CN1106652A - 未包衣片剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种包括有效成分、赋形剂和具有较低熔点的油 状物或脂质的可压模的组合物在不包衣情况下被压 模成未包衣片剂以提高耐磨性。油状物或脂质包括 高级脂肪酸或其盐、蜡、脂肪酸酯，硬化油、聚环氧烷 烃等，其用量为大约0.01—10％(重量)。即使以大 约0.1—0.5％(重量)的较小量使用油状物或脂质压 模组合物，也能改善片剂的耐磨性并且显著抑制经磨 损而产生的粉末。

Description

本发明涉及一种具有改善的耐磨性和能用于各种领域如食品和药物的未包衣片剂，以及生产这种片剂的方法。
片剂可分为两大类，即（ⅰ）通过压模细粒、颗粒或混合粉末而制得的未包衣片剂和（ⅱ）通过用薄膜或糖包被未包衣片剂而制得的包衣片剂。当未包衣片剂具有弯曲的表面时，可能会有模压加工性的问题。因此，为了确保生产效率和处理效率，通常将未包衣片剂模压成扁平形。
由于包衣片剂具有一个平滑、坚强的表面，所以不会因磨损而产生粉末外漏。因此，包衣片剂的优点是可以高处理和包装效率用于外观检查机，以及以优异的处理效率用于医院或药店中的自动配料机。然而，包衣片剂的衣层抑制片剂的崩解和有效成分的溶解，因此它不适于需要快速崩解的药物制剂。此外，包衣片剂由于需要多个生产步骤，所以具有成本高的缺点。
相反，虽然以简易的方法和低生产成本能够有利地生产上述的未包衣片剂，但其表面在制备或运输过程中受到磨损，所产生的粉末附着于未包衣片剂的表面或留在包装中。因此，大大降低了产品的工业价值。此外，由于附着于片剂上的粉末，可能会降低外观检查机的工作效率和包装效率。再者，未包衣片剂还会造成自动配料机的工作效率较低。
关于抑制未包衣片剂因磨损而产生粉末的技术，日本专利公开NO.（JP-B）25926/1992公开了一种包衣方法，该方法包括制备一种含有具有70℃或更高的高熔点的高级脂肪酸酯。可溶于亲水性溶剂的纤维素衍生物和亲水性溶剂的悬浮液或分散液并用所述的悬浮液或分散液按照以干重计0.02～0.8%（重量）的量包被未包衣片剂的表面。
然而，这项技术需要许多步骤，即，经压模事先制备未包衣片剂的步骤，通过将所述的高级脂肪酸酯乳化或分散于亲水性溶剂中，如果有必要，使用表面活性剂制备所说的悬浮液或分散液的步骤，和用所说的悬浮液或分散液包被片剂的包衣步骤。此外，由于该技术是一种包被片剂表面的包衣技术，所以生产步骤复杂且还需将附加的包衣设备安装于片剂生产线中。
如在上述文献中所述，应当明确的是，即使将含有润滑剂的组合物压模成片剂，也不能获得耐磨性实际上符合要求的未包衣片剂。
欧洲专利申请NO.EP-546358A2公开了一种用于口服的稳定化药物组合物，该组合物是通过压模包括苯并咪唑化合物和具有较低熔点的油状物的组合物而得到的，其中的油状物可抑制作为有效成分的苯并咪唑化合物由于例如施加压力所引起的晶体形变而造成的分解。
相应于日本专利申请公开NO.（JP-A）308231/1989的美国专利5，055，304公开了一种稳定化药物组合物，该组合物是通过压模包括腺苷三磷酸二钠和具有较低熔点的油状物的组合物而得到的，其中的油状物可抑制腺苷三磷酸二钠的分解。
在这些文献中，所说的具有较低熔点的油状物被用于稳定有效成分，但没有谈到通过加入具有较低熔点的油状物可改善未包衣片剂的耐磨性。
因此，本发明的一个目的是提供一种没有包衣组合物衣层的具有改善的耐磨性的未包衣片剂及其制备方法。
本发明的另一个目的是提供一种具有高耐磨性和尽管添加剂的量极小也能抑制因磨损而产生粉末的未包衣片剂及生产这种片剂的方法。
本发明的另一个目的是提供一种保持易于崩解和/或溶解性能并具有高耐磨性的未包衣片剂及其制备方法。
本发明的另一个目的是提供一种以简易的操作而无需复杂的步骤有效地产生具有改善的耐磨性的未包衣片剂的方法。
本发明的再一个目的是提供一种通过使所述的未包衣片剂的耐磨性得到改善或提高而改善未包衣片剂的耐磨性的方法。
为了获得一种同时兼有如上所述未包衣片剂和包衣片剂的优点的未包衣片剂而进行了大量的研究尝试之后，本发明人发现当在不包衣情况下将含有较低熔点的油状物或脂质的可压模的组合物压模成片剂时，即使所述油状物或脂质的用量很小，所得未包衣片剂仍具有明显提高的耐磨性。因此，基于以上发现完成了本发明。
本发明的具有提高的耐磨性的未包衣片剂包括有效成分，赋形剂和具有较低熔点的油状物或脂质。所述的油状物或脂质包括，例如，亲水性或水溶性物质和脂溶性或水不溶性物质。所述油状物或脂质的熔点可以为，例如，大约20～90℃。所述油状物或脂质的含量可根据不同的目的作出选择，例如以未包衣片剂的总重量计大约0.01-10%（重量），并且即使所述物质的量小至0.1%（重量）或更多且低于0.5%（重量），未包衣片剂的耐磨性仍能得到显著的提高。
按照本发明的方法，耐磨性得到改善的未包衣片剂可通过将具有较低熔点的油状物或脂质添加到可压模的组合物中制得。所述的方法包括，例如，（1）压模由含有有效成分和赋形剂的粒状粉末和所述的具有较低熔点的油状物或脂质构成的可压模的组合物的方法，和（2）压模由含有有效成分，赋形剂和油状物或脂质的粒状粉末构成的可压模的组合物的方法。在方法（1）中，可使用粉末或颗粒形式的油状物或脂质。所述的粒状粉末可通过，例如，湿法制粒获得。
此外，本发明还提供了一种通过将具有较低熔点的油状物或脂质掺加到有效成分中改善未包衣片剂的耐磨性的方法。所述的方法可包括压模包括0.1%（重量）或更多且低于0.5%（重量）的所述油状物或脂质（以未包衣片剂的总重量计）的可压模的组合物以改善片剂的耐磨性。
在本说明书中所用的术语“粒状粉末”是指也包括可通过用常规方法如粉碎和分粒将粒状制剂如细粒和颗粒粉碎或磨碎而得到的细碎粉末。在油状物或脂质不是单一的化合物，而是一种混合物的情况下，该物质不表现出明显的熔点，但在特定的温度下软化。在本说明书中所用的术语“熔点”，在其含义中也包括这种组合物的软化点。
