JP4980527B2 - 酸に不安定な活性化合物を含有する新規の製剤および投与形 - Google Patents

酸に不安定な活性化合物を含有する新規の製剤および投与形 Download PDF

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Description

【０００１】
技術分野
本発明は、製薬技術の分野に関するものであり、かつ酸に不安定な活性化合物、殊に酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤を含有する新規投与形を記載する。さらに本発明は、前記投与形の製造方法および該投与形の製造のために使用することができる製剤および前記製剤の製造方法にも関する。
【０００２】
先行技術
酸に不安定な活性化合物を含有する経口投与形、たとえば錠剤またはペレット剤を、胃の通過後に腸のアルカリ性媒体中で急速に溶解する腸溶コーティングで被覆することは一般に公知である。そのような酸に不安定な活性化合物の一例は、酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤（Ｈ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤）、殊に、たとえばＥＰ−Ａ−０００５１２９号、ＥＰ−Ａ−０１６６２８７号、ＥＰ−Ａ−０１７４７２６号およびＥＰ−Ａ−０２６８９５６号に開示されているようなピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールである。これらは、そのＨ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害作用に基づいて、増大した胃酸分泌から生じる疾病の治療において極めて重要である。すでに商業的に入手可能なこの群からの活性化合物の例は、５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：オメプラゾール）、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：パントプラゾール）、２−［（３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ランソプラゾール）および２−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ラベプラゾール）である。
【０００３】
またこの場合には、中性の環境および、殊に酸性の環境中で分解し、その際、著しく変色した分解生成物が形成される傾向が強いために、経口製剤においては活性化合物を酸の作用から保護することが必要である。著しく酸に不安定なピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールの場合にはさらに、これらを、そのアルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩として、またはアルカリ性物質と一緒に、錠剤核またはペレット剤に加工する必要がある。腸溶コーティングに適切な物質は、遊離カルボキシル基を有するものなので、腸溶コーティングが内部のアルカリ性媒体によって部分的に溶解するか、または内部から溶解し、かつ遊離カルボキシル基が活性化合物の分解を促進するという問題が生じる。従って、腸溶コーティングおよびアルカリ性の錠剤核またはペレット剤の間を隔離する中間層（サブコーティング）を提供することが必要である。ＥＰ−Ａ−０２４４３８０号では、アルカリ性化合物と一緒にまたはアルカリ性の塩として活性化合物を含有する核を、腸溶コーティングの塗布前に、水溶性であるかまたは水中で急速に崩壊する少なくとも１つの層の、非酸性で不活性の薬剤学的に認容性の物質で被覆することが提案されている。該中間層は、外側から中へと拡散する水素イオンがアルカリ性核から拡散するヒドロキシルイオンと反応することができるｐＨ緩衝帯域として作用する。中間層の緩衝能力を増大させるために、中間層に緩衝物質を配合することが提案されている。実地ではこの方法により、特別な範囲で安定している製剤を得ることが可能である。しかしながら、僅かに分解するのみでも生じる、魅力的ではない変色を回避するために、相対的に厚い中間層が必要である。その上、微量の水分を回避するために製造中に多大な努力がなされなければならない。
【０００４】
ＥＰ−Ａ−０５１９３６５号には、水溶性中間層および腸溶コーティングで被覆したアルカリ性核の原理に基づく、活性化合物であるパントプラゾールのための製剤が提案されており、その際、改善された安定性が、アルカリ性核のためのバインダとしてポリビニルピロリドンおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースの使用により達成されている。
【０００５】
ＥＰ−Ａ−０３４２５２２号は、酸感受性のベンズイミダゾールのための製剤を開示しており、その際、アルカリ性核および腸溶コーティングの間には、水に微溶性のフィルム形成材料、たとえばエチルセルロースまたはポリビニルアセテート、およびその中に懸濁した水に微溶性の微粒子状の無機材料または有機材料、たとえば酸化マグネシウム、酸化ケイ素またはショ糖脂肪酸エステルから構成されている中間層が配置されている。
【０００６】
ＥＰ−Ａ−０２７７７４１号は、低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよび抗潰瘍活性を有するベンズイミダゾール化合物を含有する噴霧粉末で被覆されている核を有する球状の顆粒剤を記載している。これらの顆粒剤は、腸溶コーティング剤で被覆されていてよい。
【０００７】
ＷＯ９６／０１６２３号、ＷＯ９６／０１６２４号およびＷＯ９６／９１６２５号は、酸に不安定なＨ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤のための投与形を記載しており、その際、活性化合物のペレット剤を錠剤添加剤と一緒に圧縮されて錠剤が得られる。ペレット剤は、酸に不安定なＨ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤をアルカリ性化合物と一緒に、またはアルカリ性塩として含有する核からなる。ペレット剤の核は、１つまたはそれ以上の層で被覆されており、その際、少なくとも１つの層は腸溶性である。腸溶コーティングは、この場合、錠剤を得る圧縮に関連してペレット剤の耐酸性が反対に作用しないように機械的に構成されていなければならない。ペレット剤の核の製造は、噴霧乾燥により達成することができることが挙げられる。
【０００８】
ＷＯ９７／２５０３０号は、上記のペレット剤を加工して発泡錠が得られることを記載している。
【０００９】
ＷＯ９８／５２５６４号明細書は、不活性のコア、コア上もしくはコア中のベンズイミダゾール、コアの周囲の耐湿性層および該耐湿性層上の腸溶コーティングを有するペレット形の医薬組成物を記載している。疎水性材料、たとえばセチルアルコールが耐湿性層の構成成分として記載されている。
【００１０】
