HRP20020006A2 - Novel preparation and administration form comprising an acid-labile active compound - Google Patents

Novel preparation and administration form comprising an acid-labile active compound Download PDF

Info

Publication number
HRP20020006A2
HRP20020006A2 HR20020006A HRP20020006A HRP20020006A2 HR P20020006 A2 HRP20020006 A2 HR P20020006A2 HR 20020006 A HR20020006 A HR 20020006A HR P20020006 A HRP20020006 A HR P20020006A HR P20020006 A2 HRP20020006 A2 HR P20020006A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
active substance
unstable
acidic medium
mixture
solid paraffin
Prior art date
Application number
HR20020006A
Other languages
English (en)
Inventor
Rango Dietriech
Rudolf Linder
Original Assignee
Altana Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Altana Pharma Ag filed Critical Altana Pharma Ag
Publication of HRP20020006A2 publication Critical patent/HRP20020006A2/hr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/009—Sachets, pouches characterised by the material or function of the envelope
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Tehničko područje
Prezentirani izum odnosi se na područje farmaceutske tehnologije i opisuje novi oblik za aplikaciju aktivne supstancije koje su nepostojane u kiselom mediju, osobito inhibitora protonske pumpe koji je nepostojan u kiselom mediju. Međutim, izum se također odnosi na procese za proizvodnju oblika za aplikaciju, preparata koji se mogu koristiti za proizvodnju oblika za aplikaciju, i procesa za produkciju preparata.
Prior art
Općenito je poznato obloženi peroralini oblici za aplikaciju, npr. tablete ili pelete, koji sadržavaju aktivne supstancije koje su nepostojane u kiselom mediju, s crijevnom oblogom koji pasiraju kroz želudac i brzo se tope u alkalnom mediju crijeva. Primjer takvih aktivnih supstancija koje su nepostojane u kiselom mediju su inhibitori protonske pumpe koji su nepostojani u kiselom mediju (H+/K+ ATPaza inhibitori), osobito u piridin-2-ilmetilsulfinil-lH-benzimidazoli, kao što su otopljeni, na primjer, u EP-A-0 005 129, EP-A-0 166 287, EP-A-0 174 726 i EP-A-0 268 956. Zbog njihovog H+/K+ ATPaza inhibicijskog djelovanja, značajni su u terapiji bolesti zbog pojačanog lučenja želučane kiseline. Primjer aktivne supstancije iz te skupine koje su komercijalno dostupne su 5-metoksi-2-[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol (INN: omeprazol), 5-difluorometoksi-2-[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)metilsulfonil]-1H-benzimidazol (INN: pantoprazol), 2-[(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)-2-piridinil)metilsulfonil]-1H-benzimidazol (INN: lansoprazol), 2-{[4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpiridin-2-il]metilsulfonil}-1H-benzimidazol (INN: rebeprazol).
Zbog njihove snažne tendencije za dekompozicijom u neutralnom i, osobito, u kiselom okruženju, gdje se također formira snažno obojeni produkt dekompozicije, za oralne preparate je isto potrebno u tom slučaju da je aktivna supstancija zaštićena od djelovanja kiseline. U slučaju supstancije jako neotporne na kiselinu piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-benzimidazoli, osim toga one su potrebne u tom procesu u jezgri tablete ili pelete u obliku njihove soli, na primjer kao natrijeva sol, ili zajedno s alkalnom supstancijom. Od supstancija odgovarajućih za oblaganje su one koje imaju slobodnu karboksilnu skupinu, problem rezultira da je crijevna obloga djelomično topljiva ili čak topljiva iznutra zbog alkalnog medija unutra i slobodna karboksilna skupina promiče dekompoziciju aktivne supstancije. Prije toga je potrebno osigurati izolacijski sloj intermedijera (suboblaganje) između crijevnog obloga i alkalne jezgre tablete ili pelete. To je propisano u ' EP-A-0 244 380 za oblaganje jezgre koja sadržava aktivnu supstanciju zajedno s alkalnom supstancijom ili kao alkalnom soli s najmanje jednim slojem koji nije kisel, inertnom farmaceutski prihvatljivom supstancijom, koja je topljiva u vodi ili se brzo raspada u vodi, prije nego se primjeni crijevni sloj. Sloj intermedijera ili intermedijerni sloj djeluje kao pH-puferirana zona u kojoj ioni vodika difundiraju i izvana mogu reagirati s hidroksilnim ionima difundiranim iz alkalne jezgre. U redu za porast kapaciteta intermedijernog sloja, predlaže se inkorporacija pufer supstancije u intermedijerni sloj(-eve). U praksi, moguće je tim procesom dobiti nešto stabilnije preparate. Međutim, relativno najdeblji intermedijatni sloj potreban je za otklanjanje javljanja ružne diskoloracije čak i u slučaju samo slabe dekompozicije. Međutim, znatan uloženi napor u pripravljanje izbjegavaju se tragovi vlage.
U EP-A-0 519 365, formulacija na principu obložene alkalne jezgre s vodotopivim intermedijernim slojem i crijevana obloga za aktivnu supstanciju pantoprazol, za koju je poboljšana stabilnost postignuta upotrebom polivinilpirolidona i/ili hidroksipropilmetilceluloze kao veziva za alkalnu jezgru.
EP-A-0 342 522 pokazuje formulaciju za benzimidazole osjetljive na kiselinu kod koje, između alkalne jezgre i crijevne obloge, smješten je intermedijerni sloj koji je sastavljen samo od slabo vodotopivog materijala koji pravi film, kao što je etilceluloza i polivinil acetat, i slabo vodotopiv od finalno granuliranog anorganskog ili organskog materijala suspendiranog u tome, kao što je na primjer, magnezijev oksid, silicijev oksid ili saharoza ester masnih kiselina.
EP-A-0 277 741 opisuje sferične granule koje imaju jezgru koja je obložena s sprej praškom, koja sadržava slabo-substituiranu hidroksipropilcelulozu i supstanciju benzimidazol koja ima antiulcerozno djelovanje. Te granule mogu biti obložene sa sredstvom za crijevno oblaganje.
WO 96/01623, WO 96/01624 i WO 96/01625 opisuju oblik za aplikaciju koji je u kiselom mediju-nepostojan. H+/K+ ATPaza inhibitor zajedno s alkalnim supstancijama ili s alkalnim solima. Jezgra peleta je obložena s jednim ili više slojeva, a najmanje jedan sloj ima crijevna svojstva. U mehaničkom smislu, crijevna obloga mora u tom slučaju biti takva da kompresija ne djeluje štetno nego daje tabletama otpornost na kiselinu peleta. Spominje se da produkcija jezgri peleta se može postići sa metodom sušenja raspršivanjem.
WO 97/25030 opisuje da gore spomenuti postupak peletiranja daje šumeće tablete.
WO 98/52564 opisuje farmaceutsku kompoziciju u obliku peleta, koja ima inertnu jezgru, benzimidazol na ili u jezgri, sloj otporan na vlagu i crijevnu oblogu preko sloja otpornog na vlagu. Hidrofobni materijali kao što su na primjer, cetilni alkohol spominje se kao konstituens sloja otpornog na vlagu.
EP-A-0 514 008 opisuje farmaceutski oblik za aplikaciju u kiselini nepostojane benzimidazole koji se osniva na krutom matriksu poliglicerol estera masne kiseline ili lipidu i aktivnoj supstanciji. I na kraju u blizini površine matriksa, disperzirana je supstancija koja razvija viskoznost u kontaktu s vodom. Spomenuto je da aplikacija takvog oblika može sjesti u digestivnom traktu, preostati tamo kroz relativno dugo vrijeme i povisiti bioraspoloživost aktivne supstancije.
