EA005803B1 - Новый препарат и форма для введения, включающие неустойчивое в кислой среде действующее вещество - Google Patents

Новый препарат и форма для введения, включающие неустойчивое в кислой среде действующее вещество Download PDF

Info

Publication number
EA005803B1
EA005803B1 EA200101266A EA200101266A EA005803B1 EA 005803 B1 EA005803 B1 EA 005803B1 EA 200101266 A EA200101266 A EA 200101266A EA 200101266 A EA200101266 A EA 200101266A EA 005803 B1 EA005803 B1 EA 005803B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
active substance
unstable
proton pump
pump inhibitor
acidic environment
Prior art date
Application number
EA200101266A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200101266A1 (ru
Inventor
Ранго Дитрих
Рудольф Линдер
Original Assignee
Алтана Фарма Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Алтана Фарма Аг filed Critical Алтана Фарма Аг
Publication of EA200101266A1 publication Critical patent/EA200101266A1/ru
Publication of EA005803B1 publication Critical patent/EA005803B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/009—Sachets, pouches characterised by the material or function of the envelope
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

В изобретении описаны новые формы для введения и препараты неустойчивых в кислой среде действующих веществ. Новые формы для введения включают отдельные единицы действующего вещества, при этом действующее вещество присутствует в виде отдельных единиц действующего вещества в матрице, которая включает смесь по меньшей мере одного жирного спирта и по меньшей мере одного твердого парафина, в матрице, которая включает смесь по меньшей мере одного триглицерида и по меньшей мере одного твердого парафина, или в матрице, которая включает смесь по меньшей мере одного эфира жирной кислоты и по меньшей мере одного твердого парафина. В частности, единицы действующего вещества имеют форму микросфер, которые могут быть получены грануляцией разбрызгиванием.

