KR20160085269A - 다중-미립자 약물전달 시스템 - Google Patents

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KR20160085269A
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로베르토 카를로스 브라보 곤잘레스
펠리페 호세 올리베이라 바룸
잔 켄달 드 크루이프
마틴 쿠엔츠
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틸로츠 파마 아게
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Abstract

본 발명은 다중-미립자 약물전달 시스템, 그의 제조방법 및 상기 시스템으로 충전한 캡슐들에 관한 것이다.

Description

다중-미립자 약물전달 시스템{MULTI-PARTICULATE DRUG DELIVERY SYSTEM}
본 발명은 다중-미립자 약물전달 시스템, 그의 제조방법 및 상기 시스템으로 채운 캡슐에 관한 것이다.
약리활성성분들(이하, API라고 약칭함)의 경구 전달은 제약기술에서 중요한 연구분야이다. 국소-작용 API를 위한 치료적 활성부위 뿐만 아니라 전신노출된 화합물에 대한 약물흡수 부위로 가는 중에, API의 생체이용률은 여러 장벽들에 의해 저지된다. 그것은 위장관의 가혹한 상황, 특히 위에서 다수의 API들의 루미날 불안정성(luminal instability)과 함께 출발한다. 따라서, 전달 시스템은 API들을 흡수부위 또는 국소작용부위에 온전하게 운반하기 위해 산성 및 효소 장벽에 대처해야 한다. 또다른 실질적인 장애물은 소화관벽을 통과하는 침투 단계이다. 특히, 큰 분자들은 너무 부피가 커서, 장벽을 통해 소극적으로 흡수되지 못한다. 세포간 수송, 트랜스시토시스(transcytosis) 또는 장내 M-세포들에 의한 흡수와 같은, 다른 흡수방법들이 사용되어 왔다. 일부 API들은 특정 세포 수용체들에 결합하거나 또는 상피에 의해 생성된 시토카인에 결합하는, 위장관 루멘 내에, 점막내에 국소적으로 치료작용을 가진다. 이러한 경우, 위장관 점막을 통한 전신 노출과 관련된 장애물들은 국소작용하는 큰 분자들에 유익하다. 두 경우, 즉, 전신노출되는 경우, 또는 국소작용하는 API의 경우, 모두 그들의 생물학적 활성을 악화시키지 않으면서 작용부위에 전달하는 것이 공통의 과제이다.
경구 투여후, 위장관내 그들의 작용부위에 API들을 보호 및 전달하기 위한 다양한 옵션들 중에서, 지질-기반 약물전달이 구상될 수 있다. 그러나, 표준 지질기반 시스템은 소화관의 특정 영역을 타겟팅할 수 없다. 게다가, 기술적인 도전과제들 중 하나는 많은 API들에 대하여 수성 환경이 요구된다는 점이다. 친수성 마이크로-환경은 반대의 마이크로에멀젼 또는 리포솜에 의해 얻어질 수 있다. 리포솜 또는 W/O 마이크로에멀젼을 사용하는 것의 기본적인 이슈는 위장관내에서 희석될때, 상변화가 일어나 콜로이드 불안정성을 야기한다는 점이다. 게다가, 이러한 지질-기반 제형들은 포스포리파제 A2를 포함한 친유성 효소들에 의해 소화되어, 리포솜 및 다른 인지질-기반 시스템들을 분해한다. 따라서, 보다 안정적인 친수성 구획이 약물 봉입에 바람직하다.
친수성 구획내 API를 포함하기 위한 한 옵션은 마이크로캡슐화이다. 마이크로스피어 및 마이크로캡슐들을 제조하기 위한 많은 다른 기술들이 기재되어 왔다. 이러한 기술들에 대한 개요는 M. Whelehan, et al., in Journal of Microencapsulation, 2011; 28(8): 669-688에 의해 제공된다. 진동 노즐 기술은 마이크로스피어 및 마이크로캡슐을 제조하기 위해 널리 사용되는 방법이다. 이 기술은 예를 들면, WO 2009/130225 및 by M. Homar, et al., in Journal of Microencapsulation, February 2007; 24(1): 72-81, C.-Y. Yu, et al., in Journal of Microencapsulation, 2010; 27(2): 171-177, H. Brandenberger, et al., in Journal of Biotechnology 63 (1998) 73-80 및 G. Auriemma, et al., in Carbohydrate Polymers 92 (2013) 367-373에 개시되어 있다.
공지되어 있는 접근법들의 단점은 얻어진 폴리머 입자들이 입자들을 고형화하기 위해 겔화될 필요가 있다는 점이다. 이 겔화는 일반적으로, Ca2+와 같은 용해된 2가 또는 3가 금속 이온들의 존재하에서 이온 겔화에 의해 수행된다. 예를 들면, 신속한 친이온성 반응에서 소적형성 Ca-알기네이트를 겔화하기 위해, CaCl2 용액을 함유하는 경화 배쓰(hardening bath)에 소듐 알기네이트 용액의 소적들을 떨어뜨린다. 그러나, 지금까지, 2가 및 3가 염들의 수용액들이 경화 배쓰로 사용되었다. 따라서, 수상에 존재하는 물이 캡슐 쉘을 연화하거나 심지어 용해시키기 때문에, 수성 경화 배쓰내 마이크로입자들의 얻어진 분산액은 예를 들면, 젤라틴 캡슐내에 직접 채워지기에는 적당하지 않다. 그 결과, 단위 투여용량으로 추가로 가공되기 전에, 겔화 마이크로입자들이 수집되고, 건조되어야 한다. 그리고, 특히 수성 경화 배쓰내 마이크로입자들의 저장 안정성은 낮다. 이는 침전 직후에 마이크로입자들을 수집 및 건조하는 단계를 필요로 한다. 마지막으로, 수성 배쓰내에서 마이크로입자들을 경화함에 의한 캡슐화 효율은 낮다.
WO 2007/129926에는 유화/내부 겔화 과정에 의해, 생리활성 거대분자들을 폴리머 입자들로 캡슐화하는 방법이 개시되어 있으며, 이 방법은 유중수적형 에멀젼의 형성단계후, 내상(internal phase)내에 분산된 상기 폴리머의 겔화를 유발하는, 분산된 불용성 칼슘 복합물의 용해단계를 포함한다. 유상내에 분산된 얻어진 겔화 입자들은 고속 원심분리 사이클과 커플된 분배상들(partition phases)에 의해 회수된다. 유중수적형 에멀젼은 기계적인 교반에 의해 제조된다. 외부 유상으로서, 파라핀 오일 및 소르비탄 모노올레이트의 혼합물이 사용된다. 얻어진 폴리머 입자들은 직경 10㎛ 미만의 크기를 가진다.
