CN1883456A - 掩味药物颗粒及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了利用高分子共混法制备的掩味药物颗粒、制备该掩味药物颗粒的方法及其在制备口腔崩解片中的用途。其中将微粉化的活性药物成分与三种药用高分子辅料进行共混处理，制得混合均匀，表面光滑，具有很好塑性的完整片材。将片材敲成小块后粉碎，整粒，得到在120秒内感觉不到味苦或异味的掩味药物颗粒。该掩味药物颗粒在酸性溶液(pH＝1.0)中能快速释放出药物，在酸度较低的溶液(pH＝4.0)中能很快速释放出药物，在酸度较低的溶液(pH＝6.8)中能有效分散。该掩味药物颗粒与适当的辅料混合后可直接压片，制得含量均一、脆碎度小、在约45秒内即能崩解的口腔崩解片。

Description

掩味药物颗粒及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及利用高分子共混法制备的掩味药物颗粒、制备该掩味药物颗粒的方法及其在制备口腔崩解片中的用途。
背景技术
为了进一步改善病人服药的顺应性，有关口腔崩解片的研究近期十分活跃，上市产品不断增多。口腔崩解片在口腔中数秒钟即能全能崩解，咽几次口水，药物即能进入胃中，药物在胃肠中被吸收。直接压片法是制备口腔崩解片的常用办法，该方法生产效率高，生产成本低，所得口腔崩解片约需30秒完全崩解。该制备方法需要解决的一个关键技术问题是怎样消除药物苦味或异味。有些药物即使是少量残留在口腔中，好长时间其苦味或异味也不能消失。
抗精神病药物：如利培酮、奥氮平、阿立哌唑，以及抗焦虑药物：如劳拉西泮、地西泮、艾司唑仑，这些药物特别适合制成口腔崩解片，以提高精神分裂和症焦虑症这些特殊患病者的服药顺应性。但是，这些药物活性成份具有苦味或异味，即使少量在口腔中也有苦味或特殊的异味，且难以消失，使人感到十分不愉快。
消除这些药物苦味或异味的方法有多种，一种简易的早期使用的方法是：在片剂处方中添加矫味剂如添加薄荷醇、柠檬油等，或增加甜味剂的用量，但对一些苦味或异味较重活性药物成份难以起到掩味作用。另一种方法是：对药物直接包衣或将药物与适当的辅料制成小颗粒后再包衣，以掩除药物苦味或异味。该方法是目前应用最多的药物掩味方法。
美国专利US 5,215,755公开了在流化制机上，将布洛芬、聚乙烯吡咯烷酮和十二烷基硫酸钠用水制颗粒，将制得的干颗粒用羟乙基纤维素HEC和羟丙基甲基纤维素HPMC混合物的水溶液进行包衣，增重18％，得掩味布洛芬颗粒。用此颗粒与适当的辅料混合、压片，制得口嚼片，该文献未评价对布洛芬的掩味效果。考虑到羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素均为水溶性材料，要想达到良好的掩味效果是较为困难的。
有人将水不溶性醋酸纤维素CA和聚乙烯吡咯烷酮PVP混合物溶于丙酮和醇的混合溶剂中，用该溶液对药物颗粒进行包衣掩味。美国专利US 4,851,226和US 5,876,759公开了用该方法制备对乙酰氨基苯酚掩味颗粒，所得颗粒可用于制备口嚼片和口腔崩解片。用PVP与CA混合物作包衣材料，如果CA用量大，则在胃中释放药物要变缓，乃至不能释放出药物；如果PVP用量大，则在口腔中达不到良好的掩味效果。
为了提高包衣掩味颗粒在胃液中释放药物速率，有人使用对胃酸敏感的包衣高分子材料甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物Eudragit E100或在包衣材料中添加小分子酸敏感物质，美国专利US 6,221,402公开了对含枸橼酸西地那非干颗粒分别经EudragitNE 30D，Eudragit E100和糖三层包衣，所得包衣颗粒被有效掩味，但该工艺过程太复杂。