CN105899197A - 多颗粒药物递送系统 - Google Patents

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F.J.O.瓦拉姆
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Abstract

本发明涉及多颗粒药物递送系统、其制备方法和被这样的系统填充的胶囊。

Description

多颗粒药物递送系统
本发明涉及多颗粒药物递送系统、其制备方法和填充这样的系统的胶囊。
口服递送活性药物成分(在下文中缩写为API)是在制药技术的重要研究领域。在局部作用的API到达治疗活性的位点的途中以及全身性暴露的化合物到达药物吸收位点的途中，API的生物利用度受到几个障碍的损害。它开始于胃肠道的恶劣条件下大量API的腔不稳定性，尤其是在胃中。因此，递送系统不得不应对酸性和酶屏障以将API完整地带到吸收或局部作用的位点。另一个很大的障碍就是通过肠壁渗透的步骤。特别是，大分子过于庞大而不能通过肠壁被动地被吸收。将使用吸收的其他方式，如细胞旁(paracellular)转运、胞转作用或被肠M-细胞摄取。一些API在胃肠腔、在粘膜有局部治疗作用，无论是结合特定的细胞受体或结合由上皮产生的细胞因子。在这些情况下，与通过胃肠粘膜的全身性暴露相关的障碍有益于局部作用的大分子。在这两个情况中，即，全身暴露的API或局部作用的API，共同的挑战是将它们递送至作用位点，而不损害其生物活性。
在口服给药后用于保护和递送API至在胃肠道内的其作用位点的各种选择中，可考虑基于脂质的药物递送。然而，标准的基于脂质的系统不能够靶向肠的特定区域。此外，技术挑战之一是含水环境将需要许多API。亲水性的微环境可通过反相微乳液或脂质体来获得。使用脂质体或W/O型微乳液的基本问题是，在胃肠道中稀释后，紧跟着发生相变导致胶体的不稳定。此外，这些基于脂质的制剂通过脂溶性酶(包括磷脂酶A2)被消化，这降解了脂质体和其他基于磷脂的系统。因此，需要更稳定的亲水性隔室来包涵药物。
将API包涵在亲水性隔室的一种选择是微胶囊化。已描述了用于生产微球和微胶囊的许多不同技术。对这些技术的概述由M.Whelehan等，Journalof Microencapsulation，2011；28(8):669-688提供。振动喷嘴技术是用于生产微球和微胶囊的广泛使用的方法。这种技术例如公开于WO 2009/130225和由M.Homar等，发表于Journal of Microencapsulation，2007年2月；24(1):72-81，C.-Y.Yu等，发表于Journal of Microencapsulation，2010；27(2):171-177，H.Brandenberger等，发表于Journal of Biotechnology 63(1998)73-80和G.Auriemma等，发表于Carbohydrate Polymers 92(2013)367-373。
公知的方法的缺点在于，所得到的聚合物颗粒需要被凝胶化以固化所述颗粒。此凝胶化一般在溶解的二价或三价金属离子(如Ca2+)的存在下通过离子凝胶化完成。例如，使藻酸钠溶液的液滴落入含有CaCl2溶液的硬化浴中，以凝胶化该液滴，在快速离子型反应中形成海藻酸钙。然而，到现在为止，一直将二价和三价盐的水溶液用作硬化浴。因此，在水性硬化浴中所获得的微粒的分散体不适合用于例如直接被填充到明胶胶囊中，因为存在于水相中的水会软化或者甚至溶解胶囊壳。因此，凝胶化的微粒应被收集并在进一步加工成单位剂量之前干燥。此外，微粒的保存稳定性，特别是在水性硬化浴中的保存稳定性较低。这需要在微粒的沉淀后立即将其收集和干燥。最后，通过在水浴中硬化微粒的包封率较低。
WO 2007/129926公开了一种方法以将生物活性大分子包封到聚合物颗粒中，这通过乳化/内部凝胶化的过程实现，其包括形成水包油乳液，然后分散的不溶性钙络合物的增溶作用触发所述分散于内相的聚合物的凝胶化。分散在油相中的所得的凝胶状颗粒通过伴随着高速离心循环的相分配而回收。水包油乳液通过机械搅拌制得。如果使用石蜡油和脱水山梨糖醇单油酸酯，则外部油相为混合物。所获得的聚合物颗粒的尺寸为直径小于10μm。