具有较低熔点的油状物或脂质可选自各种具有高度安全性的物质，例如，一般被批准作为药物添加剂的化合物。其中，油状物或脂质的优选实例包括具有较低熔点且在模压压力下易于发生塑性形变或可扩张的油状物或脂质。特别优选的油状物或脂质包括能被粉化成细粉的物质。
所述油状物或脂质的熔点为，例如，通常大约20-90℃，较好大约20-80℃，更好大约20-60℃。该油状物或脂质的熔点常常为大约40-75℃。当所述物质的熔点低于20℃时，根据所加入的所述物质的量，未包衣片剂的强度有时会降低，相反，当所述物质的熔点超过90℃时，假使在常规的压模压力下模压，未包衣片剂的耐磨性不可能显著地提高。
具有较低熔点的油状物或脂质可以是如下所述的亲水性或水溶性物质如环氧烷烃聚合物和聚环氧烷烃的衍生物，或是脂溶性或水不溶性物质如烃、蜡和脂肪酸酯。
作为具有较低熔点的油状物或脂质，可以提到的有烃、高级脂肪酸或它的盐、高级醇、蜡、硬化油、脂肪酸酯、多元醇的高级醇醚、环氧烷烃的均聚物或共聚物等。
烃包括大约17-60个碳原子的脂族烃。例如，直链或支链烃如正十七烷、正十八烷、正十九烷、正二十烷、正二十一烷、正二十二烷、正二十三烷、正二十四烷、正二十五烷、正三十烷、正四十烷、正五十烷和正六十烷;这些烃类的混合物。
高级脂肪酸可以是饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸。作为高级脂肪酸的实例，可以提到的有饱和脂肪酸如辛酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸、二十四烷酸、蜡酸和褐煤酸;不饱和脂肪酸如反油酸、异油酸和芥酸;可从天然存在的脂肪和油中获得的高级脂肪酸;和所述脂肪酸的混合物。高级脂肪酸可具有，例如，大约10-40个碳原子，优选大约10-30个碳原子，其中大约12-22个碳原子的饱和高级脂肪酸是实际上优选的。
高级脂肪酸也可以盐的形式使用，例如，碱金属如钠和钾的盐，碱土金属如钙的盐，及其它盐类。
高级醇包括饱和醇和不饱和醇。高级醇的种类包括月桂醇、十四醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬脂醇、花生醇、可从天然存在的脂肪和油类中收集到的高级醇和这些醇类的混合物。高级醇可含有，例如，大约10-35个碳原子。其中，具有实际应用价值的可以是大约16-22个碳原子的饱和高级醇。
蜡的实例包括石蜡、巴西棕榈蜡、小烛树蜡、蜂蜡、褐煤蜡、鲸蜡、紫胶蜡、微晶蜡、矿脂等等。
作为硬化油的实例，可提到的有硬化植物油如蓖麻油、菜籽油、棉籽油、豆油、花生油、棕榈仁油和棕榈油;硬化动物油如牛油和鲸油;等等。
脂肪酸酯可以是一元高级醇与脂肪酸形成的酯（蜡酯）如鲸蜡醇十六酸酯、蜡醇十六酸酯、蜂花醇十六酸酯、鲸蜡醇蜡酸酯和蜂花酸蜂花酯。作为脂肪酸酯，经常使用分子中具有两个或多个羟基的多元醇与脂肪酸形成的酯。所述的多元醇的实例包括亚烷基二醇如乙二醇和丙二醇;聚（亚烷基二醇）如二乙二醇、三乙二醇、聚（乙二醇）、二丙二醇、三丙二醇、聚（丙二醇）和这些二醇的共聚物;多元醇如甘油、聚甘油和季戊四醇;糖如山梨醇、蔗糖和棉子糖;由山梨醇衍生的分子内脱水物如1，5-脱水山梨醇、1，4-脱水山梨醇和3，6-脱水山梨醇;二烷醇胺或三烷醇胺如二乙醇胺和三乙醇胺。所述的脂肪酸的实例为饱和脂肪酸如乙酸、丙酸、丁酸、壬酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、山萮酸、十九烷酸和十一烷酸;和不饱和脂肪酸如油酸、山梨酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸和硬脂炔酸。
多元醇的脂肪酸酯的典型实例包括分子量为大约400-900的脱水山梨醇脂肪酸酯（例如，脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇三硬脂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇倍半硬脂酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯，等等）;分子量为大约1，000-1，500的聚氧化烯脱水山梨醇脂肪酸酯（例如，聚氧乙烯脱水山梨醇三棕榈酸酯，等）;聚氧化烯山梨醇脂肪酸酯如聚氧乙烯山梨醇六硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇六油酸酯、聚氧乙烯山梨醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇四月桂酸酯及其它;聚氧化烯山梨醇蜂蜡衍生物如聚氧乙烯山梨醇蜂蜡衍生物，等;聚氧化烯含水羊毛脂衍生物如聚氧乙烯羊毛脂衍生物，等;包括分子量为大约200-700的丙二醇脂肪酸酯在内的亚烷基二醇脂肪酸酯（例如，丙二酸单棕榈酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇二肉豆蔻酸酯、丙二醇二棕榈酸酯、丙二醇二硬脂酸酯，等）和分子量为大约500-1，200的乙二醇脂肪酸酯（例如，乙二醇单月桂酸酯、乙二醇单棕榈酸酯、乙二醇单十一烷酸酯、乙二醇单硬脂酸酯、乙二醇二月桂酸酯、乙二醇二肉豆蔻酸酯、乙二醇二棕榈酸酯、乙二醇二十一烷酸酯等等）;分子量为大约3，500-4，000的聚氧化烯蓖麻油衍生物（例如，聚氧乙烯蓖麻油衍生物，等）;分子量为大约1，900-2，200的聚氧化烯脂肪酸酯（例如，聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯油酸酯、聚氧乙烯棕榈酸酯、聚氧乙烯亚油酸酯，等等）;分子量为大约300-600的甘油脂肪酸酯（例如，甘油单脂肪酸酯如甘油单乙酸酯、甘油单丙酸酯、甘油单辛酸酯、甘油单月桂酸酯、甘油单肉豆蔻酸酯、甘油单棕榈酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油单油酸酯和甘油单亚油酸酯;甘油二脂肪酸酯如甘油二辛酸酯、甘油二月桂酸酯、甘油二肉豆蔻酸酯、甘油二棕榈酸酯和甘油二硬脂酸酯;和甘油三脂肪酸酯如甘油三辛酸酯、甘油三月桂酸酯、甘油三肉豆蔻酸酯、甘油三棕榈酸酯和甘油三硬脂酸酯）;聚甘油脂肪酸酯;分子量为大约400-1，300的蔗糖脂肪酸酯（例如，蔗糖单月桂酸酯，蔗糖单肉豆蔻酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖三肉豆蔻酸酯、蔗糖三棕榈酸酯、蔗糖三硬脂酸酯，等）;等等。
