表11]

即使添加阿拉伯胶20重量％，也无法使山梨醇导致的腹泻止泻(无显著性差异)。添加给予40重量％后，腹泻有所减轻(P＜0.01、曼-惠特尼检验)，但希望进一步确实的止泻。两组都在第3～4小时，粪便的量减少到三分之一左右，通过视诊、触诊，确认在腹部的腹胀感，用手指压迫腹部时，触摸到气体的产生和移动，仅少量地排泄泥状便，推测为不舒服的状态。

[赤藓糖醇和瓜尔胶(Sigma公司)]

将显示正常粪便的豚鼠15只分成2组，如下所示地进行药物给予，在其后6小时观察粪便，将结果示于表12，与E3H组比较研究。

[表12]

添加瓜尔胶20重量％，2只为正常便，2只为稍软便，基本成功地止泻(P＜0.01、曼-惠特尼检验)。但是，在给予后第3～4小时，粪便的量减少到三分之一左右，通过视诊、触诊，确认腹部的腹胀感，用手指压迫腹部时，触摸到气体的产生和移动。压迫下腹部时，一点点地排泄出形状不规则、量为通常的二分之一以下的小粪便，推测为不舒服的状态。

由以上结果判断，通过口服给予糖或糖醇类会产生腹泻症状，该腹泻在给予后3～4小时达到峰顶，但在第6小时显示有所恢复的倾向，通过添加多糖类，糖或糖醇类的泻下作用得到减轻，止泻效果与添加量成比例地增高。看到通过添加具有抗酸作用、整肠作用的药物而作用变得更加确实的倾向，但没有明显的协同效果，没有看到相反的阻碍效果。这在其他多糖类、例如海藻酸钠等中也观察到同样的效果。

实施例2

为了评价糖或糖醇类的迷路积水减轻效果，如下所述，进行3系列的试验。首先，仅在豚鼠的左侧实施迷路囊闭锁手术，制作“实验性迷路积水模型动物”。迷路囊的闭锁通过用双极性电凝器(bipolarelectrocoagulator)烧结迷路囊的骨外部分来进行。通过烧灼对吸收迷路液发挥重要作用的迷路囊，造成迷路液的吸收障碍，形成实验性迷路积水。该积水进行性地形成，其大小在约2周或1个月之后大致一定，持续数月。手术方式的详细与已经报道(非专利文献8)的相同。

一个月后，分成三组，即第2-1组(第1～6组)60只、第2-2组(第7～10组)40只、第2-3组(第11～20组)66只。对第2-1组仅给予糖或糖醇类[比较例5]，对第2-2组口服给予在糖或糖醇类中添加多糖类而成的药剂。对第2-3组改成糖或糖醇类、与多糖类的组合，口服给予。动物在设定的时间经过后，进行灌流固定，以胃肠症状为主观察、研究手术侧(左侧)的耳蜗的组织学变化，特别是迷路积水减轻效果。

对于胃肠症状而言，对于灌流固定时大肠、结肠、直肠的状态、粪便的形成状况，对以下两点特别观察，并采用表2的基准判定，所述两点是1)粪便的硬度和形状、2)具有形状的粪便所形成的长度和粪便的间隔以及排列状态。在直肠、结肠内正常便所形成的长度以肛门为起点计测，并且观察粪便的间隔是否一定。

灌流固定后，摘出侧头骨，用三氯乙酸脱钙，用醇类脱水，进行石蜡-棉胶的二重包埋。对通过切片得到的耳蜗轴切片进行苏木精伊红染色，用光学显微镜主要以手术侧(左侧)为中心进行耳蜗组织的观察，观察、计测前庭膜的长度和迷路腔的面积变化。

每次旋转都计测前庭膜的伸展和迷路腔的容积变化，将其结果用下述的计算式进行积分，对每个耳蜗组织求出膜的伸展率、迷路囊的面积增加率。在手术侧即左侧，根据迷路腔的容积变化，评价迷路积水的减轻效果。

组织制作法、计测法、评价法的详细情况与已经报道的(非专利文献8)相同。

前庭膜的伸展率(IR-L)＝100×∑(Lx-L*x)/∑L*x(x：第1、第2、第3、第4旋转)

迷路腔(scala media)的截面面积的增加率(IR-S)＝100×∑(Sx-S*x)/∑S*x(x：第1、第2、第3、第4旋转)

(1)第2-1组：仅给予赤藓糖醇的情况(比较例4)

将豚鼠60只分成6组，每组10只，对各组如下所示地进行药物的给予。赤藓糖醇水溶液的一次给予量调整到8ml/kg。

[表13]

组	给予药剂	灌流(给予后)
			第1组：对照组	蒸馏水	3小时后
第2组：E1H组	Ery 2.8g/kg	1小时后
			第3组：E2H组	Ery 2.8g/kg	2小时后
第4组：E3H组	Ery 2.8g/kg	3小时后
			第5组：E6H组	Ery 2.8g/kg	6小时后
第6组：E12H组	Ery 2.8g/kg	12小时后

A)对胃肠症状的研究

将结果示于表14。

[表14]