EP-A-1 475 070에는 겔화 능력을 갖는 친수성 화합물을 물 또는 수성 성분내에 용해하고, 그것을 냉각시키고, 고형화하여, 겔을 형성하는 단계, 및 상기 겔을 분쇄하는 단계에 의해 얻어지는 마이크로겔을 포함하는, 유중수적형 에멀젼 조성물이 개시되어 있다.
그러므로, 상기 문제점들을 해결하고, 보다 비용적으로 효율적인 방법으로 보다 쉽게 제조될 수 있는 추가의 다중-미립자 약물전달 시스템이 여전히 필요한 실정이다. 특히, 중간물질 분리 및 건조 단계들을 요구하지 않으면서, 예를 들면, 젤라틴, 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 또는 다른 종류의 캡슐들로 직접 채워지기에 적당한 다중-미립자 약물전달 시스템이 필요하다.
마이크로겔 입자들이 비-수성, 특히 지질 경화 배쓰에서 얻어질 수 있다는 것을 놀랍게 발견하였다. 이는 중간물질을 분리하고 마이크로겔 입자들을 건조할 필요없이, 캡슐들과 같은 경구용 투여형태들의 제조시에 경화 배쓰내에 마이크로겔 입자들의 얻어진 분산액을 사용하도록 한다. 그리고, 놀랍게도, 비-수성 경화 배쓰를 사용하여, 캡슐화 효율이 유의미하게 증가되고, 그럼으로써 얻어진 마이크로겔 입자들이 경화 배쓰내에서의 연장된 저장 동안에도 증가된 안정성을 가짐을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 약리활성성분을 함유하는 마이크로겔 입자들을 포함하는 다중-미립자 약물전달 시스템에 관한 것으로서, 상기 마이크로겔 입자들은 액체 비-수성 조성물내에 분산된다.
본 발명의 문맥에서, "마이크로겔 입자들"은 겔로 형성된 마이크로입자들(마이크로겔들)을 의미한다. 마이크로겔 입자들은 진동 노즐 기술("프릴링(prilling)"이라고도 함)에 의해 얻어질 수 있는 것이 바람직하다. 특히, 마이크로겔 입자들은 유화 방법에 의해 얻어질 수 없는 것이다. 마이크로겔들은 액체 비-수성 조성물내에 분산된다. 따라서, 약물전달 시스템은 또한, 마이크로겔의 분산액, 바람직하게는 지질-기반 분산액으로 언급될 수 있다.
용어 "다중-미립자"는 이하에 보다 상세히 설명될 바와 같이, 같거나 또는 다른 타입을 가질 수 있는 복수의 각 입자들을 가리키는 것으로 이해된다.
용어 "비-수성"은 액체 조성물의 총 중량 기준으로, 20wt.% 미만, 바람직하게는 10wt.% 미만, 보다 바람직하게는 5wt.% 미만, 보다 더 바람직하게는 3wt.% 미만, 보다 더 바람직하게는 2wt.% 미만, 예컨대 1wt.% 미만을 함유하는 액체 조성물을 의미한다. 가장 바람직하게는, 액체 조성물은 실질적으로 물이 없으며, 특히 물이 없다.
바람직한 구현예에서, 비-수성 조성물은 오로지 약리학적으로 허용되는 성분들만을 함유한다. 따라서, 조성물은 n-헥산 또는 n-부탄올과 같은 임의의 독성 유기 용매들을 함유하지 않는다. 비-수성 조성물내 적당한 용매들은 예를 들면, 약리학적으로 허용되는 알콜, 예컨대 에탄올, 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르 및 지질이다. 적당한 액체 조성물은 이하에 보다 상세히 설명될 것이다. 한 구현예에서, 비-수성 조성물은 임의의 파라핀 오일을 함유하지 않는다.
본 발명의 다중-미립자 약물전달 시스템은 경구 투여시에 약리작용 부위 또는 흡수 부위에 API를 전달하는데 적당하다. 그럼으로써, 마이크로겔 입자들은 예를 들면 효소적 분해에 대하여 API를 보호하며, 마이크로겔 입자들내 폴리머는 예를 들면, API의 국소 작용 또는 전신 흡수를 더욱 용이하게 하기 위해, 점막부착을 제공하도록 선택될 수 있다. 본 발명의 다중-미립자 약물전달 시스템의 또다른 이점은 경구 투여용 젤라틴 캡슐내에 예를 들면, 시스템이 함유될 수 있도록 액체 비-수성, 특히 지질 조성물내에 마이크로겔 입자들이 분산된다는 점이다.
마이크로겔 입자들내에 함유된 API는 구체적인 물리화학적 특성들로 한정되지 않는다. API는 친수성 또는 소수성일 수 있다. 그러나, 마이크로겔 입자들이 폴리머 수용액을 사용하여 제조된다면, 친수성 API들이 바람직하다. 마이크로겔 입자들은 순수한 형태, 또는 예를 들면 API를 함유하는 부형제들의 형태로 하나 또는 그 이상의 API를 함유할 수 있다. 본 발명의 다중-미립자 약물전달 시스템은 경구 투여시에 그들의 약리작용부위들로 수송되기에 어려운 부피가 큰 API 분자들에 특히 적당하다.
특히, 부피가 큰 API 분자들에 대하여, 그들의 생물학적 활성을 보존하기 위해, 위장관을 통해 수송하는 동안 적합한 환경을 유지하는 것이 어렵다. 이 문제점은 본 발명에 의해 성공적으로 해결된다.
게다가, 약학적 단백질 및 펩타이드들은 치료약물의 중요한 종류가 되고 있다. 그러나, 그들의 큰 분자량 및 크기로 인해, 그들은 다양한 점막 표면들 및 생물학적 막을 통해 열악한 투과성 특징들을 나타낸다. 게다가, 그들의 고유 화학적 및 물리적 불안정성은 또한, 경구전달과 관련된 낮은 생체이용률을 양산하는 요인들이다. 본 발명의 다중-미립자 약물전달 시스템의 또다른 이점은 마이크로겔 입자들이 보통 친수성이기도 한 친수성 환경 단백질 및 펩타이드들을 보통 제공하기 때문에, 마이크로겔 입자들내에 용해될 수 있으므로, 타겟 부위에서 쉽게 이용할 수 있다는 점이다. 그리고, 마이크로겔 입자들은 위장관 환경으로부터 펩타이드들 및 단백질들을 성공적으로 보호할 수 있다. 따라서, 단백질들 및 펩타이드들은 본 발명의 다중-미립자 약물전달 시스템에서 바람직한 API들이다.