国专利US 6,586,012公开了对左氧氟沙星颗粒用醋酸纤维素CA和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物Eudragit E100混合物的丙酮溶液包衣，包衣后增重111％，所得包衣颗粒在pH＝7.6的缓冲溶液中药物释放很少，而在pH＝1.2的酸性溶液中药物很快释放很快。美国专利US 6,740,341公开了对右美沙芬颗粒用醋酸纤维素CA和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物Eudfagit E100和滑石粉的混合物进行包衣，包衣后增重30％，获得掩味药物颗粒。美国专利US 6,551,617公开了通过在包衣高分子材料中添加少量的三乙醇胺约3％，实现既对药物有效掩味，又提高药物在酸性介质中的释放速率。用此法制得乙酰氨苯酚和咖啡因掩味颗粒。使用酸敏感性材料进行包衣掩味有一个弱点，对少数胃酸水平低下的患者存在药物吸收减少乃至不能吸收的危险。
药物与适当的辅料混合，经喷雾干燥，也可制得掩味药物粉。美国专利US 6,197,348公开了利培酮和Eudragit RS 100混合物的异丙醇分散系，经喷雾干燥制得掩味利培酮粉。美国专利US 4,835,188公开了布洛芬、乙基纤维素和癸二酸二丁酯混合物的水分散系，经喷雾干燥制得掩味布洛芬粉。由喷雾干燥法制得的药物粉，结构比较松散，很难对苦味或异味较大的药物实现掩味。
发明内容
为了解决现有技术中掩味药物颗粒存在的不足之处，本发明提供了一种利用高分子共混法制备的掩味药物颗粒、制备该掩味药物颗粒的方法及其在制备口腔崩解片中的用途。
具体说来，本发明的一方面涉及利用高分子共混法制得的掩味药物颗粒，其中含有活性药物成分和三种药用高分子辅料。
在一个优选的实施方案中，本发明掩味药物颗粒中的活性药物成分是指在水中溶解度较小，但在稀酸中有一定溶解性的药物。优选地，其中所述的活性药物成分选自抗精神分裂病药利培酮、奥氮平、阿立哌唑或抗焦虑药物劳拉西泮、地西泮、艾司唑仑。这些药物以游离碱的形式用于制剂。还优选地，在高分子共混物中可加入的这些活性药物成份的量为三种高分子材料共混物总重量的10％～150％，最佳加入量为高分子共混物总重量的50％～100％。
在另一个优选的实施方案中，本发明掩味药物颗粒中所述三种药用高分子辅料中第一种药用高分子辅料是可溶于酸性水溶液的药用高分子材料，其用量占三种高分子材料总重量的10％～90％，最佳用量为30％～70％。优选是甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物和/或聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯(AEA)。
在另一个优选的实施方案中，本发明掩味药物颗粒中所述三种药用高分子辅料中第二种药用高分子辅料是易溶于水的固体药用高分子材料，其用量占三种高分子材料总重量的5％～60％，最佳用量为15～40％。优选是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
在另一个优选的实施方案中，本发明掩味药物颗粒中所述三种药用高分子辅料中第三种药用高分子辅料是能溶于水的高分子材料，其用量占三种高分子材料总重量的5～35％，最佳用量为10％～25％。优选是聚乙二醇(PEG)；氧乙烯与氧丙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆Poloxamer)。
在另一个优选的实施方案中，本发明掩味药物颗粒中所述三种药用高分子辅料中第三种药用高分子辅料是熔点在25℃～100℃的高分子材料，其用量占三种高分子材料总重量的5～35％，最佳用量为10％～25％。
在另一个优选的实施方案中，本发明掩味药物颗粒中所述三种药用高分子辅料中第三种药用高分子辅料是有增塑作用和抗粘连性能的高分子材料，其用量占三种高分子材料总重量的5～35％，最佳用量为10％～25％。