Ery：赤藓糖醇2.8g/kg

粪便的硬度是在灌流时判定的。

甲)粪便硬度的判定

对照组都是正常便。E1H、E2H组在直肠附近形成正常的粪便，但逐渐向软便转变。E3H、E6H组都是泥状便。E6H组的5只中有1只确认泥状便稍微减轻，但没有形成形状。E12H组中全部动物几乎都形成正常硬度的粪便。

乙)具有形状的粪便所形成的长度和粪便的间隔以及排列状态

对照组为55.0±8.8cm，粪便的大小一定，其间隔也一定；E1H组中一部分为软便，大小不规则，间隔也变得零散等，为不定，粪便所形成的长度为22.8±6.9cm。E3H-E6H组中有局部接近软便的部分，肠内几乎被泥状便填满，粪便的形成为0cm。给予12小时后的E12H组中，形成66.0±12.1cm的呈现大体一定形状的粪便。粪便的间隔在对照组中通常为约0.7～1cm，在E12H组的一部分动物中也有粪便间隔为8～10cm的地方，为不规则，在粪便间隔拉开的地方通过穿刺确认气体的产生。

由上述判断，给予赤藓糖醇导致的腹泻在2～3小时内变得严重，6小时后还持续，但12小时后大致恢复正常。

B)迷路积水减轻效果

手术侧的膜的伸展与面积增加的关联

将手术侧的膜的伸展率(IR-L)、面积增加率(IR-S)的平均±标准偏差示于表15。另外，对照组也计测未实施闭锁手术的右侧(对照侧)，将未实施闭锁手术的、即无处理的前庭膜的伸展率、迷路腔的面积增加率一并示于表14中。

[表15]

在对照组的对照侧未见积水的形成。在手术侧，采用闭锁手术的实验性积水的形成程度从几％到一百几十％，偏差很大，通过比较膜的伸展率、面积增加率的平均±标准偏差，难以对赤藓糖醇的效果、其经时变化等进行研究。

图1表示对于通过给予赤藓糖醇获得的减轻的经时变化，以横轴为膜的伸展率(IR-L)、以纵轴为面积增加率(IR-S)，每个动物组手术侧的2变量的散点图和回归直线。○：IR-S(蒸馏水)vs IR-L(蒸馏水)，□：IR-S(1小时)vs IR-L(1小时)，(左半边为白、右半边为黑的圆)：IR-S(2小时)vs IR-L(2小时)，●：IR-S(3小时)vs IR-L(3小时)，×：IR-S(6小时)vs IR-L(6小时)，■：IR-S(12小时)vs IR-L(12小时)。由于各组的回归直线几乎没有差别，因此可知仅给予赤藓糖醇的情况并未见减轻效果。迷路积水产生时，迷路腔的体积增加，前庭膜伸展。由图1推测，在给予蒸馏水的对照组手术侧，在这两者之间存在统计学上的一次相关。回归直线为IR-S(蒸馏水)＝4.011+1.212*IR-L(蒸馏水)，R2＝0.987；IR-S(1小时)＝5.409+1.1*IR-L(1小时)，R2＝0.903；IR-S(2小时)＝1.125+0.992*IR-L(2小时)，R2＝0.98；IR-S(3小时)＝2.407+1.309*IR-L(3小时)，R2＝0.974；IR-S(6小时)＝7.36+1.147*IR-L(6小时)，R2＝0.895；IR-S(12小时)＝8.089+1.152*IR-L(12小时)，R2＝0.918。通过给予药剂而发生积水的减轻时，尽管膜伸展，但是迷路腔的面积增加变少，因此回归直线向下方移动。

在图1中，将对照组的回归直线与E1H组(1小时后)～E12H组(12小时后)共计5组的回归直线进行比较，各组间的无显著性差异(ANCOVA检验)。由此可知，在单味给予时未见由于给予糖或糖醇类而受到期待的减轻效果。作为其理由，可认为通过因泻下效果导致的脱水，血浆AVP(＝血浆AVP：抗利尿激素)上升(Safwate A et al：BrVet J 147：533-7，(1991))。

认为为了使糖或糖醇类的迷路积水减轻作用确实可靠，必须考虑阻止糖或糖醇类的泻下作用的方法。

(2)第2-2组：在赤藓糖醇中添加果胶并给予的情况

在左侧迷路囊的闭锁手术实施1个月后，将豚鼠40只分成4组，每组10只，对各组如下所示地进行药物给予，经过一定时间后进行灌流固定。

[表16]

另外，药剂的一次给予量从第7组到第10组都为8ml/kg。

灌流固定时，观察大肠、结肠、直肠的状态、特别是粪便的形成状况。用光学显微镜观察在灌流固定后的脱钙、脱水、包埋、染色，计测与第2-1组同样地进行。

A)对胃肠症状的研究

粪便的硬度、间隔的判定以及粪便所形成的长度，分成上述的2组进行观察。

[2-2-a：对因果胶的添加量导致的给予3小时后的效果差异进行观察]

结果示于表17。

[表17]

第4组的E3H组(不添加果胶而仅给予赤藓糖醇)全部10只都为泥状便，但对于第7组(E+P0.1g组：添加果胶0.1g/kg)，在10只中泥状便的动物有5只，软便的动物为3只，看到从肛门开始为2～3cm左右的粪便形状。剩余的2只为稍软便，形成23cm、42cm的粪便，但其间隔不规则，间隔拉开10cm以上。10只的平均为7.3±13.3cm。