Description

Настоящее изобретение относится к области фармацевтической технологии и в нем описана новая форма для введения, включающая неустойчивое в кислой среде действующее вещество, в частности неустойчивый в кислой среде ингибитор протонного насоса. Кроме того, изобретение также относится к способам получения формы для введения, препаратам, которые могут применяться для получения формы для введения, и способу получения препаратов.
Известный уровень техники
В настоящее время, в целом, известны формы с покрытием для перорального введения, например таблетки или гранулы, которые содержат неустойчивое в кислой среде действующее вещество с нанесенным энтеросолюбильным покрытием, которое после прохождения через желудок быстро растворяется в щелочной среде кишечника. Примерами таких неустойчивых в кислой среде действующих веществ являются неустойчивые в кислой среде ингибиторы протонного насоса (ингибиторы Н+/К+-АТФазы), в частности пиридин-2-илметилсульфинил-1Н-бензимидазолы, которые описаны, например, в ЕР-А-0005129, ЕР-А-0166287, ЕР-А-0174726 и ЕР-А-0268956. С учетом их ингибирующей активности в отношении Н+/К+-АТФазы они важны для лечения болезней, связанных с повышенной секрецией желудочных кислот. Примерами действующих веществ этой группы, которые уже имеются в продаже, являются 5метокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол (ΙΝΝ: омепразол), 5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол (ΙΝΝ: пантопразол), 2-[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол (ΙΝΝ: лансопразол) и 2-{[4-(3-метоксипропокси)-3-метилпиридин-2-ил]метилсульфинил}-1Н-бензимидазол (ΙΝΝ: рабепразол).
Из-за их выраженной тенденции разлагаться в нейтральной и особенно в кислой среде образуются продукты разложения с выраженной окраской, поэтому при использовании препаратов для перорального введения также оказывается необходимым защищать действующие вещества от воздействия кислот. Кроме того, в случае очень неустойчивых в кислой среде пиридин-2-илметилсульфинил-1Нбензимидазолов при их включении в ядра таблеток или гранул их необходимо использовать в форме щелочных солей, например натриевых солей, или использовать в сочетании с щелочными соединениями. Поскольку вещества, которые применяются в энтеросолюбильных покрытиях, представляют собой вещества, имеющие свободные карбоксильные группы, проблема состоит в том, что энтеросолюбильное покрытие частично растворяется или даже в значительной степени растворяется изнутри из-за наличия щелочной среды во внутренней области и свободные карбоксильные группы усиливают разложение действующих веществ. Вследствие этого необходимо создавать изолирующий промежуточный слой (подпокрытие) между энтеросолюбильным покрытием и щелочным ядром таблетки или гранулы. В ЕР-А0244380 предложено перед нанесением энтеросолюбильного покрытия на ядра, которые содержат действующее вещество в сочетании с щелочными соединениями или в виде щелочной соли, наносить покрытие, состоящее по меньшей мере из одного слоя некислотных инертных фармацевтически приемлемых веществ, которые растворимы в воде или быстро разлагаются в воде. Промежуточный слой или промежуточные слои действуют в качестве рН-забуферивающих зон, в которых атомы водорода, диффундирующие извне, могут взаимодействовать с гидроксильными ионами, диффундирующими из щелочного ядра. Для того чтобы повысить буферную емкость промежуточного слоя, в промежуточный(ые) слой(и) предложено включать буферные вещества. В частности, с помощью этого процесса можно получать в достаточной степени стабильные препараты. Однако для того чтобы избежать изменения цвета, в значительной степени ухудшающего внешний вид, что происходит даже при незначительном разложении, необходимы относительно толстые промежуточные слои. Кроме того, требуются значительные усилия для того чтобы избежать наличия в препарате следов влаги.
В ЕР-А-0519365 предложена композиция для такого действующего вещества, как пантопразол, представляющая собой щелочное ядро, на которое нанесено покрытие из водорастворимого промежуточного слоя и энтеросолюбильного покрытия, улучшенная стабильность которой достигается применением поливинилпирролидона и/или гидроксипропилметилцелюлозы в качестве связующих агентов для щелочного ядра.
В ЕР-А-0342522 описана композиция чувствительных к кислой среде бензимидазолов, в которой между щелочным ядром и энтеросолюбильным покрытием расположен промежуточный слой, включающий малорастворимый в воде пленкообразующий материал, такой как этилцеллюлоза и поливинилацетат, и суспендированный в нем малорастворимый в воде тонкоизмельченный гранулированный неорганический или органический материал, такой как, например, оксид магния, оксид кремния или эфиры жирных кислот и сахарозы.
В ЕР-А-0277741 описаны сферические гранулы, включающие ядро, на которое нанесено покрытие с помощью распыляемого порошка, содержащего (низш.)замещенную гидроксипропилцеллюлозу и бензимидазольное производное, обладающее противоязвенной активностью. На эти гранулы может быть нанесено покрытие с использованием агента, применяемого для энтеросолюбильного покрытия.
В АО 96/01623, АО 96/01624 и АО 96/01625 описана форма для введения неустойчивых в кислой среде ингибиторов Н '/К'-АТФазы, в которой гранулы действующего вещества прессуют вместе с эксципиентами для таблеток, получая таблетку. Гранулы состоят из ядер, включающих неустойчивый в кислой
- 1 005803 среде ингибитор Н '/К'-АТФазы в сочетании с щелочными соединениями или в виде щелочной соли. На ядра гранул наносят покрытие из одного или нескольких слоев, причем по меньшей мере один слой обладает энтеросолюбильнымм свойствами. С точки зрения механики в этом случае энтеросолюбильное покрытие должно иметь такой состав, чтобы после прессования с получением таблеток не ухудшалась устойчивость гранул к кислотам. В этих документах указывается, что приготовление ядер гранул может быть осуществлено сушкой распылением.
В \νϋ 97/25030 описан способ обработки вышеуказанных гранул с получением шипучей таблетки.
В νθ 98/52564 описана фармацевтическая композиция в форме гранул, включающая инертное ядро, бензимидазол на поверхности или внутри ядра, устойчивый к действию влаги слой, окружающий ядро, и энтеросолюбильное покрытие на устойчивом к действию влаги слое. В качестве компонентов устойчивого к действию влаги слоя предложены гидрофобные материалы, такие как, например, цетиловый спирт.
В ЕР-А-0514008 описаны формы для введения неустойчивых в кислой среде бензимидазолов, основой которых является твердая матрица, включающая эфир жирной кислоты и полиглицерина или липид и действующее вещество. По меньшей мере, вблизи поверхности матрицы диспергируют вещество, обеспечивающее вязкость при контакте с водой. Указано, что такая форма введения может попадать в пищеварительную систему, сохраняться в ней в течение относительно продолжительного периода времени, что сопровождается повышением биологической доступности действующего вещества.
Как видно из указанных выше прототипов, приготовление форм для перорального введения неустойчивых в кислой среде действующих веществ требует применения технически сложных процессов.
Описание изобретения
Объектом настоящего изобретения является новая форма для введения неустойчивых в кислой среде действующих веществ, которая может быть приготовлена без значительных технических сложностей и в которой можно надежно контролировать выход действующего вещества. Еще одним объектом изобретения является форма для введения, в которой не требуется защита неустойчивого в кислой среде действующего вещества энтеросолюбильным покрытием.
При создании изобретения неожиданно было установлено, что поставленная задача может быть решена путем формы для введения, которая содержит множество отдельных единиц действующего вещества, при этом неустойчивое в кислой среде действующее вещество должно присутствовать в виде отдельных единиц действующего вещества в матрице, которая включает смесь по меньшей мере одного жирного спирта и по меньшей мере одного твердого парафина, или в матрице, которая включает смесь по меньшей мере одного триглицерида и по меньшей мере одного твердого парафина, или в матрице, которая включает смесь по меньшей мере одного эфира жирной кислоты и по меньшей мере одного твердого парафина.
Таким образом, одним из объектов изобретения является форма для введения неустойчивых в кислой среде действующих веществ, включающая фармацевтически приемлемые эксципиенты и множество отдельных единиц действующего вещества, где неустойчивое в кислой среде действующее вещество присутствует в виде отдельных единиц действующего вещества в матрице, которая включает смесь, состоящую по меньшей мере из одного жирного спирта и по меньшей мере одного твердого парафина.
Еще одном объектом изобретения также является форма для введения неустойчивых в кислой среде действующих веществ, включающая фармацевтически приемлемые эксципиенты и множество отдельных единиц действующего вещества, где неустойчивое в кислой среде действующее вещество присутствует в виде отдельных единиц действующего вещества в матрице, которая включает смесь, состоящую по меньшей мере из одного триглицерида и по меньшей мере одного твердого парафина.
И еще одном объектом изобретения также является форма для введения неустойчивых в кислой среде действующих веществ, включающая фармацевтически приемлемые эксципиенты и множество отдельных единиц действующего вещества, где неустойчивое в кислой среде действующее вещество присутствует в виде отдельных единиц действующего вещества в матрице, которая включает смесь, состоящую по меньшей мере из одного эфира жирной кислоты и по меньшей мере одного твердого парафина.
Другие объекты изобретения представлены в формуле изобретения. Под понятием множество отдельных единиц действующего вещества (которые также обозначены ниже как препараты) в контексте настоящего описания понимают множество отдельных единиц, в которых по меньшей мере одна частица действующего вещества присутствует в матрице, которая включает смесь, состоящую по меньшей мере из одного жирного спирта и по меньшей мере одного твердого парафина, в матрице, которая включает смесь, состоящую по меньшей мере из одного триглицерида и по меньшей мере одного твердого парафина, или в матрице, которая включает смесь, состоящую по меньшей мере из одного эфира жирной кислоты и по меньшей мере одного твердого парафина. Предпочтительно единицы действующего вещества представляют собой микросферы.
Согласно изобретению единицы действующего вещества отличаются, прежде всего, хорошей стабильностью, тем, что высвобождение действующего вещества из них может контролироваться с помощью размера частиц, хорошей текучестью, хорошей сжимаемостью и постоянным (что определяется однородностью поверхности) высвобождением действующего вещества.
- 2 005803
Размер частиц отдельных единиц, как правило, меньше или равен 2 мм, предпочтительно составляет от 50 до 800 мкм, особенно предпочтительно от 50 до 700 мкм и наиболее предпочтительно от 50 до 600 мкм. Они предпочтительно представляют собой микросферы, имеющие размер частиц от 50 до 500 мкм, особенно предпочтительно от 50 до 400 мкм. Предпочтительно они представляют собой мономодальные микросферы, имеющие размер частиц от 50 до 400 мкм, особенно предпочтительно от 50 до 200 мкм.
Неустойчивые в кислой среде действующие вещества в контексте настоящего описания представляют собой, например, неустойчивые в кислой среде ингибиторы протонного насоса.