优选地，本发明掩味药物颗粒中所述的第三种药用高分子辅料是聚乙二醇和/或氧乙烯与氧丙烯嵌段共聚物。
本发明的另一方面涉及制备所述掩味药物颗粒的方法，借鉴高分子材料改性研究中常用的方法--高分子共混，将三种药用高分子材料进行共混，得到了性能独特的高分子共混物。在高分子共混过程中，将具有味苦或异味的药物加入，可制得含药颗粒。
高分子共混法制备掩味药物颗粒的制备过程如下：
第一步，将活性药物成分和三种药用高分子辅料粉碎，活性药物成分和第一种药用高分子辅料过200目筛，第二种和第三种药用高分子辅料过100目筛。
第二步，按比例将活性药物成分和三种药用高分子辅料进行干混，得到混合均匀的干粉。在高速搅拌混合机中，分两次洒入适量的润湿剂，得高分子共混物湿颗粒。
第三步，将湿软材在双轴棍中进行压延，得到不完整的片材；将该不完整的片材分成两份，叠成双层，再在双轴辊上进行第二次压延，得到较为完整的片材；将该较为完整的片材分成两份，叠成双层，在双轴辊上进行第三次压延，得到更为完整的片材；如此重复5～20次或更多次，得到表面光滑，混合均匀，具有很好柔性的完整片材。
第四步，在一定温度下，烘干湿片材。
第五步，将片材敲成小块后粉碎，筛得60目-200目之间的颗粒。在所得颗粒中加入适量的助流剂1～10％的微粉硅胶，在离心滚圆机上，于50-90℃，滚圆15-30分钟。用200目筛去除细粉，得掩味药物颗粒。
优选地，在第二步中，将活性药物成份微粉化，使其粒径约5μm。
在上述制备方法的一个优选实施方案中，润湿剂为纯化水或含乙醇和纯化水的混合物，其乙醇含量不超过30％(V/V)。
在上述制备方法的另一个优选实施方案中，润湿剂用量为干粉重量的30％～40％。
在上述制备方法的另一个优选实施方案中，湿片材烘干温度为50～100℃。
在上述制备方法的另一个优选实施方案中，助流剂为微粉硅胶。
在上述制备方法的另一个优选实施方案中，助流剂用量为颗粒重量的1～10％。
本发明的再一方面，涉及该掩味药物颗粒在制备口腔崩解片中的用途。用该方法制得的掩味药物颗粒具有良好的可压性，与适当的辅料混合后可直接压片，制得口腔崩解片。该颗粒的流动性优良，直接压片得到口腔崩解片的含量均一性好。
颗粒的分析：
采用DSC对高分子共混物颗粒进行分析，结果表明，在40℃～60℃温度区间无相变过程的ΔH峰，说明第三种高分子材料已溶于聚乙烯吡咯烷酮。
用水作润湿剂，并经多次挤压使第三种高分子材料(聚乙二醇或氧化乙烯与氧化丙烯嵌段共聚物)与第二种高分子材料聚乙烯吡咯烷酮溶于一体，第一种高分子材料(Eudragit E100粉或AEEA粉)均匀地分散在其中。用水和乙醇混合物作为润湿剂，并经多次挤压使第一种高分子材料细粉表面被润湿剂部分溶解，干燥后，第一种高分子材料细粉在第二种和第三种混合物中均匀分散，且第一种高分子材料部分成为连续相。由于第一种高分子材料以部分连续相存在，且第一种高分子材料在中性pH水溶液中难溶，因此该高分子共混物在唾液中溶解缓慢，可用于药物掩味。由于第一种高分子材料在酸性水溶液中能快速溶解，第二种高分子材料易溶于水，第三种高分子材料可溶于水，因此，该高分子的共混物在低酸度水溶液中(pH＝4.0)能快速溶解。
采用差示扫描量热法(DSC)对掩味药物颗粒进行分析，结果表明，药物活性成份熔化过程的ΔH峰明显，药物活性成份的物相并未改变，本发明的处理过程不会对药物的稳定性和吸取造成很大影响。
本发明掩味药物颗粒的制备过程十分方便，产品得率高。在口腔中，该掩味药物颗粒在120秒内感觉不到味苦或异味。该颗粒在酸性溶液中(pH＝1.0)能快速释放出药物，在酸度较低的溶液中(pH＝4)的也能很快速释放出药物，这就意味着在人体中药物释放对胃酸的依赖性较小，胃酸水平低下不影响对药物的吸收。