마이크로겔 입자들은 API를 위한 매트릭스를 형성하는 입자들 도처에 겔화 폴리머를 함유하는 비드의 형태로, 또는 API를 함유하는 코어 및 겔화 폴리머로 형성된 쉘을 포함하는 마이크로캡슐의 형태로 될 수 있다.
마이크로겔 입자들은 임의의 적당한 크기를 가질 수 있다. 입자들의 크기는 예를 들면, 1 내지 2,000㎛의 범위, 바람직하게는 10 내지 2,000㎛의 범위 또는 20 내지 2,000㎛의 범위, 보다 바람직하게는 50 내지 1,000㎛의 범위, 및 보다 더 바람직하게는 80 내지 500㎛의 범위내에 있을 수 있다. 한 구현예에서, 90번째 백분위수 D90으로 표현되는 입자크기분포는 1000㎛ 이하, 예컨대 700㎛ 이하, 및 바람직하게는 500㎛ 이하일 수 있다. 바람직하게는, 입자크기분포 D90은 10㎛ 이상, 보다 바람직하게는 20㎛ 이상이다. 입자크기분포 D90은 10 내지 1000㎛의 범위, 바람직하게는 100 내지 700㎛의 범위, 및 보다 바람직하게는 250 내지 500㎛의 범위내에 있을 수 있다. 다른 구현예에서, 중간입자크기 D50으로 표현되는 입자크기분포는 1,000㎛ 이하, 예컨대 700㎛ 이하, 및 바람직하게는 500㎛ 이하일 수 있다. 바람직하게는, 중간입자크기 D50은 10㎛ 이상, 보다 바람직하게는 20㎛ 이상일 수 있다. 중간입자크기 D50은 10 내지 1,000㎛의 범위, 바람직하게는 100 내지 700㎛의 범위, 및 보다 바람직하게는 250 내지 500㎛의 범위내에 있을 수 있다. 바람직한 구현예에서, 입자크기분포는 상기 D90 값들 및 상기 D50 값들, 두 기준을 만족시킨다.
그리고, 마이크로겔 입자들은 임의의 적당한 형태를 가질 수 있다. 예를 들면, 타원형과 같이, 구형 또는 비-구형일 수 있다. 그리고, 입자들은 적혈구와 닮은 토로이덜형을 나타낼 수 있다. 입자 형태는 신장 계수(elongation factor)로 설명될 수 있으며, 이는 페렛(Feret) 등가 직사각형 짧은쪽(최대 페렛 직경과 같은 길이의, 가장 긴 쪽 및 입자와 같은 영역을 갖는 직사각형의 가장 짧은 쪽)으로 나눈 최대 페렛 직경(가장 멀리 떨어진 2개의 둘레 지점들을 연결하는 직선 세그먼트)이다. 바람직하게는, 입자들의 신장 계수는 1.27 내지 2.60의 범위, 보다 바람직하게는 1.27 내지 2.30의 범위, 및 보다 더 바람직하게는 1.60 내지 2.20의 범위내에 있다.
이와 관련하여, 놀랍게도, 마이크로겔 입자들이 수성 경화 배쓰를 사용한 종래 기술에 따라 제조될 경우, 얻어진 입자들의 신장 계수가 2.8 이상, 및 특히 약 2.9라는 사실을 발견하였다. 비-수성 경화 배쓰를 사용함으로써, 더 낮은 신장 계수를 갖는 마이크로겔 입자들이 얻어질 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한, 1000㎛ 이하, 바람직하게는 700㎛ 이하, 및 보다 바람직하게는 500㎛ 이하의 입자크기분포 D90을 가지며, 1.27 내지 2.60의 범위, 바람직하게는 1.27 내지 2.30의 범위, 및 보다 더 바람직하게는 1.60 내지 2.20의 범위내에 신장 계수를 갖는 적어도 하나의 겔-형성 폴리머를 함유하는 마이크로겔 입자들에 관한 것이다. 추가의 구현예에서, 마이크로겔 입자들은 1,000㎛, 바람직하게는 700㎛ 이하, 및 보다 더 바람직하게는 500㎛ 이하의 중간입자크기 D50을 가질 수 있다. 이러한 마이크로겔 입자들은 본 발명의 다중-미립자 약물전달 시스템내에 마이크로겔 입자들과 동일한 겔-형성 폴리머들을 함유할 수 있다.
마이크로겔 입자들의 상기 설명된 크기 및 형태는 올림푸스(Olympus) SC30 프레임 그래버(grabber)를 갖춘 올림푸스 CKX41SF 현미경을 사용하여 관찰될 수 있다. 입자들의 형태를 육안으로 조사하기 위해 사진들을 다른 배율로 촬영한다. 마이크로겔들의 입자크기 및 형태는 XPT-C(PS-Prozesstechnik GmbH, Basel, Switzerland)에 의한 동적 이미지 분석에 의해 평가된다. 마이크로겔들은 그들의 경화 배쓰내에서 현탁액으로 유지되며, 그 후 근적외선 광원 앞으로 흐른다(n=1000). 입자크기는 와들(Waddle) 디스크 직경으로 표시되며, 이는 검출된 입자와 동일한 영역을 갖는 디스크의 직경이다.
API외에, 마이크로겔 입자들은 폴리머, 및 바람직하게는 겔화제를 함유한다. 위장관내 환경에 대하여 API를 효과적으로 보호하기 위해, 폴리머는 겔화되어야 한다. 적당한 겔-형성 폴리머들은 예를 들면, 키토산, 키토산 유도체, 폴리아크릴산, 알기네이트, 카라기난, 아라비아 고무, 젤란 검, 단백질, 크산탄 검, 젤라틴, 아가, 펙틴, 히알루론산 및 그의 염들이다. 이들 폴리머들은 단독으로, 또는 이들 폴리머들 중 둘 또는 그 이상의 조합으로 사용될 수 있다.
적당한 키토산 유도체들은 알킬화 및/또는 카르복시화 및/또는 페길화(PEGylated) 키토산들이며, 히드록실 및/또는 아미노기들, 바람직하게는 아미노기들은 부분적으로 또는 전체적으로 알킬화 및/또는 카르복시알킬화될 수 있다. 알킬화 및/또는 카르복시알킬화 키토산내 적당한 탄화수소기들은 포화, 불포화 또는 방향족 탄화수소기들, 예컨대 알킬기 또는 알케닐기들, 특히 1 내지 24개, 바람직하게는 1 내지 10개, 보다 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자들을 갖는 기들이다. 방향족 탄화수소기로서, 페닐이 적당하다. 탄화수소기들은 히드록실, 아미노 및 카르복시와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체들에 의해 치환될 수 있다. 바람직한 알킬기는 메틸이며, 바람직한 카르복시알킬기는 카르복시메틸이다. 다른 적당한 잔기들은 예를 들면, 프탈레이트, 숙시네이트 및 지방산 에스테르, 예컨대 리놀레이트 및 올레이트이다. 키토산 유도체로서, N-트리메틸 키토산 및 카르복시메틸 키토산(모노-N-카르복시메틸화 키토산)이 예시될 수 있다. 단백질로서, 알부민 및 유청단백질이 예시될 수 있다. 바람직한 겔-형성 폴리머는 카르복시메틸 키토산이다.