多元醇的高级醇醚包括，例如，通过用高级醇（例如，上述高级醇，以及油醇，辛醇、癸醇等）进行多元醇（如上述多元醇的脂肪酸酯的醇组分）的醚化而形成的醚。
上述醚的典型实例包括聚氧乙烯高级醇醚（例如，聚氧乙烯月桂醇醚、聚氧乙烯鲸蜡醇醚、聚氧乙烯硬脂醇醚、聚氧乙烯油醇醚、聚氧乙烯辛醇醚、聚氧乙烯癸醇醚，等）;聚氧丙烯聚氧乙烯高级醇醚（例如聚氧丙烯聚氧乙烯鲸蜡醇醚、聚氧丙烯聚氧乙烯硬脂醇醚、聚氧乙烯聚氧丙烯油醇醚、聚氧丙烯聚氧乙烯辛醇醚、聚氧丙烯聚氧乙烯月桂醇醚，等）。
环氧烷烃的聚合物可以是环氧烷烃如环氧乙烷、环氧丙烷、氧杂环丁烷和四氢呋喃的均聚物，或是环氧烷烃的共聚物。优选的环氧烷烃包括环氧乙烷。
作为环氧烷烃的均聚物，可使用分子量为大约1，000-50，000，优选大约1，500-30，000的物质（例如聚乙二醇6，000）等等。
环氧烷烃的共聚物包括，例如，两种或多种上述环氧烷烃的共聚物，其分子量为大约1，000-50，000。所述的环氧烷烃共聚物可以是无规共聚物或是嵌段共聚物。作为共聚物，可以使用通过使环氧乙烷与其它的环氧烷烃共聚可得到的含有氧乙烯单元的共聚物，特别是可以使用以环氧乙烷和环氧丙烷形成的共聚物。所述的共聚物的实例包括（环氧乙烷-环氧丙烷）共聚物[例如，PEP-101（商品名，日本Freund工业有限公司）和Pullronic    F68（商品名，日本Asahi    Denka有限公司）]等。共聚物中氧乙烯单元的含量为，例如，大约50-95%（重量），优选大约60-90%（重量）。
环氧烷烃聚合物的优选实例包括环氧乙烷的均聚物或共聚物，特别是聚乙二醇。
这些具有较低熔点的油状物或脂质可以单独使用或者联合使用。当将两种或多种具有较低熔点的油状物或脂质作为混合物使用时，一种或多种该油状物或脂质的熔点可低于20℃或高于90℃，只要所述的混合物在所规定的20-90℃的熔点下仍为固体即可。
可根据实际情况优选的具有较低熔点的油状物或脂质包括高级脂肪酸、蜡、脂肪酸酯、多元醇的高级醇醚、环氧烷烃的均聚物或共聚物。在这些物质中，有利的是使用环氧烷烃的均聚物或共聚物。
当使用脂溶性或水溶性油状物或脂质时，有效成分的持续释放性可能易于表现出来。相反，当使用亲水性或水溶性油状物或脂质时，即使用量很小，也会显著提高未包衣片剂的耐磨性，同时具有高崩解性和溶解性，因而有效成分的作用能够容易地表现出来。因此，当要求未包衣片剂具有高崩解性和溶解性且能够很快起作用时，这种未包衣片剂可优选包含亲水性油状物或脂质，特别是水溶性油状物或脂质。
亲水性或水溶性油状物或脂质包括，例如，多元醇的高级醇醚、通过使具有一个或多个羟基的脂肪酸酯与环氧烷烃（特别是环氧乙烷）反应而形成的环氧烷烃衍生物、一种环氧烷烃与其它环氧烷烃的均聚物或共聚物。该油状物或脂质的优选实例包括具有氧化烯单位如氧乙烯单位的油状物或脂质。更具体地说，水溶性油状物或脂质如多元醇，尤其是具有氧乙烯单位的环氧乙烷的均聚物或共聚物是优选的。作为水溶性油状物或脂质，聚乙二醇可被有利地使用。
具有较低熔点的油状物或脂质在未包衣片剂中的含量将取决于有效成分的种类或添加剂的性能，例如以总片重计为大约0.01-10%（重量），较好为大约0.1-5%（重量），更好为大约0.1-3%（重量）。当油状物或脂质的含量低于0.01%（重量）时，未包衣片剂的耐磨性不会得到如此改善，相反，当油状物或脂质的含量超过10%（重量）时，未包衣片剂的物理或化学性及有效成分的溶解特性可能受到不利的影响。
如上所述，为了改善缓释性，含有大量类脂如脂肪酸酯的片剂已经是众所周知的。本发明的未包衣片剂的特征仍然在于通过加入少量或微量具有较低熔点的油状物或脂质可显示出极好的耐磨性。因此，即使当具有较低熔点的油状物或脂质的含量（以总片重计）极小，例如，0.1%（重量）或更多且低于0.5%（重量）[优选大约0.1-0.45%（重量），更优选的是大约0.2-0.4%（重量）]时，未包衣片剂的耐磨性也能得到改善，而且粉末的产生受到明显的抑制。此外，当将少量的亲水性或水溶性油状物或脂质掺入片剂时，未包衣片剂的崩解和有效成分的溶解不受抑制。
本发明可应用于各种领域的未包衣片剂，包括人类用药如医药和类似药物;动物药;农药，例如含有杀细菌剂、杀虫剂、除草剂、杀鼠药、驱避剂、植物生长调节剂等作为有效成分的农药;含有氨基酸、肽、核酸、有机酸或其它物质作为有效成分的食疗品;等等。因此，本发明中所用的有效成分不受严格的限制。
药物实例包括中枢神经药物如解热剂、止痛剂和/或抗炎剂、安眠药和镇静剂、精神治疗药物和神经药物、外周神经剂;外周神经药物如骨骼松驰药和自主性药物;循环药物如强心药、抗心律失常剂、利尿药和血管扩张剂;呼吸器官药物如支气管扩张药和镇咳剂;消化器官药物如消化药、肠功能调节剂和抗酸剂;激素类;抗组胺剂;代谢药物如维生素;抗溃疡药物;抗生素;化学治疗剂;等等。
在这些医生用药和药店药物中，对环境因素如光具有较高的稳定性或不需要矫正药和其它药的药物经常以未包衣片剂形式给药。本发明能适用于这样的药物。