本发明方法制得的掩味药物颗粒，经6位自愿尝试，在120秒内未感觉到药物的苦味。在PH≤4.0的介质中，掩味药物颗粒能很快释放出药物。在PH≥4.0介质中，掩味药物颗粒也能完全分散，但需要的时间相对较长，并与具体的PH值有关。
该掩味药物颗粒具有良好的可压性和流动性，与适当的辅料混合后压得很好的口腔崩解片，其崩解时间不到45秒，含量均一性符合USP26要求，脆碎度按美国药典方法测定为＜0.4％。
附图说明
图1是用差示扫描量热法(DSC法)分析实施例1中所得高分子共混物颗粒的DSC分析图
图2是用差示扫描量热法(DSC法)分析实施例1中三种高分子(Eudragit E100、PVP K-30和PEG4000)简单混合物的DSC分析图
具体实施方式实施例
实施例用材料如下：
可溶于酸性水溶液的药用高分子材料：甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物Eudragit E100(德国Rohm公司生产)。
易溶于水的药用高分子材料：聚乙烯吡咯烷酮PVP K-30(德国Basf公司生产)。
能溶于水的低熔点药用高分子材料：聚乙二醇PEG4000(德国SASOL公司生产)；氧化乙烯和氧化丙烯嵌段共聚物，泊洛沙姆Poloxamer F68(德国Basf公司生产)。
药物活性成份：利培酮、奥氮平、阿立哌唑、艾司唑仑、地西泮、劳拉西泮。
助流剂：微粉硅胶N-20(德国Wacker公司生产)。
实施例1
高分子共混物颗粒的制备(一)
将Eudragit E100粉碎，过200目筛，将聚乙二醇PVP K-30和PEG4000粉碎，过100目筛。将过筛后的Eudragit E100、PVP K-30和PEG4000按表1配比量称重，投入高速搅拌混合机中，转速为1000转/分，混合10分钟。在搅拌下，分两次洒入润湿剂纯化水，再搅拌混合10分钟，得高分子共混物湿颗粒。在双轴辊上压延，经首次压延后，得到不完整的片材；将该片材分成两份，叠成双层，再在双轴辊上进行第二次压延，得到较为完整的片材；将该较为完整的片材分成两份，叠成双层，在双轴辊上进行第三次压延，得到更为完整的片材；如此重复，在双轴辊上进行共十次压延，得到外观光滑、均匀，具有良好柔性的软片材。60℃烘干该高分子共混物软片材，得具有良好塑性的片材。将该片材敲成小块后粉碎，筛得60目-200目之间的颗粒370g，收率为86％。漏过200目筛的细粉仅占14％。在60目-200目之间的颗粒中加入8g微粉硅胶N-20，在离心滚圆机上，于60℃，整粒30分钟，用200目筛去除细粉，得高分子共混物颗粒357g。
表1 制备高分子共混物颗粒(一)的原料种类及数量
  序号   名称   数量   比率
1   甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物Eudragit E100 200g 46％
2   聚乙烯吡咯烷酮PVP K-30 150g 35％
  3   聚乙二醇PEG4000   80g   19％
  4   纯化水   135ml   -
用差示扫描量热法(DSC法)分析所得高分子共混物颗粒(一)。
实验条件：
扫描温度范围：35℃～200℃；升温速率：10℃/min；样品量：约12mg。
DSC图见附图1
结果显示：在整过扫描温度范围35℃～200℃内未见有明显的相变热效应峰，说明聚乙二醇PEG4000与PVP K-30相互溶解。
将Eudragit E100、PVP K-30和PEG4000按表1中显示的配比进行简单混合，用同上的差示扫描量热法(DSC法)和实验条件分析该简单混物。
DSC图见附图2
结果显示：在46℃附近有一强吸热峰，说明聚乙二醇PEG4000物相的存在。
实施例2
高分子共混物颗粒的制备(二)