对于第8组(E+P3H组：添加果胶0.5g/kg)，3只为泥状便，其他7只中软便、稍软便各1只，3只为正常的硬度，确认止泻效果(P＜0.01、曼-惠特尼检验)。但是，这7只的粪便间隔都不是一定的。所形成的粪便的平均长度(10只)为19.2±21.7cm。

参考)腹泻续发的对全身状态的影响的研究

对象和方法)用体重280～320g的豚鼠，将显示正常粪便的12只分成3组，对第1组仅给予生理盐水，对第2组给予赤藓糖醇+果胶0.1g/kg，对第3组给予赤藓糖醇+果胶0.5g/kg。给予后，在3小时内用闸刀断头、采血，用说明书中的非专利文献8所记载的方法测定血中AVP。

给予药剂和检查结果示于表18。赤藓糖醇给予量均为2.8g/kg，水溶液的一次给药量调整为8ml/kg。

[表18]

Ery：赤藓糖醇2.8g/kg

^*：软便的血浆AVP为3.2、8.3，对于泥状便为25.5、22.1，单位：pg/ml。

^**：软便的血浆AVP为10.9，正常便的血浆AVP为3.1、2.8、4.0。

可知血浆AVP与腹泻的严重度成比例。

在配合相对于糖或糖醇为约3.6重量％多糖类(果胶0.1g/kg)时，出现严重的腹泻症状(表17)，血浆AV为高值，另一方面，对于本发明的配合量，4只中的3只粪便为正常，血浆AVP也降低(表18)。

如表1所示，血浆AVP的值与迷路积水的增加率成比例。配合果胶0.1g/kg(约3.6重量％)时，血浆AVP为高值，未见积水减轻效果，对于配合果胶0.5g/kg的情况，血浆AVP低，看到显著的减轻效果。该结果与非专利文献10一致。

多糖类的添加量少时会产生腹泻，续发脱水。悬浮化剂、增粘剂所使用程度的低粘度的添加会导致血浆AVP的上升，结果形成梅尼埃病的病态的(与发作期的AVP为相同值的危险状态)迷路积水。

[2-2-b：添加果胶0.5g/kg，对给予后的经时变化进行观察]

结果示于表19。

[表19]

粪便的硬度是在灌流时判定的。

在2-2-a的第8组(E+P3H组：3小时后进行灌流)中，泥状便为3只，正常便为4只。给予后6小时进行灌流的第9组(E+P6H组)中，1只为泥状便，2只为软便，1只为稍软便，其余6只为正常的硬度。仅给予赤藓糖醇的第5组(E6H组)中，7只为泥状便，由此确认止泻效果(P＜0.01、曼-惠特尼检验)。间隔依然是不规则，所形成的粪便的长度为30.8±23.6cm(10只的平均)。在直肠附近为泥状便、软便的动物，在结肠附近形成大体正常的粪便，由此认为腹泻为暂时性。

在第10组(E+P12H组：12小时后进行灌流)中，全部动物为正常便，粪便的间隔为一定。粪便的排列规则，对于仅给予赤藓糖醇的第6组(E12H组)，10只中有9只为不定，看到显著的改善(P＜0.001、曼-惠特尼检验)。推测为肠内异常发酵等不舒服的消化器官症状减轻的经过。

所形成的粪便的长度为45.4±11.5cm。

B)迷路积水减轻效果

对于因果胶的添加量差别导致的迷路积水减轻效果的不同、以及减轻效果的经时变化进行研究时，在手术侧，对各组的膜的伸展率、面积变化率的平均和标准偏差进行比较研究，难以明确地判定效果。因此，与在第1组中的观察相同，通过比较图2和图3的直线斜率和Y切片来进行研究。

[2-2-a：对因果胶的添加量带来的给予3小时后的效果差别进行观察]

表20中示出各组的膜的伸展率和面积增加率的平均和标准偏差，图2中示出散点图和回归直线。

[表20]

图2如第1组所见，E3H组(仅给予赤藓糖醇)与对照组(蒸馏水)无显著性差异。第7组(添加果胶0.1g/kg)与对照组、E3H组也没有显著性差异，但第8组(果胶0.5g/kg)有显著性差异(P＜0.001)，由此在第8组中看到明显的减轻效果。○：IR-S(蒸馏水)vs IR-L(蒸馏水)，●：IR-S(E3小时)vs IR-L(E3小时)，(左半边为白、右半边为黑的圆)：IR-S(E+P0.1g)vs IR-L(E+P0.1g)，■：IR-S(E+P0.5g)vsIR-L(E+P0.5g)。IR-S(蒸馏水)＝4.011+1.212*IR-L(蒸馏水)，R2＝0.987；IR-S(赤藓糖醇3小时)＝2.407+1.309*IR-L(赤藓糖醇3小时)，R2＝0.974；IR-S(赤藓糖醇+果胶0.1g)＝8.683+1.074*IR-L(赤藓糖醇+果胶0.1g)，R2＝0.704；IR-S(赤藓糖醇+果胶0.5g)＝-15.925+0.79*IR-L(赤藓糖醇+果胶0.5g)，R2＝0.771。