폴리머의 겔화는 겔화제로서 2가 및/또는 3가 금속이온의 존재하에 바람직하게 얻어진다. 예를 들면, 소듐 알기네이트는 Ca-알기네이트의 형성으로 인해, Ca2+와 같은 2가 또는 3가 금속이온들의 존재하에 겔화한다.
적당한 2가 금속이온들은 예를 들면, Ca2+, Mg2*, Zn2+, Ba2+ 및 Cu2+이다. 적당한 3가 금속이온은 예를 들면, Al3+이다. Ca2+, Mg2+ 및 Zn2+가 바람직하며, 및 Ca2+가 가장 바람직하다. 다른 적당한 겔화제는 예를 들면, 트리폴리포스페이트, 시트르산, 피트산 및 글루타르알데히드이다. 상기 이온들 또는 물질들의 둘 또는 그 이상의 혼합물들도 또한 사용될 수 있다. 이온들은 조성물내에 적당한 염들(또는 예를 들면 그들의 하이드레이트들), 예를 들면, CaCl2 또는 그의 하이드레이트들중 하나, 예컨대 CaCl2 디하이드레이트를 용해함으로써 액체 비-수성, 특히 지질 조성물내에 제공된다.
일부 폴리머들은 예를 들면, 온도 또는 pH의 차이에 의해 겔화될 수 있다. 이러한 경우, 마이크로겔 입자들은 겔화제를 반드시 함유할 필요가 없다.
마이크로겔 입자들은 추가의 성분들, 예컨대 물, 글리세롤, 완충제 등을 함유할 수 있다.
다중-미립자 약물전달 시스템은 액체 비-수성, 특히 지질 조성물내에 분산된 한 종류 또는 둘 또는 그 이상의 다른 종류의 마이크로겔 입자들을 함유할 수 있다. 둘 또는 그 이상의 다른 종류의 마이크로겔 입자들이 존재한다면, 상기 종류들은 예를 들면, 크기, 형태, API(들), 폴리머(들) 및/또는 다른 성분들이 상이할 수 있다. 다른 종류의 마이크로겔 입자들은 또한, 지속된, 지연된, 또는 즉시의 방출 마이크로겔 입자들과 같이, 기능이 상이할 수도 있다.
마이크로겔 입자들을 분산하기 위해 사용되는 액체 비-수성 조성물은 특히 한정되지 않는다. 그러나, 약리학적으로 허용되어야 하며, 통상의 캡슐 재료들, 예컨대 젤라틴, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 전분을 방해하지 않아야 한다. 조성물은 50℃ 또는 그 이하, 바람직하게는 40℃ 또는 그 이하, 보다 바람직하게는 30℃ 또는 그 이하 및 가장 바람직하게는 25℃ 또는 그 이하, 예컨대 실온(23℃)에서 액체이어야 한다. 바람직하게는, 액체 조성물은 적어도 하나의 글리세리드(즉, 글리세롤 및 유기 산으로부터 형성된 에스테르; "글리세리드 유도체"라고도 언급됨) 또는 알콜, 예컨대 에탄올을 포함한다.
글리세리드는 예를 들면, 포화 및/또는 불포화 C2-28 카르복시산, 바람직하게는 포화 및/또는 불포화 C2-22 카르복시산, 보다 바람직하게는 포화 및/또는 불포화 C2-20 카르복시산의 모노-, 디- 및 트리글리세리드(즉, 글리세롤 에스테르는 각각 1, 2 또는 3개의 유기산들로 형성됨)로부터 선택될 수 있다. 추가의 바람직한 구현예에서, 글리세리드는 포화 C6-12 카르복시산, 바람직하게는 포화 C8-10 카르복시산, 또는 불포화 C16-20 카르복시산, 바람직하게는 불포화 C18 카르복시산의 모노- 및 디글리세리드로부터 선택된다. 상기 카르복시산의 모노글리세리드가 특히 바람직하다. 디- 및 트리글리세리드는 2 또는 3개의 다른 카르복시산 잔기들을 함유할 수 있다. 글리세리드는 다른 잔기들, 예컨대 폴리에틸렌옥시드 잔기들, 특히 하나의 폴리에틸렌 옥시드 잔기, 예컨대 마크로골(macrogol) 3-20, 바람직하게는 마크로골 3-15, 보다 바람직하게는 마크로골 4-10, 예컨대 마크로골-4, -5, -6, -7, -8 또는 -9, 특히 마트로골-6 또는 마크로골-8을 추가로 함유할 수 있다.
적당한 글리세리드는 예를 들면, 아세테이트, 카프릴레이트, 카프릴로카프레이트, 카프레이트, 스테아레이트, 올레이트, 라우레이트, 리놀레네이트 및/또는 리놀레이트 잔기들을 함유하는 모노-, 디- 및 트리글리세리드이다. 적당한 글리세리드의 예들은 Maisine® 35-1과 같은 글리세릴 모노리놀레이트, Imwitor® 742와 같은 데카노일 옥타노일 글리세리드, Capmul® MCM C10 EP와 같은 글리세릴 모노카프레이트, Capmul® MCM EP와 같은 글리세릴 모노카프릴로카프레이트, Capmul® MCM C8 EP와 같은 글리세릴 모노카프릴레이트, Captex® 8000과 같은 글리세릴 트리카프릴레이트, Captex® 1000과 같은 글리세릴 트리카프레이트, Miglyol® 812와 같은 글리세릴 트리카프릴로카프레이트, Acconon® CC-6과 같은 카프릴로카프레이트 마크로골-6 글리세리드, Acconon® MC-8 EP/NF와 같은 카프릴로카프레이트 마크로골-8 글리세리드, Labrafil® M2125CS와 같은 리놀레오일 마크로골-6 글리세리드, 및 Labrafil® M1944CS와 같은 올레오일 마크로골-6 글리세리드이다.