EP-A-1 475 070公开了一种水包油乳液组合物，其包含微凝胶，其制备如下：通过溶解具有凝胶化能力的亲水性化合物于水中或含水组分中，使其冷却并固化以形成凝胶，并粉碎所述凝胶。
因此，仍然需要进一步的多颗粒药物递送系统，其能克服上述问题并且能够以更经济有效的方式被更容易地制备。尤其，需要多颗粒药物递送系统，其适合于被直接填充至例如明胶、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、或其它类型的胶囊中，而无需中间分离和干燥步骤。
现已令人惊讶地发现，微凝胶颗粒可以在非水浴中获得，特别是脂质硬化浴。这允许使用在硬化浴中获得的微凝胶颗粒的分散体制备口服剂型(如胶囊)，而无需该微凝胶颗粒的中间分离和干燥步骤。此外，令人惊讶地发现，通过使用非水性硬化浴，包封率显著增加，且由此获得的微凝胶颗粒具有增加的稳定性，即使在硬化浴中长期贮存。
因此，本发明涉及多颗粒药物递送系统，其包含含有活性药物成分的微凝胶颗粒，所述微凝胶颗粒分散在液体中的非水性组合物中。
在本发明上下文中，“微凝胶颗粒”表示凝胶(微凝胶)形成的微粒。微凝胶颗粒优选是这样的：其可由振动喷嘴技术(也称为“造粒(prilling)”)获得。特别地，微凝胶颗粒是这样的：其不通过乳化方法获得。微凝胶分散在液体非水性组合物中。因此，所述药物递送系统也可以称为分散体，优选基于脂质的微凝胶分散体。
术语“多颗粒”应被理解为表示多个单独的颗粒，其可以是相同或不同的类型，如将在下文更详细地解释。
术语“非水”定义为液体组合物中含有的水少于20重量％、优选小于10重量％、更优选小于5重量％、甚至更优选小于3重量％、仍然更优选小于2重量％、如小于1重量％，其各自基于该液体组合物的总重量。最优选地，所述液体组合物基本上不含水，尤其是无水的。
在优选的实施方案中，非水性组合物仅包含药学上可接受的成分。因此，该组合物优选不含有任何有毒的有机溶剂，如正己烷或正丁醇。在非水性组合物的合适的溶剂是，例如，药学上可接受的醇，如乙醇、二甘醇单乙醚和脂质。合适的脂质组合物将在下文更详细地说明。在一个实施方案中，非水性组合物不包含任何石蜡油。
本发明的多颗粒药物递送系统适合于口服给药之后递送API至其药理作用位点或吸收位点。因此，微凝胶颗粒保护API例如不被酶降解，且可选择在微凝胶颗粒中的聚合物以使得它为进一步促进API的局部作用或全身吸收提供粘膜粘附。本发明的多颗粒药物递送系统的进一步的优点是，微凝胶颗粒分散在非水性液体中，特别是脂质组合物，使得该系统可以例如被包含在明胶胶囊中用于口服给药。
微凝胶颗粒中所含的API不限于特定理化性质。API可以是亲水性或疏水性的。然而，如果使用聚合物的水溶液制备微凝胶颗粒，亲水的API是优选的。微凝胶颗粒可以包含一种或多种API，其为纯净形式或例如为含有API的囊泡形式。本发明的多颗粒药物递送系统特别适合于体积大的API分子，否则其难以在口服给药后被运送到其药理作用的位点。特别是对于体积大的API分子，难以维持通过胃肠道的运输过程中的良好环境，以保持它们的生物活性。此问题成功地被本发明解决。
此外，药物蛋白和肽成为治疗药物的重要一类。然而，由于其大的分子量和尺寸，它们显示通过各种粘膜表面和生物膜的差的渗透特性。此外，它们的固有的化学和物理不稳定性也是导致与口服递送相关的低生物利用度的因素。本发明的多颗粒药物递送系统的进一步的优点是，由于微凝胶颗粒通常提供亲水环境，通常也具有亲水性的蛋白质和肽可以溶解于微凝胶颗粒中，因此容易用于靶部位。此外，该微凝胶颗粒可以成功地在胃肠道环境中保护肽和蛋白质。因此，蛋白质和肽是在本发明的多颗粒药物递送系统中优选的API。
微凝胶颗粒可以是含有凝胶化聚合物(其遍及颗粒各处形成API的基质)的珠粒形式；或可以是微胶囊的形式，其包含含有API的核心和凝胶化聚合物形成的壳。