第7组(添加果胶0.1g/kg，添加约3.6重量％)与对照组(蒸馏水)、E3H组(仅给予赤藓糖醇)之间看不到显著性差异(ANCOVA检验)。另一方面，添加了果胶0.5g/kg的第8组与对照组、E3H组相比显著性地向下方移动(分别为P＜0.01、P＜0.05、ANCOVA检验)。由此判定，在悬浮化剂、乳化剂作为稳定化剂通常使用的添加量(1％以下)的条件下，无法获得减轻效果，通过添加果胶0.5g/kg(17.9重量％)终于呈现明显的减轻效果。

应说明的是，表20的第7组的膜的伸展率、面积增加率都是比其他的组大的值。这是由于通过闭锁手术，因动物的个体差而形成高度的积水。如图2所示，与对照组相比无显著性差异，因此可以说药剂的给予没有使积水恶化。

[2-2-b：添加果胶0.5g/kg，对给予后的经时变化进行观察]

在表21中示出各组的伸展率和面积增加率的平均及标准偏差，图3表示散点图和回归直线。

[表21]

图3中，第9组(6小时后)与对照组的差别具有显著性意义(P＜0.01)，因此仍然确认有减轻效果，但是与第8组(3小时后)相比，减轻效果有显著意义地减弱(P＜0.05)。在第10组(12小时后)，减轻效果进一步有显著意义地减弱，与对照组(蒸馏水)之间的差别没有显著性意义。由这些事实认为，随着时间经过，减轻效果减少，12小时后减轻效果消失。○：IR-S(蒸馏水)vs IR-L(蒸馏水)，■：IR-S(E+P3小时)vs IR-L(E+P3小时)，×：IR-S(E+P6小时)vs IR-L(E+P6小时)，(左半边为白、右半边为黑的圆)：IR-S(E+P12小时)vs IR-L(E+P12小时)。IR-S(蒸馏水)＝4.011+1.212*IR-L(蒸馏水)，R2＝0.987；IR-S(赤藓糖醇+果胶3小时)＝-15.925+0.79*IR-L(赤藓糖醇+果胶3小时)，R2＝0.771；IR-S(赤藓糖醇+果胶6小时)＝-16.508+1.314*IR-L(赤藓糖醇+果胶6小时)，R2＝0.784；IR-S(赤藓糖醇+果胶12小时)＝-4.58+1.314*IR-L(赤藓糖醇+果胶12小时)，R2＝0.913。

在图3中，如2-2-a所示，第8组(3小时后)与对照组(蒸馏水)、E3H组(仅给予赤藓糖醇)相比，产生显著性的减轻。进而，第9组(6小时后)与对照组、E3H组相比，也显著性地减轻(P＜0.001)。此外，第9组与第8组相比，显著性地向上方移动(P＜0.05)。第10组(12小时后)与E3H组、E6H组相比，确认有显著性差异(分别为P＜0.001、P＜0.01)，但与对照组、E3H组未见显著性差异。由以上判定，给予3小时后减轻效果达到最大，6小时后还看到减轻效果，但与3小时相比效果减弱，12小时后减轻效果消失。

(3)第2-3组

改变糖或糖醇类与多糖类的组合，观察止泻作用，基于表2的基准进行评价。动物在左侧实施迷路囊的闭锁手术一个月后，在口服给药后，在糖或糖醇类的泻下作用达到最大的第3小时进行灌流，取出侧头骨，采用与上述(非专利文献8)同样的方法制作标本，观察内耳，计测并评价迷路积水减轻效果。

2-3-a)在木糖醇中添加黄原胶而给予的情况

将豚鼠12只分成2组，每组6只，如下所示地进行药物给予，经过3小时后进行灌流固定。

[表22]

组	给予药剂	灌流(给予后)
			第11组：	木糖醇(2.8g/kg)单独	3小时后
第12组：	木糖醇(2.8g/kg)+黄原胶(0.2g/kg)	3小时后

在这些结果中，将止泻效果的评价结果示于表23中。

[表23]

通过添加黄原胶(7.1重量％)，确认止泻效果(P＜0.05、曼-惠特尼检验)。

将组织学的研究结果示于表24、图4中。

[表24]

根据图4，在添加黄原胶作为多糖类的组中，与单独给予木糖醇的组相比，看到明显的迷路积水减轻效果(P＜0.01、ANCOVA检验)。

图4中，○：IR-S(木糖醇单独)vs IR-L(木糖醇单独)，●：IR-S(木糖醇+黄原胶)vs IR-L(木糖醇+黄原胶)。回归直线分别为木糖醇单独的面积＝2.371+1.208*木糖醇单独的膜，R2＝0.991；(木糖醇+黄原胶)的面积＝-7.154+0.882*(木糖醇+黄原胶)的膜，R2＝0.82。

2-3-b)在异山梨醇中添加海藻酸钠的情况

将豚鼠15只分成2组，如下所示地进行药物给予，经过3小时后进行灌流固定。

[表25]

组	给予药剂	灌流(给予后)
			第13组(8只)：	IB(2.8g/kg)单独	3小时后
第14组(7只)：	IB(2.8g/kg)+海藻酸钠(0.2g/kg)	3小时后

在这些结果中，将止泻效果的结果示于表26中。

[表26]

通过添加海藻酸钠(10.7重量％)，确认止泻效果(P＜0.05、曼-惠特尼检验)。

将组织学的研究结果示于表27、图5中。

[表27]