Неустойчивые в кислой среде ингибиторы протонного насоса (ингибиторы Н+/К+-АТФазы), которые могут применяться согласно изобретению, представляют собой, например, замещенные пиридин-2ил-метилсульфинил-1Н-бензимидазолы, такие как описанные, например, в ЕР-А-0005129, ЕР-А-0166287, ЕР-А-0174726, ЕР-А-0184322, ЕР-А-0261478 и ЕР-А-0268956. В контексте настоящего изобретения предпочтительными являются 5 -метокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Нбензимидазол (ΙΝΝ: омепразол), 5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Нбензимидазол (ΙΝΝ: пантопразол), 2-[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил)метилсульфинил]1Н-бензимидазол (ΙΝΝ: лансопразол) и 2-{[4-(3-метоксипропокси)-3-метилпиридин-2-ил]метилсульфинил}-1Н-бензимидазол (ΙΝΝ: рабепразол).
Другие ингибиторы протонного насоса включают, например, замещенные фенилметилсульфинил1Н-бензимидазолы, циклогептапиридин-9-илсульфинил-1Н-бензимидазолы или пиридин-2-илметилсульфинилтиеноимидазолы, которые описаны в ΌΕ-Α-3531487, ЕР-А-043499 и ЕР-А-0234485. В качестве примера можно упомянуть 2-[2-(№изобутил-№метиламино)бензилсульфинил]бензимидазол (ΙΝΝ: леминопразол) и 2-(4-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-9-илсульфинил)-1Н-бензимидазол (ΙΝΝ: непапразол).
Неустойчивые в кислой среде ингибиторы протонного насоса представляют собой хиральные соединения. Понятие неустойчивый в кислой среде ингибитор протонного насоса также включает чистые энантиомеры неустойчивых в кислой среде ингибиторов протонного насоса и их смеси в любом смесевом соотношении. В качестве примера чистых энантиомеров можно отметить 5-метокси-2-[(8)-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол (ΙΝΝ: эзомепразол) и (-)-пантопразол.
Неустойчивые в кислой среде ингибиторы протонного насоса могут присутствовать в свободной форме или предпочтительно в форме их солей с основаниями. Примеры солей с основаниями, которые следует упомянуть, являются соли натрия, калия, магния и кальция. При необходимости соли неустойчивых в кислой среде ингибиторов протонного насоса с основаниями также могут присутствовать в форме гидратов. Такие гидраты солей неустойчивых в кислой среде ингибиторов протонного насоса с основаниями описаны, например, в \УО 91/19710.
Особенно предпочтительными неустойчивыми в кислой среде ингибиторами протонного насоса, которые следует упомянуть, является сесквигидрат пантопразола натрия (т.е. пантопразол натрия · 1,5 Н2О), сесквигидрат (-)-пантопразола натрия, омепразол магния, омепразол, эзомепразол магния и эзомепразол.
Жирный спирт предпочтительно представляет собой линейный насыщенный или ненасыщенный первичный спирт, включающий 10-30 атомов углерода. Предпочтительно первичный спирт содержит в линейных цепях от 10 до 18 атомов углерода. Жирные спирты, которые следует упомянуть в качестве примера, представляют собой цетиловый спирт, миристиловый спирт, лауриловый спирт или стеариловый спирт, предпочтительным является цетиловый спирт. При необходимости также могут присутствовать смеси жирных спиртов.
Триглицерид представляет собой глицерин, три гидроксильные группы которого этерифицированы карбоновыми кислотами. Предпочтительно карбоновые кислоты представляют собой одноосновные карбоновые кислоты, включающие от 8 до 22 атомов углерода, предпочтительно встречающиеся в естественных условиях карбоновые кислоты. В данном контексте они могут представлять различные или предпочтительно одинаковые карбоновые кислоты. Примерами, которые следует упомянуть, являются тристеарат, трипальмитат и особенно предпочтительно тримиристат (эти триглицериды поступают в продажу под названием Эупакап 118, 116 или 114). При необходимости также могут присутствовать смеси триглицеридов.
Эфир жирной кислоты представляет собой эфир спирта и жирной кислоты. В этом случае спирт предпочтительно представляет собой линейный насыщенный или ненасыщенный первичный спирт, включающий от 10 до 30, предпочтительно от 12 до 18 атомов углерода. Жирная кислота предпочтительно представляет собой одноосновную карбоновую кислоту, включающую от 8 до 22, в частности от 12 до 18 атомов углерода, предпочтительно встречающуюся в естественных условиях карбоновую кислоту. Согласно изобретению предпочтительными эфирами жирных кислот являются эфиры, у которых температура плавления выше 30°С. Эфир жирной кислоты, который следует упомянуть в качестве примера, представляет собой цетилпальмитат, который поступает в продажу, например, под названием Си1ша®СР. При необходимости также могут присутствовать смеси эфиров жирных кислот.
Твердый парафин предпочтительно представляет собой парафинум солидум (парафиновый воск). В другом варианте, например, также может применяться озокерит. При необходимости также могут использоваться смеси.
- 3 005803
При необходимости смеси отдельных единиц действующего вещества могут включать один или несколько дополнительных фармацевтически приемлемых эксципиентов. Примерами дополнительных приемлемых эксципиентов, которые следует упомянуть, являются полимеры, стеролы и основания.
Примерами полимеров, которые следует упомянуть, являются повидон (например, КоШбои® 17, 30 и 90 фирмы ВАЗЕ), сополимер винилпирролидона и винилацетата и поливинилацетат. Кроме того, могут применяться простые эфиры целлюлозы (такие как, например, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза (Е1йосе1®) и гидроксипропилметилцеллюлоза), сложные эфиры целлюлозы (такие как, например, фталат ацетата целлюлозы (ЦАФ), ацетат/тримеллитат целлюлозы (ЦАТ), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (НР50 и НР55) или сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦАС)), сополимер метакриловой кислоты/метилметакрилата или сополимер метакриловой кислоты/этилметакрилата (Еибгадй® Ь). Полимер предпочтительно представляет собой повидон или этилцеллюлозу. При необходимости могут присутствовать смеси полимеров. Путем добавления приемлемых полимеров можно, например, оказывать воздействие на фармацевтические свойства отдельных единиц действующего вещества (например, на высвобождение действующего вещества). Путем добавления приемлемых полимеров, таких как фталат ацетата целлюлозы и фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (НР50 и НР55), может быть достигнута устойчивость к желудочным сокам (замедленное высвобождение по классификации Фармакопеи Соединенных Штатов) отдельных единиц действующего вещества. Для получения формы единиц действующего вещества с контролируемым высвобождением (пролонгированное высвобождение по классификации Фармакопеи Соединенных Штатов) действующего вещества могут быть добавлены полимеры, такие как этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы.
Стерол предпочтительно представляет собой фитостерол или зоостерол. Примерами фитостеролов, которые следует упомянуть, являются эргостерол, стигмастерол, ситостерол, брассикастерол и кампестерол. Примерами зоостеролов, которые следует упомянуть, являются холестерин и ланостерол. При необходимости также могут присутствовать смеси стеролов.
Приемлемыми основаниями являются, например, соли неорганических оснований, такие как карбонат аммония и карбонат натрия, амины, такие как меглумин, ди- или триэтиламин и трис (2-амиио-2гидроксиметил-1,3-пропандиол) или жирные амины, такие как стеариламин. Предпочтительным является стеариламин. Путем добавления оснований к смесям отдельных единиц получают особенно предпочтительные препараты и при этом устраняется возможность изменения их цвета.
Содержание (в мас.%) действующего вещества в отдельной единице действующего вещества составляет предпочтительно 1-90%. Предпочтительно содержание действующего вещества составляет 270%, особенно предпочтительно 5-40%, в частности 10-20%. Содержание жирного спирта в отдельной единице действующего вещества обычно составляет 10-70%, предпочтительно 20-70%, особенно предпочтительно 20-60%, в частности 30-60%. Содержание триглицерида в отдельной единице действующего вещества обычно составляет 10-70%, предпочтительно 20-70%, особенно предпочтительно 20-60%, в частности 30-60%. Содержание эфира жирной кислоты в отдельной единице действующего вещества обычно составляет 10-70%, предпочтительно 20-70%, особенно предпочтительно 20-60%, в частности 3060%. Содержание твердого парафина обычно составляет 10-70%, предпочтительно 20-60% и особенно предпочтительно 30-60%. Содержание полимера, если он присутствует в отдельной единице действующего вещества, обычно составляет 1-25%, предпочтительно 1-10%, особенно предпочтительно 5-10%. Содержание стерола, если он присутствует, обычно составляет 1-10%, предпочтительно 1-5%. Содержание основания, если оно присутствует, составляет 0,05-5%, предпочтительно 0,1-1%.
Предпочтительные отдельные единицы действующего вещества по изобретению включают 2-70% действующего вещества, 10-60% жирного спирта, 10-60% твердого парафина, 1-15% полимера и 0,1-2% основания. Другие предпочтительные отдельные единицы действующего вещества по изобретению включают 2-70% действующего вещества, 10-60% триглицерида, 10-60% твердого парафина, 1-15% полимера и 0,1-2% основания. Другие предпочтительные отдельные единицы действующего вещества по изобретению включают 2-70% действующего вещества, 10-60% эфира жирной кислоты, 10-60% твердого парафина, 1-15% полимера и 0,1-2% основания.
Особенно предпочтительные отдельные единицы действующего вещества по изобретению включают 5-40% действующего вещества, 20-60% жирного спирта, 10-60% твердого парафина, 1-15% полимера и 0,1-1% основания. Другие особенно предпочтительные отдельные единицы действующего вещества по изобретению включают 5-40% действующего нещества, 20-60% триглицерида, 10-60% твердого парафина, 1-15% полимера и 0,1-1% основания. Другие особенно предпочтительные отдельные единицы действующего вещества по изобретению включают 5-40% действующего вещества, 20-60% эфира жирной кислоты, 10-60% твердого парафина, 1-15% полимера и 0,1-1% основания.
Приведенные в качестве примера отдельные единицы действующего вещества по изобретению включают 5-40% сесквигидрата пантопразола натрия, 10-40% цетилового спирта, 5-60% твердого парафина, 1-15% полимера и 0,1-0,2% основания. Другие приведенные в качестве примера отдельные единицы действующего вещества по изобретению включают 5-40% сесквигидрата пантопразола натрия, 1040% глицерилтрипальмитатов, 5-60% твердого парафина, 1-15% полимера и 0,1-0,2% основания. Следующие приведенные в качестве примера отдельные единицы действующего вещества по изобретению
- 4 005803 включают 10-20% сесквигидрата пантопразола натрия, 20-40% триглицерида, 40-70% твердого парафина, 1-5% полимера и 0,05-0,1% основания.
Отдельные единицы действующего вещества могут быть получены, например, сушкой распылением или предпочтительно с помощью отверждения распылительной сушкой, также, в частности, грануляцией разбрызгиванием. Особенно предпочтительно получение осуществляют грануляцией разбрызгиванием, в частности грануляцией разбрызгиванием с помощью вибрации. Сушку распылением осуществляют в приемлемом растворителе. Приемлемыми растворителями для сушки распылением предпочтительно являются растворители, в которых жирный спирт, триглицерид или эфир жирной кислоты и твердый парафин являются растворимыми, а действующее вещество является нерастворимым. В качестве приемлемых растворителей также могут применяться смеси растворителей.
Если примененное действующее вещество представляет собой неустойчивый в кислой среде ингибитор протонного насоса, в частности замещенный пиридин-2-илметилсульфинил-1Н-бензимидазол, приемлемыми растворителями являются, например, углеводороды, хлорированные углеводороды и этилацетат. Углеводороды, которые следует упомянуть, представляют собой, в частности, линейные или разветвленные алканы или в другом варианте циклоалканы. Примерами линейных алканов являются пентан, гексан и гептан. Примерами разветвленных алканов, которые следует упомянуть, являются 2-метилпентан и 3-метилпентан. Примерами циклоалканов, которые следует упомянуть, являются циклогексан и циклопентан. При необходимости могут применяться смеси углеводородов, такие как, например, петролейный эфир. Хлорированным углеводородом, который следует упомянуть, является хлороформ или предпочтительно дихлорметан.