这类药物的有效成分的实例包括地拉普利盐酸盐（delapril hydrochloride），胺丙黄酮（ipriflavone），马尼地平盐酸盐（manidipine hydrochloride），地塞米松，阿普唑仑，安定，安来占诺司（amlexanox），碘塞罗宁钠，哌拉平，泼尼龙，灰黄霉素，艾司他唑仑，长春西汀，拉贝洛尔盐酸盐，异他苯酮（ideb enone），呋喃硫胺，氯氮 ，磷酸吡哆醛，雷尼替丁盐酸盐，硝苯啶，洛瓦司他亭（lovastatin），头孢克罗，西咪替丁，氟西汀盐酸盐，恩阿拉普利马来酸盐（enalapril maleate），萘普生，卡托普利，特非那定，阿替洛尔，维拉帕米盐酸盐，环丙夫洛沙辛盐酸盐（ciprofloxacin hydrochloride），双氯酚酸钠，吡罗昔康，普拉瓦司他亭钠（pravastatin sodium），法莫替丁（famot idine），尼卡地平盐酸盐，噻氯匹定盐酸盐，替普瑞酮（tepreno ne），奥夫洛沙辛（ofloxacin），酮替芬富马酸盐（ketotifen fumarate），奥沙米特，薁（azulene），甲钴胺，头孢呋新（cefixime），吲代噁嗪盐酸盐（indeloxazine hydrochloride），麦角溴烟酯，洛索普罗吩钠（loxoprofen sodium），阿法卡西多（alfacalcidol），地尔硫
Figure 941013677_IMG2
盐酸盐（diltiazem hydrochloride），比非美仑盐酸盐（befemelane hydrochloride），阿扎拉司亭盐酸盐（azelastine hydrochloride），多米哌啶酮（dompe ridone），氟可纳唑（fluconazole），去甲夫洛沙辛（norfloxac in），（±）-7-（3，5，6-三甲基-1，4-苯并醌-2-基）-7-苯基庚酸，（E）-7-苯基-7-（3-吡啶基）-6-庚烯酸，2-（7-氯-1，8-二氮杂萘-2-基）-3-（1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸-8-基）羰基甲基异二氢氮杂茚-1-酮（以下简称为化合物A），（+）-1L-[1（OH），2，4，5/3]-5-[2-羟基-1-（羟甲基）乙基]氨基-1-C-（羟甲基）-1，2，3，4-环已三醇或N-（1，3-二羟基-2-丙基）valiolamine（vogl ibose，以下简称为化合物B），（±）-3，4-二氢-2，8-二异丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-乙酸，5-[4-（2-（5-乙基-2-吡啶基）乙氧基]苄基）-2，4-噻唑烷二酮盐酸盐，3-[1-（苯基甲基）哌啶-4-基]-1-（2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
Figure 941013677_IMG3
-8-基）-1-丙酮富马酸盐，2-（6-溴-7-氯-2，2-二甲基-2H-1，3-苯并噁嗪-4-基）吡啶1-氧化物，2-[[[3-甲基-4-（2，2，3，3-四氟丙氧基）-2-吡啶基]甲基]硫代]苯并咪唑，N-4-（2-氯苯基）-7，8-二氢-6H-环戊[g]喹啉-3-基]-N′-（2，4-二氯苯基）脲，1-羟基-2-（3-吡啶基）次乙基二膦酸钠，2-乙基-2-[（7-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪-6-基）-羟甲基]丁烷磺胺，吲哚美辛，水杨酸，曲匹丁酮（trepibutone），阿莫占诺司（amoxa    nox），阿司匹林，丙戊酸，酮洛芬，布洛芬，丙磺舒，异山梨醇二硝酸盐，奎尼丁，吗啡，双氢可待因磷酸盐、麻黄碱，东莨菪碱，氯丙嗪，苯基丙醇胺盐酸盐，扑尔敏，磺胺，吗多明，磺胺嘧啶，醋氨酚，茶碱，咖啡因，头孢氨苄，氨苄青霉素，磺胺异噁唑，头孢替安海克替尔盐酸盐（cefotiam    hexetil    hydrochloride），环扁桃酯，普萘洛尔，氟哌啶醇，氯噻嗪，氢氯噻嗪，硫糖铝，维生素如核黄素，抗坏血酸等，矿物质，氨基酸，肽或蛋白质（例如，胰岛素，加压素，干扰素，IL-2，尿激酶，锯齿形肽酶（serrati    opeptidase），生长抑放素，生长激素和生长因子），等等。
在本发明的未包衣片剂中有效成分的含量可根据有效成分或其它成分的种类在很宽范围内作出适当的选择，例如以片剂的总重量计为大约0.001-90%（重量），较好为大约0.01-50%（重量），更好为大约0.1-25%（重量）。
本发明的未包衣片剂除含有熔点较低的油状物或脂质和有效成分之外还通常含有赋形剂。作为赋形剂的实例，可提到的有乳糖、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素[例如Avicel    PH101（商品名，Asahi    kasei有限公司），等]、糖粉、糖粒、甘露糖醇、轻质硅酸酐、碳酸镁、碳酸钙、L-半胱氨酸等等，这些赋形剂可独立地使用或合用。赋形剂的含量范围为，例如，大约25-99.5%（重量），较好为大约40-99%（重量），更好为大约50-96%（重量）。
本发明的未包衣片剂可进一步包括能用于固体药物制剂中的常规添加剂。这样的添加剂包括，例如，粘合剂（例如，蔗糖、明胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、支链淀粉、糊精，等）;崩解剂（例如，羧甲基纤维素钙、croscarmellose    sodium[例如，Acdisol（商品名，Asahi    Kasei有限公司）]、交联不溶性聚乙烯吡咯烷酮[例如，Colidone    CL（商品名，BASF有限公司）]、低取代的羟丙基纤维素、部分α-淀粉，等）;肠溶聚合物（例如，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，乙酸邻苯二甲酸纤维素、羧甲基乙基纤维素等等）;水不溶性聚合物（例如，氨烷基甲基丙烯酸酯共聚物，甲基丙烯酸共聚物，等）;润滑剂（例如，硬脂酸镁、滑石等等）;表面活性剂（例如，阴离子表面活性剂如烷基硫酸钠等，和非离子表面活性剂如聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物，等）;着色剂（例如，焦油颜料、焦糖、氧化铁红、氧化钛、核黄素，等）;矫正药（例如，甜味剂、调味剂等）;吸附剂;防腐剂;润湿剂;抗静电剂;崩解迟延剂;及其它添加剂。