추가의 구현예에서, 글리세리드는 폴리글리세릴들(즉, 글리세롤이 다른 글리세롤기들에 결합된 폴리머들, 및 가장 먼 글리세롤들이 유기 산들과 함께 에스테르를 형성하거나, 다른 잔기들, 예컨대 폴리에틸렌 옥시드 잔기들에 의해 치환될 수 있는 폴리머들)로부터 선택될 수 있다. 유기산 형성 에스테르 및 폴리에틸렌 옥시드 잔기들로서, 모노-, 디- 및 트리글리세리드와 관련하여 상기 설명된 것들이 바람직하다.
적당한 폴리글리세릴은, 예를 들면 Plurol Oleique CC 497과 같은 폴리글리세릴-3 디올레이트, 폴리글리세릴-6 올레이트, 폴리글리세릴-10 디스테아레이트, 폴리글리세릴-10 이소스테아레이트 및 폴리글리세릴-10 라우레이트이다.
액체 비-수성 조성물내에 페길화(PEGylated) 글리세리드 유도체가 존재하면, 및 특히 마크로골-6 글리세리드가 존재하면, 폴리에틸렌 옥시드 잔기들 없이 글리세리드를 함유하는 액체 비-수성 조성물을 사용하여 제조된 마이크로겔 입자들과 비교하여 마이크로겔 입자들을 제조하는 동안 캡슐화 효율 뿐만 아니라, 저장 조건 하의 마이크로겔 입자들내에 함유된 단백질들의 안정화와 관련된 마이크로겔 입자들의 안정성이 놀랍게 증가된다는 것을 발견하였다.
마이크로겔 입자들의 제조시에 겔-형성 폴리머를 겔화하기 위해 사용되는 경화 배쓰가 마이크로겔 입자들을 분산하기 위한, 액체 비-수성, 특히 지질 조성물로서 사용될 수 있다는 사실을 본 발명자들이 놀랍게도 발견하였다. 이러한 발견은 경화배쓰에서 마이크로겔 입자들을 중간분리하고, 그 얻어진 마이크로겔 입자들을 건조할 필요 없이, 경구 투여형태를 제조하는데 있어서 마이크로겔 입자들을 먼저 사용할 수 있게 한다. 그러나, 액체 비-수성, 특히 지질 조성물에 따라서, 및 특히 상기 조성물에 사용된 글리세리드에 따라서, 겔-형성 폴리머를 겔화하기 위해 사용된 2가 또는 3가 금속이온의 염은 조성물내에 거의 용해하지 않거나 또는 심지어 불용성일 수 있다. 본 발명자들은, 상기 경우, 액체 비-수성, 특히 지질 조성물내 염의 용해도가 조성물내에 2가 및/또는 3가 금속이온염을 용해하기 위한 공-용매를 첨가함으로써 충분히 증가될 수 있다는 사실을 발견하였다. 공-용매로서, 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르, 에탄올, 2-피롤리돈, 카프릴산, 프로필렌 글리콜 및 N-메틸-2-피롤리돈이 예시될 수 있다. 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르(Transcutol® HP) 및 에탄올이 바람직하며, 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르가 가장 바람직하다.
공-용매로서 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르가 존재하면, 공-용매로서 에탄올이 존재할 경우와 비교하여, 저장 동안 마이크로겔 입자들내에 함유된 단백질들의 캡슐화 효율 및 안정성이 증가된다는 것이 발견되었다.
비-수성, 특히 지질 조성물은 충전제를 추가로 포함할 수 있다. 적당한 충전제는 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 PEG6000, 프로필렌 카보네이트 및 천연 오일들, 예컨대 페퍼민트 오일이다.
폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 PEG 600, 및 프로필렌 카보네이트가 존재하면, 비-수성 조성물내에 충전제로서 천연 오일이 존재할 경우와 비교하여, 마이크로겔 입자들의 제조동안 캡슐화 효율이 유의미하게 증가한다는 사실이 발견되었다.
비-수성, 특히 지질 조성물은 글리세롤 또는 공지의 침투 개선제들과 같은 추가의 성분들을 포함할 수 있다.
비-수성, 특히 지질 조성물의 성분들의 양은 광범위하게 다양할 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 1.5:8.5:0 내지 1.5:0.1:8.4 범위의 공-용매:글리세리드:충전제의 중량비를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 공-용매의 양은 조성물의 총중량 기준으로 1 내지 10wt.%, 바람직하게는 2 내지 7wt.%의 염이 본 조성물내에 용해될 수 있는 정도로, 조성물내 2가 또는 3가 금속이온염, 예컨대 CaCl2의 용해도를 증가시키기에 충분하다. 비-수성, 특히 지질 조성물은 비-수성, 특히 지질 조성물의 총중량 기준으로, 적어도 15wt.%, 바람직하게는 적어도 20wt.%의 공-용매를 적당하게 함유할 수 있다.
본 발명은 또한, 상기 설명된 다중-미립자 약물전달 시스템을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은
a) 겔-형성 폴리머 및 약리활성성분의 혼합물을 제공하는 단계,
b) 단계 a)에서 얻은 혼합물을 미세액적(microdroplet)으로 형성하는 단계,
c) 단계 b)에서 얻은 미세액적을 액체 비-수성 조성물에서 겔화하여, 액체 비-수성 조성물내에 분산된 마이크로겔 입자들을 형성하는 단계
를 포함한다.
상기 방법의 단계 a)에서, 겔-형성 폴리머 및 약리활성 성분이 혼합된다. 일반적으로, 이 혼합은 물의 존재하에 수행되며, 겔-형성 폴리머의 용액을 형성한다. 겔-형성 폴리머의 양은 특히 한정되지 않으며, 얻어진 용액의 점도에 따라 다르다. 점도가 높아지면, 혼합물을 미세액적으로 형성하는 것이 어려울 것이다. 따라서, 낮은 점도 용액들이 바람직하다. 예를 들면, 카르복시메틸 키토산이 겔-형성 폴리머로 사용될 경우, 용액은 상기 얻은 혼합물의 총중량 기준으로, 유리하게는, 1 내지 8wt.%, 바람직하게는 2 내지 6wt.%, 가장 바람직하게는 약 5wt.%의 겔-형성 폴리머를 함유할 수 있다. 본 용액은 또한, 둘 또는 그 이상의 겔-형성 폴리머들의 혼합물을 함유할 수도 있다.
본 혼합물은 글리세롤과 같은 추가의 성분들을 포함할 수 있다. 글리세롤의 양은 혼합물의 총중량 기준으로, 예를 들면, 1 내지 70wt.%의 범위, 바람직하게는 20 내지 70wt.%의 범위, 보다 바람직하게는 30 내지 60wt.%의 범위, 및 가장 바람직하게는 40 내지 55wt.%의 범위내에 있을 수 있다.