微凝胶颗粒可具有任何合适的尺寸。颗粒的尺寸可以例如是在1至2,000μm的范围内，优选10至2,000μm或20至2,000μm，更优选在50至1,000μm，且甚至更优选在80至500μm的范围内。在一个实施方案中，由百分之90表示的粒度分布D90可以低于1000μm，例如低于700μm，优选低于500μm。优选地，粒度分布D90为高于10μm，更优选高于20μm。粒度分布的D90可在10至1000μm的范围内，优选在100至700μm，且更优选在250至500μm。在另一个实施方案中，通过中值粒径D50表示的粒度分布可以低于1,000μm，例如低于700μm，优选低于500μm。优选地，中值粒径D50可高于10μm，更优选高于20μm。中值粒径D50可在10至1,000μm的范围内，优选在100至700μm，更优选在250至500μm的范围内。在优选的实施方案中，粒度分布同时满足上述的D90值和上述的D50值。
此外，微凝胶颗粒可具有任何合适的形式。例如，所述颗粒可以是球形或非球形，例如椭圆形。此外，该颗粒可显示出类似于红细胞的环形形状。粒子形状可由延伸因子描述，其是最大费雷特直径(Feret diameter)(连接相距最远的两个周长点的直线段)除以费雷特等效矩形短边(具有与颗粒相同面积的矩形的最短边，和在长度上等于最大费雷特直径的最长边)。优选地，颗粒的延伸因子是在1.27至2.60的范围内，更优选在1.27至2.30的范围内，并且甚至更优选在1.60至2.20的范围内。
在这方面，令人惊讶地发现，当微凝胶颗粒根据使用水性硬化浴的现有技术制备时，得到的粒子的延伸系数大于2.8，特别是为约2.9。通过使用非水性硬化浴，可以得到具有较低延伸系数的微凝胶颗粒。因此，本发明还涉及微凝胶颗粒，其包含至少一种凝胶形成聚合物，该聚合物具有粒度分布D90低于1000μm，优选低于700μm，且更优选低于500μm，并且具有的延伸系数在1.27至2.60的范围内，优选在1.27至2.30的范围内，且还更优选在1.60至2.20的范围内。在进一步的实施方案中，微凝胶颗粒具有的中值粒径D50可低于1,000μm，优选低于700μm，更优选低于500μm。这些微凝胶颗粒可含有相同的凝胶形成聚合物，作为本发明的多颗粒药物递送系统中的微凝胶颗粒。
微凝胶颗粒的上述尺寸和形状可以使用配备Olympus SC30帧接收器的Olympus CKX41SF显微镜进行观察。照片以不同的放大倍数拍摄以在视觉上观察颗粒的形状。该微凝胶的颗粒大小和形状用XPT-C(PS-ProzesstechnikGmbH，巴塞尔，瑞士)通过动态图像分析进行评估。该微凝胶在其硬化浴中保持悬浮，然后在近红外光源前流动(n＝1000)。颗粒尺寸表示为瓦德尔盘直径(Waddle disk diameter)，这是与检测粒子具有相同面积的盘的直径。
除了API，微凝胶颗粒还包含聚合物和优选的胶凝剂。聚合物必须被凝胶化以有效地在胃肠道的环境中保护API。合适的凝胶形成聚合物是例如壳聚糖、壳聚糖衍生物、聚丙烯酸、藻酸盐、角叉藻聚糖、阿拉伯树胶、结冷胶、蛋白质、黄原胶、明胶、琼脂、果胶、透明质酸及其盐。这些聚合物可以单独使用或以两种或更多种这些聚合物的组合使用。
合适的壳聚糖衍生物是烷基化的和/或羧基烷基化的和/或聚乙二醇化的壳聚糖，其中羟基和/或氨基(优选氨基)可以是部分或完全烷基化的和/或羧基烷基化的。在烷基化的和/或羧基烷基化的壳聚糖中的合适的烃基是饱和烃基、不饱和烃基或芳族烃基，如烷基或烯基，尤其是那些具有1至24个，优选1至10个，更优选1至6个碳原子的烷基或烯基。作为芳族烃基，苯基是合适的。烃基可以被一个或多个取代基，如羟基、氨基和羧基取代。优选的烷基是甲基，且优选的羧烷基是羧甲基。其它合适的残基是例如邻苯二甲酸酯、琥珀酸酯和脂肪酸酯，例如亚油酸酯和油酸酯。作为壳聚糖衍生物，N-三甲基壳聚糖和羧甲基壳聚糖(单-N-羧甲基壳聚糖)可以作为示例。作为蛋白质，白蛋白和乳清蛋白可以作为示例。优选的凝胶形成聚合物是羧甲基壳聚糖。
聚合物的凝胶化优选在作为胶凝剂的二价和/或三价金属离子的存在下获得。例如，海藻酸钠凝胶在二价或三价金属离子(如Ca2+)的存在下由于海藻酸钙的形成而形成。