Gore spomenuto uobičajeno pokazuje, da proizvodnja peroralnih oblika za aplikaciju supstancija koje su u kiselom mediju nepostojane zahtjeva tehnički kompliciraniji postupak.
Opisivanje izuma
Predmet novog izuma je da osigura novi oblik aplikacije za aktivne supstancije koje su u kiselom mediju nepostojane, koje se mogu pripremiti bez velikog tehničkog truda i pokazuju mogućnost dobrog upravljanja otpuštanjem aktivne supstancije. Daljnji predmet izuma je pripremanje oblika za aplikaciju, u kojem supstancija koja je u kiselini nepostojana, ne treba biti zaštićena s crijevnim oblogom.
Iznenađujuće je da se taj predmet može postići oblikom za aplikaciju koji sadržava višestruke pojedinačne jedinice aktivne supstancije, supstancija koja je u kiselom mediju nepostojana biti će prezentirana za pojedinu aktivnu supstanciju u matriksu načinjenom od smjese od najmanje jednog masnog alkohola i najmanje jednog krutog parafina, biti će prisutna u matriksu izrađenom od smjese od najmanje jednog triglicerida i najmanje jednog krutog parafina ili će biti prisutna u smjesi matriksa izrađenog od najmanje jednog estera masne kiseline i najmanje jednog krutog parafina.
Jedan predmet izuma je zato oblik za aplikaciju supstancije koje su nepostojene u kiselini, obuhvaćaju farmaceutske ekscipijente i višestruke pojedinačne jedinice aktivne supstancije u matriksu koji je izrađen da sadržava najmanje jedan masni alkohol i najmanje jedan kruti parafin.
Slijedeći predmet izuma je također oblik za aplikaciju za aktivne supstancije koje su nepostojane u kiselini, obuhvaća farmaceutski ekscipijens i višestruke pojedinačne jedinice aktivne supstancije, gdje je aktivna supstancija koje je nepostojana u kiselom mediju prisutna u individualnoj jedinici aktivne supstancije u matriksu izrađenom od smjese koja obuhvaća najmanje jedan triglicerid i najmanje jedan kruti parafin.
Izum se nadalje odnosi na oblik za aplikaciju aktivne supstancije koja je nepostojana u kiselom mediju, obuhvaća farmaceutski ekscipijens i višestruke pojedinačne jedinice aktivne supstancije, gdje je aktivna supstancija koje je nepostojana u kiselom mediju prisutna u individualnoj jedinici aktivne supstancije u matriksu izrađenom od smjese koja obuhvaća najmanje jedan ester masne kiseline i najmanje jedan kruti parafin.
Daljnji predmeti slijede u patentnim zahtjevima.
Višestruke pojedinačne jedinice aktivnih supstancija (isto su opisane dolje u pripravljanju) u značenju izuma kao višestruke pojedinačne jedinice, u kojima najmanje jedna dio aktivne supstancije je prisutan u matriksu izrađenom od smjese koja obuhvaća najmanje jedan masni alkohol i najmanje jedan kruti parafin, u matriksu izrađenom od smjese koja obuhvaća najmanje jedan triglicerid i najmanje jedan kruti parafin ili matriks izrađen od smjese koja obuhvaća najmanje jedan ester masne kiseline i najmanje jedan kruti parafin. Preferira se, da su mikrosfere jedinica aktivne supstancije.
Jedinice aktivne supstancije u skladu s izumom razlikuju se osobito dobrim stabilitetom, otpuštanjem aktivne supstancije koje se može kontrolirati s veličinom čestica, iz čega proizlazi dobro ponašanje, dobra kompresibilnost i s konstantno otpuštanje (determinirano uniformnom površinom) aktivne supstancije.
Prednost ima veličina čestica pojedinih jedinica manja od ili jednaka 2 mm, preferira se od 50-800 μm, osobito se preferira 50-700 μm, a jako osobito se preferira 50-600 μm. Preferiraju se čestice u obliku mikrosfera čija je veličina 50-500 μm, osobito se preferira 50-400 μm. Osobito se preferiraju monomodalne mikrosfere čije je veličina čestica 50-400 μm, osobito se preferira veličina 50-200 μm.
Aktivne supstancije koje su u kiselom mediju nepostojane u značenju prezentiranog izuma su, na primjer, inhibitori protonske pumpe koji su u kiselom mediju nepostojani.
Inhibitori protonske pumpe koji su u kiselini nepostojani (H+/K+ ATPaza inhibitor) u značenju prezentiranog izuma koji se može spomenuti da su substituirani piridin-2-il-metilsulfinil-1H-benzimidazoli, kao što je prikazano, na primjer u EP-A-0 005 129, EP-A-0 166 287, EP-A-0 174 726, EP-A-0 184 322, EP-A-0 261 478 i EP-A-0 268 956. Spomenuto može imati prednost za izradu 5-metil-2-[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol (INN: omeprazol), 5-difluorometoksi-2-[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazol (INN: pantoprazol), 2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluorometoksi)-2-piridin-il)metilsulfinil]-1H-benzimidazol (INN: lansoprazol), i 2-{-[4-(3-metoksipropoksi)-3-metilpiridin-2-il]metilsulfinil}-1H-benzimidazol (INN: rabeprazol).
Nadalje inhibitori protonske pumpe koji su nepostojani u kiselom mediju, na primjer supstituirani fenilmetilsulfinil-1H-benzimidazoli, cikloheptapiridin-9-ilsulfinil-1H-benzimidazoli ili piridin-2-ilmetilsulfoniltienoimidazoli, su prikazani u DE-A-35 31 487, EP-A 0 434 999 i EP-A-0 234 485. Primjeri koji se mogu spomenuti su 2-[2-(N-izobutil-N-metilamino)benzil-sulfinil]benzimidazol (INN: leminoprazol) i 2-(4-metoksi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[b]piridin-9-ilsulfinil)-1H-benzimidazol (INN: nepaprazol).
Inhibitori protonske pumpe koji su nepostojani u kiselom mediju su kiralne supstancije. Pojam inhibitori protonske pumpe koji su nepostojani u kiselom mediju uključuje čiste enantiomere inhibitora protonske pumpe koji su nepostojani u kiselom mediju i njihove smjese u bilo kojem omjeru. Čiste enantiomere koje se mogu spomenuti kao primjeri su 5-metoksi-2[(S)-[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfonil]-1H-benzimidazol (INN: esomeprazol) i (-)-pantoprazol.
Ovdje su prezentirani inhibitori protonske pumpe koji su nepostojani u kiselom mediju u obliku kao takvi ili u obliku njihovih soli s bazama. Primjer soli s bazama koji se može spomenuti su natrijeva, kalijeva, magnezijeva ili kalcijeva sol. Ako je poželjno, inhibitori protonske pumpe koji su nepostojani u kiselom mediju s bazama mogu isto biti prisutni u obliku hidrata. Takvi hidrati soli inhibitora protonske pumpe koji su nepostojani u kiselom mediju s bazama su prikazani, na primjer u WO 91/19710.
Osobito preferirani inhibitori protonske pumpe koji su nepostojani u kiselom mediju koji se mogu spomenuti su pantoprazol natrijev sekvihidrat (= pantoprazol natrij x 1.5 H2O), (-)-pantoprazol natrij seskvihidrat, omeprazol magnezij, omeprazol, esomeprazol magnezij i esomeprazol.
Preferiraju se masni alkoholi linearno, zasićeni i nezasićeni primarni alkoholi koji imaju 10-30 atoma ugljika. Preferiraju se primarni alkoholi koji imaju 10 do 18 atoma ugljika u linearnom lancu. Masni alkoholi koje možemo spomenuti na primjer su cetilni alkohol, miristinski alkohol, lauril alkohol ili stearilni alkohol, preferira se cetilni alkohol. Ukoliko se zahtjeva, može se uvesti smjesa masnih alkohola.