在添加海藻酸钠作为多糖类的第2组中，看到明显的迷路积水减轻效果(P＜0.01)。

图5中，○：IR-S(异山梨醇单独)vs IR-L(异山梨醇单独)，●：IR-S(异山梨醇+海藻酸钠)vs IR-L(异山梨醇+海藻酸钠)。回归直线分别为异山梨醇单独的面积＝7.143+1.003*异山梨醇单独的膜，R2＝0.985；(异山梨醇+海藻酸钠)的面积＝2.691+0.704*(异山梨醇+海藻酸钠)的膜，R2＝0.977。

2-3-c)在异山梨醇中添加琼脂而给予的情况

将豚鼠15只分成2组，如下所示地进行药物给予，经过3小时后进行灌流固定。

[表28]

组	给予药剂	灌流(给予后)
			第13组(8只)：	IB单独(2.8g/kg)	3小时后
第15组(7只)：	IB(2.8g/kg)+琼脂(0.3g/kg)	3小时后

在这些结果中，将止泻效果的结果示于表29中。

[表29]

通过添加琼脂(10.7重量％)，确认止泻效果(P＜0.05、曼-惠特尼检验)。

将组织学的研究结果示于表30、图6中。

[表30]

在添加琼脂作为多糖类的第2组中，看到明显的迷路积水减轻效果(P＜0.01)。

图6中，○：IR-S(异山梨醇单独)vs IR-L(异山梨醇单独)，●：IR-S(异山梨醇+琼脂)vs IR-L(异山梨醇+琼脂)。回归直线分别为异山梨醇单独的面积＝6.542+1.011*异山梨醇单独的膜，R2＝0.987；(异山梨醇+琼脂)的面积＝-0.574+0.865*(异山梨醇+琼脂)的膜，R2＝0.984。

2-3-d)在甘油中添加羧甲基纤维素钠而给予的情况

将豚鼠12只分成2组，如下所示地进行药物给予，经过3小时后进行灌流固定。

[表31]

组	给予药剂	灌流(给予后)
			第16组(6只)：	甘油(2.8g/kg)单独	3小时后
第17组(6只)：	甘油(2.8g/kg)+CMC(0.28g/kg)	3小时后

在这些结果中，将止泻效果的结果示于表32中。

[表32]

通过添加羧甲基纤维素钠(10重量％)，确认止泻效果(P＜0.01、曼-惠特尼检验)。

将组织学的研究结果示于表33、图7中。

[表33]

在添加羧甲基纤维素钠作为多糖类的组中，与单独添加甘油的组相比，看到有显著性差异(P＜0.01)。

图7中，○：IR-S(甘油单独)vs IR-L(甘油单独)，●：IR-S(甘油+羧甲基纤维素钠)vs IR-L(甘油+羧甲基纤维素钠)。回归直线分别为甘油单独的面积＝-2.455+0.887*甘油单独的膜，R2＝0.982；(甘油+羧甲基纤维素钠)的面积＝4.806+1.316*(甘油+羧甲基纤维素钠)的膜，R2＝0.995。

2-3-e)在木糖中添加黄原胶而给予的情况

将豚鼠12只分成2组，如下所示地进行药物给予，经过3小时后进行灌流固定。

[表34]

组	给予药剂	灌流(给予后)
			第18组(6只)：	木糖(2.8g/kg)单独	3小时后
第19组(6只)：	木糖(2.8g/kg)+黄原胶(0.2g/kg)	3小时后

在这些结果中，将止泻效果的结果示于表35中。

[表35]

通过添加黄原胶(7.1重量％)，确认止泻效果(P＜0.01、曼-惠特尼检验)。

将组织学的研究结果示于表36、图8中。

[表36]

在添加黄原胶作为多糖类的组中，与单独添加木糖的组相比，看到明显的减轻效果(P＜0.001)。

图8中，○：IR-S(木糖单独)vs IR-L(木糖单独)，●：IR-S(木糖+黄原胶)vs IR-L(木糖+黄原胶)。回归直线分别为木糖单独的面积＝1.197+1.364*木糖单独的膜，R2＝0.933；(木糖+黄原胶)的面积＝-17.886+0.945*(木糖+黄原胶)的膜，R2＝0.93。

第2-3组通过在糖或糖醇中添加多糖类，迷路积水都得到减轻，实现本发明的目的。

实施例3

与目前日本在临床上使用的异山梨醇(兴和创药(株)制，通用名：异山梨醇，异山梨醇的含有率为70％)溶液比较

实施迷路囊闭锁手术，一个月后，将显示正常粪便的豚鼠40只如表36所示地分成4组，每组10只，对第20组、第21组给予异山梨醇制剂(以下称为异山梨醇的以往品)，对第22组、第23组给予添加了海藻酸钠0.11g/kg、无机盐0.09g/kg而制成的凝胶制剂(异山梨醇2.8g/kg)。持续进行消化器官症状和迷路减轻效果的观察直到异山梨醇以往品的减轻效果达到最大的给予6小时后(非专利文献12)，在给予后3小时和6小时进行灌流固定，采取组织，进行观察。

所有组的一次给予量均调整到4ml/kg。闭锁手术后，组织制作等的顺序和计测采用与非专利论文(Takeda T：Hear Res.183：9-18，(2003))同样的方法进行。