ＥＰ−Ａ−０５１４０８８号は、ポリグリセロール脂肪酸エステルまたはリピドの固形マトリックスと活性化合物とをベースとする、酸に不安定なベンズイミダゾールのための医薬投与形を記載している。少なくともマトリックスの表面の付近には、水との接触の際に粘性を生じる物質が分散している。このような投与形は、消化管中に降下することができ、消化管中に比較的長い時間留まり、かつ活性化合物の生物学的利用能が増大することが記載されている。
【００１１】
上記の先行技術に示されているように、酸に不安定な活性化合物の経口投与形の製剤は技術的に複雑な工程を必要とする。
【００１２】
発明の記載
本発明の課題は、技術的に大きな努力を払わずに製造することができ、かつ活性化合物の放出が良好に制御される、酸に不安定な活性化合物のための新規の投与形を提供することである。本発明のもう１つの課題は、酸に不安定な活性化合物が腸溶コーティングによって保護されていない投与形を提供することである。
【００１３】
ところで意外にも、前記課題は複数の個々の活性化合物ユニットを含有し、その際、少なくとも１種の脂肪アルコールと少なくとも１種の固形パラフィンとの混合物からなるマトリックス中の個々の活性化合物ユニット中に存在するか、少なくとも１種のトリグリセリドと少なくとも１種の固形パラフィンとの混合物からなるマトリックス中に存在するか、または少なくとも１種の脂肪酸エステルと少なくとも１種の固形パラフィンとの混合物からなるマトリックス中に存在する個々の活性化合物ユニット中に酸に不安定な活性化合物が存在する投与形により解決されることが判明した。
【００１４】
従って本発明の１つの対象は、医薬品添加剤および複数の個々の活性化合物ユニットを含有し、酸に不安定な活性化合物が、少なくとも１種の脂肪アルコールと少なくとも１種の固形パラフィンとからなる混合物から製造されるマトリックス中の個々の活性化合物ユニット中に存在する、酸に不安定な活性化合物のための投与形である。
【００１５】
本発明のもう１つの対象は、医薬品添加剤および複数の個々の活性化合物ユニットを含有し、酸に不安定な活性化合物は少なくとも１種のトリグリセリドと少なくとも１種の固形パラフィンとからなる混合物から製造されるマトリックス中の個々の活性化合物ユニット中に存在する、酸に不安定な活性化合物のための投与形である。
【００１６】
本発明はさらに、医薬品添加剤および複数の個々の活性化合物ユニットを含有し、酸に不安定な活性化合物は少なくとも１種の脂肪酸エステルと少なくとも１種の固形パラフィンとからなる混合物から製造されるマトリックス中の個々の活性化合物ユニット中に存在する、酸に不安定な活性化合物のための投与形である。
【００１７】
その他の対象は、特許請求の範囲に記載したとおりである。
【００１８】
本発明の意味での複数の個々の活性化合物ユニット（以下では製剤とも記載する）は、その中で、少なくとも１種の脂肪アルコールと少なくとも１種の固形パラフィンとの混合物からなるマトリックス中、少なくとも１種のトリグリセリドと少なくとも１種の固形パラフィンとの混合物からなるマトリックス中、または少なくとも１種の脂肪酸エステルと少なくとも１種の固形パラフィンとの混合物からなるマトリックス中に、少なくとも１種の活性化合物粒子が存在している、複数の個々のユニットである。活性化合物ユニットは有利にはミクロスフェアである。
【００１９】
本発明による活性化合物ユニットは、特に良好な安定性、粒径により制御することができる活性化合物の放出、良好な流動性、良好な圧縮性および活性化合物の一定した（均一な表面により決定される）放出により優れている。
【００２０】
個々のユニットの粒径は、好ましくは２ｍｍ以下、有利には５０〜８００μｍ、特に有利には５０〜７００μｍであり、かつ殊には５０〜６００μｍである。粒子は有利には粒径５０〜５００μｍ、特に有利には５０〜４００μｍを有するミクロスフェアである。これらは特に有利には５０〜４００μｍ、特に有利には５０〜２００μｍの粒径を有する単峰性のミクロスフェアである。
【００２１】
本発明の意味での酸に不安定な化合物は、たとえば、酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤である。
【００２２】
本発明の意味で挙げることのできる酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤（Ｈ＋／Ｋ＋ ＡＴＰアーゼ阻害剤）は、殊に、置換されたピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、たとえば、ＥＰ−Ａ−０００５１２９号、ＥＰ−Ａ−０１６６２８７号、ＥＰ−Ａ−０１７４７２６号、ＥＰ−Ａ−０１８４３２２号、ＥＰ−Ａ−０２６１４７８号およびＥＰ−Ａ−０２６８９５６号に開示されているようなものである。有利に、本明細書中では、５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：オメプラゾール）、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：パントプラゾール）、２−［（３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ランソプラゾール）および２−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ラベプラゾール）が挙げられる。
【００２３】
さらに、酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤、たとえば置換されたフェニルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、シクロへプタピリジン−９−イルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはピリジン−２−イルメチルスルフィニルチエノイミダゾールは、ＤＥ−Ａ−３５３１４８７号、ＥＰ−Ａ−０４３４９９９号またはＥＰ−Ａ−０２３４４８５号に開示されている。一例に、２−［２−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）ベンジルスルフィニル］ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：レミノプラゾール）および２−（４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロへプタ［ｂ］ピリジン−９−イルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ネパプラゾール）を挙げることができる。
【００２４】
酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤はキラル化合物である。また、用語「酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤」は、酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤の純粋なエナンチオマーの任意の混合比でのその混合物を包含する。例として挙げることができる純粋なエナンチオマーは、たとえば５−メトキシ−２−［（Ｓ）−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：エソメプラゾール）および（−）−パントプラゾールである。
【００２５】
酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤は、本明細書中において、それ自体または有利に塩基とのその塩の形で存在している。挙げることのできる塩基との塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩である。また、所望の場合には、塩基との、酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩は、水和形で存在していてもよい。塩基との、酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩のそのような水和物は、たとえばＷＯ９１／１９７１０号に開示されている。
【００２６】
挙げることのできる特に好ましい酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤は、パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート（＝パントプラゾールナトリウム×１．５Ｈ２Ｏ）、（−）−パントプラゾールセスキヒドレート、オメプラゾールマグネシウム、オメプラゾール、エソメプラゾールマグネシウムおよびエソメプラゾールである。
【００２７】
脂肪アルコールは、有利に、炭素原子１０〜３０個を有する直鎖状の飽和もしくは不飽和の第一級アルコールである。直鎖状で、炭素原子１０〜１８個の第一級アルコールは有利である。一例として挙げることのできる脂肪アルコールは、セチルアルコール、ミリスチルアルコール、ラウリルアルコールまたはステアリルアルコールであり、セチルアルコールは有利である。所望の場合には、脂肪アルコールの混合物が存在していてもよい。
【００２８】
トリグリセリドは、その３つのヒドロキシル基がカルボン酸によりエステル化されているグリセロールである。カルボン酸は有利には、８〜２２個の炭素原子を有する一塩基性のカルボン酸、有利には天然に由来するカルボン酸である。この文脈では、カルボン酸は異なっていてもよいし、または有利には同一のカルボン酸であってもよい。挙げることができる例は、トリステアレート、トリパルミテートおよび特に有利にはトリミリステート（これらのトリグリセリドはDynasan 118、116または114の名称で市販されている）である。所望の場合には、トリグリセリドの混合物が存在していてもよい。
【００２９】
脂肪酸エステルは、脂肪酸とアルコールとのエステルである。この場合、アルコールは有利には、１０〜３０個、好ましくは１２〜１８個の炭素原子を有する直鎖状の飽和もしくは不飽和の第一級アルコールである。脂肪酸は、有利には８〜２２個、特に１２〜１８個の炭素原子を有する一塩基性のカルボン酸であり、有利には天然に由来するカルボン酸である。本発明によれば、有利な脂肪酸エステルは、３０℃を上回る融点を有する脂肪酸エステルである。例として挙げることができる脂肪酸エステルは、セチルパルミテートであり、これはたとえばCutina （Ｒ）の名称で市販されている。所望の場合には脂肪酸エステルの混合物が存在していてもよい。
【００３０】
固形パラフィンは、有利にはパラフィンワックス(paraffinum solidum)である。あるいはまたたとえばオゾセライト(ozocerite)を使用することも可能である。所望の場合には混合物を使用してもよい。
【００３１】
所望の場合には、個々の活性化合物ユニット中の混合物は、１種以上の別の製薬に適切な添加剤を含有していてもよい。挙げることができる別の適切な添加剤は、ポリマー、ステロールおよび塩基性化合物である。
【００３２】
挙げることができるポリマーの例は、ポビドン（たとえばＢＡＳＦ社のKollidon （Ｒ） 17、30および90）、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーおよびポリビニルアセテートである。さらにセルロースエーテル（たとえばメチルセルロース、エチルセルロース(Ethocel （Ｒ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース）、セルロースエステル［たとえばセルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテート／トリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ５０およびＨＰ５５）またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）］、メタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマーまたはメタクリル酸／エチルメタクリレートコポリマー(Eudragit （Ｒ） L)を挙げることができる。ポリマーは有利にはポビドンまたはエチルセルロースである。所望の場合には、ポリマーの混合物が存在していてもよい。適切なポリマーに加えて、たとえば個々の活性化合物ユニットの特性に製薬学的な影響（たとえば活性化合物の放出）を与えることが可能である。適切なポリマー、たとえばセルロースアセテートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HP 50およびHP 55)の添加により、個々の活性化合物ユニットの胃液耐性（United States Pharmacopeiaの定義による、遅延された放出）を達成することができる。活性化合物の制御された放出（United States Pharmacopeiaの定義による、延長された放出）を有する活性化合物ユニットの製造のために、適切なポリマー、たとえばエチルセルロースおよびセルロースアセテートを添加することが可能である。
【００３３】
ステロールは有利には植物ステロールまたは動物ステロールである。挙げることができる植物ステロールの例は、エルゴステロール、スチグマステロール、シトステロール、ブラシカステロールおよびカンペステロールである。挙げることができる動物ステロールの例は、コレステロールおよびラノステロールである。所望の場合には、ステロールの混合物が存在していてもよい。
【００３４】
適切な塩基性化合物はたとえば、無機塩基の塩、たとえば、炭酸アンモニウムおよび炭酸ナトリウム、アミン、たとえばメグルミン、ジエチルアミンもしくはトリエチルアミンおよびＴＲＩＳ（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）または脂肪アミン、たとえばステアリルアミンである。ステアリルアミンが有利に挙げられる。塩基性化合物を個々のユニットの混合物へ添加することにより、特に適切な製剤が得られ、かつ可能な変色が回避される。
【００３５】
個々の活性化合物ユニット中の活性化合物の割合（質量パーセント）は、有利には１〜９０％である。活性化合物の割合は有利には２〜７０％、特に有利には５〜４０％、特に１０〜２０％である。個々の活性化合物ユニット中の脂肪アルコールの割合は、有利には１０〜７０％、好ましくは２０〜７０％、特に有利には２０〜６０％および殊には３０〜６０％である。個々の活性化合物ユニット中のトリグリセリドの割合は、有利には１０〜７０％、好ましくは２０〜７０％、特に有利には２０〜６０％および殊には３０〜６０％である。個々の活性化合物ユニット中の脂肪酸エステルの割合は、有利には１０〜７０％、好ましくは２０〜７０％、特に有利には２０〜６０％および殊には３０〜６０％である。固形パラフィンの割合は有利には１０〜７０％、好ましくは２０〜６０％および殊には３０〜６０％である。存在する場合には、個々の活性化合物ユニット中のポリマーの割合は、有利には１〜２５％、好ましくは１〜１０％、特に有利には５〜１０％である。存在する場合には、ステロールの割合は、有利には１〜１０％、好ましくは１〜５％である。存在する場合には塩基性化合物の割合は、０．０５〜５％、好ましくは０．１〜１％である。