추가의 바람직한 구현예에서, 본 혼합물은 하나 또는 그 이상의 완충제, 예컨대 Tris(트리스(히드록시메틸)아미노메탄) 또는 PBS(인산완충 식염수)를 추가로 함유한다.
상기 방법의 단계 b)에서, 단계 a)에서 얻은 혼합물은 미세액적으로 형성된다. 미세액적의 형성은 당해 분야의 기술자에게 공지된 임의의 방법으로 수행될 수 있다. 예를 들면, M. Whelehan, et al., in Journal of Microencapsulation, 2011; 28(8): 669-688에 다양한 방법들이 설명되어 있다. 기계적인 기술들은 의료 용도를 위한 미세입자들을 제조하기 위해 사용되는 가장 일반적인 종류의 메카니즘들이다. 이들은 노즐을 통해 압출된 폴리머로부터 소적을 생성하는 원칙, 및 오리피스에서 정상적인 드립핑 방법을 증가시키기 위해 기계적인 수단들(즉, 절단력 또는 진동력)을 사용하는 작업에 기초하거나, 노즐을 통해 통과시킬 때 폴리머에 의해 생성된 압출된 액체 스트림을 분해한다. 유체 분산액을 소적으로 형성하고, 이후 겔 입자들로 전환하기 위한 주요 기계적인 기술들의 일부는: 동축 기류, 정전기 압출, 회전 디스크, 제트-컷팅, 분무-건조, 진동 노즐 및 프릴링이다. 상기 모든 방법들은 당해 분야의 기술자에게 공지되어 있으며, 적당한 장치들이 상업용으로 사용가능하다. 본 발명의 방법에서, 단계 b)는 바람직하게 진동노즐 기술 또는 프릴링을 사용하여 수행된다.
상기 방법의 단계 c)에서, 단계 b)에서 얻은 미세액적은 겔화되어, 마이크로겔 입자들을 형성한다. 일반적으로, 제조후, 소적들은 겔화제를 사용한 화학적 수단들, 예컨대 화학적 가교(예를 들면, 글루타르알데히드를 갖는 키토산), 코아세르베이션/침전(예를 들면, 전이온도 또는 pH와 같은 물리화학적 특성들을 사용하여, 키토산, 젤란, 카라기난의 혼합물들), 또는 이온성 겔화(예를 들면, 키토산 또는 알기네이트 및 2가 또는 3가 금속이온들)에 의해 바로 마이크로겔 입자들(스피어들 또는 캡슐들)로 고형화된다. 이온성 겔화가 본 발명의 방법에 바람직하다.
단계 c)에서 겔화는 액체 비-수성, 바람직하게는 지질 조성물내에서 수행된다. 경화배쓰로부터 마이크로겔 입자들을 분리할 필요없이, 최종 수성, 바람직하게는 지질 조성물내에서, 또는 최종 수성, 바람직하게는 지질 조성물로 전환될 수 있는 조성물내에서, 미세입자들의 이온성 겔화를 직접 수행하기 위해 액체 비-수성 조성물내에 충분한 양의 2가 및 3가 금속이온들을 용해할 수 있다는 사실을 본 발명자들이 발견하였다. 예를 들면, 경화 배쓰는 공-용매만으로 구성되거나, 공-용매 및 글리세리드로 구성될 수 있으며, 글리세리드 및 충전제, 또는 충전제만 마이크로겔 입자들의 형성후에 첨가된다. 바람직하게는, 액체 지질 조성물이 경화배쓰로서 사용된다.
용어 "비-수성"은 액체 조성물의 총중량 기준으로, 20wt.% 미만, 바람직하게는 10wt.% 미만, 보다 바람직하게는 5wt.% 미만, 보다 더 바람직하게는 3wt.% 미만, 보다 더 바람직하게는 2wt.% 미만, 예컨대 1wt.% 미만의 물을 함유하는 액체 조성물을 정의한다. 가장 바람직하게는, 액체 조성물은 실질적으로 물이 없으며, 특히 물이 없다.
이것은 염의 수용액내에서 항상 수행되었던 종래 기술의 겔화 단계가 생략될 수 있음으로써 시간과 비용이 절약되는 이점을 가진다. 그 결과, 마이크로겔 입자들 및 액체 조성물의 얻어진 혼합물은 임의의 정제 또는 건조 단계들의 필요없이, 추가 공정을 위해 바로 사용될 수 있다.
예를 들면, 형성된 미세액적들은 액체 비-수성 조성물로 구성된 경화배쓰 또는 겔화로 들어간다. 미세액적들이 액체 조성물내에 함침되자마자, 겔-형성 폴리머가 2가 또는 3가 금속이온들의 존재하에 겔화하여, 액체 조성물내에 동시에 분산되는 마이크로겔 입자들을 형성한다.
미세액적들이 액체 비-수성 조성물내에서 겔화된다면, 얻어진 분산액은 액체 조성물로부터 마이크로겔 입자들의 분리 없이, 약학적 투여형태들로 가공될 수 있다. 예를 들면, 분산액은 제조직후에, 또는 추가 성분들을 첨가한 후에 캡슐로 충전될 수 있거나, 분산액은 일정 시간 동안 저장될 수 있으며, 그 후 추가 가공될 수 있으며, 예를 들면 캡슐들로 충전될 수 있다. 임의의 경우, 값비싸고, 시간-소모적인 분리, 세척 및 건조 단계들이 회피될 수 있다.
그리고, 놀랍게도, 본 발명의 방법의 또다른 이점으로서, 특히 액체 비-수성 조성물내에서 미세액적의 겔-형성 폴리머를 겔화함으로써 마이크로겔 입자들이 형성될때, 마이크로겔 입자들을 수성 경화 배쓰내에서 겔화함으로써 제조되는 마이크로겔 입자들과 비교하여 높은 기계적인 안정성, 증가된 캡슐화 효율 및 증가된 저장 안정성을 나타냄을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 방법에 의해 얻어진 마이크로겔 입자들 및 다중-미립자 약물전달 시스템은 또한, 종래 기술에 따라 제조된 마이크로겔 입자들이 추가로 가공되기 전에 가공, 분리, 세척 및 건조되는, 비교가능한 약물전달 시스템과 그의 물리적인 특성들에 있어서 상이하다.
본 발명의 다중-미립자 약물전달 시스템은 예를 들면, 시럽 형태의, 추가 가공없이 경구 투여를 위한 약학적 조성물로서 사용될 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 다중-미립자 약물전달 시스템은 캡슐과 같은 적당한 단위 투여형태를 얻기 위해 추가 가공된다. 적당한 약학적 캡슐은 예를 들면, 경질 또는 연질 쉘 캡슐들이다. 적당한 캡슐 재료들은 예를 들면, 젤라틴, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 전분이다.