[表37]

组	给予药剂	灌流(给予后)
			第13组：IB单独	异山梨醇2.8g/kg	3小时后
第20组：IB以往品组	含有异山梨醇2.8g/kg	3小时后
			第21组：IB以往品组	含有异山梨醇2.8g/kg	6小时后
第22组：凝胶剂给予组	IB 2.8g/kg+Al+无机盐	3小时后
			第23组：凝胶剂给予组	IB 2.8g/kg+Al+无机盐	6小时后

A)对胃肠症状的研究

将粪便的硬度、形状的观察结果示于表38。

[表38]

对照组：实施例2-1组的第1组

IB：异山梨醇2.8g/kg

Al：海藻酸钠0.11g/kg

在给予异山梨醇以往品的组中，2小时后粪便开始软化，3小时后(第20组)腹泻症状变得最差，10只中正常粪便为2只，稍软便为3只，软便为4只，泥状便为2只。6小时后(第21组)，正常粪便的动物为4只，稍软便为3只，软便为2只，泥状便为1只，虽然腹泻症状与给予后3小时相比有所改善，但是第20组、第21组未见有显著性差异。所形成的粪便的长度在6小时后为60.2±15.8，但10只中有8只粪便的间隔为零散，零散地看到间隔拉开约20～40cm间隔的地方，由于在肠管内产生气体，因此推测出现了严重的胃肠症状。6小时后的粪便的硬度和间隔与对照组相比，粪便的硬度、粪便的间隔的观察结果都看到有显著性差异(分别为P＜0.01、P＜0.05、曼-惠特尼检验)，可知泻下作用出现了缓和。该事实与异山梨醇以往品给予后患者有时说的腹泻、腹胀感、腹鸣感等消化器官症状相符。

与此相对，异山梨醇+海藻酸钠给予组在3小时后(第22组)的粪便硬度如下，稍软便仅为2只，其他8只是正常粪便，粪便的间隔也不规则，零散的比异山梨醇以往品少，因此与异山梨醇以往品(第20组)相比，止泻作用有显著性意义的优异(P＜0.05)，推测消化器官症状也减轻(P＜0.01、曼-惠特尼检验)。6小时后(第23组)全部动物都为正常硬度的粪便，其间隔有6只为一定，消化器官症状与异山梨醇以往品(第21组)相比有显著意义地减轻(粪便的硬度、间隔分别为P＜0.01、P＜0.01、曼-惠特尼检验)。

B)迷路积水减轻效果

手术侧的膜的伸展与面积增加的关联

每次旋转都计测膜的伸展和迷路腔的容积变化，将其结果示于表39、图9。

[表39]

IB：异山梨醇2.8g/kg[单位：cm]

图9中，○：第1组(蒸馏水)的IR-S vs IR-L，×：第2组(异山梨醇以往品3小时后)的IR-S vs IR-L，(内有×的□)：第3组(异山梨醇以往品6小时后)的IR-S vs IR-L，(左半边为白、右半边为黑的圆)：第4组(异山梨醇+海藻酸钠3小时后)的IR-S vs IR-L，▲：第3组(异山梨醇+海藻酸钠6小时后)的IR-S vs IR-L，●：异山梨醇单独的IR-Svs IR-L。回归直线分别为，蒸馏水的面积＝2.537+1.23*蒸馏水的膜，R2＝0.984；(异山梨醇+海藻酸钠3小时)的面积＝2.387+0.633*(异山梨醇+海藻酸钠3小时)的膜，R2＝0.651；(异山梨醇+海藻酸钠6小时)的面积＝2.62+0.69*异山梨醇+海藻酸钠6小时)的膜，R2＝0.881；(异山梨醇以往品3小时)的面积＝8.033+0.911*(异山梨醇以往品3小时)的膜；R2＝0.947，(异山梨醇以往品6小时)的面积＝-0.797+0.855*(异山梨醇以往品6小时)的膜，R2＝0.907；异山梨醇单独的面积＝6.542+1.011*异山梨醇单独的膜，R2＝0.987。

在图9中，第20组(异山梨醇以往品3小时后)、第21组(异山梨醇以往品6小时后)的回归直线与给予蒸馏水的对照组(第1组)的回归直线相比，向下方移动，有显著性差异(分别为P＜0.01、P＜0.001、ANCOVA检验)。

第22组(<异山梨醇+海藻酸钠>组3小时后)、第5组(<异山梨醇+海藻酸钠>组6小时后)的回归直线进一步向下方移动，与对照组相比有显著性差异(分别为P＜0.001、P＜0.001、ANCOVA检验)，由此可知减轻效果更大。<异山梨醇+海藻酸钠>组与以往品的效果相比，给予后3小时(第22组)的减轻效果与异山梨醇以往品(第20组)相比，差别显著性的大(P＜0.01、ANCOVA检验)。另一方面，给予后经过6小时的第23组中，与异山梨醇以往品(第21组)相比，不存在显著性差别(ANCOVA检验)。

由这些事实可知，<异山梨醇+海藻酸钠>组的减轻效果在给予后3小时确实地出现(P＜0.001)，即使经过6小时效果还持续(P＜0.001)。与以往品相比在给予3小时后效果比以往品显著性的大(P＜0.01)，可知作用的呈现迅速。