本发明的未包衣片剂常常包含粘合剂。粘合剂的用量为，例如，大约0.5-30%（重量），优选大约1-10%（重量），以片剂的总重量计。
在本发明的未包衣片剂中，熔点较低的油状物或脂质可被分散于未包衣片剂中并且至少在片剂的表面扩展。在这种未包衣片剂中，油状物或脂质可独立地分散或与其它成分如有效成分和赋形剂一起分散。油状物或脂质不但能在片剂的表面，而且能在整个片剂上包括片剂表面的附近扩大和/或展开。
此外，熔点较低的油状物或脂质一般可以粉末或颗粒的形式分散于片剂中。在这种片剂中，推断这种粉状或粒状油状物或脂质至少在片剂的表面将通过压模压力（压缩压力）扩展。
本发明的未包衣片剂具有一个显著的特征，即在不用包衣组合物包衣的情况下具有高度的耐磨性。也就是说，按照本发明，由外力赋予片剂的磨擦力被油状物或脂质所减小，并且能够增强片剂的耐磨性。因此明显减少了所述片剂的磨损并能够抑制粉末的产生。此外，没有削弱片剂的强度，可能是因为经压模而发生可塑性形变的具有较低熔点的油状物或脂质可固定周围的颗粒。因此，当口服该片剂时，片剂的崩解和有效成分的溶解并不因此而延缓，因而也能够获得很快起作用的片剂。再者，该片剂在医院或药店的自动配料机的操作中具有高的工作效率，同时在分配阶段不产生粉末，因此可提高该片剂的工业价值。
从下述实施例的耐磨试验可明显看出，本发明的未包衣片剂的反射度为大约0.01-0.3，较好为大约0.01-0.2，更好为大约0.03-0.1，实验是将50g装在白瓶（内体积为80ml）中的未包衣片剂振摇30分钟，振摇速率为220次/分钟，振幅为40mm，以测定的瓶底500mm波长下的反射度作为混浊度。相反，不含具有较低熔点的油状物或脂质的未包衣片剂的反射度为0.4或0.4以上。
本发明的耐磨性提高的未包衣片剂可如下制备：通过，例如，掺合、混合或粒化，将油状物或脂质掺加到有效成分中，具体地说是掺加到含有所述有效成分的可压模的组合物中，随后使混合物成型。这种未包衣片剂通常可这样制备，即压模包括上述有效成分、赋形剂、具有较低熔点的油状物或脂质，及，必要时，还有如上的添加剂的可压模的组合物。这样，可通过用诸如掺合、混合、组合、添加或粒化等掺加方法将具有较低熔点的油状物或脂质掺加到有效成分中来改善和/或增强未包衣片剂的耐磨性。
未包衣片剂也可通过直接压模包含具有较低熔点的油状物或脂质的可压模组合物来制备。以这种方式，可将具有较低熔点的油状物或脂质以液体或固体形式加入。具有较低熔点的油状物或脂质通常可以粉末或颗粒形式加入，例如，平均粒度为大约1.000μm或更小，较好为大约0.1-750μm，更好为大约1-500μm。当使用粉状或粒状具有较低熔点的油状物或脂质时，如上所述的这种优异的未包衣片剂可通过掺合或混合和压模这样的简易方法来获得。
按照本发明的方法，也可将包括含有有效成分和赋形剂的粒状粉末，以及具有较低熔点的油状物或脂质（优选粉状或粒状具有较低熔点的油状物或脂质）的可压模的组合物压模成未包衣片剂。所述方法的特征在于将具有较低熔点的油状物或脂质混合到粒状粉末中，并将混合物压模成片剂，而油状物或脂质并不是在制粒过程中加入，尽管通常用作片剂组分的脂质如脂肪酸酯和蜡通常是在制粒过程中便加入。
粒状粉末可用常规方法制备，如湿法制粒和干法制粒，同时使用粘合剂。粒状粉末较好地可通过湿法制粒技术获得，如搅拌制粒和流化床制粒，其中制粒时可不用具有较低熔点的油状物或脂质或者，如果使用这种物质，也只是很少量的。粒状粉末的典型实例通常包括由制粒得到的细粒、颗粒和细碎粉末。粒状粉末的平均粒径为，例如，大约0.1-10，000μm，较好为10-2，000μm，最好为大约74-1，400μm。
包括这样的粒状粉末和具有较低熔点的油状物或脂质的组合物可用常规方法如掺合或混合来制备，然后将所得到的可压模的组合物压模成未包衣片剂。
当具有较低熔点的油状物或脂质可溶于或可分散于水，亲水性溶剂（例如，醇如甲醇和异丙醇，丙酮等），或疏水性溶剂（例如，已烷，醚如二乙醚，酯如乙酸乙酯，等）时，所述的油状物或脂质可作为溶液或分散液使用。溶剂的优选实例包括亲水性溶剂，水可被有利地使用。优选的油状物或脂质包括能够溶解或分散于上述优选溶剂中的亲水性油状物或脂质，特别是水溶性油状物或脂质。
当使用含有低熔点油状物或脂质的溶液或分散液时，包括有效成分、赋形剂和具有较低熔点的油状物或脂质的粒状粉末可通过湿法制粒如搅拌制粒和流化床制粒来获得。
可压模的组合物除包含上述组分外可进一步包括其它添加剂如崩解剂和润滑剂。
压缩压力（压模压力）的选择范围应使得未包衣片剂的耐磨性不会受到不利影响，通常为大约100-5，000kg/cm2，优选大约500-3，000kg/cm2。
典型地，本发明方法的优选实施方案包括（1）压模包括含有有效成分、赋形剂和其它添加剂的粒状粉末的可压模的组合物，和具有较低熔点的粉状或粒状油状物或脂质的方法，（2）压模含有包括有效成分、赋形剂和具有较低熔点的油状物或脂质等的粒状粉末的可压模的组合物的方法。在这些方法中，可压模的组合物，特别是粒状粉末，经常还可包含粘合剂。
因此，本发明的未包衣片剂在耐磨性方面能够得到明显改善，而且不太可能产生粉末，因此，可以大大提高在外观检查机和自动配料机中的工作效率和/或包装效率。