将Eudragit E100粉碎，过200目筛，将PVP K-30和PoloxamerF68粉碎，过100目筛。将过筛后的Eudragit E100、PVP K-30和Poloxamer F68按表2配比量称重，投入高速搅拌混合机中，转速为1000转/分，混合10分钟。在搅拌下，分两次洒入润湿剂含乙醇的纯化水(纯化水/乙醇＝80/20)，再搅拌混合10分钟，得高分子共混物湿颗粒。在双轴辊上压延，经首次压延后，得到不完整的片材；将该片材分成两份，叠成双层，再在双轴辊上进行第二次压延，得到较为完整的片材；将该较为完整的片材分成两份，叠成双层，在双轴辊上进行第三次压延，得到更为完整的片材；如此重复，在双轴辊上进行共十次压延，得到外观光滑、均匀，具有良好柔性的软片材。90℃烘干该高分子共混物软片材，得具有良好塑性的片材。将该片材敲成小块后粉碎，筛得60目～200目之间的颗粒386g，收率为90％。在60目～200目之间的颗粒中加入8g微粉硅胶N-20，在离心滚圆机上，于60℃，整粒30分钟，用200目筛去除细粉，得高分子共混物颗粒372g。
表2 制备高分子共混物颗粒(二)的原料种类及数量
  序号   名称   数量   比率
1   甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物Eudragit E100 200g 46％
2   聚乙烯吡咯烷酮PVP K-30 150g 35％
3   氧化乙烯和氧化丙烯嵌段共聚物泊洛沙姆Poloxamer F68 80g 19％
  4   纯化水+乙醇(V/V＝80/20)   130ml   -
实施例3
掩味利培酮颗粒的制备
Eudragit E100和PVP K-30的预处理同实施例1。
将Poloxamor F68粉碎，过100目筛。
气流粉碎法制得粒径约5μm的利培酮药粉。
采用与实施例1中所描述的相同的方法，将过筛后的EudragitE100、PVP K-30、Poloxamor F68和利培酮药粉按表3配比量称重、混合、用含乙醇的纯化水作溶剂(纯化水/乙醇＝80/20)制湿颗粒、双轴辊压延15次，得到外观光滑、均匀，具有良好柔性的含利培酮软片材。
在90℃，烘干含利培酮的片材。
将干燥过的片材敲成小块后粉碎，筛得60目～200目之间的含利培酮颗粒261g，收率为78％。
在含利培酮颗粒中加入6g微粉硅胶N-20，于离心滚圆机上，在60℃整粒30分钟，用200目筛去除细粉，得掩味利培酮颗粒253g。
表3 制备掩味利培酮颗粒的原料种类及数量
  序号   名称   数量   比率
  1   利培酮   120g   36％
2   甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物Eudragit E100 100g 30％
3   聚乙烯吡咯烷酮PVP K-30 75g 22％
4   氧化乙烯和氧化丙烯嵌段共聚物泊洛沙姆Poloxamer F68 40g 12％
  5   纯化水+乙醇(V/V＝80/20)   115ml   -
实施例4
掩味奥氮平颗粒的制备
Eudragit E100、PVP K-30和PEG4000的预处理同实施例1。
气流粉碎法制得粒径约5μm的奥氮平药粉。
采用与实施例1中所描述的相同的方法，将过筛后的EudragitE100、PEG4000、PVP K-30和奥氮平药粉按表4配比量称重、混合、用含乙醇的纯化水作溶剂(纯化水/乙醇＝90/10)制湿颗粒、双轴辊压延15次，得到外观光滑、均匀，具有良好柔性的含奥氮平软片材。
在90℃，烘干含奥氮平的片材。
将干燥过的片材敲成小决后粉碎，筛得60目～200目之间的含奥氮平颗粒275g，收率为82％。
在含奥氮平颗粒中加入6g微粉硅胶N-20，于离心滚圆机上，在60℃整粒30分钟，用200目筛去除细粉，得掩味奥氮平颗粒261g。
表4 制备掩味奥氮平颗粒的原料种类及数量
  序号   名称   数量   比率
  1   奥氮平   120g   36％