도 1은 본 발명에 따라 얻어진 마이크로겔 입자들을 나타낸다.
도 2는 다른 경화 배쓰들을 사용하는 캡슐화 효율을 나타낸다.
도 3은 다른 경화 배쓰들에 의해 얻어진 마이크로겔 입자들로부터의 누출율을 나타낸다.
도 4는 다른 경화 배쓰들에 의해 얻어진 마이크로겔 입자들로부터의 BSA 방출을 나타낸다.
본 발명은 이제 실시예들에 의해 추가로 설명될 것이며, 이는 제한의 의미로 간주되는 것으로 고려되지 않는다.
실시예 1
이하 성분들을 함유하는 2개의 폴리머 용액들을 제조하였다:
Figure pct00001

Figure pct00002

두 경우 모두에서, 카르복시메틸 키토산 및 소혈청 알부민의 중량을 재고, 300rpm 내지 700rpm의 교반하에 함께 혼합하였다. 그 후, 상기 블렌드를 진공하에 1㎛ 내지 5㎛의 개구를 갖는 유리 마이크로섬유 필터 상에서 여과하였다. 최종 조성물을 밤새(적어도 8시간) 방치하여, 제형내 임의의 기포를 제거하였다. 그 후, 그 용액을 진동 노즐 유닛에 의해 사용하였다.
상기 폴리머 용액으로부터, 하기 설정들을 갖는 EncapBioSystems제 Encapsulator BIOTECH를 사용하여 미세액적들을 제조하였다:
Figure pct00003

미세액적들을 겔화하기 위해, 하기의 경화 배쓰들을 사용하였다:
Figure pct00004

트랜스큐톨(Transcutol) HP, 캡물(Capmul) MCM-C8 EP 및 프로필렌 카보네이트의 중량을 재고, 500rpm 내지 900rpm의 교반하에 함께 혼합하였다. 염화칼슘 디하이드레이트의 중량을 재고, 분말이 완전히 용해될때까지 800rpm 내지 1100rpm의 교반하에 블렌드로 첨가하였다. 그 후, 블렌드를 경화 배쓰로 사용하였다.
Figure pct00005

사용하기 전에 캡물(Capmul) MCM EP를 40℃로 가열한 것 외에는, 경화 배쓰 2가 경화 배쓰 1과 기본적으로 동일한 방법으로 제조되었다.
폴리머 용액 1을 사용하여, 하기 파라미터들을 갖는 마이크로겔 입자들이 얻어졌다:
Figure pct00006

실시예 2
탈염수내 카르복시메틸 키토산의 4.76%(건조 물질; w/v) 용액을 용해하여, 폴리머 용액을 제조하였다. 적당량의 소혈청 알부민(BSA)을 가하여, 2.5%(w/v) 용액을 얻었다. 그 후, 그 용액을 +4℃의 유리 갈색병에 보관하고, 각각 사용하기 전에 실온에 도달하도록 하였다.
7개의 경화 배쓰들을 제조하였으며, 각각은 4.76%(w/w)의 염화칼슘을 포함하였다. 그들의 조성들이 하기 표에 개시되어 있다:
Figure pct00007

경화 배쓰 HBW를 대조예로서 사용하였다.
마이크로겔은 Encapsulator Biotech(EncapBioSystems Inc., Greifensee, Switzerland; 이 제품은 이제 Buchi Labortechnik AG에 의해 제조됨, Flawil, Switzerland) 상에서 진동 노즐 기술에 의해 제조하였다. 폴리머 용액을 20mL Omnifix® 플라스틱 주사기(B. Braun Melsungen AG, Melsungen, Germany)에 로딩하였다. 그 후, 폴리머 용액을 150㎛ 스테인레스 스틸 노즐을 통해 1240Hz의 주파수를 가하여, 및 전극 고리를 1500V로 설정하여, 3.10mL/분(폴리머 용액의 3.79g/분)의 표준 유속(nominal flow rate)으로 펌핑하였다. 낙하거리(fall distance)는 경화배쓰의 100mL로 ~13cm이었으며, 이를 400rpm에서 교반하였다. 그 후, 마이크로겔을 추가 분석하기 전에 20분간 경화 배쓰내에 남겨 두었다.
마이크로겔 입자들의 크기 및 형태들을 상기 설명한 바와 같이 측정하였다. 그 결과들이 하기 표에 요약되어 있다:
Figure pct00008

BSA 정량화 및 분석을 위해, 5g 분취량의 마이크로겔을 125㎛ 개구 스테인레스 스틸 체를 통해 통과시키고, 그 후 물, 에탄올, 및 다시 물로 세척하였다. 마이크로겔을 pH　6.8의 인산완충액으로 메스 플라스크(2.5mg/mL의 표준 BSA 농도)내에서 50mL로 희석하고, 연속적 교반하에 실온에서 그들의 모든 내용물을 72시간 동안 방출하도록 하였다. 이후에, 샘플들을 +4℃에서 저장하였다. 각각 사용하기 전에, 요구된 양의 용액을 5415C 원심분리기(Eppendorf GmbH, Leipzig, Germany)에서 10분간 10 000rpm으로 원심분리한후, 타이탄3(Titan3) 나일론 필터 0.45㎛(SMI-LabHut Ltd, Maisemore, UK)를 통해 여과하였다.
마이크로겔내 BSA의 캡슐화 효율(EE)
분취량의 BSA 용액을 더 많은 완충액에 의해, 1.5mg/mL의 최종 표준 BSA 농도로 희석하였다. Lowry 단백질 분석법(Lowry et al., 1951; Peterson, 1979)에 기반을 둔 DC™ 단백질 분석법에 의해 회사에서 공급한 프로토콜에 따라 단백질 함량을 측정하였다. Jasco V-630 UV-Vis 분광 광도계(Jhasco Inc., Easton, US) 상에서, 1cm 광로 Plastibrand® 1회용 반-마이크로 PMMA 큐벳(Brand GmbH + CO KG, Wertheim, Germany)내에서 750nm로 단백질 함량을 측정하였다. 캡슐화 효율은 캡슐화된 BSA와 폴리머 용액내에 존재하는 BSA의 양 사이의 비율로서 백분율로 표시된다. 결과들은 도 2에 나타나 있다.
경화 배쓰내에 있는동안 폴리머 매트릭스로부터 BSA 누출량도 또한, 시간이 경과함에 따라 EE를 측정하여 시험하였다. 현탁된 마이크로겔들을 앰버 병에서 1개월의 기간동안 25℃에서 저장했으며; EE는 1, 2, 3 및 4주에 측정하였다. 누출량은 시간 제로 EE와 비교하여, 소정의 시간지점에서의 EE로서 백분율로 표시된다. 그 결과들은 도 3에 나타나 있다.