【００３６】
本発明による有利な個々の活性化合物ユニットは、活性化合物２〜７０％、脂肪アルコール１０〜６０％、固形パラフィン１０〜６０％、ポリマー１〜１５％および塩基性化合物０．１〜２％からなる。本発明によるさらに有利な個々の活性化合物ユニットは、活性化合物２〜７０％、トリグリセリド１０〜６０％、固形パラフィン１０〜６０％、ポリマー１〜１５％および塩基性化合物０．１〜２％からなる。本発明による別の有利な個々の活性化合物ユニットは、活性化合物２〜７０％、脂肪酸エステル１０〜６０％、固形パラフィン１０〜６０％、ポリマー１〜１５％および塩基性化合物０．１〜２％からなる。
【００３７】
本発明による特に有利な個々の活性化合物ユニットは、活性化合物５〜４０％、脂肪アルコール２０〜６０％、固形パラフィン１０〜６０％、ポリマー１〜１５％および塩基性化合物０．１〜１％からなる。本発明によるさらに有利な個々の活性化合物ユニットは、活性化合物５〜４０％、トリグリセリド２０〜６０％、固形パラフィン１０〜６０％、ポリマー１〜１５％および塩基性化合物０．１〜１％からなる。本発明による別の特に有利な個々の活性化合物ユニットは、活性化合物５〜４０％、脂肪酸エステル２０〜６０％、固形パラフィン１０〜６０％、ポリマー１〜１５％および塩基性化合物０．１〜１％からなる。
【００３８】
本発明による活性化合物ユニットの例は、パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート５〜４０％、セチルアルコール１０〜４０％、固形パラフィン５〜６０％、ポリマー１〜５％および塩基性化合物０．１〜０．２％からなる。本発明による活性化合物ユニットの別の例は、パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート５〜４０％、グリセリルトリパルミテート１０〜４０％、固形パラフィン５〜６０％、ポリマー１〜５％および塩基性化合物０．１〜０．２％からなる。本発明による活性化合物ユニットのまた別の例は、パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート１０〜２０％、トリグリセリド２０〜４０％、固形パラフィン４０〜７０％、ステロール１〜５％および塩基性化合物０．０５〜０．１％からなる。
【００３９】
個々の活性化合物ユニットは、たとえば噴霧乾燥または有利には噴霧固化により、特には噴霧プリリングによっても製造することができる。その製造は特に有利にはプリリングにより、殊には振動プリリングにより実施することができる。噴霧乾燥は、適切な溶剤から実施することができる。噴霧乾燥のための適切な溶剤は、有利には脂肪アルコール、トリグリセリドまたは脂肪酸エステルおよび固形パラフィンを溶解するが、その一方で活性化合物が不溶性であるものである。適切な溶剤は溶剤混合物であってもよい。
【００４０】
使用される活性化合物が酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤、特に置換されたピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールである場合、適切な溶剤はたとえば炭化水素、塩素化炭化水素および酢酸エチルである。挙げることができる炭化水素は特に直鎖状もしくは分枝鎖状のアルカンまたはシクロアルカンである。直鎖状のアルカンの例は、ペンタン、ヘキサンおよびヘプタである。挙げることができる分枝鎖状のアルカンの例は、２−メチルペンタンおよび３−メチルペンタンである。あげることができるシクロアルカンの例は、シクロヘキサンおよびシクロペンタンである。所望の場合には、炭化水素の混合物、たとえば石油エーテルを使用してもよい。挙げることができる塩素化炭化水素の例は、有利にはジクロロメタンである。
【００４１】
噴霧乾燥のために、脂肪アルコール、トリグリセリドまたは脂肪酸エステルおよび固形パラフィン、および所望の場合には、別の製薬学的成分が適切な溶剤中に溶解しており、かつ活性化合物はその中に懸濁している。所望の場合には、活性化合物が懸濁していてもよく、かつ脂肪アルコール、トリグリセリドまたは脂肪酸エステルおよび固形パラフィンを次いで溶解してもよい。使用される活性化合物の粒径は、この場合、有利には４０μｍよりも小さい方がよい。次いで、得られる懸濁液を噴霧乾燥機中で噴霧する。
【００４２】
噴霧乾燥は、自体公知の方法で実施される。この技術の詳細な紹介は、K. Masters, Spray Drying Handbook, 第5版, 1991およびJ. Broadhead, S. K. Edmond Ronan, C. T. Rhodes, The Spray Drying of Pharmaceuticals, Drug Dev. Ind. Pharm. 18, 1169 (1992)中に見出される。噴霧乾燥の原理は、乾燥すべき生成物の溶液または懸濁液を微細な液滴に分割し、それをガスの熱流を用いて乾燥させることからなる。溶剤の蒸発後に残留する固体成分は、サイクロンを用いておよび／またはフィルターユニットによりガス流から分離され、回収される。
【００４３】
適切な乾燥ガスは、殊に、空気および有利に窒素である。ガス入口温度は、溶剤に依存する。
【００４４】
本発明はさらに、適切な溶剤中の脂肪アルコール、トリグリセリドまたは脂肪酸エステルおよび固形パラフィンの溶液中の酸に不安定な活性化合物の懸濁液を噴霧乾燥することにより得られる、酸に不安定な化合物、少なくとも１種の脂肪アルコールまたは少なくとも１種のトリグリセリドまたは少なくとも１種の脂肪酸エステルおよび少なくとも１種の固形パラフィンを含有する製剤に関する。
【００４５】
個々の活性化合物ユニットの製造は有利には、噴霧固化またはプリリングにより実施し、その製造は特に有利には振動プリリングにより実施する。
【００４６】
噴霧固化またはプリリングのために、脂肪アルコール、トリグリセリドまたは脂肪酸エステルを有利には固形パラフィンおよび所望の場合には、別の添加剤と共に液状にして清澄な溶融液にする。活性化合物をこの溶液中に溶解するか、または分散させ、かつ得られた溶液または分散液を適切な装置中で噴霧するか、または有利にはプリリングする。添加剤の溶融液中の活性化合物の分散液を有利に使用することができる。
【００４７】
噴霧固化は自体公知の方法により実施することができる。この技術の詳細は、P.B.Deasy, Microencapsulation and Related Drug Process (1984)中に記載されている。
【００４８】