合适的二价金属离子是例如Ca2+、Mg2*、Zn2+、Ba2+和Cu2+。合适的三价金属离子例如是Al3+。Ca2+、Mg2+和Zn2+是优选的且Ca2+是最优选的。其它合适的胶凝剂例如是三聚磷酸盐、柠檬酸、植酸和戊二醛。也可以使用两种或更多种这些离子或物质的混合物。通过将合适的盐(或例如它们的水合物)溶解于组合物中(特别是脂质组合物中)而在非水液体中提供这些离子，例如CaCl2或其水合物(例如CaCl2二水合物)。
一些聚合物，例如通过温度或pH的差异，可被凝胶化。在这些情况下，微凝胶颗粒不必需含有胶凝剂。
微凝胶颗粒可以含有其它成分，例如水、甘油、缓冲剂等。
多颗粒药物递送系统可以包含分散在非水性液体(特别是脂质组合物)中的一种或两种或更多种不同类型的微凝胶颗粒。如果两种或多种不同类型的微凝胶颗粒存在，这些类型可以例如在其尺寸、形状、一种或多种API、一种或多种聚合物和/或其它成分上不同。不同类型的微凝胶颗粒也可以在其功能上不同，如持续释放、缓释或立即释放的微凝胶颗粒。
用于分散微凝胶颗粒的液体非水性组合物没有特别的限制。然而，其应该是药学上可接受的，且其不应该与通常的胶囊材料，如明胶、羟丙基甲基纤维素或淀粉产生干扰。该组合物在50℃以下，优选在40℃以下，更优选在30℃以下，最优选在25℃以下，例如在室温(23℃)应该是液体。优选地，所述液体组合物包含至少一种甘油酯(即由甘油和有机酸形成的酯；在这里也称为“甘油酯衍生物”)或醇，如乙醇。
甘油酯可以例如选自羧酸的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯(即，甘油酯是分别与一个、两个或三个有机酸形成的)，所述羧酸为饱和的和/或不饱和的C2-28羧酸，优选饱和的和/或不饱和的C2-22羧酸，更优选饱和的和/或不饱和的C2-20羧酸。在进一步优选的实施方案中，甘油酯选自饱和C6-12羧酸的甘油单酯和甘油二酯，优选其为饱和C8-10羧酸的，或不饱和C16-20羧酸的，优选其为饱和的C18羧酸的甘油单酯和甘油二酯。所述羧酸的甘油单酯是特别优选的。甘油二酯和甘油三酯可包含两个或三个不同的羧酸残基。甘油酯可进一步包含其它残基，如聚氧化乙烯残基，特别是一个聚氧化乙烯残基，如聚乙二醇3-20，优选聚乙二醇3-15，更优选聚乙二醇4-10，如聚乙二醇-4、-5、-6、-7、-8或-9，特别是聚乙二醇-6和聚乙二醇-8。
合适的甘油酯例如是甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯，其含有乙酸酯、辛酸酯、辛酰基癸酸酯、癸酸酯、硬脂酸酯、油酸酯、月桂酸酯、亚麻酸酯和/或亚油酸酯残基。合适的甘油酯的例子有甘油单亚油酸酯，如35-1；辛癸酸甘油酯，如742；单癸酸甘油酯，如MCM C10EP；甘油单辛酰基癸酸酯，如MCM EP；甘油单辛酸酯，如MCM C8EP；甘油三辛酸酯，如8000；甘油三癸酸酯，如1000；甘油三辛酰基癸酸酯，如812；辛酰基癸酸酯聚乙二醇-6甘油酯，如CC-6；辛酰基癸酸酯聚乙二醇-8甘油酯，如MC-8EP/NF；亚油酰基聚乙二醇-6甘油酯，如M2125CS；和油酰基聚乙二醇-6甘油酯，如M1944CS。
在进一步的实施方案中，甘油酯可以选自聚甘油酯(即，聚合物，其中甘油与其他甘油基团相连，并且其中最远的甘油可以与有机酸形成酯，或者被其他残基取代，如聚氧化乙烯残基取代)。作为形成酯的有机酸和聚氧化乙烯残基，那些上述关于甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的是优选的。
合适聚甘油酯例如是聚甘油-3二油酸酯(如Plurol Oleique CC 497)、聚甘油-6油酸酯、聚甘油-10二硬脂酸酯、聚甘油-10异硬脂酸酯和聚甘油-10月桂酸酯。
已发现，聚乙二醇化的甘油酯衍生物(尤其是聚乙二醇-6-甘油酯)在液体非水性组合物中的存在，令人惊奇地，相比于通过使用含有甘油酯而不含聚氧化乙烯残基的液体非水性组合物制备的微凝胶颗粒，在制备微凝胶颗粒的过程中增加了包封率，以及增加了在储存条件下的微凝胶颗粒的稳定性(就包含在微凝胶颗粒中的蛋白质的稳定性而言)。