마이크로겔로부터 BSA의 시험관내 방출
유럽약전(European Pharmacopoeia)(2007)에 설명된 바와 같이, 패들을 갖춘 Erweka DT 600(Erweka GmbH, Hausenstamm, Germany) 상에서 마이크로겔의 시험관내 방출을 시험하였다. 각 용해 용기(n　=　3)에 500mL의 pH　6.8 인산완충액을 채우고, 이를 37±0.5℃에서 가열하고, 50rpm에서 교반하였다. 그 후, 세척된 BSA-로딩된 마이크로겔들을 용기당 15mg의 BSA의 표준 총 함유량으로 첨가하였다. 다른 시간지점(5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 및 120분)에서, 방출 매질로부터 1mL 샘플을 얻어내고, 나일론 필터 0.45㎛를 통해 여과하고; 그 후 얻은 해당 용량의 방출 매질을 신선한 버퍼로 보상하였다. 최종 분취량을 12시간후 100rpm에서 취하여, 평형의 마이크로겔로부터 BSA 방출을 얻었다. 상기 샘플들의 단백질 함량을 Micro BCA™ 단백질 분석키트(Thermo Fisher Scientific Inc., Rockford, US)에 의해 측정하였으며, 이는 바이신코니닉산(bicinchoninic acid) 단백질 분석법(Brown et al., 1989; Kessler and Fanestil 1986; Smith et al., 1985; Wiechelman et al., 1988)에 기반을 두고 있으며, 회사에 의해 공급된 프로토콜에 따른다. 제조된 샘플들을 96-웰 클리어 BRANDplates® pureGrade™(Brand GmbH + CO KG, Wertheim, Germany)내에 로딩하고, 및 λ　=　562nm의 SpectraMax M2e에서 측정하였다. 얻은 값들은 평형 값의 방출율(%)로 표시된다. 결과들은 도 4에 나타나 있다.

Claims (21)

  1. 약리활성성분을 함유하는 마이크로겔 입자들을 포함하는 다중-미립자 약물전달 시스템으로서, 상기 마이크로겔 입자들은 액체 비-수성 조성물내에 분산되는, 다중-미립자 약물전달 시스템.
  2. 제1항에 있어서, 마이크로겔 입자들은 키토산, 키토산 유도체, 폴리아크릴산, 알기네이트, 카라기난, 아라비아 고무, 젤란 검, 크산탄 검, 단백질, 젤라틴, 아가, 펙틴, 히알루론산 및 그의 염들로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 겔-형성 폴리머를 함유하는, 다중-미립자 약물전달 시스템.
  3. 제2항에 있어서, 마이크로겔 입자들은 2가 및/또는 3가 금속 이온의 존재하에 겔-형성 폴리머를 겔화함으로써 얻어질 수 있는, 다중-미립자 약물전달 시스템.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 비-수성 조성물이 지질 조성물인, 다중-미립자 약물전달 시스템.
  5. 제4항에 있어서, 지질 조성물이 적어도 하나의 글리세리드를 포함하는, 다중-미립자 약물전달 시스템.
  6. 제5항에 있어서, 글리세리드는 포화 및/또는 불포화 C2-28 카르복시산의 모노-, 디- 및 트리글리세리드로부터 선택되며, 모노글리세리드는 1 또는 2개의 폴리에틸렌 옥시드 잔기들을 추가로 포함할 수 있으며, 디글리세리드는 1개의 폴리에틸렌 옥시드 잔기를 추가로 포함할 수 있는, 다중-미립자 약물전달 시스템.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 글리세리드는 포화 C6-12 카르복시산 또는 불포화 C16-20 카르복시산의 모노- 및 디글리세리드로부터 선택되며, 모노글리세리드는 1 또는 2개의 폴리에틸렌 옥시드 잔기들을 추가로 포함할 수 있으며, 및 디글리세리드는 1개의 폴리에틸렌 옥시드 잔기를 추가로 포함할 수 있는, 다중-미립자 약물전달 시스템.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 비-수성 조성물은 비-수성 조성물내에 2가 및/또는 3가 금속이온염을 용해하기 위한 공-용매를 추가로 포함하는, 다중-미립자 약물전달 시스템.
  9. 제8항에 있어서, 공-용매는 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르, 에탄올, 2-피롤리돈, 카프릴산, 프로필렌 글리콜 및 N-메틸-2-피롤리돈으로부터 선택되는, 다중-미립자 약물전달 시스템.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 비-수성 조성물은 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 카보네이트 및 천연 오일로부터 선택되는 충전제를 추가로 포함하는, 다중-미립자 약물전달 시스템.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 마이크로겔 입자들이 1000㎛ 이하의 입자크기분포 D90을 갖는, 다중-미립자 약물전달 시스템.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 마이크로겔 입자들이 1.27 내지 2.60 범위의 신장 계수를 갖는, 다중-미립자 약물전달 시스템.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 다중-미립자 약물전달 시스템의 제조방법으로서,
    a) 겔-형성 폴리머 및 약리활성성분의 혼합물을 제공하는 단계,
    b) 단계 a)에서 얻은 혼합물을 미세액적으로 형성하는 단계,
    c) 단계 b)에서 얻은 미세액적을 액체 비-수성 조성물에서 겔화하여, 액체 비-수성 조성물내에 분산된 마이크로겔 입자들을 형성하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 단계 b)는 진동 노즐 기술 또는 프릴링을 사용하여 수행되는, 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 단계 c)에서 겔화는 액체 지질 조성물에서 수행되는, 방법.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 액체 조성물로부터 마이크로겔 입자들을 분리하지 않으면서, 단계 c)에서 얻은 분산액을 캡슐로 충전하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 얻어질 수 있는 마이크로겔 입자.
  18. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 얻어질 수 있는 다중-미립자 약물전달 시스템.
  19. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항 또는 제18항에 따른 다중-미립자 약물전달 시스템 또는 제17항에 따른 마이크로겔 입자들을 함유하는 캡슐.
  20. 적어도 하나의 겔-형성 폴리머를 함유하며, 1000㎛ 이하의 입자크기분포 D90 및 1.27 내지 2.60 범위의 신장 계수를 갖는, 마이크로겔 입자.
  21. 제20항에 있어서, 겔-형성 폴리머는 키토산, 키토산 유도체, 폴리아크릴산, 알기네이트, 카라기난, 아라비아 고무, 젤란 검, 크산탄 검, 단백질, 젤라틴, 아가, 펙틴, 히알루론산 및 그의 염들로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 마이크로겔 입자.
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