個々の活性化合物ユニットの製造は、特に有利には、振動ノズルを用いて液滴を製造することにより液相から固化させることにより、および形成された液滴を安定化させた後に、適切な媒体（有利には気体状もしくは液状）中で乾燥または冷却することにより固化させることにより実施する。適切な媒体はたとえば冷却ガス、たとえば空気または窒素である。このような方法はたとえばＤＥ２７２５９２４号に開示されている。ノズルへ流入する相は、特に有利にはここで一定の温度に維持する。固化は有利には適切な冷却媒体中での急冷により実施する。プリリングにおいて、ノズルへ流入する液相、振動ノズルおよびプリリングにより形成される液滴を、その球形が安定するまで、液相の溶融温度よりも１℃〜１０℃高い一定の温度に有利に保持し、かつ液滴が安定した後に、その運転温度が液相の融点よりも少なくとも３０℃低い気体状もしくは液状の冷却媒体を用いた急冷により固化を実施する。このような方法およびこの方法を実施するために適切な装置は、たとえばＥＰ０４６７２２１Ｂ１号に記載されている。振動ノズルを用いたプリリングのために適切な装置はたとえばBrace GmbH（Alzenau、ドイツ在）により市販されている。振動ノズルを用いたプリリングによって、個々の活性化合物ユニットが、５０μｍ〜２ｍｍの範囲の粒径の、狭い単峰性の粒子範囲を有するミクロスフェアの形で得られる。こうして得られたミクロスフェアの狭い単峰性の粒子範囲および均一な球形に基づいて、均一で平滑な表面、均一性、活性化合物の定義されたデリバリーおよび、経口投与形（小さい粒子により定義される）の場合の胃の通過に関して、液体のような挙動が期待される。従って本発明による個々の活性化合物ユニットは、押出成形により得られる活性化合物含有のペレットとは異なっている。
【００４９】
従って本発明は、別の実施態様では、酸に不安定な活性化合物および製薬学的に認容性の添加剤を含有するミクロスフェアに関する。該ミクロスフェアは有利には５０〜８００μｍ、好ましくは５０〜５００μｍ、特に有利には５０〜４００μｍ、殊には５０〜２００μｍの範囲の粒径を有する単峰性のミクロスフェアである。該ミクロスフェアは、有利には酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤を含有する。
【００５０】
本発明はさらに、酸に不安定な活性化合物および製薬学的に認容性の添加剤として少なくとも１種の脂肪アルコールを含有するミクロスフェアにも関する。脂肪アルコールに加えて、該ミクロスフェアは、１種以上の別の製薬学的に認容性の添加剤を含有していてもよい。挙げることができる別の適切な添加剤の例は、ポリマー、ステロールおよび塩基性化合物であり、その際、ポリマー、ステロールおよび塩基性化合物という用語は上記のものを表す。この場合、個々の活性化合物ユニット中の活性化合物の割合（質量パーセント）は、有利には１〜９０％である。活性化合物の割合は、２〜７０％、特に有利には５〜４０％、殊には１０〜２０％である。個々の活性化合物ユニット中の脂肪アルコールの割合は、有利には１０〜９０％、好ましくは３０〜８５％、特に有利には６０〜８０％である。存在する場合には、個々の活性化合物ユニット中のポリマーの割合は、有利には１〜２５％、好ましくは１〜１０％、特に有利には５〜１０％である。存在する場合には、ステロールの割合は有利には１〜１０％、好ましくは１〜５％である。存在する場合には、塩基性化合物の割合は、有利には０．０５〜５％、好ましくは０．１〜１％である。
【００５１】
これらは特に有利には、少なくとも１種の脂肪アルコール中の酸に不安定な活性化合物の溶液もしくは分散液の液滴を、振動ノズルを用いて製造し、かつ形成された液滴を該液滴が安定した後に、適切な媒体中で固化させることにより得られる。有利には、ノズルへ流入する溶液または分散液を一定の温度に維持する。
【００５２】
本発明はさらに、少なくとも１種の脂肪アルコール、トリグリセリドまたは脂肪酸エステルおよび少なくとも１種の固形パラフィン中の酸に不安定な活性化合物の溶液もしくは分散液の液滴を、振動ノズルを用いて製造し、かつ形成された液滴を該液滴が安定した後に、適切な媒体中で固化させることにより得られる。有利には、ノズルへ流入する溶液または分散液を一定の温度に維持する。
【００５３】
噴霧乾燥または噴霧固化、プリリングまたは振動プリリングに使用される活性化合物の粒径は、有利に１００μｍ以下、好ましくは４０μｍ未満である。有利に、粒径は、１〜２０μｍ、特に有利に３〜１５μｍの範囲内にある。たとえば、このような粒径は、適切なミル中で活性化合物を粉砕することにより達成することができる。
【００５４】
次いで本発明による個々の活性化合物ユニット（製剤）は、本発明による投与形の製造のための基剤として使用することができる。挙げることができる、製剤加工により得られる投与形の例は、懸濁剤、ゲル剤、錠剤、被覆錠剤、多成分錠剤、発泡錠、迅速に崩壊する錠剤、サッシェ中の粉末剤、糖衣錠、カプセル剤または坐剤である。ここで有利な投与形は経口投与形である。迅速に崩壊する錠剤および発泡錠剤は特に有利である。当業者には、彼らの専門知識に基づいて、所望の投与形に適した添加剤が十分公知である。経口投与形のためには、意外なことに、腸溶コーティングを省略することが可能である。
【００５５】
本発明による投与形は、それぞれの病気の治療のために常用の用量の、酸に不安定な活性化合物を含有する。酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤を本発明により、ピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールの使用により治療できると見なされている全ての疾病の治療および予防のために使用することができる。殊に本発明による投与形を、胃の疾病の治療に使用することができる。このような本発明による投与形は、酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤を１〜５００ｍｇ、有利に５〜６０ｍｇ含有する。挙げることのできる例は、パントプラゾール１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇまたは５０ｍｇを含有する錠剤またはカプセルである。一日量（たとえば活性化合物４０ｍｇ）の投与は、たとえば本発明による投与形を用いて、一回投与の形でまたは複数の投与で投与されてよい。
【００５６】
本発明による投与形は、他の医薬品と様々に組み合わせて、または固定した組合せで組み合わせることができる。これに関連して、固定した組合せは、全ての活性化合物が単一ユニット用量で存在する場合の投与形に関する。酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤を含有する本発明による投与形に関連して、抗微生物活性化合物およびＮＳＡＩＤｓ（非ステロイド系抗炎症薬）との組合せを挙げることができる。たとえばヘリコバクター・ピロリ(H. pylori)の制御に使用されることのできる抗微生物剤との組合せが特に挙げられる。
【００５７】