2   甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物Eudragit E100 100g 30％
3   聚乙烯吡咯烷酮PVP K-30 75g 22％
  4   聚乙二醇PEG4000   40g   12％
  5   纯化水+乙醇(V/V＝90/10)   120ml   -
实施例5
掩味劳拉西泮颗粒的制备
Eudragit E100和PVP K-30的预处理同实施例1。
将Poloxamer F68粉碎，过100目筛。
气流粉碎法制得粒径约5μm的劳拉西泮药粉。
采用与实施例1中所描述的相同的方法，将过筛后的EudragitE100、PVP K-30、Poloxamer F68和艾司唑仑药粉按表5配比量称重、混合、用含乙醇的纯化水作溶剂(纯化水/乙醇＝90/10)制湿颗粒、双轴辊压延15次，得到外观光滑、均匀，具有良好柔性的含劳拉西泮软片材。
在90℃，烘干含劳拉西泮的片材。
将干燥过的片材敲成小块后粉碎，筛得60目～200目之间的含劳拉西泮颗粒295g，收率为88％。
在含劳拉西泮颗粒中加入6g微粉硅胶N-20，于离心滚圆机上，在90℃整粒15分钟，用200目筛去除细粉，得掩味劳拉西泮颗粒275g。
表5 制备掩味劳拉西泮颗粒的原料种类及数量
  序号   名称   数量   比率
  1   劳拉西泮   120g   36％
2   甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物Eudragit E100 100g 30％
  3   聚乙烯吡咯烷酮PVP K-30 75g 22％
4   氧化乙烯和氧化丙烯嵌段共聚物泊洛沙姆Poloxamer F68 40g 12％
  5   纯化水+乙醇(V/V＝90/10)   120ml   -
实施例6--8
阿立哌唑、艾司唑仑和地西泮的掩味颗粒制备
Eudragit E100、PVP K-30和Poloxamer F68的预处理同实施例2。
气流粉碎法分别制得粒径约5μm的阿立哌唑药粉、艾司唑仑药粉和地西泮药粉。
采用与实施例2中所描述的相同的方法，将过筛后的EudragitE100、PVP K-30、Poloxamer F68和药粉按表6中各物料的用量混合及进行各种操作，制得的三种药物的掩味颗粒数量也显示在表6中。
表6 制备阿立哌唑、艾司唑仑和地西泮掩味颗粒的原料种类及数量
  序号   名称   实施例6   实施例7   实施例8
  1   阿立哌唑   120g   -   -
  2   艾司唑仑   -   120g   -
  3   地西泮   -   -   120g
4   甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物Eudragit E100 100g 100g 100g
5   聚乙烯吡咯烷酮PVP K-30 75g 75g 75g
6   氧化乙烯和氧化丙烯嵌段共聚物泊洛沙姆Poloxamer F68 40g 40g 40g
  7   纯化水+乙醇(V/V＝80/20)   115ml   115ml   115ml
  8   制得的掩味颗粒数量   269g   277g   290g
实施例9
掩味药物颗粒的性能评价
(1)掩味效果评价
6名健康自愿者分别尝试利培酮、奥氮平、劳拉西泮、阿立哌唑、艾司唑仑和地西泮掩味颗粒，每人每次在口腔中放入50-100mg掩味药物颗粒，在不咀嚼的情况下，直到尝出有明显的苦味或异味，立即吐出药物颗粒，记录下时间，测试结果如表7。
表7 6名健康自愿者尝试各种掩味药物颗粒感觉到有苦味或异味的时间(单位：秒)
  自愿者编号   利培酮掩味颗粒/50mg   奥氮平掩味颗粒/100mg   劳拉西泮掩味颗粒/50mg   阿立哌唑掩味颗粒/100mg   艾司唑仑掩味颗粒/50mg   地西泮掩味颗粒/100mg