Для сушки распылением жирный спирт, триглицерид или эфир жирной кислоты и твердый парафин и при необходимости дополнительные фармацевтические добавки растворяют в приемлемом растворителе и в этой смеси суспендируют действующее вещество. Также при необходимости сначала может быть суспендировано действующее вещество, а затем растворены жирный спирт, триглицерид или эфир жирной кислоты и твердый парафин. Размер частиц применяемого действующего вещества в этом случае предпочтительно должен составлять менее 40 мкм. Полученную суспензию затем распыляют в распылительной сушилке.
Сушку распылением осуществляют хорошо известным методом. Подробное описание этого метода можно найти у К. Майега, 8ргау Огутд НапбЬоок, 5-е изд. 1991 и у 1. Вгоабкеаб, 8.К. Ебтопб Копай, С.Т. И1юбс5. Тке 8ргау Эгутд ок Ркагтасеиксак, Эгид Эеу. 1пб. Ркагт. 18, 1169 (1992). Суть сушки распылением состоит в разделении раствора или суспензии подлежащего сушке продукта на мелкие капли и их сушке в потоке горячего газа. Твердый компонент, оставшийся после выпаривания растворителя, удаляют из потока газа с помощью циклонного сепаратора и/или с помощью фильтрующего устройства и собирают.
Приемлемыми газами для сушки являются, например, воздух и предпочтительно азот. Температура газа на входе зависит от растворителя.
Изобретение также относится к препарату, содержащему неустойчивое в кислой среде действующее вещество, по меньшей мере один жирный спирт или по меньшей мере один триглицерид или по меньшей мере один эфир жирной кислоты и по меньшей мере один твердый парафин, получаемому сушкой распылением суспензии неустойчивого в кислой среде действующего вещества в растворе жирного спирта, триглицерида или эфира жирной кислоты и твердого парафина в приемлемом растворителе.
Получение отдельных единиц действующего вещества предпочтительно осуществляют путем отверждения распылительной сушкой или грануляции разбрызгиванием, наиболее предпочтительно получение может быть осуществлено путем грануляции разбрызгиванием с помощью вибрации.
Для осуществления отверждения распылительной сушкой или грануляцией разбрызгиванием жирный спирт, триглицерид или эфир жирной кислоты целесообразно разжижать до получения прозрачного расплава в сочетании с твердым парафином и при необходимости с дополнительными эксципиентами. Действующее вещество растворяют или диспергируют в этом растворе и полученные раствор или суспензию распыляют или предпочтительно гранулируют разбрызгиванием в пригодном устройстве. Предпочтительно используют дисперсию действующего вещества в расплаве эксципиентов.
Отверждение распылительной сушкой осуществляют хорошо известным методом. Более подробное описание этого метода можно найти у Р.В. Оеаку, МюгоепсаркиШюп апб Ке1а1еб Эгид Ргосекк (1984).
Получение отдельных единиц действующего вещества предпочтительно осуществляют отверждением из жидкой фазы путем получения капель с помощью вибрирующих насадок и отверждением капель, образованных после стабилизации сушкой или охлаждением, в приемлемой среде (предпочтительно газообразной или жидкой). Приемлемая среда может представлять собой, например, охлажденный газ, такой как воздух или азот. Такой процесс описан, например, в ΌΕ 2725924. Температуру подающейся в насадку фазы особенно предпочтительно поддерживать на постоянном уровне. Отверждение предпочтительно осуществляют путем резкого охлаждения в приемлемой охлаждающей среде. При грануляции разбрызгиванием жидкую подающуюся в насадку фазу, вибрирующую насадку и образовавшиеся в результате капли выдерживают до стабилизации их сферической формы при постоянной температуре, которая на 1-10°С выше температуры плавления жидкой фазы, и отверждение капель после стабилизации
- 5 005803 осуществляют путем резкого охлаждения, используя газообразную или жидкую охлаждающую среду, при этом рабочая температура по меньшей мере на 30°С ниже температуры плавления жидкой фазы. Такой процесс и устройство, пригодное для осуществления этого процесса, описаны, например, в ЕР 0467221 В1. Для грануляции разбрызгиванием с помощью вибрирующих насадок в продажу поступают пригодные устройства, например, которые производятся фирмой Вгасе СшЬН, Алзенау, Германия. С помощью грануляции разбрызгиванием с использованием вибрирующих насадок отдельные единицы действующего вещества могут быть получены в форме микросфер, имеющих узкий мономодальный спектр частиц, размер которых составляет от 50 мкм до 2 мм. С учетом узкого мономодального спектра частиц и однородной сферической формы полученных таким образом микросфер можно ожидать, что будут получены однородная гладкая поверхность, постоянная заданная скорость высвобождения действующего вещества и в случае форм для перорального введения (что определяется малым размером частиц) при их прохождении через пищеварительную систему поведение, подобное раствору. Таким образом, отдельные единицы действующего вещества отличаются от содержащих действующее вещество гранул, полученных экструзией.
Еще одним объектом изобретения являются микросферы, включающие неустойчивое в кислой среде действующее вещество и фармацевтически приемлемые эксципиенты. Микросферы предпочтительно представляют собой мономодальные микросферы, имеющие размер частиц от 50 до 800 мкм, предпочтительно от 50 до 500 мкм, более предпочтительно от 50 до 400 мкм, в частности от 50 до 200 мкм. Эти микросферы предпочтительно содержат неустойчивый в кислой среде ингибитор протонного насоса.
Изобретение также относится к микросферам, которые включают неустойчивое в кислой среде действующее вещество и по меньшей мере один жирный спирт в качестве фармацевтически приемлемого эксципиента. Помимо жирного спирта микросферы могут содержать один или несколько дополнительных фармацевтически приемлемых эксципиентов. Примерами дополнительных приемлемых эксципиентов, которые следует отметить, являются полимеры, стеролы и основания, причем понятия полимеры, стеролы и основания имеют указанные выше значения. В этом случае содержание (в мас.%) действующего вещества в отдельной единице действующего вещества предпочтительно составляет 1-90%. Предпочтительно содержание действующего вещества составляет 2-70%, особенно предпочтительно 5-40%, в частности 10-20%. Содержание жирного спирта в отдельной единице действующего вещества обычно составляет 10-90%, предпочтительно 30-85%, особенно предпочтительно 60-80%. Содержание полимера, если он присутствует в отдельной единице действующего вещества, обычно составляет 1-25%, предпочтительно 1-10%, особенно предпочтительно 5-10%. Содержание стерола, если он присутствует, обычно составляет 1-10%, предпочтительно 1-5%. Содержание основания, если оно присутствует, составляет 0,05-5%, предпочтительно 0,1-1%.
Особенно предпочтительными являются микросферы, получаемые путем образования капель раствора или суспензии неустойчивого в кислой среде действующего вещества по крайней мере в одном жирном спирте с помощью вибрационных насадок и путем отверждения капель, образовавшихся после их стабилизации в приемлемой среде. Предпочтительно температуру раствора или суспензии, подающихся в насадку, поддерживают на постоянном уровне.
Изобретение также относится к микросферам, получаемым путем образования капель раствора или суспензии неустойчивого в кислой среде действующего вещества по крайней мере в одном жирном спирте, триглицериде или эфире жирной кислоте в сочетании по меньшей мере с одним твердым парафином с помощью вибрационных насадок и путем отверждения капель, образовавшихся после их стабилизации с помощью охлаждения в приемлемой среде. Предпочтительно температуру раствора или суспензии, подающихся в насадку, поддерживают на постоянном уровне.
Размер частиц действующего вещества, применяемого для сушки распылением или отверждения распылительной сушкой, грануляции разбрызгиванием или грануляции разбрызгиванием с помощью вибрации, предпочтительно меньше или равен 100 мкм, в частности меньше 40 мкм. Размер частиц предпочтительно находится в диапазоне от 1 до 20 мкм, особенно предпочтительно в диапазоне от 3 до 15 мкм. Такой размер частиц может быть получен, например, размалыванием действующего вещества в приемлемой мельнице.
Отдельные единицы действующего вещества (препараты) по изобретению затем могут применяться в качестве основы для приготовления форм для введения по изобретению. Формы для введения по изобретению, которые следует упомянуть, получаемые обработкой препаратов, представляют собой, например, суспензии, гели, филмтаблетки, многокомпонентные таблетки, шипучие таблетки, быстродиспергирующиеся таблетки, порошки в саше, таблетки, покрытые сахарной оболочкой, капсулы или в другом варианте суппозитории. Предпочтительными формами для введения по изобретению являются формы для перорального введения. Быстро диспергирующиеся таблетки и шипучие таблетки являются особенно предпочтительными. Эксципиенты, которые могут применяться в требуемых формах для введения, известны специалистам в данной области и находятся в их компетенции. В случае форм для перорального введения неожиданно оказалось возможным обходиться без энтеросолюбильного покрытия.
Формы для введения по изобретению содержат дозу неустойчивого в кислой среде действующего вещества, которая обычно применяется для лечения соответствующей болезни. Неустойчивые в кислой
- 6 005803 среде ингибиторы протонного насоса по изобретению могут применяться для лечения и предупреждения всех заболеваний, которые могут лечиться или предупреждаться с помощью пиридин-2-илметилсульфинил-1Н-бензимидазолов. В частности, такие формы для введения по изобретению могут применяться для лечения заболеваний желудка. Такие формы для введения по изобретению содержат от 1 до 500 мг, предпочтительно от 5 до 60 мг неустойчивого в кислой среде ингибитора протонного насоса. В качестве примеров можно упомянуть таблетки или капсулы, содержащие 10, 20, 40 или 50 мг пантопразола. Введение суточной дозы (например, 40 мг действующего вещества) может быть осуществлено, например, с использованием одной дозы или нескольких доз форм для введения по изобретению (например, 2 раза по 20 мг действующего вещества).
Формы для введения по изобретению могут применяться в сочетании с другими лекарственными средствами либо в виде различных композиций, либо в виде одной композиции. В случае форм для введения по изобретению, которые в качестве действующего вещества включают неустойчивые в кислой среде ингибиторы протонного насоса, следует упомянуть комбинации с антимикробными действующими веществами и комбинации с НСПВЛ (нестероидными противовоспалительными лекарствами). Особо следует упомянуть комбинацию с антимикробными агентами, которые могут применяться для борьбы с микроорганизмом Не1юоЬас1ег ру1оп (Н. ру1оп).