適切な抗微生物活性成分（ヘリコバクター・ピロリに対して活性）の例は、ＥＰ−Ａ−０２８２１３１号に列挙されている。挙げることができる微生物ヘリコバクター・ピロリの制御のために適切な抗微生物剤の例は、たとえば、ビスマス塩［たとえば次クエン酸ビスマスまたは次サリチル酸ビスマス、クエン酸カリウムジヒドロキシドアンモニウムビスマス（ＩＩＩ）、酸化硝酸ビスマス、ジビスマストリス（テトラオキソジアルミン酸塩）］、または特にβ−ラクタム抗生物質、たとえばペニシリン（たとえばベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、プロピシリン、アジドシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、オキサシリン、アモキシシリン、バカンピシリン、アンピシリン、メズロシリン、ピペラシンまたはアズロシリン）、セファロスポリン（たとえばセファドロキシル、セファクロロ、セファレキシン、セフロキシム、セフェタメト、セファドロキシル、セフチブテン、セフポドキシム、セフォテタン、セファゾリン、セフォペラゾン、セフチゾキシム、セフォタキシム、セフタジジム、セファマンドール、セフェピム、セフォキシチン、セフォジジム、セフスロジン、セフトリアキソン、セフォチアム）またはその他のβ−ラクタム抗生物質（たとえばアズトレオナム、ロラカルベフまたはメロペネム）；酵素阻害剤、たとえばスルバクタム；テトラサイクリン、たとえばテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ミノサイクリンまたはドキシシリン；アミノグリコシド、たとえばトブラマイシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、アミカシン、ネチルミシン、パロモマイシンまたはスペクチノマイシン；アンフェニコール、たとえばクロロアンフェニコールまたはチアムフェニコール；リンコマイシンおよびマクロライド系抗生物質、たとえばクリンダマイシン、リンコマイシン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、スピラマイシン、ロキシスロマイシンまたはアジスロマイシン；ポリペプチド抗生物質、たとえばコリスチン、ポリミキシンＢ、テイコプラニンまたはバンコマイシン；ギラーゼ阻害剤、たとえばノルフロキサシン、シノキサシン、シプロフロキサシン、ピペミド酸、エノキサシン、ナリジクス酸、ペフロキサシン、フレロキサシンまたはオフロキサシン；ニトロイミダゾール、たとえばメトロニダゾール；またはその他の抗生物質、たとえばフォスフォマイシンまたはフシジン酸である。これに関連して特に、複数の抗微生物活性成分と組合せた酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤、たとえばビスマス塩および／またはテトラサイクリンとメトロニダゾールの組合せ、またはアモキシシリンもしくはクラリスロマイシンとメトロニダゾールの組合せおよびアモキシシリンとクラリスロマイシンとの組合せの投与が言及に値する。
【００５８】
投与形の製造および本発明によるその製造を実施例により以下に記載する。以下の実施例は本発明を詳細に説明するものであり、本発明を限定するものではない。
【００５９】
実施例
製剤の製造
例１
固形パラフィン５０ｇ、セチルアルコール３４．９ｇおよびステアリルアミン０．１ｇを溶融して清澄な混合物が得られる。ポビドン５．０ｇを清澄な溶融液に溶解する。パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート１０．０ｇを添加し、かつ温度５６〜６０℃で均質に懸濁させる。該懸濁液を溶融状態でプリリングし、かつこうして得られた液滴を冷却帯域で固化させる。
【００６０】
例２
固形パラフィン５５ｇ、セチルアルコール３０．９ｇおよびステアリルアミン０．１ｇを溶融して清澄な混合物が得られる。ポビドン４．０ｇを清澄な溶融液に溶解する。パントプラゾールマグネシウムセスキヒドレート１０．０ｇを添加し、かつ温度５６〜６０℃で均質に懸濁させる。該懸濁液を溶融状態でプリリングし、かつこうして得られた液滴を冷却帯域で固化させる。
【００６１】
例３
固形パラフィン４５．０ｇ、セチルアルコール３３．８ｇ、β−シトステロール１．０ｇおよびステアリルアミン０．２ｇを溶融して清澄な混合物が得られる。ポビドン１．０ｇおよびエチルセルロース４．０ｇを清澄な溶融液に溶解する。パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート１５．０ｇを添加し、かつ温度５６〜６０℃で均質に懸濁させる。該懸濁液を溶融状態でプリリングし、かつこうして得られた液滴を冷却帯域で固化させる。
【００６２】
例４
固形パラフィン５２．０ｇ、セチルアルコール３０．３ｇおよびステアリルアミン０．２ｇを溶融して清澄な混合物が得られる。ポビドン５．０ｇを清澄な溶融液に溶解する。パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート１２．５ｇを添加し、かつ温度５６〜６０℃で均質に懸濁させる。該懸濁液を溶融状態でプリリングし、かつこうして形成された液滴を冷却帯域で固化させる。
【００６３】
例５
セチルアルコール７７．２ｇおよびステアリルアミン０．３ｇを溶融して清澄な混合物が得られる。ポビドン１０．０ｇを溶融して清澄な溶融液が得られる。パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート１２．５ｇを添加し、かつ温度５６〜６０℃で均質に懸濁させる。該懸濁液を溶融状態でプリリングし、かつこうして形成された液滴を冷却帯域で固化させる。
【００６４】
例６
固形パラフィン４７ｇ、グリセリルトリパルミテート（Dynasan 116, Huels）４０ｇおよびシトステロール３ｇを１００℃で溶融して清澄な混合物が得られ、かつ５５〜６０℃に冷却する。ランソプラゾール１０ｇを添加し、かつ均質に懸濁させる。該懸濁液をプリリング装置（Brace）の供給容器へ添加し、かつ約０．１バールで２００μｍのノズルからプリリングする。周波数約３９０Ｈｚの周期的な振動をこの過程で加熱されたノズルに伝達する。得られる液滴を、温度−３０℃の空気を用いて冷却帯域で固化させる。
【００６５】
例７
グリセリルトリミリステート（Dynasan 114）１５ｇ、グリセリルトリパルミテート（Dynasan 116）１５ｇ、固形パラフィン５０ｇおよびコレステロール５ｇを約１００℃で溶融して清澄な混合物が得られる。清澄な溶融液を約５５〜６５℃に冷却する。ラベプラゾール１５ｇを添加し、該化合物を均一に分散させ、かつ均質な懸濁液を例６と同様にプリリングする。
【００６６】
例８
グリセリルトリパルミテート（Dynasan 116）１０ｇ、グリセリルトリミリステート（Dynasan 114）２０ｇ、固形パラフィン５２ｇおよびシトステロール３ｇを約１００℃で溶融して清澄な混合物が得られる。清澄な溶融液を５５〜６５℃に冷却する。オメプラゾールＭｇ１５ｇを添加し、かつ均質に懸濁させる。該懸濁液をプリリング装置（Brace）の供給容器へ添加し、かつ９０ミリバールで２００μｍのノズルからプリリングする。周波数約４００Ｈｚの周期的な振動をこの過程で加熱されたノズルに伝達する。得られる液滴を、温度−３０℃の空気を用いて冷却帯域で固化させる。
【００６７】
例９
トリステアレート１８ｇ、固形パラフィン６０ｇおよびコレステロール５ｇを溶融して清澄な混合物が得られる。清澄な溶融液を５６〜６０℃に冷却する。パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート１０ｇを導入し、かつこれを均質に分散させた。該懸濁液を溶融状態で、振動ノズルを有するプリリング装置（Brace）中でプリリングし、かつ得られる液滴を冷却帯域で固化させる。