6小时后无显著性差异，与以往品相比回归直线向下方移动，根据粪便的形状和消化管内的气体的产生状况，可知成功地改善了包括泻下作用在内的胃肠症状，因此可以预测，用更少的量就可以期待充分的治疗效果，而无需给消化器官官带来负担。

虽然判定可以通过添加多糖类来防止因摄取糖或糖醇类而产生的腹泻，但是为了研究该效果在糖或糖醇类与多糖类的组合有没有特征性，代替多糖类，使用与多糖类同样用作乳化剂、悬浮化剂、增粘剂等的聚乙烯吡咯烷酮[比较例6]、胶状物[比较例7]，研究腹泻防止效果。

[比较例6]

[赤藓糖醇和聚乙烯吡咯烷酮]

对体重280～350g、显示正常粪便的豚鼠仅在左侧实施迷路囊闭锁手术，制作“实验性迷路积水模型动物”。手术的详细情形与非专利文献8相同。

一个月后，在赤藓糖醇2.8g/kg中添加聚乙烯吡咯烷酮0.5g/kg(约7.1重量％)并口服给予，6小时后观察粪便的形状，3小时后进行灌流固定，以后同样地进行组织观察，判定减轻效果(表40)。将结果示于图10，与实施例2的第4组(赤藓糖醇2.8g/kg单独，在给予后3小时进行灌流)相比较。

图10是表示以横轴为膜的伸展率、以纵轴为面积增加率，每个动物组手术侧的2变量的散点图和回归直线。图10中，□：IR-S(赤藓糖醇单独3小时)vs IR-L(赤藓糖醇单独3小时)，●：IR-S(添加增粘剂3小时)vs IR-L(添加增粘剂3小时)。回归直线分别为(赤藓糖醇单独3小时)的面积＝2.407+1.309*赤藓糖醇单独3小时)的膜，R2＝0.974；(添加增粘剂3小时)的面积＝-7.511+1.659*(添加增粘剂3小时)的膜，R2＝0.916。

与第4组之间没有看到有显著性差异，可判定即使添加增粘剂也看不到减轻作用。

[表40]

赤藓糖醇^*：实施例2的第4组

在给予后第2小时，5只中有3只为泥状便，3小时后5只全部成为泥状便。腹泻的程度比单独给予赤藓糖醇时严重。

图10是表示以横轴为膜的伸展率、以纵轴为面积增加率，每个动物组手术侧的2变量的散点图和回归直线。与第4组之间没有看到有显著性差异，可判定即使添加单纯的增粘剂也看不到减轻作用。

[比较例7]

[赤藓糖醇、异山梨醇和胶状物]

同样地，对280～350g的豚鼠10只，如表41所示地在作为糖或糖醇类的赤藓糖醇或异山梨醇中添加作为增粘剂的胶状物，口服给予，观察粪便的形状，3小时后灌流固定，进行消化管内的观察，进行判定。

[表41]

赤藓糖醇^*：实施例2的第4组

异山梨醇^*：实施例1-d，比较例4

在赤藓糖醇中添加了胶状物的组中，在给予后第2小时有部分动物成为软便，在第3小时所有的动物都成为泥状便。这是与单独给予赤藓糖醇相同的剧烈的腹泻症状。

在异山梨醇中添加了胶状物的组中，随着时间经过粪便不断变软，在第3小时约一半的动物成为泥状便或软便。该腹泻是与异山梨醇单独的情况大致相同的程度，无显著性差异，无论哪一种组合，都完全看不到胶状物的腹泻防止效果。

判断为了改善、防止糖或糖醇类所致的消化器官症状，必须添加多糖类。

[参考例]

在组织学上对多糖类自身是否有迷路积水减轻效果进行了研究。首先，对5只豚鼠仅在左侧实施迷路囊闭锁手术，一个月后，在确认显示正常粪便的基础上口服给予作为多糖类的果胶0.5g/kg，3小时后进行灌流固定。闭锁手术、组织制作等的顺序以及粪便和组织的观察、计测与上述同样地进行。

果胶对消化器官的影响和迷路减轻效果

[表42]

[表43]

膜的伸展率(％)	面积增加率(％)
		36.3±23.3	48.2±29.2

其结果，所有5只粪便都是正常且其间隔一定。此外，将膜的伸展率和面积的增加率与实施例2同样地描绘散点图和回归直线(图11)，与对照组的回归直线相比较，为2条直线基本重合的结果，看不到有显著性差异。由此判定多糖类自身没有迷路积水减轻效果。

图11中，○：IR-S(对照组)vs IR-L，■：IR-S(仅果胶)vs IR-L(仅果胶)。回归直线分别为IR-S(对照组)＝4.011+1.212*IR-L(对照组)列1，R2＝0.987；IR-S(仅果胶)＝3.018+1.244*IR-L(仅果胶)，R2＝0.979。

实施例4

[对于给予药剂的容量减少]

对成人(体重60kg)给予赤藓糖醇时，一次量为10～80g，优选为20～60g。将赤藓糖醇21g作为粉末剂给予时，其容量约为53ml。此外，如果作为饱和水溶液进行给予，需要65ml的蒸馏水，其容量为78ml，重量为86g。由于一天服用三次，因此携带其对于梅尼埃病的患者而言是非常不方便的，与此相对，本发明的凝胶剂如下所述，容量、重量都得到显著减轻。