Примеры приемлемых антимикробных действующих веществ (активных в отношении НейсоЬаСет ру1ог1) даны в ЕР-А-0282131. Заслуживающими упоминания примерами антимикробных действующих веществ, которые могут применяться для борьбы с микроорганизмом Не11соЬас1ет ру1оп. являются, например, соли висмута (например, субцитрат висмута, субсалицилат висмута, дигидроксид аммонийвисмут(111)-цитрата калия, оксид нитрата висмута, дивисмут-трис(тетраоксодиалюминат)), но, прежде всего, β-лактамовые антибиотики, например пенициллины (такие как бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин, пропициллин, азидоциллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, оксациллин, амоксициллин, бакампициллин, ампициллин, мезлоциллин, пиперациллин или азлоциллин), цефалоспорины (такие как цефадроксил, цефаклор, цефалексин, цефиксим, цефуроксим, цефетамет, цефадроксил цефибутен, цефподоксим, цефотетан, цефазолин, цефоперазон, цефтизоксим, цефотаксим, цефтазидим, цефамандол, цефепим, цефокситин, цефодизим, цефсулодин, цефтриаксон, цефотиам или цефменоксим) или другие βлактамовые антибиотики (например, азтреонам, лоракарбф или меропенем); ингибиторы ферментов, например сульбактум; тетрациклины, например тетрациклин, окситетрациклин, миноциклин или доксициклин; аминогликозиды, например тобрамицин, гентамицин, неомицин, стрептомицин, амикацин, нетилмицин, паромомицин или спектиномицин; амфениколы, например хлорамфеникол или тиамфеникол; линкомицины и антибиотики на основе макролидов, например клиндамицин, линкомицин, эритромицин, кларитромицин, спирамицин, рокситромицин или азитромицин; полипептидные антибиотики, например колистин, полимиксин В, теикопланин или ванкомицин; ингибиторы гираз, например норфлоксацин, циноксацин, ципрофлоксацин, пипемидиновая кислота, эноксацин, налидиксиновая кислота, пефлоксацин, флероксацин или офлоксацин; нитроимидазолы, например метронидазол; или другие антибиотики, например фосфомицин или фусидиновая кислота. В этом случае, прежде всего, следует упомянуть введение неустойчивого в кислой среде ингибитора протонного насоса в сочетании с несколькими антимикробными действующими веществами, например в сочетании с солью висмута и/или тетрациклинами с метронидазолом или в сочетании амоксициллина или кларитромицина с метронидазолом и амоксициллина с кларитромицином.
Ниже в качестве примера описано получение форм для введения и препаратов по изобретению. Приведенные ниже примеры даны с целью более подробной иллюстрации изобретения и не направлены на ограничение его объема.
Примеры
Получение препаратов
Пример 1.
Объединяют 50 г твердого парафина, 34,9 г цетилового спирта и 0,1 г стеариламина, получая прозрачную смесь. В прозрачном расплаве растворяют 5,0 г повидона. Добавляют 10,0 г сесквигидрата пантопразола натрия и суспендируют до гомогенного состояния при температуре 56-60°С. Суспензию гранулируют разбрызгиванием в расплавленном состоянии и полученные таким образом капли отверждают в охлаждающей зоне.
Пример 2.
Объединяют 55 г твердого парафина, 30,9 г цетилового спирта и 0,1 г стеариламина, получая прозрачную смесь. В прозрачном расплаве растворяют 4,0 г повидона. Добавляют 10,0 г пантопразола магния и суспендируют до гомогенного состояния при температуре 56-60°С. Суспензию гранулируют разбрызгиванием в расплавленном состоянии и полученные таким образом капли отверждают в охлаждающей зоне.
Пример 3.
Объединяют 45,0 г твердого парафина, 33,8 г цетилового спирта, 1,0 г β-ситостерола и 0,2 г стеариламина, получая прозрачную смесь. В прозрачном расплаве растворяют 1,0 г повидона и 4,0 г этилцеллюлозы.
- 7 005803
Добавляют 15,0 г сесквигидрата пантопразола натрия и суспендируют до гомогенного состояния при температуре 56-60°С. Суспензию гранулируют разбрызгиванием в расплавленном состоянии и полученные таким образом капли отверждают в охлаждающей зоне.
Пример 4.
Объединяют 52,0 г твердого парафина, 30,3 г цетилового спирта и 0,2 г стеариламина, получая прозрачную смесь. В прозрачном расплаве растворяют 5,0 г повидона. Добавляют 12,5 г сесквигидрата пантопразола натрия и суспендируют до гомогенного состояния при температуре 56-60°С. Суспензию гранулируют разбрызгиванием в расплавленном состоянии и полученные таким образом капли отверждают в охлаждающей зоне.
Пример 5.
Объединяют 77,2 г твердого парафина и 0,3 г стеариламина, получая прозрачную смесь. В прозрачной смеси растворяют 10,0 г повидона. Добавляют 12,5 г сесквигидрата пантопразола натрия и суспендируют до гомогенного состояния при температуре 56-60°С. Суспензию гранулируют разбрызгиванием в расплавленном состоянии и полученные таким образом капли отверждают в охлаждающей зоне.
Пример 6.
Объединяют 47 г твердого парафина, 40 г глицерилтрипальмитата (Пуиакаи 116, фирма НШк) и 3 г ситостерола, получая при 100°С прозрачную смесь, которую охлаждают до 55-60°С. Добавляют 10 г лансопразола и суспендируют до гомогенного состояния. Суспензию вносят в подающий контейнер устройства для грануляции (фирма Вгасе) и гранулируют разбрызгиванием при давлении примерно 0,1 бар с помощью 200-микромиллиметровой насадки. Полученные таким образом капли отверждают в охлаждающей зоне, используя температуру воздуха ~30°С.
Пример 7.
Объединяют 15 г глицерилтримиристата (Пуиакаи 114), 15 г глицерилтрипальмитата (Оуиакаи 116), 50 г твердого парафина и 5 г холестерина, получая при температуре примерно 100°С прозрачную смесь. Прозрачный расплав охлаждают до 55-65°С. Добавляют 15 г рабепразола, соединение равномерно распределяют и гомогенную суспензию гранулируют разбрызгиванием согласно методу, описанному в примере 6.
Пример 8.
Объединяют 10 г глицерилтрипальмитата (Оуиакаи 116), 20 г глицерилтримиристата (Оуиакаи 114), 52 г твердого парафина и 3 г ситостерола, получая при температуре примерно 100°С прозрачную смесь. Прозрачный расплав охлаждают до 55-60°С. Добавляют 15 г Мд-омепразола и суспендируют до гомогенного состояния. Суспензию вносят в подающий контейнер устройства для грануляции (фирма Вгасе) и гранулируют разбрызгиванием при давлении примерно 90 мбар с помощью 200-микромиллиметровой насадки. В процессе этого на головку насадки подают периодические колебания с чистотой примерно 400 Гц. Полученные капли отверждают в охлаждающей зоне, используя температуру воздуха ~ 30°С.
Пример 9.
Объединяют 18 г тристеарата, 60 г твердого парафина и 5 г холестерина, получая прозрачную смесь. Прозрачный расплав охлаждают до 56-60°С. Вносят 10,0 г сесквигидрата пантопразола натрия и суспендируют до гомогенного состояния. Суспензию гранулируют разбрызгиванием в расплавленном состоянии с использованием устройства для грануляции (фирма Вгасе), снабженного вибрационными насадками, и полученные капли отверждают в охлаждающей зоне.
Пример 10.
Объединяют 18 г цетилпальмитата, 40 г твердого парафина и 2 г холестерина, получая прозрачную смесь. Прозрачный расплав охлаждают до 56-60°С. Вносят 10,0 г сесквигидрата пантопразола натрия и суспендируют до получения однородной суспензии. Жидкую суспензию гранулируют разбрызгиванием в расплавленном состоянии с использованием устройства для грануляции (фирма Вгасе), снабженного вибрационными насадками, и полученные капли отверждают в охлаждающей зоне.
Пример 11.
Объединяют 50 г твердого парафина и 40 г цетилпальмитата (Си1ша®СР), получая при 100°С прозрачную смесь. Прозрачный расплав охлаждают до 50-60°С. Вносят 10,0 г сесквигидрата пантопразола натрия и суспендируют до гомогенного состояния. Жидкую суспензию гранулируют разбрызгиванием в расплавленном состоянии с использованием устройства для грануляции (фирма Вгасе), снабженного вибрационными насадками (200 мкм), и полученные капли отверждают в охлаждающей зоне.
Пример 12.
Объединяют 50 г твердого парафина и 40 г цетилового спирта, получая при 100°С прозрачную смесь. Прозрачный расплав охлаждают до 50-60°С. Вносят 10,0 г сесквигидрата пантопразола натрия и суспендируют до гомогенного состояния. Жидкую суспензию гранулируют разбрызгиванием в расплавленном состоянии с использованием устройства для грануляции (фирма Вгасе), снабженного вибрационными насадками (200 мкм), и полученные капли отверждают в охлаждающей зоне.
Пример 13.
Объединяют 50 г твердого парафина и 40 г глицерилтримиристата, получая при 100°С прозрачную смесь. Прозрачный расплав охлаждают до 50-60°С. Вносят 10,0 г сесквигидрата пантопразола натрия и
- 8 005803 суспендируют до гомогенного состояния. Жидкую суспензию гранулируют разбрызгиванием в расплавленном состоянии с использованием устройства для грануляции (фирма Вгасе), снабженного вибрационными насадками (200 мкм), и полученные капли отверждают в охлаждающей зоне.
Пример 14.
Объединяют 47 г твердого парафина, 40 г глицерилтрипальмитата (Эупахап 116, фирма Ηϋΐδ) и 3 г ситостерола, получая при 100°С прозрачную смесь, которую охлаждают до 55-60°С. Добавляют 10 г лансопразола и суспендируют до гомогенного состояния. Суспензию вносят в подающий контейнер устройства для грануляции (фирма Вгасе) и гранулируют разбрызгиванием при давлении примерно 0,1 бар с помощью 200-микромиллиметровой насадки. В процессе этого на головку насадки подают периодические колебания с чистотой примерно 390 Гц. Полученные капли отверждают в охлаждающей зоне, используя температуру воздуха ~30°С.
Пример 15.
Объединяют 30 г тристеарата, 60 г твердого парафина, 4 г ситостерола и 0,07 г стеариламина, получая прозрачную смесь. Прозрачный расплав охлаждают до 56-60°С. Вносят 15 г сесквигидрата пантопразола натрия и суспендируют до гомогенного состояния. Суспензию гранулируют разбрызгиванием в расплавленном состоянии с использованием устройства для грануляции (фирма Вгасе), снабженного вибрационными насадками, и полученные капли отверждают в охлаждающей зоне.
Препараты, полученные согласно методам, описанным в примерах 1-15, имеют размер частиц в диапазоне от 50 до 700 мкм. Возможны вариации условий процесса, например, для получения частиц более крупного размера.
Получение форм для введения
Пример А.
Смешивают в сухом виде 134,7 г маннита, 30 г КоШбоп® 30 и 20 г ксантата. Смесь гранулируют в грануляторе с псевдоожиженном слоем с использованием воды. Получают гранулы, имеющие размер от 0,8 до 1,5 мм, которые смешивают с препаратом (125 г), полученным в примере 1. Полученную таким образом смесь расфасовывают в саше или прессуют с получением таблеток, при необходимости с дополнительными эксципиентами для таблеток, с помощью методов, хорошо известных специалистам в данной области.
Пример Б.
Количество препарата, полученного согласно примеру 2, которое соответствует 22,6 мг пантопразола магния, смешивают с 500 мг лактозы и 100 мг ксантана. В зависимости от индивидуальной вкусовой чувствительности в смесь добавляют корригенты (подслащивающее вещество, ароматизатор), а затем расфасовывают в саше. Путем растворения содержимого саше в стакане с водой при перемешивании получают суспензию для перорального введения.
Пример В.
Количество препарата, полученного согласно примеру 3, которое соответствует 45,2 мг сесквигидрата пантопразола натрия, смешивают с соответствующим количеством лактозы. Эту смесь перемешивают со смесью лимонной кислоты и карбоната натрия. После добавления приемлемого замасливателя (например, стеарилфумарата натрия) и введения одного или нескольких приемлемых корригентов полученную смесь непосредственно прессуют (без дополнительной грануляции), получая шипучую таблетку. Путем растворения таблетки в стакане с водой получают суспензию для перорального введения.
Пример Г.
Количество препарата, полученного согласно примеру 4, которое соответствует 45,2 мг сесквигидрата пантопразола натрия, смешивают с лактозой с целью повышения текучести. Смесь расфасовывают с твердые желатиновые капсулы пригодного размера в сочетании с другими приемлемыми действующими веществами (например, амоксициллином или НСПВЛ в общепринятых дозируемых формах).
Пример Д.
К количеству препарата, полученного согласно примеру 6, содержащему 30 мг лансопразола, добавляют 300 мг лактозы. Оба компонента смешивают с лимонной кислотой и карбонатом натрия и после добавления приемлемого замасливателя (например, стеарилфумарата натрия) и введения приемлемых корргигентов прессуют, получая таблетку.
Пример Е.
К количеству препарата, полученного согласно примеру 7, которое соответствует 30 мг рабепразола, добавляют 450 мг сахарозы и 300 мг ксантана. Компоненты перемешивают и обрабатывают корригентом. Гранулами заполняют саше. Содержимое саше можно добавлять в стакан с водой, и после перемешивания лекарственное средство готово к применению.
Пример Ж.
г препарата, полученного согласно примеру 8, смешивают в сухом виде с 140 г маннита, 30 г КоШбоп® 30 и 20 г ксантана. Смесь гранулируют с водой в грануляторе с псевдоожиженным слоем. Получают гранулы, размер которых составляет от 0,8 до 1,5 мм. Полученную таким образом смесь расфасовывают в саше.