【００６８】
例１０
セチルパルミテート１８ｇ、固形パラフィン４０ｇおよびコレステロール２ｇを溶融して清澄な混合物が得られる。清澄な溶融液を５６〜６０℃に冷却する。パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート１０ｇを導入し、かつ均質な懸濁液が形成されるまで均質化する。液状の懸濁液を溶融状態で、振動ノズルを有するプリリング装置（Brace）中でプリリングし、かつ得られる液滴を冷却帯域で固化させる。
【００６９】
例１１
固形パラフィン５０ｇおよびセチルパルミテート（Cutina （Ｒ））４０ｇを１００℃で溶融して清澄な混合物が得られる。清澄な溶融液を５０〜６０℃に冷却する。パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート１０ｇを導入し、かつ均質に懸濁させる。液状の懸濁液を溶融状態で、振動ノズル（２００μｍノズル）を有するプリリング装置（Brace）中でプリリングし、かつ得られる液滴を冷却帯域で固化させる。
【００７０】
例１２
固形パラフィン５０ｇおよびセチルアルコール４０ｇを１００℃で溶融して清澄な混合物が得られる。清澄な溶融液を５０〜６０℃に冷却する。パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート１０ｇを導入し、かつ均質に懸濁させる。液状の懸濁液を溶融状態で、振動ノズル（２００μｍのノズル）を有するプリリング装置（Brace）中でプリリングし、かつ得られる液滴を冷却帯域で固化させる。
【００７１】
例１３
固形パラフィン５０ｇおよびグリセリルトリミリステート４０ｇを１００℃で溶融して清澄な混合物が得られる。清澄な溶融液を５０〜６０℃に冷却する。パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート１０ｇを導入し、かつ均質に懸濁させる。液状の懸濁液を溶融状態で、振動ノズル（２００μｍのノズル）を有するプリリング装置（Brace）中でプリリングし、かつ得られる液滴を冷却帯域で固化させる。
【００７２】
例１４
固形パラフィン４７ｇ、グリセリルトリパルミテート（Dynasan 116, Huels）４０ｇおよびシトステロール３ｇを１００℃で溶融して清澄な混合物が得られ、かつ５５〜６０℃に冷却する。ランソプラゾール１０ｇを添加し、かつ均質に懸濁させる。該懸濁液をプリリング装置（Brace）の供給容器へ添加し、かつ約０．１バールで２００μｍのノズルからプリリングする。周波数約３９０Ｈｚの周期的な振動をこの過程で加熱されたノズルに伝達する。得られる液滴を、温度−３０℃の空気を用いて冷却帯域で固化させる。
【００７３】
例１５
トリステアレート３０ｇ、固形パラフィン６０ｇ、シトステロール４ｇおよびステアリルアミン０．０７ｇを溶融して清澄な混合物が得られる。清澄な溶融液を５６〜６０℃に冷却する。パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート１５ｇを導入し、かつこれを均質に分散させる。該懸濁液を溶融状態で、振動ノズルを有するプリリング装置（Brace）中でプリリングし、かつ得られる液滴を冷却帯域で固化させる。
【００７４】
例１〜１５により得られる製剤は、５０〜７００μｍの範囲の粒径を有する。製造条件の振動により、たとえばより大きな粒子を得ることが可能である。
【００７５】
投与形の製造
例Ａ
マンニトール１３４．７ｇ、Kollidon （Ｒ） 30 ３０ｇおよびキサンタン２０ｇを乾燥形で混合する。該混合物を流動床造粒装置中で水を用いて造粒する。０．８〜１．５ｍｍの粒径を有する粒状体が得られ、これを例１により得られる製剤（１２５ｇ）と混合する。こうして得られる混合物を当業者に公知の方法で、所望に応じてその他の錠剤添加剤と一緒に、サッシェに計量分配するか、または圧縮して錠剤が得られる。
【００７６】
例Ｂ
例２により得られる製剤をパントプラゾールマグネシウム２２．６ｍｇに相応する量で、ラクトース５００ｍｇおよびキサンタン１００ｍｇと混合する。個人の好みに応じて、該混合物を付加的に着香料（甘味料、香料）と混合し、かつ次いでサッシェに計量分配する。サッシェの内容物をコップ１杯の水に撹拌により溶解させることにより経口投与用の懸濁液が得られる。
【００７７】
例Ｃ
例３からの製剤をパントプラゾールナトリウムセスキヒドレート４５．２ｍｇに相応する量で、相応する量のラクトースと混合する。該混合物を、クエン酸と炭酸ナトリウムとの混合物と混合する。適切な滑沢剤（たとえばフマル酸ステアリルナトリウム）の添加および１種以上の適切な着香料の添加の後に、得られる混合物を直接（それ以上造粒することなく）圧縮して発泡性の錠剤が得られる。錠剤１錠をコップ１杯の水に溶解することにより経口投与用の懸濁液が得られる。
【００７８】
例Ｄ
例４による製剤をパントプラゾールナトリウムセスキヒドレート４５．２ｍｇに相応する量で、ラクトースと混合して流動性を改善する。該混合物を、適切な活性化合物（たとえばアモキシシリンまたはＮＳＡＩＤを通常の用量形で）と共に適切なサイズの硬質ゼラチンカプセルに計量分配する。
【００７９】
例Ｅ
ラクトース３００ｍｇを、ランソプラゾール３０ｍｇを含有する量の例６による製剤に添加する。２種の成分をクエン酸および炭酸ナトリウムと混合し、かつ、適切な滑沢剤（たとえばフマル酸ナトリウムステアリル）を添加し、かつ適切な着香剤を添加した後で、圧縮して錠剤が得られる。
【００８０】
例Ｆ
スクロース４５０ｍｇおよびキサンタン３００ｍｇを、ラベプラゾール３０ｍｇに相応する量の例７による製剤に添加する。該成分を混合し、かつ矯味矯臭剤により処理する。顆粒をサッシェに充填する。サッシェの内容物をコップ１杯の水に添加し、撹拌した後で使用することができる。
【００８１】
例Ｇ
例８による製剤６０ｇを乾燥形でマンニトール１４０ｇ、Kollidon 30 ３０ｇおよびキサンタン２０ｇと混合する。該混合物を流動床造粒装置中で水を用いて造粒する。粒径０．８〜１．５ｍｍを有する顆粒が得られる。こうして得られる混合物をサッシェに計量分配する。

Claims (23)

  1. 医薬品添加剤および複数の個々の活性化合物ユニットを含有する、酸に不安定な活性化合物のための投与形において、
    前記個々の活性化合物ユニットがミクロスフェアであり、かつ、
    前記酸に不安定な活性化合物が、酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤、酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤と塩基との塩、および酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤と塩基との塩の水和物からなる群から選択されたものであるとともに、少なくとも１種の脂肪アルコールと少なくとも１種の固形パラフィンとからなる混合物から製造されるマトリックス中、少なくとも１種のトリグリセリドと少なくとも１種の固形パラフィンとからなる混合物から製造されるマトリックス中、または少なくとも１種の脂肪酸エステルと少なくとも１種の固形パラフィンとからなる混合物から製造されるマトリックス中の個々の活性化合物ユニット中に存在する、酸に不安定な活性化合物のための投与形。