按照本发明，少量的具有较低熔点的油状物或脂质可明显改善未包衣片剂的耐磨性，因此，即使当摩擦力或冲击力在生产、运输、配料或其它过程中作用于片剂时，由于磨损而产生或出现的细粉或粉尘可被有效地抑制。此外，未包衣片剂的片剂特性如强度、崩解性能和溶解性也是极好的。再者，即使当将极少量的所述油状物或脂质掺入片剂时，也能大大改善未包衣片剂的耐磨性并能有效地抑制粉末或粉尘的产生。当使用水溶性油状物或脂质作为油状物或脂质时，也可提高片剂的溶解性能和/或崩解性能。
按照本发明的方法，具有上述优良特性的未包衣片剂可以通过压模这样的简易操作方法有效地生产，而不需包被包衣组合物和复杂的过程。此外，通过掺加少量的具有较低熔点的油状物或脂质可使未包衣片剂的耐磨性得到提高。
下列实施例旨在更详细地描述本发明，而决不应被理解为限定本发明的范围。
实施例1-6
向流化床成粒机（型号：FD-3S.日本Powrex公司制造）中装入32.0g2-（7-氯-1，8-二氮杂萘-2-基）-3-（1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸-8-基）羰基甲基异二氢吲哚-1-酮（化合物A），756.8g乳糖和144.0g玉米淀粉，进料在流化床中制粒，同时在进气温度为70℃，压力为1.0kg/cm2条件下，以每分钟10g的速率喷洒451.2g羟丙基纤维素的6%（重量）的水溶液，使粒化产物干燥并经流化或浮动使之冷却至45℃。用磨机（Power Mill，具有一个直径为1.2mm的筛，日本Showa化学有限公司）粉碎得到的颗粒以制成细碎的粉末。此外，重复以上制备过程，得到6批细碎的粉末。
随后，用所得到的细碎粉末制备出各自含有不同量的聚乙二醇6，000的混合粉末。即，用30号圆筛（筛孔为500μm）筛分一种含有2.8g硬脂酸镁、预定量的聚乙二醇6，000的粉状产物[用超雾粉碎机（Fuji    Paudal有限公司）碾碎;筛号：1mmφ]和玉米淀粉的混合物，在一个转鼓式混合器（型号：TM-15，日本showa化学有限公司）中使筛分的产物与840.0g细碎的粉末混合5分钟，制得910g混合的粉末。
在每个实施例中聚乙二醇6，000的加入量分别为0.9g[实施例1，相当于占总重量的0.1%（重量）]，1.8g[实施例2，0.2%（重量）]，3.6g[实施例3，0.4%（重量）]，5.5g[实施例4，0.6%（重量）]，9.1g[实施例5，1.0%（重量）]和27.3g[实施例6，3.0%（重量）]，加入玉米淀粉将总重量调节到910g。
用旋转制片机（Clean    Press    Correct    19K，日本Kikusui    Seisakusho有限公司）压模这些混合的粉末，冲头为7mmφ，压力为每次冲压1，000kg，片剂厚度为大约2.5mm，制得未包衣片剂（重量：每片130.0mg）。
所述片剂每片含120.0mg细碎的粉末（包括4.0mg化合物A，94.6mg乳糖，18.0mg玉米淀粉和3.4mg羟丙基纤维素），0.4mg硬脂酸镁，大约0.13-3.9mg聚乙二醇6.000和大约9.5-5.7mg玉米淀粉。
对比实施例1
未包衣片剂的制备方法与实施例1相同，但用玉米淀粉代替聚乙二醇6，000。所得片剂每片（130.0mg）含有120.0mg实施例1中所得到的细碎粉末，9.6mg玉米淀粉和0.4mg硬脂酸镁。
对比实施例2
细碎粉末的制备方法与实施例1相同，但用乳糖代替实施例1的有效成分，即，使用788.8g乳糖，144.0g玉米淀粉和451.2g羟丙基甲基纤维素的6%（重量）的水溶液，在流化床中使混合物成粒并干燥，粉碎干燥颗粒制成细碎的粉末，其方法与实施例1相同。
将玉米淀粉（67.2g）和硬脂酸镁（2.8g）加入到所得的840.0g细碎粉末中，按实施例1的方法将910g所得混合物制成片剂，得到未包衣的片剂。
未包衣的片剂每片（130.0mg）含有120.0mg细碎的粉末（含98.6mg乳糖，18.0mg玉米淀粉和3.4mg羟丙基纤维素），9.6mg玉米淀粉和0.4mg硬脂酸镁。
实施例7
使用的流化床成粒机与实施例1的相同，向其中装入820.8g乳糖和160.0g玉米淀粉，进料在流化床中制粒，同时在进气温度为70.0℃，压力为1.0kg/cm2条件下，以每分钟10g的速率喷洒510.4g含有1.6g（+）-1L-[1（OH），2，4，5/3]-5-[2-羟基-1-（羟甲基）乙基]氨基-1-C-（羟甲基）-1，2，3，4-环已三醇，即，N-（1，3-二羟基-2-丙基）valiolamine（voglibo se，化合物B）的羟丙基纤维素的6%（重量）的水溶液，使粒化产物干燥并经流化或浮动使之冷却至45℃。用与实施例1所用相同的磨机（Power Mill）粉碎得到的颗粒，制得细碎的粉末。
向886.2g所得的细碎粉末中加入用实施例1中所用的超雾粉碎机碾碎的17.5g玉米淀粉，2.8g硬脂酸镁和3.5g聚乙二醇6，000[大约占总重量的0.38%（重量）]，按照与实施例1相同的方法得到混合粉末（910g）。按照与实施例1相同的方法压模混合粉末，得到未包衣的片剂。
未包衣的片剂每片（130mg）包含126.6mg细碎的粉末（含有0.2mg化合物B，102.6mg乳糖，20.0mg玉米淀粉和3.8mg羟丙基纤维素），2.5mg玉米淀粉，0.4mg硬脂酸镁和0.5mg聚乙二醇6.000。
对比实施例3
向实施例7中所得到的细碎粉末中加入21.0g玉米淀粉和2.8g硬脂酸镁，并按照与实施例1相同的程序制备混合粉末（910g）。按照与实施例1相同的方法将混合粉末压模成未包衣的片剂。
所得到的未包衣片剂每片（130.0mg）包括126.6mg实施例7中所得到的细碎粉末，3.0mg玉米淀粉和0.4mg硬脂酸镁。
实施例8