Triglicerid je glicerol čije su tri hidroksilne skupine esterificirane s karboksilnom kiselinom. Preferira se da je karboksilna kiselina monobazična karboksilna kiselina koja ima 8 do 22 atoma ugljika, preferira se prirodna karboksilna kiselina. U tom smislu, može biti različita ili, preferira se, identična karboksilna kiselina. Primjeri koje možemo spomenuti su tristearat, tripalmitat i osobito se preferira trimiristat (ti trigliceridi su komercijalno dostupni pod imenom Dynasan 118, 116 ili 114). Ukoliko se zahtjeva, može se uvesti smjesa triglicerida.
Esteri masnih kiselina su esteri alkohola s masnim kiselinama. U tom slučaju, preferirani alkohol je linearan, zasićeni ili nezasićeni primarni alkohol koji ima 10-30, preferira se 12-18 atoma ugljika. Preferirana masna kiselina monobazična karboksilna kiselina ima 8 do 22, osobito 12 do 18 atoma ugljika, preferira se prirodna karboksilna kiselina. U skladu s izumom, preferira se ester masne kiseline koji ima točku taljenja višu od 30°C. Esteri masnih kiselina koje možemo spomenuti kao primjer je cetil palmitat, koji je komercijalno dostupan, na primjer, pod imenom Cutina® CP. Ukoliko se zahtjeva, može se uvesti smjesa estera masnih kiselina.
Preferirani kruti parafin je paraffinum solidum (paraffin vax). Alternativno, na primjer, ozocerit se može isto koristiti. Ukoliko se zahtjeva, isto se može koristiti smjesa.
Ukoliko se zahtjeva, smjesa pojedinih jedinica aktivnih komponenti može imati jedan ili više farmaceutski odgovarajućih ekscipijenata. Primjer za daljnje odgovarajuće ekscipijense koje se može spomenuti su polimeri, steroli i bazične supstancije.
Primjeri za polimere koji se mogu spomenuti su povidon (npr. Kollidon® 17, 30 i 90 od BASF-a); vinilpirolidon/vinil acetat kopolimer i polivinil acetat. Spomenuti možemo nadalje izrađene od estera celuloze [kao što su, na primjer metilceluloza, etilceluloza (Ethocel®) hidroksipropilmetilceluloza], esteri celuloze [kao što je celuloza acetat ftalat (CAP); celuloza acetat/trimelitat (GAT), hidroksipropilmetilceluloza ftalat (HP50 i HP55) ili hidroksipropilmetilceluloza acetat sukcinat (HPMCAS)], metaktilična kiselina/etil metakrilat kopolimer ili metaktilična kiselina/etil metakrilat kopolimer (Eudragit®L). Preferirani polimer je povidon ili etilceluloza. Ukoliko se zahtjeva, smjesa polimera se isto može prikazati. Dodatno pogodni polimeri, ako je moguće, na primjer, djeluju na farmaceutska svojstva pojedinih jedinica aktivne supstancije (npr. otpuštanje aktivne supstancije). Dodatno pogodni polimeri kao što je celuloza acetat ftalat i hidroksipolimetil celuloza ftalat (HP50 i HP55), otporni su na želučani sok (produžuje se otpuštanje u skladu s definicijom USP) može se postići za pojedinu jedinicu aktivne supstancije. Za produkciju jedinice aktivne supstancije koja ima kontrolirano otpuštanje (produljeno otpuštanje u skladu s definicijom USP) aktivne supstancije, moguće je dodavanjem odgovarajućeg polimera kao što je etilceluloza i celuloza acetat.
Preferirani sterol je polisterol ili zoosterol. Primjeri polisterola koji se mogu navesti su ergosterol, stigmasterol, sitoisterol, brasikasterol i kampesterol. Primjeri zoosterola koji se mogu spomenuti su kolesterol i lanosterol. Ukoliko se zahtjeva, smjesa se isto može uvesti.
Odgovarajuće bazične supstancije su, na primjer, anorganske bazične soli kao što je amonijev karbamat i natrijev karbamat, amini kao što je meglumin, di- ili trietilamin i TRIS (2-amino-2-hidroksimetil-1,3-propandiol) ili masni amini kao što je stearilamin. Stearilamin može se preferirajuće spomenuti. Dodatno bazične supstancije mogu se miješati u pojedine jedinice, te se dobivaju osobito stabilni preparati i izbjegne se moguća diskoloracija.
Prednost imaju proporcije 1-90% (u težinskim postocima) aktivne supstancije u jedinica pojedinih aktivnih supstancija. Prednost imaju proporcije aktivne supstancije 2-70%, osobito se preferira 5-40%, i naročito 10-20%. Prednost ima omjer masnih alkohola jedinica pojedinih aktivnih supstancija 10-70%, preferira se 20-70%, osobito se preferira 20-60% i naročito 30-60%. Prednost ima omjer triglicerida u jedinicama pojedine aktivne supstancije od 10-70%, preferira se 20-70%, osobito se preferira 20-60% i naročito 30-60%. Prednost ima omjer estera masnih kiselina u jedinicama pojedinih aktivnih supstancija od 10-70%, preferira se 20-70%, osobito se preferira 20-60% i naročito 30-60%. Prednost ima omjer krutog parafina od 10-70%, preferira se 20-60%, i naročito 30-60%. Ako je uveden, omjer polimera u jedinicama pojedine aktivne supstancije prikladan 1-25%, preferira se 1-10%, osobito se preferira 5-10%. Ako je uveden, omjer sterola 1-25%, preferira se 1-5%. Ako je uveden, omjer bazične supstancije 0.05-5%, preferira se 0.1-1%.
Preferirana pojedina jedinica aktivne supstancije u skladu s izumom sadržava 2-70% aktivne supstancije, 10-60% masnog alkohola, 10-60% krutog parafina, 1-15% polimera i 0.1-2% bazične supstancije. Nadalje preferirana jedinica pojedine supstancije u skladu s izumom sadržava 2-70% aktivne supstancije, 10-60% triglicerida, 10-60% krutog parafina, 1-15% polimera i 0.1-2% bazične supstancije. Druga jedinica aktivne supstancije koja se preferira u skladu s izumom sadržava 2-70% aktivne supstancije, 10-60% estera masne kiseline, 10-60% krutog parafina, 1-15% polimera i 0.1-2% bazične supstancije.
Osobito preferirane jedinice aktivne supstancije u skladu s izumom sadržavaju 5-40% aktivne supstancije, 20-60% masnog alkohola, 10-60% krutog parafina, 1-15% polimera i 0.1-1% bazične supstancije. Daljnje preferirane jedinice pojedine aktivne supstancije u skladu s izumom sadržavaju 5-40% aktivne supstancije, 20-60% triglicerida, 10-60% krutog parafina, 1-15%polimera i 0.1-1% bazične supstancije. Druge osobito preferirane jedinice pojedinačne aktivne supstancije u skladu s izumom sadržavaju 5-40% aktivne supstancije, 20-60% estera masne kiseline, 10-60% krutog parafina, 1-15% polimera i 0.1-1% bazične supstancije.