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Форма для введения неустойчивых в кислой среде действующих веществ, включающая фармацевтические эксципиенты и множество отдельных единиц действующего вещества, в которой отдельные единицы действующего вещества представляют собой микросферы и неустойчивое в кислой среде действующее вещество выбирают из группы, включающей неустойчивый в кислой среде ингибитор протонного насоса, соль неустойчивого в кислой среде ингибитора протонного насоса с основанием и гидрат соли неустойчивого в кислой среде ингибитора протонного насоса с основанием, при этом отдельные единицы действующего вещества присутствуют в матрице, которая включает смесь по меньшей мере одного жирного спирта и по меньшей мере одного твердого парафина.
  2. 2. Форма по п.1, где неустойчивый в кислой среде ингибитор протонного насоса выбирают из группы, включающей пантопразол, омепразол, лансопразол и рабепразол.
  3. 3. Форма по п.1, где ингибитор протонного насоса представляет собой сесквигидрат пантопразола натрия, сесквигидрат (-)-пантопразола натрия, омепразол магния, омепразол, эзомепразол магния и эзомепразол.
  4. 4. Форма по п.1, где ингибитор протонного насоса представляет собой чистый энантиомер.
  5. 5. Форма по п.4, где ингибитор протонного насоса представляет собой эзомепразол или (-)-пантопразол.
  6. 6. Форма по п.1, где микросферы имеют размер частиц в диапазоне от 50 до 500 мкм.
  7. 7. Форма по п.1, где микросферы имеют размер частиц в диапазоне от 50 до 400 мкм.
  8. 8. Форма для введения по п.7, где микросферы представляют собой мономодальные микросферы.
  9. 9. Форма по п.1, где в смеси с отдельными единицами действующего вещества присутствует(ют) один или нескольколько дополнительных эксципиентов, выбранных из группы, включающей полимеры, стеролы и основания.
  10. 10. Форма по п.9, где полимер выбран из группы, включающей повидон, сополимер винилпирролидона/винилацетата, поливинилацетат, простые эфиры целлюлозы, сложные эфиры целлюлозы, сополимер метакриловой кислоты/метилметакрилата или сополимер метакриловой кислоты/этилметакрилата, или где полимер представляет их смесь.
  11. 11. Форма по п.9, где стерол выбран из группы, включающей эргостерол, стигмастерол, ситостерол, брассикастерол, кампестерол, холестерин и ланостерол, или где стерол представляет собой их смесь.
  12. 12. Форма по п.9, где основания представляют собой неорганические основные соли, такие как карбонат аммония и карбонат натрия, амины, такие как меглумин, ди- или триэтиламин и трис (2-амино-2гидроксиметил-1,3-пропандиол), или жирные амины, такие как стеариламин.
  13. 13. Форма по п.1, где жирный спирт выбран из группы, включающей цетиловый спирт, миристиловый спирт, лауриловый спирт, стеариловый спирт или их смеси.
  14. 14. Форма по п.1, где твердый парафин представляет собой парафинум солидум или озокерит.
  15. 15. Форма по п.1, представляющая собой суспензии, гели, таблетки, филмтаблетки, многокомпонентные таблетки, шипучие таблетки, быстродиспергирующиеся таблетки, порошки в саше, таблетки, покрытые сахарной оболочкой, капсулы или суппозитории.
  16. 16. Форма по п.1, где пероральная форма для введения не имеет энтеросолюбильного покрытия.
  17. 17. Единица действующего вещества, представляющая собой микросферу из неустойчивого в кислой среде действующего вещества, выбранного из группы, включающей неустойчивый в кислой среде ингибитор протонного насоса, соль неустойчивого в кислой среде ингибитора протонного насоса с основанием и гидрат соли неустойчивого в кислой среде ингибитора протонного насоса с основанием.
  18. 18. Способ получения единицы действующего вещества в форме микросферы, включающей неустойчивое в кислой среде действующее вещество, где неустойчивое в кислой среде действующее вещество выбрано из группы, включающей неустойчивый в кислой среде ингибитор протонного насоса, соль неустойчивого в кислой среде ингибитора протонного насоса с основанием и гидрат соли неустойчивого в кислой среде ингибитора протонного насоса с основанием, при этом неустойчивое в кислой среде действующее вещество присутствует в микросфере в матрице, которая включает смесь по меньшей мере одного жирного спирта и по меньшей мере одного твердого парафина, включающий следующие стадии: (а) получение раствора или дисперсии неустойчивого в кислой среде действующего вещества в жирном спирте и парафине; (б) грануляция разбрызгиванием жидкой фазы, полученной на стадии (а); и (в) отвердение образовавшихся капель в приемлемой среде.
  19. 19. Способ по п.18, где грануляцию разбрызгиванием осуществляют с помощью вибрационных насадок, температуру подающейся в насадку жидкой фазы выдерживают на постоянном уровне и отвердение капель осуществляют в приемлемой охлаждающей среде после их стабилизации резким охлаждением.
  20. 20. Микросфера, полученная способом по п.18 или 19.
EA200101266A 1999-06-07 2000-05-31 Новый препарат и форма для введения, включающие неустойчивое в кислой среде действующее вещество EA005803B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99110865 1999-06-07
PCT/EP2000/004958 WO2000074654A1 (en) 1999-06-07 2000-05-31 Novel preparation and administration form comprising an acid-labile active compound