将玉米淀粉（58.1g），硬脂酸镁（2.8g）和9.1g[占总重量的1.0%（重量）]作为具有较低熔点的油状物或脂质的粉状硬脂酸（m.p.56-72℃）加入到840g含有实施例1中所得到的化合物A的细碎粉末中，按照与实施例1相同的程序制备910g混合粉末。粉状硬脂酸是通过用研钵粉碎硬脂酸并用100号圆筛筛分而制得的。
按照与实施例1相同的方法，用所得到的混合粉末制备未包衣的片剂。这些片剂每片（130.0mg）包括120.0mg实施例1中制备的细碎粉末，8.3mg玉米淀粉，0.4mg硬脂酸镁和1.3mg硬脂酸。
实施例9
重复实施例8的程序，但使用9.1g（占总重量的1.0%（重量））巴西棕榈蜡（商品名：Polishing    Wax-103，Freund工业有限公司，m.p.80-86℃）作为具有较低熔点的油状物或脂质代替硬脂酸。这样得到未包衣的片剂。
实施例10
除了使用9.1g（占总重量的1.0%（重量））用研钵粉碎并过100号圆筛的环氧乙烷-环氧丙烷共聚物（商品名：PEP-101，Freund工业有限公司，m.p.50-54℃）作为具有较低熔点的油状物或脂质代替硬脂酸外，重复实施例8的程序，得到未包衣片剂。
实施例11
除了使用9.1g[占总重量的1.0%（重量）]用研钵粉碎并过100号圆筛的聚氧乙烯[160]-聚氧丙烯[30]（商品名：Pullronic    F68，日本Asahi    Denka有限公司，m.p.46-56℃）代替硬脂酸作为具有较低熔点的油状物或脂质外，按照与实施例8相同的程序得到未包衣的片剂。
实施例12
使用840g含有用实施例1中所用的超雾粉碎机碾碎的按照实施例1制得的化合物A，63.7g玉米淀粉，2.8g硬脂酸镁和3.5g[大约占总重量的0.38%（重量）]聚乙二醇4，000（m.p.53-57℃）的细碎粉末作为具有较低熔点的油状物或脂质，重复实施例1的程序，制得910g混合粉末。按照与实施例1相同的方法将得到的混合粉末（910g）压制成片，得到未包衣的片剂。
所得到的每片（重量：130.0mg）包括120.0mg实施例1中所得到的细碎粉末，9.1mg玉米淀粉，0.4mg硬脂酸镁和0.5mg聚乙二醇4，000。
实施例13
使用840g含有用实施例1中所用的超雾粉碎机碾碎的按照实施例1得到的化合物A，63.7g玉米淀粉，2.8g硬脂酸镁和3.5g[大约占总重量的0.38%（重量）]聚乙二醇20，000（m.p.56-64℃）的细碎粉末，重复实施例1的程序，制得混合粉末（910g）。然后按照与实施例1相同的方法将混合粉末（910g）压模成未包衣的片剂。
每片（重量：130.0mg）的配方为120.0mg实施例1中得到的细碎粉末，9.1mg玉米淀粉，0.4mg硬脂酸镁和0.5mg聚乙二醇20，000。
实施例14
按照与实施例1相同的程序得到细碎粉末，不同的是向实施例1中所用的流化床成粒机中装入800.0g乳糖和160.0g玉米淀粉，并且喷洒510.4g含有用超雾粉碎机碾碎的1.6g化合物B和20.8g聚乙二醇6，000的羟丙基纤维素的6%（重量）的水溶液，进行流化床制粒。
按照与实施例1相同的方法，由886.2g细碎粉末，21.0玉米淀粉和2.8g硬脂酸镁制备出910g混合粉末。按照与实施例1相同的方法压模混合粉末，得到未包衣的片剂。
所得到的片剂每片（130.0mg）含有126.6mg细碎粉末（包含0.2mg化合物B，100.0mg乳糖，20.0mg玉米淀粉，2.6mg聚乙二醇6，000[2.0%（重量）]和3.8mg羟丙基纤维素），3.0mg玉米淀粉和0.4mg硬脂酸镁。
在实施例和对比实施例中得到的片剂的耐磨性，及在由实施例6和对比实施例1的片剂的磨损所产生的粉末中的药量测定如下。
（1）耐磨性的测定
向内体积为80ml的白瓶中装入50g未包衣片剂并密封。然后将瓶子垂直安装于摇动器中（商品名：Reciproshaker，日本Taiyo    kagaku有限公司）并以每分钟220次的振荡速率摇动30分钟，振幅为40mm。
摇完之后，小心从瓶中取出未包衣片剂并根据下列标准评价在经磨损的片剂的表面所附着的粉末的程度。此外，在取出片剂后，以吸光测定法（在500nm波长处的反射度），用分光光度计测定由于磨损而产生的粉末使白瓶内底部形成的混浊程度。通过预先测得的白瓶本身的吸光度来校正吸光值。
作为初步检定的结果，观察到目测评价的混浊度的标准与吸光测定法的结果之间的关系如下：
混浊度的标准        吸光测定法
（在500nm处的反射度）
+：产生大量粉末        0.25或更大
+/-：产生少量粉末        0.15-0.25
-：几乎不产生粉末        0.15或更小
（2）附着于瓶内的药量的测定
将化合物A溶解于乙腈中，将溶液稀释到预定的浓度，通过用分光光度计在208nm处测定溶液的吸光度得到标准曲线。
对于实施例6的片剂和对比实施例1的片剂，将附着于瓶上且在上述耐磨性试验（1）之后仍保留的粉末溶于乙腈中，并将溶液过滤。按照上述相同的方法测定滤液的吸光度并用标准曲线计算粉末中的药物含量。通过添加剂的吸光度而不是预先测得的药物的吸光度来校正药物含量的测定值。
实施例和对比实施例中所得未包衣片剂的耐磨性和粉末中的药物含量结果示于表1中。
Figure 941013677_IMG4
表1中实施例1-14与对比实施例1-3的比较清楚地表明，不管药物的种类，少量的具有较低熔点的油状物或脂质使粉末的出现受到明显的抑制并且观察到耐磨性得到显著的改善。此外，从实施例14的结果明显看出，甚至当使用通过使用具有较低熔点的油状物或脂质进行湿法制粒而制得的细碎粉末时，片剂的耐磨性也象其它实施例一样得到特别的改善。
关于经耐磨性试验附着于瓶内的药量，实施例6中所得片剂的药量比对比实施例1中所得片剂的药量少5倍。
试验实施例
向配料机（自动片剂包装机，ATC系统，日本Sanyo有限公司制造）的片剂容器（TK-50）中分别装入实施例3的未包衣片剂和对比实施例1的未包衣片剂，片剂以每分钟150片的速率一片一片地从机器中连续排出。按照下列方法评价片剂表面的磨损程度。