Primjeri jedinica aktivne supstancije u skladu s izumom sadržavaju 5-40% natrijevog pantoprazol seskvihidrata, 10-40% cetilnog alkohola, 5-60% krutog parafina, 1-5% polimera i 0.1-0.2% bazične supstancije. Daljnji primjer jedinica aktivne supstancije u skladu s izumom sadržavaju 5-40% natrijevog pantoprazol seskvihidrata, 10-40% gliceril tripalmitata, 5-60% krutog parafina, 1-5% polimera i 0.1-0.2% bazične supstancije. Slijedeći primjeri jedinica aktivne supstancije u skladu s izumom sadržavaju 10-20% natrijevog pantoprazol seskvihidrata, 20-40% triglicerida, 40-70% krutog parafina, 1-5% sterola i 0.05-0.1% bazične supstancije.
Pojedine jedinice aktivne supstancije mogu se pripraviti, na primjer, postupkom sušenja raspršivanjem (spray dray) ili preferirajućom skrućivanjem raspršivanjem (spray solidifikacijom), i osobito s skrućivanje rastopljenih soli raspršivanjem (spray prilling) . Osobito se preferira pripravljanje koje se provodi s "spray prilling" postupkom, i osobito s vibracijskim "prilling" postupkom. "Spray draying" postupak se provodi odgovarajućim otapalom. Odgovarajuća otapala za "spray draying" postupak su ona u kojima masni alkohol, triglicerid ili ester masne kiseline i kruti parafin su topljivi, dok je aktivna supstancija netopljiva. Odgovarajuća otapala mogu biti i smjese otapala.
Ako je upotrebijen inhibitor protonske pumpe koji je nepostojan u kiselom mediju kao aktivna supstancija, osobito supstituirani piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-benzimidazol, odgovarajuća otapala su, na primjer ugljikovodici, klorirani ugljikovodici i etil acetat. Ugljikovodici koji se mogu navesti su osobito linearni ili razgranati alkani ili alternativni cikloalkani. Primjeri linearnih alkana su pentani, heksani i heptani. Primjeri razgranatih alkana koji se mogu navesti su 2-metilpentan i 3-metilpentan. Primjeri cikloalkana koji se mogu navesti su cikloheksan i ciklopentan. Ako se zahtjeva smjesa ugljikovodika kao što su, na primjer, petrol eter koji se isto može koristiti. Klorirani ugljikovodik koji se može navesti je kloroform ili, preferirani diklormetan.
Za "spray drying" postupak, masni alkohol, triglicerid ili ester masne kiseline i kruti parafin i ako se zahtjeva, da su drugi farmaceutski konstituensi topljivi u odgovarajućem otapalu i da je aktivna supstancija suspendirana u tome. Ako se zahtjeva da je aktivna supstancija također suspendirana i da se masni alkohol, triglicerid ili ester masne kiseline i kruti parafin mogu otopiti. Veličina čestica upotrebljene aktivne supstancije treba biti u tom slučaju manja od 40 μm. Dobivena suspenzija se raspršuje u "spray dryer"-u.
"Spray drying" postupak se provodi na način poznat u struci. Detaljni prikaz tehnike može se naći u K.Masters, Spray Drying Handbook, 5Th. Ed. 1991, i J.Broadhead, S.K.Edmond Ronan, C.T.Rhodes, The Spray Drying of Pharmaceuticals, Drug Dev.Ind.Phar.18, 1169 (1992). Principi "spray drying" postupka u podjeli otopine ili suspenzije produkta koji će biti osušen u finim kapljicama, a osušen će biti u vrućoj struji plina. Kruta komponenta preostala nakon evaporacije otapala odstrani se iz struje plina u značenju ciklona i/ili s jedinicom filtera i sakupi.
Odgovarajući plinovi za sušenje su, osobito, zrak ali preferira se dušik. Temperatura uvedenog plina ovisi o otapalu.
Izum se nadalje odnosi na pripravljanje aktivne komponente koja je nepostojana u kiselom mediju, najmanje jednog masnog alkohola ili najmanje jednog triglicerida ili najmanje jednog estera masne kiseline ili krutog parafina koji se može dobiti "spray drying" postupkom suspenzije aktivne supstancije koja nije postojana u kiselom mediju i otopine masnog alkohola, triglicerida ili ester masne kiseline i krutog parafina u odgovarajućem otapalu.
Pripravljanje pojedinih jedinica aktivne supstancije preferira se provesti solidifikacijom raspršivanjem ili s "prilling" postupkom, preferira se pripravljanje provesti s vibracijskim "prilling" postupkom.
Za solidifikaciju rasprskivanjem ili "prilling" postupkom, masni alkohol, triglicerid ili ester masne kiseline prikladno se rastali da se dobije bistra talina zajedno s krutim parafinom, ako se zahtjeva, i drugim ekscipijensima. Aktivna supstancija se otopi ili dispergira u otopini i otopina se dispergira da se dobije raspršivanjem ili preferiranim "prilled" postupkom u odgovarajućem uređaju. Preferira se disperzija aktivne supstancije u talini ekscipijensa.
Sprej solidifikacija provodi se na način poznat u struci. Detaljna prezentacija tehnike može se naći u P.B.Deasy; Microencapsulation i Related Drug Process (1984).
Pripravljanje jedinica pojedine aktivne supstancije osobito se preferira provesti solidifikacijom od tekuće faze produkcijom kapljica u smislu vibrirajućih sapnica i solidifikacijom kapljica formiranih nakon njihove stabilizacije sušenjem ili hlađenjem u odgovarajućem mediju (preferira se plinoviti ili tekući). Odgovarajući medij može biti, na primjer, s ohlađenim plinom kao što je zrak ili dušik. Kao što je prikazan proces, na primjer, u DE 27 25 924. Faza koja slijedi sapnice se osobito ovdje preferira čuvanje na konstantnoj temperaturi. Solidifikacija se preferirano provodi u smislu neočekivanog hlađenja u odgovarajućem mediju za hlađenje. Kod "prilling" postupka, tekućoj fazi slijede sapnice, preferiraju se vibrirajuće sapnice i formiranje kapljica s "prilling"postupkom, sve do stabilizacije njihovih sferičnih oblika, na konstantnoj temperaturi koja je 1°C do 10°C iznad točke taljenja tekuće faze, i solidifikacija kapljica nakon njihove stabilizacije prije provođenja iznenadnog hlađenja upotrebom plinovitog ili tekućeg medija, čija je operativna temperatura najmanje 30°C ispod točke taljenja tekuće faze. Takav proces i odgovarajući uređaj za provođenje procesa su opisani, na primjer, u EP O 467 221 BI. Za "prilling" postupak u smislu vibrirajućih sapnica, odgovarajuća jedinica na tržištu je, na primjer, Brace GmbH, Alzenau, Germany. Uz pomoć "prilling"postupka u smislu vibrirajućih sapnica, pojedine jedinice aktivne supstancije mogu se dobiti u obliku mikrosfera koje imaju uzak monomodalni spektar čestica, a veličina čestica je u granicama 50 μm do 2 mm. Radi uskog monomodalnog spektra čestica i jednakosti, sferični oblik tako dobiven je jednolike ravne površine, koja definira oslobađanje aktivne supstancije i, u odnosu na želučanu fazu i u slučaju oblika za oralnu aplikaciju (određenu malim česticama), očekuje se ponašanje kao da je otopina. Pojedine jedinice aktivne supstancije u skladu s izumom razlikuju se po aktivnoj supstanciji-koju sadrže pelete dobivene ekstruzijom.
U daljnjem aspektu, izum se odnosi na mikrosfere koje obuhvaćaju aktivnu supstanciju koja je nepostojana u kiselom mediju i farmaceutski prihvatljivi ekscipijens. Preferiraju se monomodalne mikrosfere čija je veličina čestica u granicama 50-800 μm, preferira se 50-500 μm, osobito se preferira 50-400 μm, naročito 50-200 μm. Preferira se da mikrosfere sadržavaju inhibitor protonske pumpe koji je u kiselom mediju nepostojan.