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200101266A1 EA200101266A1 (ru) 2002-06-27
EA005803B1 true EA005803B1 (ru) 2005-06-30

Family

ID=8238296

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200101266A EA005803B1 (ru) 1999-06-07 2000-05-31 Новый препарат и форма для введения, включающие неустойчивое в кислой среде действующее вещество
EA200401241A EA006899B1 (ru) 1999-06-07 2000-05-31 Форма для введения, включающая неустойчивое в кислой среде действующее вещество, единица действующего вещества, способ ее получения и микросфера

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401241A EA006899B1 (ru) 1999-06-07 2000-05-31 Форма для введения, включающая неустойчивое в кислой среде действующее вещество, единица действующего вещества, способ ее получения и микросфера

Country Status (31)

Country Link
US (3) US7794752B1 (ru)
EP (2) EP1187601B1 (ru)
JP (1) JP4980527B2 (ru)
KR (1) KR100833633B1 (ru)
CN (1) CN1361683A (ru)
AT (1) ATE300285T1 (ru)
AU (1) AU775995B2 (ru)
BG (1) BG106165A (ru)
BR (1) BR0011347A (ru)
CA (1) CA2376202C (ru)
CZ (1) CZ20014405A3 (ru)
DE (1) DE60021570T2 (ru)
DK (1) DK1187601T3 (ru)
EA (2) EA005803B1 (ru)
EE (1) EE200100660A (ru)
ES (1) ES2246238T3 (ru)
HK (1) HK1046643A1 (ru)
HR (1) HRP20020006A2 (ru)
HU (1) HUP0201637A3 (ru)
IL (2) IL146504A0 (ru)
MX (1) MXPA01012659A (ru)
NO (1) NO20015980L (ru)
PL (1) PL352882A1 (ru)
PT (1) PT1187601E (ru)
SI (1) SI1187601T1 (ru)
SK (1) SK285247B6 (ru)
TR (1) TR200103527T2 (ru)
UA (1) UA74339C2 (ru)
WO (1) WO2000074654A1 (ru)
YU (1) YU86001A (ru)
ZA (1) ZA200110000B (ru)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9600070D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE0100823D0 (sv) * 2001-03-09 2001-03-09 Astrazeneca Ab Method I to obtain microparticles
CA2430816C (en) 2000-12-07 2012-05-15 Altana Pharma Ag Pharmaceutical preparation in the form of a paste comprising an acid-labile active ingredient
AU2002221939A1 (en) 2000-12-07 2002-06-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik G.M.B.H. Rapidly disintegrating tablet comprising an acid-labile active ingredient
UA80393C2 (ru) * 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтическая композиция, которая содержит ингибитор фдэ 4, диспергированный в матрице
ES2403238T3 (es) * 2000-12-07 2013-05-16 Takeda Gmbh Preparación farmacéutica en forma de una suspensión que comprende un ingrediente activo lábil en medio ácido
JP4310605B2 (ja) * 2001-05-25 2009-08-12 大塚製薬株式会社 医薬用組成物
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
US20040005362A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-08 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
PL1606261T3 (pl) 2003-03-10 2010-04-30 Astrazeneca Ab Nowy sposób przygotowania roflumilastu
TW200503783A (en) * 2003-04-11 2005-02-01 Altana Pharma Ag Oral pharmaceutical preparation for proton pump antagonists
PE20050150A1 (es) 2003-05-08 2005-03-22 Altana Pharma Ag Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo
CL2004000983A1 (es) 2003-05-08 2005-03-04 Altana Pharma Ag Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y
WO2005074898A2 (en) * 2004-01-28 2005-08-18 Altana Pharma Ag Composition comprising (s) pantoprazole and an antibiotic for treating helicobacter pylori
US20060134210A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Astrazeneca Ab Solid dosage form comprising proton pump inhibitor and suspension made thereof
ES2421916T3 (es) 2005-03-16 2013-09-06 Nycomed Gmbh Forma farmacéutica de sabor enmascarado que contiene roflumilast
EP1937642B1 (en) 2005-10-19 2014-09-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Crystals of laquinimod sodium, and process for the manufacture thereof
KR101495327B1 (ko) 2006-06-12 2015-02-24 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 안정한 라퀴니모드 제제
EP2046452A2 (en) * 2006-08-03 2009-04-15 Prosensa Technologies B.V. Antibiotic composition
WO2008039472A2 (en) * 2006-09-26 2008-04-03 Taro Pharmaceuticals North America, Inc. Stabilizing compositions for antibiotics and methods of use
ES2445451T3 (es) 2007-12-20 2014-03-03 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Preparaciones estables de laquinimod
KR101094231B1 (ko) * 2008-02-18 2011-12-14 하나제약 주식회사 서방성 고형 제제 및 그의 제조방법
CN103550214A (zh) * 2008-03-26 2014-02-05 塔罗制药北美有限公司 用于口服药剂的稳定脂质组合物
WO2010018593A2 (en) * 2008-07-03 2010-02-18 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Gastric acid resistant benzimidazole multiple unit tablet composition
AU2009288108B2 (en) 2008-09-03 2013-10-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-oxo-1,2-dihydro-quinoline modulators of immune function
KR101107609B1 (ko) * 2009-09-21 2012-01-25 주식회사 한양비이에스티교육 태양에너지 발전 및 응용 교육을 위한 보트형 학습교재
EP2338477A1 (en) 2009-12-15 2011-06-29 bene-Arzneimittel GmbH Suppository comprising pantoprazole
KR20130092558A (ko) 2010-07-09 2013-08-20 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 중수소화된 n-에틸-n-페닐-1,2-다이하이드로-4-하이드록시-5-클로로-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-카복스아마이드, 그의 염 및 용도
WO2012171540A1 (en) 2011-06-15 2012-12-20 Bene-Arzneimittel Gmbh Suppository comprising pantoprazole comprised in pellets with a cellulose core
AR090073A1 (es) 2012-02-16 2014-10-15 Teva Pharma N-etil-n-fenil-1,2-dihidro-4,5-di-hidroxi-1-metil-2-oxo-3-quinolinacarboxamida, su preparacion y usos
TW201350467A (zh) 2012-05-08 2013-12-16 Teva Pharma Ｎ－乙基－４－羥基－１－甲基－５－（甲基（２，３，４，５，６－五羥基己基）胺基）－２－側氧－ｎ－苯基－１，２－二氫喹啉－３－甲醯胺
EP2916915A4 (en) 2012-11-07 2016-06-22 Teva Pharma LAQUINIMOD AMINE SALTS
TN2016000160A1 (en) * 2013-11-13 2017-10-06 Tillotts Pharma Ag Multi-particulate drug delivery system.
CN107412171B (zh) * 2017-04-21 2020-04-17 湖南赛隆药业有限公司 注射用左旋泮托拉唑钠长效微球冻干制剂及其制备方法
CN107007561B (zh) * 2017-04-21 2019-12-03 湖南赛隆药业有限公司 一种左旋泮托拉唑钠缓释微球及其制备方法
US11129959B2 (en) 2018-02-15 2021-09-28 Boston Scientific Scimed, Inc. Introducer with expandable capabilities
CN113727987A (zh) * 2019-02-21 2021-11-30 可劳迈戴斯有限公司 烟酰胺核苷、烟酸核苷、还原型烟酰基核苷化合物和烟酰基核苷化合物衍生物在制品的用途