即，将白瓶置于片剂容器的片剂排出口，未包衣片剂被排出，由排出的片剂回收经磨损而产生的粉末。只从瓶中取出未包衣片剂，并测定保留的粉末中化合物A的含量。在此期间测定药量并以累积的药量（μg/片）进行评价。结果示于表2。
表2
由于磨损而累积的药量(μg片)
排放的片剂数        2.000        4.000        6.000
实施例3        0.02        0.23        0.45
对比实施例1        0.15        0.58        1.25
从表2所示结果可清楚地看出，尽管具有较低熔点的油状物或脂质的量极小，实施例3的未包衣片剂的磨损量明显减少且耐磨性与对比实施例1的片剂相比提高了2.5倍之多。

Claims (31)

1、一种具有改善的耐磨性的未包衣片剂，该片剂包括有效成分，赋形剂和具有较低熔点的油状物或脂质。
2、根据权利要求1的未包衣片剂，其中所述油状物或脂质的熔点为20-90℃。
3、根据权利要求1的未包衣片剂，其中所述油状物或脂质的含量以未包衣片剂的总重量计为0.01-10%（重量）。
4、根据权利要求1的未包衣片剂，其中所述油状物或脂质的含量以未包衣片剂的总重量计为0.1-5%（重量）。
5、根据权利要求1的未包衣片剂，其中所述的油状物或脂质至少选自下列物质之一：烃、高级脂肪酸或其盐、高级醇、蜡、硬化油、脂肪酸酯、多元醇的高级醇醚和环氧烷烃的均聚物或共聚物。
6、根据权利要求1的未包衣片剂，其中所述的油状物或脂质是亲水性或水溶性油状物或脂质。
7、根据权利要求1的未包衣片剂，其中所述的油状物或脂质是环氧烷烃的均聚物或共聚物。
8、根据权利要求7的未包衣片剂，其中所述的环氧烷烃是环氧乙烷。
9、根据权利要求7的未包衣片剂，其中所述的环氧烷烃的均聚物或共聚物是聚乙二醇。
10、根据权利要求6的未包衣片剂，其中所述油状物或脂质的含量以未包衣片剂的总重量计为0.1%（重量）或更多且低于0.5%（重量）。
11、根据权利要求1的未包衣片剂，该片剂包括有效量的有效成分，以片剂的总重量计25-99.5%（重量）赋形剂和0.1-0.45%（重量）油状物或脂质。
12、根据权利要求11的未包衣片剂，其中所述的油状物或脂质是具有40-75℃的熔点和具有氧化烯单位的亲水性或水溶性油状物或脂质。
13、根据权利要求12的未包衣片剂，其中所述的水溶性物质是环氧乙烷的均聚物或共聚物。
14、根据权利要求11的未包衣片剂，该片剂还包括以片剂的总重量计0.5-30%（重量）的粘合剂。
15、根据权利要求1的未包衣片剂，其中当以每分钟220次的振荡速度和以40mm的振幅将装于内体积为80ml的瓶中的50g所述片剂摇动30分钟时，以在550nm波长处测定的反射度为瓶底部的混浊度，所述片剂使所述反射度为0.01-0.3。
16、根据权利要求1的未包衣片剂，该片剂可通过压模含有有效成分、赋形剂和粘合剂的粒状粉末的可压模的组合物和以未包衣片剂的总重量计0.1%（重量）或更多且低于0.5%（重量）的所述油状物或脂质获得。
17、根据权利要求1的未包衣片剂，该片剂可通过压模含有效成分、赋形剂、粘合剂和以未包衣片剂的总重量计0.1%（重量）或更多且低于0.5%（重量）所述油状物或脂质的粒状粉末的可压模的组合物获得。
18、一种生产具有改善的耐磨性的未包衣片剂的方法，该方法包括将具有较低熔点的油状物或脂质掺加到可压模的组合物中。
19、根据权利要求18的生产未包衣片剂的方法，该方法还包括压模由含有有效成分和赋形剂，和具有较低熔点的油状物或脂质的粒状粉末构成的可压模的组合物。
20、根据权利要求19的生产未包衣片剂的方法，其中所述的油状物或脂质呈粉末或颗粒的形式。
21、根据权利要求19的生产未包衣片剂的方法，其中油状物或脂质的平均粒度为1.000μm或更小。
22、根据权利要求19的生产未包衣片剂的方法，该方法包括压模由含有有效量的有效成分，以片剂的总重量计25-99.5%（重量）的赋形剂和0.5-30%（重量）的粘合剂，和以片剂的总重量计0.1%（重量）或更多且低于0.5%（重量）油状物或脂质的粉状或粒状颗粒构成的可压模的组合物。
23、根据权利要求22的生产未包衣片剂的方法，其中所述的油状物或脂质是粉状或粒状亲水性或水溶性油状物或脂质，包括环氧烷烃的均聚物或共聚物。
24、根据权利要求19的生产未包衣片剂的方法，其中所述的粒状粉末是可通过湿法制粒得到的粉末。
25、根据权利要求18的生产未包衣片剂的方法，该方法还包括压模由有效成分、赋形剂和所述的油状物或脂质的粒状粉末构成的可压模的组合物。
26、根据权利要求25的生产未包衣片剂的方法，其中将可压模的组合物压模成片剂，可压模的组合物包括有效量的有效成分，以片剂的总重量计25-99.5%（重量）的赋形剂，0.5-30%（重量）的粘合剂和0.1%（重量）或更多且低于0.5%（重量）的油状物或脂质。
27、根据权利要求25的生产未包衣片剂的方法，其中所述的粒状粉末是可通过湿法制粒得到的粉末。
28、一种改善未包衣片剂的耐磨性的方法，该方法包括将具有较低熔点的油状物或脂质掺加到有效成分中。
29、根据权利要求28的改善未包衣片剂的耐磨性的方法，其中将可压模的组合物压模成片剂，可压模的组合物包括有效量的有效成分和以片剂的总重量计0.1%（重量）或更多且低于0.5%（重量）的所述油状物或脂质。
30、根据权利要求28的改善未包衣片剂的耐磨性的方法，其中压模可压模的组合物，该组合物包括，以片剂的总重量计，有效量的有效成分和0.1-0.45%（重量）具有较低熔点且具有氧化烯单位的亲水性或水溶性油状物或脂质。
31、根据权利要求29的改善未包衣片剂的耐磨性的方法，其中在100-5，000kg/cm2的压模压力下压模所述的可压模的组合物。
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