  1   139   164   210   173   249   226
  2   132   149   194   192   287   208
  3   145   182   182   160   268   196
  4   150   177   207   157   242   243
  5   123   163   193   186   302   230
  6   169   152   165   167   274   211
  平均值   143   165   192   173   270   219
测定结果表明：6种药物的掩味颗粒在120秒内均尝不到药物的苦味或异味。
(2)在不同pH下，掩味药物颗粒释放药物情况
按照中国药典测定片剂药物溶出度方法，在900ml介质，37℃，50转/分条见下，投入20mg掩味颗粒，观测其或溶解情况。
a、pH＝1.0介质：9ml的浓盐酸用纯化水稀释至1000ml。
b、pH＝4.0介质：0.1mol/L的醋酸盐缓冲溶液。
c、pH＝6.8：0.05mol/L的磷酸盐缓冲溶液。
表8 在不同pH下，掩味药物颗粒释放药物情况(单位：秒)
pH   高分子共混物颗粒(二) 利培酮掩味颗粒 奥氮平掩味颗粒 劳拉西泮掩味颗粒 阿立哌唑掩味颗粒 艾司唑仑掩味颗粒 地西泮掩味颗粒
  1.0   42秒/全溶   27秒/全溶   32秒/全溶   40秒/全溶   37秒/全溶   39秒/全溶   35秒/全溶
  4.0   153秒/全溶   177秒/全溶   203秒/全溶   182秒/全溶   229秒/全溶   193秒/全溶   261秒/全溶
  6.8   521秒/分散   638秒/分散   797秒/分散   553秒/分散   980秒/分散   600秒/分散   1300秒/分散
测定结果表明：未加药物的高分子共混物颗粒及含有药物的掩味颗粒，在pH＝1.0的介质(与人体胃液相当)中，能快速溶解，释放出药物；随着pH值的提高，颗粒的溶解困难，在pH＝6.8的介质(与人体肠液相当)中，颗粒不能完全溶解，但能完全分散。
(3)掩味药物颗粒用于制备口腔崩解片的效果
a、口腔崩解片处方
如表9
表9：口腔崩解片处方
  成分   单位用量(mg)   批数量
  掩味药物颗粒   10   2000片
  甘露醇   96
  交联聚乙烯吡咯烷酮   9
  低取代羟丙基纤维素   5
  微晶纤维素   25
  阿司巴甜   2.0
  薄荷醇   0.5
  硬脂酸镁   1.0
  微粉硅胶   1.5
  合计   150
b、制备过程
将甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素分别过100目筛，与掩味药物颗粒、阿司巴甜、薄荷醇充分混合均匀，加硬脂酸镁、微粉硅胶再继续混合5分钟，压片，控制片重在150mg左右，硬度约30N。
c、6种药物口腔崩解片的有关质量分析结果
如表10
表10 6种药物口腔崩解片的分析结果
  测定项目  测定方法   利培酮口腔崩解片   奥氮平口腔崩解片   劳拉西泮口腔崩解片   阿立哌唑口腔崩解片   艾司唑仑口腔崩解片   地西泮口腔崩解片
  崩解时间 见注释1   32秒n＝6   37秒n＝6   29秒n＝6   43秒n＝6   39秒n＝6   31秒n＝6
  含量均一性 见注释2 RSD＝1.1％ RSD＝0.8％ RSD＝1.4％ RSD＝1.2％ RSD＝0.9％ RSD＝1.2％
脆碎度  美国药典方法 0.21％ 0.17％ 0.38％ 0.10％ 0.13％ 0.29％
注释1：在37℃，于2ml非搅动的水中，分别测定6片制剂完全分散所需时间，计算其平均值。