本发明人已经惊奇地发现，用于在微凝胶颗粒的制造中凝胶化该凝胶形成聚合物的硬化浴可用做非水性液体，尤其是脂质组合物，用于分散微凝胶颗粒。这一发现使得可以第一次在口服剂型的制备中使用微凝胶颗粒而无需微凝胶颗粒被从硬化浴中中间分离并干燥由此获得的微凝胶颗粒。然而，取决于非水性液体(特别是脂质组合物)，且特别是取决于在这样的组合物中使用的甘油酯，用于凝胶化该凝胶形成聚合物的二价或三价金属离子的盐可以是几乎不溶于或甚至不溶于该组合物的。本发明人发现，在这种情况下，在非水性液体(特别是脂质组合物)中的盐的溶解度可通过加入共溶剂被充分地增加，共溶剂用于溶解二价和/或三价金属离子盐于组合物中。作为共溶剂，二甘醇单乙醚、乙醇、2-吡咯烷酮、辛酸、丙二醇和N-甲基-2-吡咯烷酮可以作为示例。二甘醇单乙醚(HP)和乙醇是优选的，二甘醇单乙醚是最优选的。
发现相比于乙醇作为共溶剂存在的情况，作为共溶剂的存在的二甘醇单乙醚增加了包封率，并增加在储存过程中含在微凝胶颗粒中的蛋白质的稳定性。
非水性组合物，特别是脂质组合物可进一步包括填充剂。合适的填充剂是例如聚乙二醇(例如PEG600)、碳酸丙烯酯和天然油(如薄荷油)。
已发现，相比天然油作为填充剂存在于非水性组合物中，聚乙二醇(如PEG 600)和碳酸丙烯酯的存在使得在微凝胶颗粒的制备中包封率显著增加。
非水性组合物，特别是脂质组合物可以包含其它成分，例如甘油或已知的渗透增强剂。
非水性组合物(特别是脂质组合物)的成分的量，可在很宽的范围内变化。例如，组合物可含有共溶剂:甘油酯:填充剂的重量比在1.5:8.5:0至1.5:0.1:8.4的范围内。优选地，共溶剂的量为足以增加二价或三价金属离子盐(例如CaCl2)在组合物中的溶解度至以下的程度，即1至10重量％、优选2至7重量％的盐(基于所述组合物的总重量)可以溶解于该组合物中。基于所述非水性组合物(特别是脂质组合物)的总重量，非水性组合物，特别是脂质组合物，可以适当地含有至少15重量％，优选至少为20重量％的共溶剂。
本发明进一步涉及制备上述多颗粒药物递送系统的方法。该方法包括以下步骤：
a)提供凝胶形成聚合物和活性药物成分的混合物，
b)将步骤a)中获得的混合物形成微滴，
c)使步骤b)中获得的微滴于液体非水性组合物中凝胶化以形成分散于液体非水性组合物中的微凝胶颗粒。
在上述方法的步骤a)中，将凝胶形成聚合物和活性药物成分混合。一般来说，这种混合是在水的存在下进行，以形成凝胶形成聚合物的溶液。凝胶形成聚合物的量没有特别的限制，这取决于所得到的溶液的粘度。如果粘度变高，将很难将混合物形成微滴。因此，低粘度溶液是优选的。例如，当羧甲基壳聚糖被用作凝胶形成聚合物时，该溶液可以有利地含有1至8重量％，优选2至6重量％，最优选约5重量％的凝胶形成聚合物(基于所得到的混合物的总重量)。该溶液也可含有两种或更多种凝胶形成聚合物的混合物。
该混合物可以包含其它成分，例如甘油。甘油的量可以是例如在1至70重量％的范围内，优选在20至70重量％的范围内，更优选在30至60重量％的范围内，且最优选在40至55重量％的范围内(基于混合物的总重量)。
在进一步优选的实施方案中，混合物还含有一种或多种缓冲剂，如三(三(羟甲基)氨基甲烷)，或PBS(磷酸盐缓冲液)。
在上述方法的步骤b)中，使在步骤a)中得到的混合物形成微滴。微滴的形成可以通过本领域技术人员已知的任何方法来进行。例如于M.Whelehan等，Journal of Microencapsulation，2011；28(8):669-688中描述了多种方法。机械技术是最常见的用于生产用于医学应用的微粒的机制的类型。它们是基于通过喷嘴挤出从聚合物生成液滴的原理，并使用机械方法(即切割或振动力)操作以增加在孔口正常滴落的过程，或它们在聚合物通过喷嘴传递时破坏由聚合物产生的挤出的液体流。一些使流体分散体形成液滴并随后转化成凝胶颗粒的主要的机械技术是：同轴气流、静电挤出、旋转盘、喷射切割、喷雾干燥、振动喷嘴和造粒。所有这些方法对本领域的技术人员都是是已知的，且合适的装置是市售的。在本发明的方法中，步骤b)优选是通过使用振动喷嘴技术或造粒进行。