Nadalje izum se odnosi i na mikrosfere koje obuhvaćaju aktivnu supstanciju koja je u kiselom mediju nepostojana i najmanje jedan masni alkohol kao farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Dodatno uz masni alkohol, mikrosfere mogu sadržavati jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijensa. Primjer za drugi odgovarajući ekscipijens koji se može spomenuti su polimeri, steroli i bazične supstancije, pojmovi polimeri, steroli i bazične supstancije imaju gore navedeno značenja. U tom slučaju (u težinskim postocima) aktivna supstancija ima prednost ako je 1-90% u jedinicama pojedine aktivne supstancije. Preferira se omjer aktivne supstancije 2-70%, osobito se preferira 5-40%, i naročito 10-20%. Preferira se omjer masnog alkohola u pojedinim jedinicama aktivne supstancije 10-90%, preferira se 30-85%, osobito se preferira 60-80%. Ako se uvodi, omjer polimera u jedinici pojedine aktivne supstancije je primjeren 1-25%, preferira se 1-10%, osobito preferira 5-10%. Ako se uvodi, omjer sterola primjeren je 1-10%, preferira se 1-5%. Ako se uvodi, omjer bazične supstancije primjereno je 0.05-0.5%, preferira se 0.1-10%.
Osobito se preferiraju mikrosfere koje se mogu dobiti produkcijom kapljica od otopine ili disperzijom aktivne supstancije koja je nepostojana u kiselom mediju i najmanje jednog masnog alkohola u značenju vibrirajućih sapnica i solidifikacijom kapljica formiranih nakon stabilizacije u odgovarajućem mediju. Preferira se, otopina ili disperzija kojoj slijedi sapnica koja se čuva na konstantnoj temperaturi.
Nadalje izum se odnosi na mikrosfere dobivene proizvodnjom iz kapljica otopine ili disperzije aktivne supstancije koja je nepostojana u kiselom mediju i najmanje jednog masnog alkohola, triglicerida ili estera masne kiseline zajedno s najmanje jednim krutim parafinom pomoću vibrirajućih sapnica i sa solidifikacijom kapljica formiranih nakon njihove stabilizacije hlađenjem u odgovarajućem mediju. Preferira se, da se otopina ili disperzija nakon kojih slijedi sapnica čuvaju na konstantnoj temperaturi.
Prednost ima veličina čestica, korištene aktivne supstancije u "spray drying" postupku ili solidifikaciji raspršivanjem, "prilling" postupku ili vibracijskom "prilling" postupku, manje od ili jednako 100 μm, osobito manje od 40 μm. Preferira se veličina čestica i u granicama od 3-15 μm. Takva veličina čestica može se postići, na primjer, mljevenjem aktivne supstancije u odgovarajućem mlinu.
Jedinice pojedine aktivne supstancije (pripravljanje) u skladu s izumom može se koristiti kao osnovu za proizvodnju oblika za aplikaciju u skladu s izumom. Oblici za aplikaciju u skladu s izumom koje možemo spomenuti, koji su pripravljeni mogu se koristiti, na primjer za, suspenzije, gelove, tablete, obložene tablete, multikomponentne tablete, šumeće tablete, brzo dezintegrirajuće tablete, praške u vrećicama, tablete presvučene šećerom, kapsule ili alternativno supozitorije. Ovdje preferirani oblik za aplikaciju su peroralni oblici. Osobito preferirani oblici su brzo dezintegrirajuće tablete i šumeće tablete. Ekscipijensi koji su odgovarajući za željeni oblik za aplikaciju su bliski stručnjacima na osnovu nezinog/njegovog ekspertnog znanja. U slučaju oblika za peroralnu aplikaciju, iznenađujuće je moguće osloboditi se crijevnog obloga.
Oblik za aplikaciju u skladu s izumom sadržava aktivnu supstanciju koja je nepostojana u kiselom mediju u dozi uobičajenoj za tretiranje određenih bolesti. Inhibitori protonske pumpe koji su nepostojani u kiselom mediju u skladu s izumom mogu se koristiti za tretiranje i prevenciju svih bolesti koje se smatraju popustljivim ili koje se može izbjeći upotrebom piridin-2-ilmetilsulfil-1H-benzimidazola. Osobito, takav oblik za aplikaciju u skladu s izumom može se koristiti za tretiranje želučanih smetnji. Takav oblik za aplikaciju u skladu s izumom sadržava između l i 500 mg, preferira se između 5 i 60 mg, inhibitora protonske pumpe koji je nepostojan u kiselom mediju. Primjer koji možemo spomenuti su tablete i kapsule koje sadržavaju 10, 20, 40 ili 50 mg pantoprazola. Aplikacija dnevne doze (npr. 40 mg aktivne supstancije) može se provesti, na primjer, u obliku individualne doze ili pomoću broja doza oblika za aplikaciju u skladu s izumom (npr. 2 puta 20 mg aktivne supstancije).
Oblik za aplikaciju u skladu s izumom može se kombinirati s medikamentima, isto u različitim kombinacijama ili u određenoj kombinaciji. U vezi s oblikom za aplikaciju u skladu s izumom koji sadržava inhibitore protonske pumpe koji su nepostojani u kiselom mediju kao aktivne supstancije, kombinacija s mikrobiološki aktivnim supstancijama i kombinacija s NSAIDs (nesteroidne protuupalne tvari) su vrijedni spomenuti. Može se posebno spomenuti kombinacija sa antimikrobnim tvarima, kao kad se koriste za kontrolu mikroorganizma Helicobacter pylori (H.Pylori).
Primjeri za odgovarajuće antimikrobne aktivne supstancije (aktivne protiv Helicobacter pylori) su opisane u EP-A-0 282 131. Primjeri antimikrobnih tvari pogodnih za kontrolu mikroorganizma Helicobacter pylori koje možemo navesti, na primjer, sol bizmuta [npr. bizmut subcitrat, bizmut subsalicilat, amonijev bizmut (III) kalijev citrat dihidriksid, bizmut nitrat oksid, dibizmut tris(tetraoksodialuminat)], su osobito β-laktamski antibiotici, na primjer penicilini (kao što je benzilpenicilin, fenoksimetilpenicilin, propicilin, azidocilin, dikloksacilin, flukloksacilin, oksacilin, amoksicilin, bakamcilin, ampicilin, mezlocilin, piperacilin ili azlocilin); cefalosporini (kao što je cefadroksil, cefaklor, cefaleksin, cefiksim, cefuroksim, cefetamet, cefadroksil, ceftibuten, cefpodoksim, cefotetan, cefazolin, cefoperazon, ceftizoksim, cefotaksim, ceftazidim, cefamandol, cefepim, cefoksitin, cefodizim, cefsulodin, ceftriakson, cefotiam ili cefmenoksim) ili drugi β-laktamski antibiotici (npr. aztreonam, lorakarbef ili meropenem), inhibitori enzima, na primjer sulbaktam; tetraciklini, oksitetraciklini, minocilin ili doksiciklin; aminoglikozidi, na primjer tobramicin, gentamicin, neomicin, streptomicin, amikacin, paromomicin ili spektinomicin; amfenikoli, na primjer kloramfenikol ili tiamfenikol; linkomicini i makrolidni antibiotici, na primjer, klindamicin, linkomicin, eritromičin, klaritromicin, spiramicin, roksitromicin ili azitromicin; polipeptidni antibiotici, na primjer kolistin, polimiksin B, teikoplanin ili vankomicin; inhibitori giraze; na primjer norfloksacin, cinoksacin, ciprofloksacin, pipemidična kiselina, enoksacin, nalidična kiselina, pefloksacin, fleroksacin ili ofloksacin; nitroimidazoli, na primjer metronidazol; ili drugi antibiotici na primjer fosfomicin ili fusidična kiselina. Osobito vrijedno je za spomenuti s time u vezi je aplikacija inhibitora protonske pumpe koji su nepostojani u kiselom mediju u kombinaciji s različitim antimikrobnim aktivnim supstancijama, na primjer u kombinaciji sa solima bizmuta i/ili tetraciklina s metronidazolom ili kombinaciju amoksicilina ili klaritromicina s metronidazolom i amoksicilina s klaritromicinom.