注释2：分别测定10片制剂的含量，计算其RSD值。
表10结果表明：用掩味药物颗粒制得的口腔崩解片含量均一、脆碎度小、在45秒内即能完全崩解。说明了掩味药物颗粒具有良好的流动性和可压性。

Claims (19)

1.一种掩味药物颗粒，其中含有活性药物成分和三种药用高分子辅料。
2.权利要求1的掩味药物颗粒，其中所述活性药物成分重量约为三种药用高分子辅料总重量的10％～150％；
3.权利要求1或2的掩味药物颗粒，其中所述的活性药物成分是指在水中溶解度较小，但在稀酸中有一定溶解性的药物。
4.权利要求1至3任一项的掩味药物颗粒，其中所述三种药用高分子辅料中第一种药用高分子辅料是可溶于酸性水溶液的药用高分子材料，其重量约占三种药用高分子辅料总重量的10％～90％。
5.权利要求1至4任一项的掩味药物颗粒，其中所述三种药用高分子辅料中第二种药用高分子辅料是易溶于水的固体药用高分子材料，其重量约占三种药用高分子辅料总重量的5～60％
6.权利要求1至5任一项的掩味药物颗粒，其中所述三种药用高分子辅料中第三种药用高分子辅料是能溶于水的高分子材料，其重量约占三种药用高分子辅料总重量的5％～35％。
7.权利要求1至5任一项的掩味药物颗粒，其中所述第三种药用高分子辅料是熔点在25℃～100℃的高分子材料，其重量约占三种药用高分子辅料总重量的5％～35％。
8.权利要求1至5任一项的掩味药物颗粒，其中所述第三种药用高分子辅料是有增塑作用和抗粘连性能的高分子材料，其重量约占三种药用高分子辅料总重量的5％～35％。
9.权利要求1至8任一项的掩味药物颗粒，其中所述的活性药物成分选自抗精神分裂病药利培酮、奥氮平、阿立哌唑及抗焦虑药物劳拉西泮、地西泮、艾司唑仑。
10.权利要求1至9任一项的掩味药物颗粒，其中所述的第一种药用高分子辅料是甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物。
11.权利要求1至9任一项的掩味药物颗粒，其中所述的第二种药用高分子辅料是聚乙烯吡咯烷酮。
12.权利要求1至9任一项的的掩味药物颗粒，其中所述的第三种药用高分子辅料是聚乙二醇和/或氧乙烯与氧丙烯嵌段共聚物。
13.权利要求1-12任一项的掩味药物颗粒的制备方法，其包括：
第一步，将活性药物成分和三种药用高分子辅料粉碎，活性药物成分和第一种药用高分子辅料过200目筛，第二种和第三种药用高分子辅料过100目筛。
第二步，按比例将活性药物成分和三种药用高分子辅料进行干混，得到混合均匀的干粉。在高速搅拌混合机中，分两次洒入适量的润湿剂，得高分子共混物湿颗粒。
第三步，将湿软材在双轴棍中进行压延，得到不完整的片材；将该不完整的片材分成两份，叠成双层，再在双轴辊上进行第二次压延，得到较为完整的片材；将该较为完整的片材分成两份，叠成双层，在双轴辊上进行第三次压延，得到更为完整的片材；如此重复5～20次或更多次，得到表面光滑，混合均匀，具有很好柔性的完整片材。
第四步，在一定温度下，烘干湿片材。
第五步，将片材敲成小块后粉碎，筛得60目-200目之间的颗粒。在所得颗粒中加入适量的助流剂1～10％的微粉硅胶，在离心滚圆机上，于50-90℃，滚圆15-30分钟。用200目筛去除细粉，得掩味药物颗粒。
14.权利要求13所述的方法，其中润湿剂为纯化水或含乙醇和纯化水的混合物，其乙醇含量不超过30％(V/V)。
15.权利要求13所述的方法，其中润湿剂用量为干粉重量的30％～40％。
16.权利要求13所述的方法，其中湿片材烘干温度为50～100℃。
17.权利要求13所述的方法，其中助流剂为微粉硅胶。
18.权利要求13所述的方法，其中助流剂用量为颗粒重量的1～10％。
19.权利要求1至12任一项的掩味药物颗粒在制备口腔崩解片中的用途。
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