  2. 前記酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤が、パントプラゾール、オメプラゾール、ランソプラゾール、およびラベプラゾールからなる群から選択されたものである、請求項１記載の投与形。
  3. 前記酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤が、パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート、（−）−パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート、オメプラゾールマグネシウム、オメプラゾール、エソメプラゾールマグネシウム、またはエソメプラゾールである、請求項１記載の投与形。
  4. 前記酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤が、純粋なエナンチオマーである、請求項１記載の投与形。
  5. 前記酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤が、エソメプラゾールまたは（−）−パントプラゾールである、請求項４記載の投与形。
  6. 前記ミクロスフェアが５０〜５００μｍの範囲の粒径を有する、請求項１記載の投与形。
  7. 前記ミクロスフェアが５０〜４００μｍの範囲の粒径を有する、請求項１記載の投与形。
  8. 前記ミクロスフェアが単峰性のミクロスフェアである、請求項７記載の投与形。
  9. ポリマー、ステロールおよび塩基性化合物からなる群から選択される１種以上の別の添加剤が、前記個々の活性化合物ユニット中に存在する、請求項１記載の投与形。
  10. 前記ポリマーが、ポビドン、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー、ポリビニルアセテート、セルロースエーテル、セルロースエステル、メタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマーもしくはメタクリル酸／エチルメタクリレートコポリマーからなる群から選択されているか、あるいは前記ポリマーがこれらの混合物である、請求項９記載の投与形。
  11. 前記ステロールが、エルゴステロール、スチグマステロール、シトステロール、ブラシカステロール、カンペステロール、コレステロールおよびラノステロールからなる群から選択されているか、あるいは前記ステロールがこれらの混合物である、請求項９記載の投与形。
  12. 前記塩基性化合物が、炭酸アンモニウムおよび炭酸ナトリウムのような無機塩基の塩、メグルミン、ジエチルアミンもしくはトリエチルアミンおよびＴＲＩＳ（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）のようなアミンまたはステアリルアミンのような脂肪アミンである、請求項９記載の投与形。
  13. 前記脂肪アルコールが、セチルアルコール、ミリスチルアルコール、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１記載の投与形。
  14. 前記トリグリセリドが、トリステアレート、トリパルミテート、トリミリステート、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１記載の投与形。
  15. 前記脂肪酸エステルが、セチルパルミテートである、請求項１記載の投与形。
  16. 前記固形パラフィンが、パラフィンワックスまたはオゾセライトである、請求項１記載の投与形。
  17. 懸濁剤、ゲル剤、錠剤、被覆錠剤、多成分錠剤、発泡錠、迅速に崩壊する錠剤、サッシェ中の粉末剤、糖衣錠、カプセル剤または坐剤である、請求項１記載の投与形。
  18. 腸溶コーティングが省略された経口投与形である、請求項１記載の投与形。
  19. 酸に不安定な活性化合物を含有する活性化合物ユニットであって、当該活性化合物ユニットが、ミクロスフェアであり、かつ、前記酸に不安定な活性化合物が、酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤、酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤と塩基との塩、および酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤と塩基との塩の水和物からなる群から選択されたものであるとともに、少なくとも１種の脂肪アルコールと少なくとも１種の固形パラフィンとからなる混合物から製造されるマトリックス中、少なくとも１種のトリグリセリドと少なくとも１種の固形パラフィンとからなる混合物から製造されるマトリックス中、または少なくとも１種の脂肪酸エステルと少なくとも１種の固形パラフィンとからなる混合物から製造されるマトリックス中に存在する、酸に不安定な活性化合物を含有する活性化合物ユニット。
  20. ポリマー、ステロールおよび塩基性化合物からなる群から選択される１種以上の別の添加剤が、前記マトリックス中に存在する、請求項１９記載の活性化合物ユニット。
  21. 酸に不安定な活性化合物を含有するミクロスフェアの形の活性化合物ユニットの製造方法であって、
    前記酸に不安定な活性化合物が、酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤、酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤と塩基との塩、および酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤と塩基との塩の水和物からなる群から選択されたものであるとともに、当該酸に不安定な活性化合物が、少なくとも１種の脂肪アルコールと少なくとも１種の固形パラフィンとからなる混合物から製造されるマトリックス中、少なくとも１種のトリグリセリドと少なくとも１種の固形パラフィンとからなる混合物から製造されるマトリックス中、または少なくとも１種の脂肪酸エステルと少なくとも１種の固形パラフィンとからなる混合物から製造されるマトリックス中のミクロスフェア中に存在する、酸に不安定な活性化合物を含有するミクロスフェアの形の活性化合物ユニットを製造する方法において、
    次の工程：
    （ａ）前記脂肪アルコールとパラフィン、前記トリグリセリドとパラフィン、または前記脂肪酸エステルとパラフィン中の酸に不安定な活性化合物の溶液または分散液の製造；
    （ｂ）（ａ）からの液相のプリリング；および
    （ｃ）適切な媒体中での形成された液滴の固化、
    を含む、活性化合物ユニットの製造方法。
  22. 振動ノズルを使用し、その際、当該ノズルに流入する液相を一定の温度に保持し、かつ液滴を急冷することにより安定化させた後に、該液滴の固化を適切な冷却媒体中で実施することにより、プリリングを実施する、請求項２１記載の製造方法。
  23. 請求項２１または２２に記載の製造方法により得られるミクロスフェア。
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