在上述方法的步骤c)中，步骤b)中获得的微滴被凝胶化，以形成微凝胶颗粒。通常，在生产后，液滴会立即固化为微凝胶颗粒(球或胶囊)，这通过使用胶凝剂的化学手段，如化学交联(例如壳聚糖与戊二醛交联)、凝聚/沉淀(如壳聚糖、胶凝糖、角叉藻聚糖的混合物，使用如转变温度或pH的理化性质)或离子凝胶化(如壳聚糖或藻酸盐和二价或三价金属离子)。离子凝胶化在本发明的方法中是优选的。
在步骤c)中，凝胶化在非水性液体中(优选脂质组合物)进行。本发明人发现，可以于液体非水性组合物中溶解足够量的二价和三价金属离子，以用于直接在最终水性组合物(优选脂质组合物)中进行微粒的离子凝胶化，或在能转化为最终水性组合物(优选脂质组合物)的组合物中进行微粒的离子凝胶化，而无需从硬化浴中分离微凝胶颗粒。例如，硬化浴可以仅由共溶剂组成，或由共溶剂和甘油酯组成，且在形成微凝胶颗粒之后，将甘油酯和填充剂，或仅仅将填充剂加入其中。优选地，液体脂质组合物被用作硬化浴。
术语“非水”定义为液体组合物，其中含有的水少于20重量％，优选小于10重量％，更优选小于5重量％，甚至更优选小于3重量％，仍然更优选小于2重量％，如小于1重量％，各自基于该液体组合物的总重量。最优选地，所述液体组合物基本上不含水，尤其是无水的。
其具有的优点是，可省略现有技术的凝胶化步骤(其总是在盐的水溶液中进行)，由此能够节省了时间和费用。其结果是，得到的微凝胶颗粒和液体组合物的混合物可立即用于进一步处理，而无需任何纯化或干燥步骤。
例如，形成的微滴落入凝胶浴或硬化浴中，所述凝胶浴或硬化浴由液体非水性组合物组成。一旦微滴浸渍在液体组合物中，凝胶形成聚合物在二价或三价金属离子的存在下凝胶化，从而形成微凝胶颗粒，其同时分散于液体组合物中。
如果微滴在液体非水性组合物中凝胶化，得到的分散体可以被加工成药物剂型，而无需从液体组合物中分离该微凝胶颗粒。例如，该分散体可以，在制备后立即填充到胶囊中，或在添加其它成分之后填充到胶囊中，或分散剂可以贮存一段时间，然后可以进一步处理，例如填充到胶囊中。在任何情况下，昂贵的和耗时的分离、洗涤和干燥步骤可被避免。
此外，已令人惊奇地发现本发明的方法的进一步优点，特别是当微凝胶颗粒是通过在液体非水性组合物中凝胶化凝胶形成聚合物的微滴而形成时，相比于通过在水性硬化浴中凝胶化制备的微凝胶颗粒，微凝胶颗粒具有更高的机械稳定性、增加的包封率和增加的储存稳定性。因此，本发明的方法获得的微凝胶颗粒和多颗粒药物递送系统在物理性质上也与对照药物递送系统不同，所述对照药物递送系统中的微凝胶颗粒根据现有技术方法制备，在进一步处理之前进行分离、洗涤、和烘干。
本发明的多颗粒药物递送系统可以用作口服给药的药物组合物，例如以糖浆的形式，而无需进一步处理。然而，优选地，多颗粒药物递送系统被进一步加工以获得合适的单位剂型，例如胶囊。合适的药物胶囊是例如硬壳胶囊或软壳胶囊。合适的胶囊材料是例如明胶、羟丙基甲基纤维素和淀粉。
图1示出了根据本发明获得的微凝胶颗粒。
图2示出了使用不同的硬化浴的包封率。
图3示出了不同的硬化浴获得的微凝胶颗粒的漏失量。
图4示出了从不同的硬化浴获得的微凝胶颗粒的BSA的释放。
本发明现在将通过实施例进一步说明，其不旨在被理解为限制性的。
实施例1
制备两种含有以下成分的聚合物溶液:
在这两种情况下，将羧甲基壳聚糖和牛血清白蛋白称重，并在300rpm到700rpm搅拌混合在一起。然后将该共混物在真空下在孔径1μm至5μm的玻璃微纤维过滤器上过滤。将最终组合物静置过夜(至少8小时)，以除去制剂中的任何气泡。然后将溶液与振动喷嘴单元一起使用。
由这些聚合物溶液使用Encapsulator BIOTECH(来自EncapBioSystems)制备微滴，设置如下：
参数 值
频率 1000Hz-1500Hz
幅度 2-7
光强 1-9
电极 500V-1700V
泵 2.8mL/min-3.5mL/min
搅拌速度 80％-100％
对于微滴凝胶化，使用以下硬化浴：