Proizvodnja oblika za aplikaciju i pripravljanje u skladu s izumom opisani su u primjerima dolje. Slijedeći primjeri ilustriraju izum u detalje, bez restrikcije istog.
Primjeri
Proizvodnja preparata
Primjer 1
50 g krutog parafina, 34.9 g cetilnog alkohola i 0.1 g stearilamina se rastopi da se dobije bistra smjesa. 5.0 g povidona se rastopi u bistroj talini. 10.0 g pantoprazol natrij seskvihidrata se doda i homogeno suspendira na temperaturi 56-60°C. Suspenzija se obradi "prilled" postupkom, a formirane čestice se skrutnu u rashladnoj zoni.
Primjer 2
55 g krutog parafina, 30.9 g cetilnog alkohola i 0.1 g stearilamina se rastopi da se dobije bistra smjesa. 4.0 g povidona se rastopi u bistroj talini. 10.0 g pantoprazol-magnezija se doda i homogeno suspendira na temperaturi 56-60°C. Suspenzija se obradi "prilled" postupkom, a formirane čestice se skrutnu u rashladnoj zoni.
Primjer 3
45 g krutog parafina, 33.9 g cetilnog alkohola i 1.0 p-sitosterola i 0.2 g stearilamina se rastopi da se dobije bistra smjesa. 1.0 g povidona i 4.0 g etilceluloze se rastopi i bistroj talini. 15.0 g pantoprazol natrij seskvihidrata se doda i homogeno suspendira na temperaturi 56-60°C. Suspenzija se obradi "prilled" postupkom, a formirane čestice se skrutnu u rashladnoj zoni.
Primjer 4
52.0 g krutog parafina, 30.3 g cetilnog alkohola i 0.2 g stearilamina se rastopi da se dobije bistra smjesa. 5.0 g povidona se rastopi u bistroj talini. 12.5 g pantoprazol natrij seskvihidrata se doda i homogeno suspendira na temperaturi 56-60°C. Suspenzija se obradi "prilled" postupkom, a formirane čestice se skrutnu u rashladnoj zoni.
Primjer 5
77.2 g krutog parafina, 0.3 g stearilamina se rastopi da se dobije bistra smjesa. 10.0 g povidona se rastopi u bistroj talini. 12.5 g pantoprazol natrij seskvihidrata se doda i homogeno suspendira na temperaturi 56-60°C. Suspenzija se obradi "prilled" postupkom, a formirane čestice se skrutnu u rashladnoj zoni.
Primjer 6
47 g krutog parafina, 40 g gliceril tripalmitat (Dynasan 116, Huls), i 3 g sitosterola se rastopi da se dobije bistra smjesa na 100°C i ohladi na 55-60°C. 10.0 g lansoprazola se doda i homogeno suspendira. Suspenzija se doda u spremnik "prilling" jedinice (Brace) i postupak se provede na oko 0.1 bar kroz 200 μm sapnice. Periodička oscilacija na frekvenciji od oko 390 Hz se prenosi na glavu sapnice u toku toga. Nastale čestice se skrutnu u rashladnoj zoni upotrebom zraka čija je temperatura -30°C.
Primjer 7
15 g gliceril trimiristata (Dynasan 114), 15 g gliceril tripalmitat (Dynasan 116), 50 g krutog parafina i 5 g kolesterola se rastopi da se dobije bistra smjesa na 100°C. Bistra talina se ohladi na 55-65°C. 15.0 g rabeprazola se doda, supstancija se jednolično distribuira a homogena suspenzija se "prilling" postupkom obradi kao u Primjeru 6.
Primjer 8
10 g gliceril tripalmitata (Dynasan 116), 20 g gliceril trimiristata (Dynasan 114), 52 g krutog parafina i 3 g sitosterola se rastopi da se dobije bistra smjesa na 100°C. Bistra talina se ohladi na 55-60°C. 15.0 g omeparzol Mg se doda i homogeno suspendira. Suspenzija se doda u spremnik "prilling" jedinice (Brace) i obradi na oko 90 mbar pomoću 200 μm sapnice. Periodička oscilacija na frekvenciji od oko 400 Hz se prenosi na glavu sapnice u toku toga. Nastale čestice se skrutnu u rashladnoj zoni upotrebom zraka čija je temperatura -30°C.
Primjer 9
18 g tristearata, 60.0 g krutog parafina, 5 g kolesterola se rastopi da se dobije bistra smjesa. Bistra talina se ohladi na 56-60°C. 10.0 g pantoprazol natrij seskvihidrata se uvede i homogeno dispergira. Suspenzija se obradi "prilling" postupkom u rastaljenom stanju, prenese u spremnik "prilling" jedinice (Brace) koja ima vibrirajuće sapnice, a formirane čestice se skrutnu u rashladnoj zoni.
Primjer 10
18 g cetil palmitata, 40.0 g krutog parafina i 2 g kolesterola se rastopi da se dobije bistra smjesa. Bistra talina se ohladi na 56-60°C. 10.0 g pantoprazol natrij seskvihidrata se uvede i homogenizira sve dok se ne formira jednolika suspenzija. Tekuća suspenzija se obradi "prilling11 postupkom u rastaljenom stanju, prenese u spremnik "prilling" jedinice (Brace) koja ima vibrirajuće sapnice, a formirane čestice se skrutnu u rashladnoj zoni..
Primjer 11
50.0 g krutog parafina i 40 g cetil palmitata (Cutina" CP) rastopi se da se dobije bistra smjesa. Bistra talina se ohladi na 50-60°C. 10.0 g pantoprazol natrij seskvihidrata se uvede i homogeno suspendira. Tekuća suspenzija se obradi "prilling" postupkom u rastaljenom stanju, prenese u spremnik "prilling" jedinice (Brace) koja ima vibrirajuće sapnice (200 μm sapnice), a formirane čestice se skrutnu u rashladnoj zoni.
Primjer 12
50.0 g krutog parafina i 40 g cetilnog alkohola rastopi se na 100°C da se dobije bistra smjesa. Bistra talina se ohladi na 50-60°C. 10.0 g pantoprazol natrij seskvihidrata se uvede i homogeno suspendira. Tekuća suspenzija se obradi "prilling" postupkom u rastaljenom stanju, prenese u spremnik "prilling" jedinice (Brace) koja ima vibrirajuće sapnice (200 //m sapnice), a formirane čestice se skrutnu u rashladnoj zoni.
Primjer 13
50.0 g krutog parafina i 40 g gliceril trimiristata rastopi se na 100°C da se dobije bistra smjesa. Bistra talina se ohladi na 50-60°C. 10.0 g pantoprazol natrij seskvihidrata se uvede i homogeno suspendira. Tekuća suspenzija se obradi "prilling" postupkom u rastaljenom stanju, prenese u spremnik "prilling11 jedinice (Brace) koja ima vibrirajuće sapnice (200 μm sapnice), a formirane čestice se skrutnu u rashladnoj zoni.