处方例1

赤藓糖醇  21g

果胶      3.75g

蒸馏水    11.25ml

该凝胶剂的容量为20.25ml，重量为36g。如果将该凝胶剂干燥、粉碎，则容量成为33ml，虽然增加，但是便于携带。该干燥粉碎得到的粉末剂的粒子大小如表44所示。此外，服用时再次加入10ml的水进行混合就可以得到凝胶剂，其容量为23ml。

处方例2

赤藓糖醇  21g

黄原胶    0.25g

蒸馏水    3.75ml

该凝胶剂的容量为20.25ml，重量为26.1g。如果将该凝胶剂干燥、粉碎，则容量成为31.5ml。该干燥粉末剂的粒子大小如表44所示。此外，再次加入3ml的水混合而得到的凝胶剂的容量为24ml。

[表44]

处方例1和2都将剂型改变成凝胶型，由此将赤藓糖醇制成饱和水溶液时，容量锐减到约四分之一，重量锐减到三分之一，携带和服用都变得容易。

目前，在日本通常使用的异山梨醇制剂的容量为30ml、重量为40.5g(异山梨醇含量为21g)，与此相对，本发明的凝胶剂的容量、重量都可以制成约三分之二。

此外，在异山梨醇制剂的利用中令患者感到最不便的是，独特的苦味以及500ml(约700g)的瓶装的液体的运输困难度、保存的繁杂度，但是本发明的凝胶剂经干燥粉碎后制成粉末剂，且造粒也容易，因此可以以粉末剂、颗粒剂的形状分成必需的服用次数进行携带，因此是便利的。此外，通过在粉末剂、颗粒剂中添加蒸馏水而迅速地变成凝胶剂，在服用时患者根据需要通过添加水而制成凝胶剂，进而服用也变得方便。

Claims (17)

1.一种梅尼埃病治疗药，其中，含有(a)选自单糖类和寡糖类以及它们的糖醇类中的至少一种、和(b)选自多糖类中的至少一种，相对于(a)成分100重量份，(b)成分约为2～50重量份。

2.如权利要求1所述的梅尼埃病治疗药，其中，相对于(a)成分100重量份，(b)成分约为10～40重量份。

3.如权利要求1或2所述的梅尼埃病治疗药，其中，(a)成分选自甘油、赤藓糖醇、木糖醇、木糖、山梨醇、异山梨醇和甘露醇。

4.如权利要求3所述的梅尼埃病治疗药，其中，(a)成分是赤藓糖醇、木糖醇或异山梨醇。

5.如权利要求4所述的梅尼埃病治疗药，其中，(a)成分是异山梨醇。

6.如权利要求1～5中任一项所述的梅尼埃病治疗药，其中，(b)成分选自果胶、黄原胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、刺槐豆胶、刺云实胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、琼脂和角叉菜聚糖。

7.如权利要求6所述的梅尼埃病治疗药，其中，(b)成分选自果胶、黄原胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠和琼脂。

8.如权利要求7所述的梅尼埃病治疗药，其中，(b)成分是果胶和/或黄原胶。

9.如权利要求1～8中任一项所述的梅尼埃病治疗药，为凝胶制剂的形状。

10.如权利要求9所述的梅尼埃病治疗药，其中，相对于(a)成分和(b)成分的总量，水分量约为10～55重量％。

11.如权利要求1～8中任一项所述的梅尼埃病治疗药，为粉末制剂的形状。

12.如权利要求1～8中任一项所述的梅尼埃病治疗药，为颗粒制剂的形状。

13.一种凝胶形态的梅尼埃病处理剂的制造方法，包括如下工序：向(a)选自单糖类和寡糖类以及它们的糖醇类中的至少一种100重量份、和(b)选自多糖类中的至少一种约2～50重量份中添加水并进行混合的工序，其中，相对于(a)成分和(b)成分的总量100重量份，水的添加比例约为10～55重量份。

14.一种粉末形态的梅尼埃病处理剂的制造方法，包括如下工序：在(a)选自单糖类和寡糖类以及它们的糖醇类中的至少一种100重量份、和(b)选自多糖类中的至少一种约2～50重量份中添加水并进行混合的工序，其中，相对于(a)成分和(b)成分的总量100重量份，水的添加比例约为10～55重量份；以及对如此得到的凝胶进行干燥、粉碎的工序。

15.一种颗粒形态的梅尼埃病处理剂的制造方法，包括如下工序：在(a)选自单糖类和寡糖类以及它们的糖醇类中的至少一种100重量份、和(b)选自多糖类中的至少一种约2～50重量份中添加水并进行混合的工序，其中，相对于(a)成分和(b)成分的总量100重量份，水的添加比例约为10～55重量份；对如此得到的凝胶进行干燥、粉碎的工序；以及对如此得到的粉末进行颗粒化的工序。

16.梅尼埃病处理剂的制造中(a)选自单糖类和寡糖类以及它们的糖醇类中的至少一种、和(b)选自多糖类中的至少一种的应用，其中，相对于(a)成分100重量份(b)成分约为2～50重量份的比例。

17.梅尼埃病的处置方法，其中，包括对梅尼埃病患者给予在治疗上为有效量的权利要求1～12中任一项所述的梅尼埃病治疗药。

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