将Transcutol HP、Capmul MCM-C8EP和碳酸丙烯酯称重并在500rpm至900rpm搅拌混合在一起。将二水氯化钙称重并在800rpm至1100rpm搅拌下，将其加入共混物中，直至粉末完全溶解。然后该共混物被用作硬化浴。
硬化浴2通过使用与硬化浴1基本上相同的方式制备，除了CapmulMCM EP在使用前被加热至40℃。
使用聚合物溶液1，得到具有以下参数的微凝胶颗粒：
参数 硬化浴1 硬化浴2
包封率 90-95％ 95-100％
中值粒度 300-330μm 280-300μm
漏失量(4周后) <5％ <5％
实施例2
通过溶解4.76％(干物质；w/v)的羧甲基壳聚糖在软化水中的溶液而制备聚合物溶液。加入适当量的牛血清白蛋白(BSA)得到2.5％(w/v)溶液。然后，在+4℃将溶液保存在玻璃棕色瓶中，且其被允许在每次使用前达到室温。
制备七种硬化浴，每种含有4.76％(w/w)的氯化钙。它们的组合物列于下表：
*在加入氯化钙至达到4.76％的总浓度之后
使用硬化浴HBW作为比较。
微凝胶通过振动喷嘴技术的方法在Encapsulator Biotech(EncapBioSystems Inc.，Greifensee，瑞士；该产品现在通过Büchi LabortechnikAG，Flawil，瑞士市售)制备。将聚合物溶液装入20mL塑料注射器(B.Braun Melsungen AG，Melsungen，德国)中。然后，通过施加1240Hz的频率，并通过设置电极环为1500V，将聚合物溶液通过150μm的不锈钢喷嘴泵送，标称流速为3.10mL/min(3.79g/min的聚合物溶液)。落高(falldistance)为进入100mL硬化浴中～13cm，将其在400rpm搅拌。然后在进一步分析前，将微凝胶静置在硬化浴20分钟。
微凝胶颗粒的尺寸和形式如上文所述。结果总结在下表中：
对于BSA的量化和分析，5g等分试样的微凝胶穿过125μm的开口的不锈钢筛，然后用水、乙醇洗涤，并再用水洗涤。将该微凝胶用pH 6.8的磷酸盐缓冲液于量瓶中稀释至50ml(标称BSA浓度为2.5mg/mL)，并在室温，在恒定搅拌下，在72小时期间使其释放所有内容物。样品随后被存储在+4℃。每次使用之前，将所需量的溶液在5415C离心机中在10 000rpm离心10分钟(Eppendorf GmbH，莱比锡城，德国)，然后通过0.45μm的Titan3尼龙滤膜(SMI-LabHut Ltd，Maisemore，英国)过滤。
在微凝胶中的BSA的包封率(EE)
将BSA溶液的等分试样用更多的缓冲液稀释至1.5mg/mL的最终标称BSA浓度。蛋白质含量通过DCTM蛋白质测定的方法测定，其基于Lowry蛋白测定(Lowry等，1951；Peterson，1979)，根据该公司提供的规程进行。蛋白质含量测定通过Jasco V-630紫外-可见分光光度计(Jasco Inc.，Easton，美国)在750nm使用1cm光程的一次性半微量的PMMA比色杯(Brand GmbH+CO KG，Wertheim，德国)测定。包封率以百分比表示为包封的BSA和聚合物溶液中存在的BSA的量之间的比值。结果示于图2。
在硬化浴中时，从聚合物基质中的BSA漏失量也通过随时间测定EE而进行测试。将悬浮的微凝胶在25℃在琥珀色瓶中保持一个月；测定在1、2、3和4周的EE。漏失量表示为百分数，其为在给定时间点的EE相比于零时间点的EE。结果示于图3。
BSA从微凝胶的体外释放
如欧洲药典(2007)中所述，于装有搅拌器的Erweka DT 600(ErwekaGmbH，Hausenstamm，德国)上进行微凝胶的体外释放测试。每个溶出槽(n＝3)中装有500mL的pH 6.8的磷酸盐缓冲液，将其在37±0.5℃下加热并在50rpm搅拌。然后，加入洗涤的装载BSA的微凝胶至每个容器中达到15mg的BSA的标称总含量。在不同时间点(5、10、15、20、30、45、60、90和120分钟)，将1mL样品从释放介质中抽出，并通过0.45μm的尼龙过滤器过滤；然后将抽出的释放介质的相应体积用新鲜的缓冲液进行补偿。在100rpm在12小时后取得最后的等分试样，以获得在平衡时从微凝胶释放的BSA。