Primjer 14
47 g krutog parafina, 40 g gliceril tripalmitata (Dynasan 116, Hiils) i 3 g sitosterola rastopi se na 100°C da se dobije bistra smjesa i ohladi na 55-60°C. 10 g lansoprazola se doda i homogeno suspendira. Suspenzija se doda spremnik "prilling" jedinice (Brace) i obradi na oko 0.1 bar kroz 200 μm sapnice. Periodične oscilacije na frekvenciji od oko 390 HZ se preensu na glavu sapnice u tijeku toga. Formirane čestice se skrutnu u rashladnoj zoni zraka na temperaturi od -30°C.
Primjer 15
30 g tristearata, 60 g krutog parafina, 4 g sitosterola i 0.07 g stearilamina rastopi se da se dobije bistra smjesa. Bistra smjesa se ohladi na 56-60°C. 15 g pantoprazol natrij seskvihidrta se uvede i to se homogeno dispergira. Suspenzija se obradi "prilling" postupkom, u rastopljenom stanju prenese se u "prilling" jedinicu (Brace) koja ima vibrirajuće sapnice, a rezultirajuće kapljice se skrutnu u rashladnoj zoni.
Preparati dobiveni u skladu s Primjerima 1-15 imaju veličinu čestica u granicama 50-700 μm. Moguća je varijacija uvjeta proizvodnje, na primjer da se dobiju veće čestice.
Pripravljanje oblika za aplikaciju
Primjer A
134.7 g manitola, 30 g Kollidon®SO i 20 g ksantana miješa se u suhom obliku. Smjesa se granulira koristeći vodu u fluidiziranom granulatoru. Dobiju se granule koje imaju veličinu čestica 0.8-1.5 mm, koje se miješaju s preparatom (125 g) dobivenim u skladu s Primjerom 1. Tako dobivena smjesa se razdjeli u vrećice ili komprimira da se dobije tableta - ako se zahtjevaju zajedno povrh toga ekscipijensi - na način koji je poznat stručnjacima tog područja.
Primjer B
Količina preparata dobivena u skladu s Primjerom 2 koji odgovara 22.6 mg magnezij pantoprazola je pomiješan s 500 mg laktoze i 100 mg ksantana. Ovisno o individualnom okusu, smjesa se dodatno može miješati s začinima (sladila, arome) i potom razdjeliti u vrećice. Rastapanjem sadržaja vrećice u čaši vode uz miješanje, dobije se suspenzija za oralnu aplikaciju.
Primjer C
Količina preparata dobivena u skladu s Primjerom 3 koji odgovara 45.2 mg pantoprazola natrij seskvihidrata pomiješa se s odgovarajućom količinom laktoze. Smjesa se pomiješa sa smjesom limunske kiseline i natrijevog karbonata. Nakon dodavanja odgovarajućeg lubrikanta (npr. natrijev stearil fumarat) i dodavanja jednog ili više začina, dobivena smjesa se direktno stišće (bez granulacije) da se dobije šumeća tableta. Otapanjem tablete u čaši vode, dobije se suspenzija za oralnu aplikaciju.
Primjer D
Količina preparata dobivena u skladu s Primjerom 4 koji odgovara 45.2 mg pantoprazola natrij seskvihidrata pomiješa se s laktozom da se osigura klizanje. Smjesa se podijeli u krute želatinozne kapsule odgovarajuće veličine zajedno s odgovarajućom aktivnom supstancijom (npr. amoksicilin ili NSAIDs u uobičajenom obliku doze).
Primjer E
300 mg laktoze se doda na količinu preparata u skladu s Primjerom 6 koji obuhvaća 30 mg lasoprazola. Dvije komponente se miješaju s limunskom kiselinom i natrijevim karbonataomi, nakon dodavanja odgovarajućeg lubrikanta (npr. natrijev stearil fumarat) i dodavanja odgovarajućih začina, stisne se da se dobiju tablete.
Primjer F
450 mg sukroze i 300 mg ksantana se doda na količinu preparata u skladu s Primjerom 7 na 30 mg rabeprazola. Komponente se miješaju i tretiraju sa korektorom okusa. Granule se pune u vrećice. Sadržaj vrećice može se dodati u čašu vode, nakon miješanja, gotov je za upotrebu.
Primjer G
60 g preparata u skladu s Primjerom 8 pomiješa se u suhom obliku s 140 g manitola, 30 g Kollidon 30 i 20 g ksantana. Smjesa se granulira s vodom u fluidiziranom granulatoru, Veličina čestica dobivenih granula je 0.8-1.5 mm. Dobivena smjesa se razdjeli u vrećice.

Claims (20)

1. Oblik za aplikaciju aktivnih supstancija koje su nepostojane u kiselom mediju, obuhvaća farmaceutske ekscipijense i multiple jedinice pojedinačne aktivne supstancije, naznačen time, da je aktivna supstancija koja je nepostojana u kiselom mediju prisutna u jedinicama pojedine aktivne supstancije u matriksu izrađenom od smjese koja obuhvaća najmanje jedan masni alkohol i najmanje jedan kruti parafin.
2. Oblik za aplikaciju aktivnih supstancija koje su nepostojane u kiselom mediju, obuhvaća farmaceutske ekscipijense i multiple jedinice pojedinačne aktivne supstancije, naznačen time, da je aktivna supstancija koja je nepostojana u kiselom mediju prisutna u jedinicama pojedine aktivne supstancije u matriksu izrađenom od smjese koja obuhvaća najmanje jedan triglicerid i najmanje jedan kruti parafin ili u matriksu koji je izrađen od smjese koja obuhvaća najmanje jedan ester masne kiseline i najmanje jedan kruti parafin.
3. Oblik za aplikaciju iz zahtjeva 1 ili 2, naznačen time, da su jedinice pojedinačne aktivne tvari mikrosfere.
4. Oblik za aplikaciju iz zahtjeva 1 do 3, naznačen time, da je aktivna tvar inhibitor protonske pumpe koja je nepostojana u kiselom mediju.
5. Oblik za aplikaciju iz zahtjeva 4, naznačen time, da je prezentirani inhibitor protonske pumpe koji je nepostojan u kiselom mediju pantoprazol.
6. Oblik za aplikaciju iz zahtjeva 1 ili 2, naznačen time, da je u smjesi jedan ili više ekscipijensa, odabranih iz skupine koja sadržava polimere, sterole ili bazične supstancije, je/su prezentiran u jedinici pojedine aktivne supstancije.
7. Oblik za aplikaciju iz zahtjeva 6, naznačen time, da je polimer odabran iz skupine koja sadržava povidon, vinilpirolidon/vinil acetat kopolimer, polivinil acetat, eter celulozu, ester celulozu, metakriličnu kiselinu/metil metakrilat kopolimer ili metakriličnu kiselinu/etil metakrilat kopolimer ili je smjesa polimera.
8. Oblik za aplikaciju iz zahtjeva 6, naznačen time, da je sterol odabran iz skupine koja sadržava ergosterol, stigmasterol, sitosterol, brasicasterol, kampesterol, kolesterol i lanosterol ili je smjesa sterola.
9. Oblik za-aplikaciju iz zahtjeva 6, naznačen time, da su bazične supstancije anorganske bazične soli kao što su amonijev karbonat ili natrijev karbonat, amini kao što je meglumin, di- ili trietilamin i TRIS (2-amino-2-hidroksimetil-1,3-propandiol) ili masni amini kao što je stearilamin.
10. Oblik za aplikaciju iz zahtjeva 1 ili 2, naznačen time, da sadržava suspenzije, gelove, tablete, obložene tablete, multikomponentne tablete, šumeće tablete, brzo dezintegrirajuće tablete, praške u vrećicama, šećerom obložene tablete, kapsule ili supozitorije.