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE27C (de) * 1877-08-02 GRAHL und HÖHL zu Dresden Akkumulator zum Betriebe von Hutpressen
US3065142A (en) * 1958-07-30 1962-11-20 Armour Pharma Gastric resistant medicinal preparation
US3800038A (en) 1972-04-21 1974-03-26 Biolog Concepts Inc Uterine administraton of eutectic solid solutions of steroid hormones in a steroidal lipid carrier
DE2725924C3 (de) 1977-06-08 1980-11-06 Hobeg Hochtemperaturreaktor-Brennelement Gmbh, 6450 Hanau Verfahren zur Herstellung kugelförmiger Teilchen aus niedrigschmelzenden organischen Substanzen
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
EP0031134B1 (en) 1979-12-19 1984-07-18 Goudsche Machinefabriek B.V. Continuously working crystallizer
JPS58116471A (ja) 1981-12-29 1983-07-11 Nippon Kayaku Co Ltd ４−ヒドロキシメチル−１−フタラゾンエステル誘導体およびその塩
US4637966A (en) * 1983-10-21 1987-01-20 Gates Energy Products, Inc. Sealed lead-acid cell
US4876094A (en) * 1984-01-13 1989-10-24 Battelle Development Corporation Controlled release liquid dosage formulation
JPS60248618A (ja) * 1984-05-24 1985-12-09 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd ジペプチドを含有する潰瘍治療剤
IL75400A (en) 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
AU4640985A (en) 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
JO1406B1 (en) 1984-11-02 1986-11-30 سميث كلاين اند فرينش لابوراتوريز ليمتد Chemical compounds
DE3524572A1 (de) 1985-07-10 1987-01-15 Thomae Gmbh Dr K Feste arzneimittelformen zur peroralen anwendung enthaltend 9-deoxo-11-deoxy-9,11-(imino(2-(2-methoxyethoxy)ethyliden)-oxy)-(9s)-erythromycin und verfahren zu ihrer herstellung
ES2032394T3 (es) 1986-02-20 1993-02-16 Hoechst Aktiengesellschaft Procedimiento para preparar derivados de tienoimidazol sustituidos.
GB2189699A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
CA1256109A (en) 1986-09-10 1989-06-20 Franz Rovenszky Process for the preparation of derivatives of 4, 5-dihydrooxazoles
FI90544C (fi) 1986-11-13 1994-02-25 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
US5026560A (en) 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
JPH0768125B2 (ja) 1988-05-18 1995-07-26 エーザイ株式会社 酸不安定化合物の内服用製剤
JP2681373B2 (ja) 1988-07-18 1997-11-26 塩野義製薬株式会社 徐放性製剤の製造法
ATE110069T1 (de) 1989-11-29 1994-09-15 Toa Eiyo Ltd Cycloheptenopyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antiulkusmitteln.
FR2657257B1 (fr) * 1990-01-19 1994-09-02 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de medicaments sous forme de perles.
US5213810A (en) * 1990-03-30 1993-05-25 American Cyanamid Company Stable compositions for parenteral administration and method of making same
DE4018642C2 (de) 1990-06-11 1993-11-25 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue Salzform des 5-Difluormethoxy-2-[(3,4-dimethoxy-2-pyridyl) methylsulfinyl]-1H-benzimitazol-Natriumsalzes
DE4022648C2 (de) 1990-07-17 1994-01-27 Nukem Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von kugelförmigen Teilchen aus flüssiger Phase
TW209174B (ru) * 1991-04-19 1993-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
YU48263B (sh) 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
KR0141909B1 (ko) * 1991-11-08 1998-06-15 보조 다꾸로 액정 표시 디바이스 제조 방법
JP2973751B2 (ja) * 1991-12-04 1999-11-08 大正製薬株式会社 矯味経口組成物の製造方法
TW272942B (ru) * 1993-02-10 1996-03-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
FR2707184B1 (fr) * 1993-07-08 1995-08-11 Rhone Poulenc Nutrition Animal Procédé de préparation de sphérules contenant un principe actif alimentaire ou pharmaceutique.
ATE192932T1 (de) * 1993-09-09 2000-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Formulierung enthaltend einen antibakteriellen und einen antiulcus wirkstoff
NL9400618A (nl) 1994-04-18 1995-12-01 Goudsche Machinefabriek Bv Inrichting voor het koelen en verwerken van een gesmolten produkt tot een granulaatprodukt.
SE9402431D0 (sv) 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
KR100384960B1 (ko) 1994-07-08 2003-08-21 아스트라제네카 악티에볼라그 다단위정제투여형i
SE512835C2 (sv) 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare
US5972389A (en) * 1996-09-19 1999-10-26 Depomed, Inc. Gastric-retentive, oral drug dosage forms for the controlled-release of sparingly soluble drugs and insoluble matter
FR2754177B1 (fr) 1996-10-07 1999-08-06 Sanofi Sa Microspheres pharmaceutiques d'acide valproique pour administration orale
NZ335737A (en) * 1996-11-12 2000-09-29 Pharmacia & Upjohn Ab Compact member comprising a plurality of porous cellulose matrices (PCMs)
GB9710800D0 (en) 1997-05-23 1997-07-23 Cipla Limited Pharmaceutical composition and method of preparing it
ID20812A (id) * 1997-07-09 1999-03-11 Takeda Chemical Industries Ltd Senyawa polyol, produk dan penggunaannya
ATE285226T1 (de) * 1997-08-11 2005-01-15 Alza Corp Gastrische zurückhalteform zur verlängerten freisetzung eines wirkstoffs
US6174548B1 (en) 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
CA2310585C (en) * 1997-12-08 2005-08-23 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Novel administration form comprising an acid-labile active compound
NL1007904C2 (nl) 1997-12-24 1999-06-25 Goudsche Machinefabriek Bv Werkwijze en inrichting voor het vormen van granulaat uit een smelt van chemische producten.
DK173431B1 (da) 1998-03-20 2000-10-23 Gea Farmaceutisk Fabrik As Farmaceutisk formulering omfattende en 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol med anti-ulcusaktivitet samt fremgangs
CN1293576A (zh) * 1998-03-20 2001-05-02 兴和株式会社 胃和/或十二指肠粘附性药物组合物
US6632457B1 (en) * 1998-08-14 2003-10-14 Incept Llc Composite hydrogel drug delivery systems
JP4370429B2 (ja) 1998-09-10 2009-11-25 東和薬品株式会社 徐放性マイクロスフエアの製造法
DE19848849A1 (de) 1998-10-22 2000-04-27 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung von festen, sphärischen Formen, enthaltend eine biologisch aktive Substanz

Also Published As

Publication number Publication date
EP1187601B1 (en) 2005-07-27
CZ20014405A3 (cs) 2002-04-17
ATE300285T1 (de) 2005-08-15
EP1616562A1 (en) 2006-01-18
EA006899B1 (ru) 2006-04-28
AU5074100A (en) 2000-12-28
DK1187601T3 (da) 2005-11-21
SK18022001A3 (sk) 2002-04-04
PT1187601E (pt) 2005-11-30
HUP0201637A2 (hu) 2002-11-28
HRP20020006A2 (en) 2003-04-30
CN1361683A (zh) 2002-07-31
IL146504A0 (en) 2002-07-25
YU86001A (sh) 2004-07-15
BG106165A (bg) 2002-09-30
DE60021570T2 (de) 2006-05-24
EA200101266A1 (ru) 2002-06-27
EE200100660A (et) 2003-04-15
US20080069882A1 (en) 2008-03-20
NO20015980D0 (no) 2001-12-06
KR100833633B1 (ko) 2008-05-30
SI1187601T1 (sl) 2005-12-31
US7790198B2 (en) 2010-09-07
ES2246238T3 (es) 2006-02-16
NO20015980L (no) 2002-01-23
IL146504A (en) 2007-02-11
DE60021570D1 (de) 2005-09-01
EP1187601A1 (en) 2002-03-20
UA74339C2 (ru) 2005-12-15
JP2003501377A (ja) 2003-01-14
AU775995B2 (en) 2004-08-19
EA200401241A1 (ru) 2005-02-24
JP4980527B2 (ja) 2012-07-18
ZA200110000B (en) 2002-12-24
CA2376202A1 (en) 2000-12-14
HUP0201637A3 (en) 2004-05-28
PL352882A1 (en) 2003-09-22
SK285247B6 (sk) 2006-09-07
MXPA01012659A (es) 2003-09-04
KR20020011997A (ko) 2002-02-09
BR0011347A (pt) 2002-03-19
TR200103527T2 (tr) 2002-04-22
US7794752B1 (en) 2010-09-14
CA2376202C (en) 2008-11-18
US7785630B2 (en) 2010-08-31
HK1046643A1 (zh) 2003-01-24
US20060127477A1 (en) 2006-06-15
WO2000074654A1 (en) 2000-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7785630B2 (en) Preparation and administration form comprising an acid-labile active compound
US6569453B2 (en) Administration form comprising an acid-labile active compound
JP4241041B2 (ja) 酸分解性活性成分を含有するペースト形の医薬品製造物
JP2004514737A (ja) 酸分解性活性成分を含有する迅速に崩壊する錠剤
JP5009482B2 (ja) 酸に不安定な活性成分を含有する懸濁液の形の製薬製剤

Legal Events

Date Code Title Description
PD1A Registration of transfer to a eurasian application by order of succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title