这些样品中的蛋白质含量通过以下方法测量：Micro BCATM蛋白测定试剂盒(Thermo Fisher Scientific Inc.，Rockford，美国)，其是基于BCA蛋白质测定(Brown等，1989；Kessler和Fanestil 1986；Smith等，1985；Wiechelman等，1988)，根据由该公司提供的规程进行。将制备的样品装载于96孔透明pureGrade(Brand GmbH+CO KG，Wertheim，德国)中并在SpectraMax M2e中在λ＝562nm测定。所获得的值表示为在平衡值的释放的百分比。结果示于图4中。

Claims (21)

1.多颗粒药物递送系统，其包含含有活性药物成分的微凝胶颗粒，所述微凝胶颗粒分散在液体非水性组合物中。
2.权利要求1的多颗粒药物递送系统，其中所述微凝胶颗粒含有至少一种凝胶形成聚合物，其选自壳聚糖、壳聚糖衍生物、聚丙烯酸、藻酸盐、角叉藻聚糖、阿拉伯树胶、结冷胶、黄原胶、蛋白质、明胶、琼脂、果胶、透明质酸及其盐。
3.权利要求2的多颗粒药物递送系统，其中所述微凝胶颗粒通过在二价和/或三价金属离子的存在下使该凝胶形成聚合物凝胶化而获得。
4.上述权利要求中任一项的多颗粒药物递送系统，其中所述非水性组合物为脂质组合物。
5.权利要求4的多颗粒药物递送系统，其中所述脂质组合物包含至少一种甘油酯。
6.权利要求5的多颗粒药物递送系统，其中所述甘油酯选自饱和的和/或不饱和的C2-28羧酸的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯，其中所述甘油单酯可另外包含一个或两个聚氧化乙烯残基且所述甘油二酯可另外包含一个聚氧化乙烯残基。
7.权利要求5或6的多颗粒药物递送系统，其中所述甘油酯选自饱和的C6-12羧酸或不饱和的C16-20羧酸的甘油单酯和甘油二酯，其中所述甘油单酯可另外包含一个或两个聚氧化乙烯残基且所述甘油二酯可另外包含一个聚氧化乙烯残基。
8.上述权利要求中任一项的多颗粒药物递送系统，其中所述非水性组合物进一步包含共溶剂，其用于将二价和/或三价金属离子盐溶解于非水性组合物中。
9.权利要求8的多颗粒药物递送系统，其中所述共溶剂选自二甘醇单乙醚、乙醇、2-吡咯烷酮、辛酸、丙二醇和N-甲基-2-吡咯烷酮。
10.上述权利要求中任一项的多颗粒药物递送系统，其中所述非水性组合物进一步包含填充剂，其选自聚乙二醇、碳酸丙烯酯和天然油。
11.上述权利要求中任一项的多颗粒药物递送系统，其中所述微凝胶颗粒的粒度分布D90低于1000μm。
12.上述权利要求中任一项的多颗粒药物递送系统，其中所述微凝胶颗粒的延伸系数的在1.27至2.60的范围内。
13.制备权利要求1-12中任一项的多颗粒药物递送系统的方法，包括如下步骤：
a)提供凝胶形成聚合物和活性药物成分的混合物，
b)将步骤a)中获得的混合物成型成微滴，
c)于液体非水性组合物中使步骤b)中获得的微滴凝胶化以形成分散于液体非水性组合物的微凝胶颗粒。
14.权利要求13的方法，其中步骤b)通过使用振动喷嘴技术或造粒实行。
15.权利要求13或14的方法，其中所述在步骤c)中的凝胶化在液体脂质组合物中进行。
16.权利要求13-15中任一项的方法，其还包括将步骤c)中得到的分散体填充到胶囊中，而不将微凝胶颗粒从液体组合物中分离。
17.通过权利要求13-16中任一项的方法获得的微凝胶颗粒。
18.通过权利要求13-16中任一项的方法获得的多颗粒药物递送系统。
19.含有权利要求1-12或18中任一项的多颗粒药物递送系统的胶囊，或含有权利要求17的微凝胶颗粒的胶囊。
20.微凝胶颗粒，其包含至少一种凝胶形成聚合物并具有低于1000μm的粒度分布D90和在1.27至2.60的范围内的延伸系数。
21.权利要求20的微凝胶颗粒，其中所述凝胶形成聚合物选自壳聚糖、壳聚糖衍生物、聚丙烯酸、藻酸盐、角叉藻聚糖、阿拉伯树胶、结冷胶、黄原胶、蛋白质、明胶、琼脂、果胶、透明质酸及其盐。
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