11. Jedinice aktivne supstancije obuhvaćaju aktivnu supstanciju koja je nepostojana u kiselom mediju, naznačena time, da je aktivna supstancija koja je nepostojana u kiselom mediju u jedinici aktivne supstancije prisutna u matriksu izrađenom od smjese koja obuhvaća najmanje jedan masni alkohol i najmanje jedan kruti parafin.
12. Jedinice aktivne supstancije obuhvaćaju aktivnu supstanciju koja je nepostojana u kiselom mediju, naznačena time, da je aktivna supstancija, koja je nepostojana u kiselom mediju, u jedinici aktivne supstancije prisutna u matriksu izrađenom od smjese koja obuhvaća najmanje jedan ester masne kiseline i najmanje jedan kruti parafin ili matriks izrađen iz smjese koja obuhvaća najmanje jedan triglicerid i najmanje jedan kruti parafin.
13. Jedinica aktivne supstancije kao što se zahtjeva u zahtjevu 11 ili 12, naznačena time, da je jedan ili više ekscipijensa odabrano iz skupine koja sadržava polimere, sterole i bazične supstancije, koji je/su prisutni u matriksu.
14. Jedinica aktivne supstancije kao što se zahtjeva u zahtjevima 11 do 13, naznačena time, da je inhibitor protonske pumpe, koji je nepostojan u kiselom mediju, prisutan kao aktivna supstancija.
15. Jedinica aktivne supstancije kao što se zahtjeva u zahtjevima 11 do 14, naznačena time, da sadržava mikrosfere čija je veličina čestica u granicama 50-800 μm.
16. Proces za proizvodnju jedinica aktivne supstancije u obliku mikrosfera, obuhvaća aktivnu supstanciju koja je nepostojana u kiselom mediju naznačen time, da je aktivna supstancija, koja je nepostojana u kiselom mediju, prisutna u obliku mikrosfera u matriksu i da obuhvaća najmanje jedan masni alkohol, za proizvodnju kapljica otopine ili disperziju aktivne supstancije koja je nepostojana u kiselom mediju u najmanje jednom masnom alkoholu pomoću vibrirajućih sapnica i sa skrućivanjem kapljica formiranih u odgovarajućem mediju.
17. Mikrosfere naznačene time, da su dobivene kao što se zahtjeva u zahtjevu 16.
18. Proces za proizvodnju jedinice aktivne supstancije u obliku mikrosfera obuhvaća aktivnu supstanciju, koja je nepostojana u kiselom mediju, naznačen time, da je aktivna supstancija, koja je nepostojana u kiselom mediju, prisutna u obliku mikrosfera u matriksu izrađenom od smjese koja obuhvaća najmanje jedan masni alkohol i najmanje jedan kruti parafin, najmanje jedan triglicerid i najmanje jedan kruti parafin ili najmanje jedan ester masne kiseline s najmanje jednim krutim parafinom, obuhvaća slijedeće korake: (a) pripravljanje otopine ili disperzije aktivne supstancije, koja je nepostojana u kiselom mediju, u masnom alkoholu ili parafinu, trigliceridu i parafinu ili esteru masne kiseline i parafinu; (b) skrućivanje rastopljenih čestica soli raspršivanjem tekuće faze od (a); i (c) skrućivanje kapljica formiranih u odgovarajućem mediju.
19. Proces kao što se zahtjeva u zahtjevu 18, naznačen time, da se skrućivanje rastopljenih soli raspršivanjem provodi pomoću sapnica, tekuća faza koja slijedi sapnice drži se na konstantnoj temperaturi i skrućivanje kapljica događa se u odgovarajućem mediju za hlađenje nakon nenadanog hlađenja.
20. Mikrosfere naznačene time, da su dobivene kao što se zahtjeva u zahtjevima 18 ili 19.
HR20020006A 1999-06-07 2002-01-04 Novel preparation and administration form comprising an acid-labile active compound HRP20020006A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99110865 1999-06-07
PCT/EP2000/004958 WO2000074654A1 (en) 1999-06-07 2000-05-31 Novel preparation and administration form comprising an acid-labile active compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20020006A2 true HRP20020006A2 (en) 2003-04-30

Family

ID=8238296

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20020006A HRP20020006A2 (en) 1999-06-07 2002-01-04 Novel preparation and administration form comprising an acid-labile active compound

Country Status (31)

Country Link
US (3) US7794752B1 (hr)
EP (2) EP1616562A1 (hr)
JP (1) JP4980527B2 (hr)
KR (1) KR100833633B1 (hr)
CN (1) CN1361683A (hr)
AT (1) ATE300285T1 (hr)
AU (1) AU775995B2 (hr)
BG (1) BG106165A (hr)
BR (1) BR0011347A (hr)
CA (1) CA2376202C (hr)
CZ (1) CZ20014405A3 (hr)
DE (1) DE60021570T2 (hr)
DK (1) DK1187601T3 (hr)
EA (2) EA005803B1 (hr)
EE (1) EE200100660A (hr)
ES (1) ES2246238T3 (hr)
HK (1) HK1046643A1 (hr)
HR (1) HRP20020006A2 (hr)
HU (1) HUP0201637A3 (hr)
IL (2) IL146504A0 (hr)
MX (1) MXPA01012659A (hr)
NO (1) NO20015980L (hr)
PL (1) PL352882A1 (hr)
PT (1) PT1187601E (hr)
SI (1) SI1187601T1 (hr)
SK (1) SK285247B6 (hr)
TR (1) TR200103527T2 (hr)
UA (1) UA74339C2 (hr)
WO (1) WO2000074654A1 (hr)
YU (1) YU86001A (hr)
ZA (1) ZA200110000B (hr)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9600070D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE0100823D0 (sv) * 2001-03-09 2001-03-09 Astrazeneca Ab Method I to obtain microparticles
CN100335040C (zh) 2000-12-07 2007-09-05 奥坦纳医药公司 含有酸敏感型活性成分的快速崩解片剂
UA80393C2 (uk) * 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
KR20030059318A (ko) 2000-12-07 2003-07-07 알타나 파마 아게 산 불안정성 활성 성분을 포함하는 현탁액 형태의 약학 제제
SI1341524T1 (sl) * 2000-12-07 2012-02-29 Nycomed Gmbh Farmacevtski pripravek v obliki paste, ki obsega kislinsko labilno učinkovino
JP4310605B2 (ja) 2001-05-25 2009-08-12 大塚製薬株式会社 医薬用組成物
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
US20040005362A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-08 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
CA2503290C (en) 2003-03-10 2012-12-04 Altana Pharma Ag Novel process for the preparation of roflumilast
TW200503783A (en) * 2003-04-11 2005-02-01 Altana Pharma Ag Oral pharmaceutical preparation for proton pump antagonists
PE20050150A1 (es) 2003-05-08 2005-03-22 Altana Pharma Ag Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo
CL2004000983A1 (es) 2003-05-08 2005-03-04 Altana Pharma Ag Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y
WO2005074898A2 (en) * 2004-01-28 2005-08-18 Altana Pharma Ag Composition comprising (s) pantoprazole and an antibiotic for treating helicobacter pylori
US20060134210A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Astrazeneca Ab Solid dosage form comprising proton pump inhibitor and suspension made thereof
CA2601250C (en) 2005-03-16 2014-10-28 Nycomed Gmbh Taste masked dosage form containing roflumilast
JP5832716B2 (ja) 2005-10-19 2015-12-16 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ラキニモドナトリウムの結晶，及びその製造方法
SI2035001T1 (sl) 2006-06-12 2012-03-30 Teva Pharma Stabilni pripravki lakvinimoda
JP2009545588A (ja) * 2006-08-03 2009-12-24 プロセンサ テクノロジーズ ビー．ブイ． 抗生物質組成物
EP2066302A2 (en) 2006-09-26 2009-06-10 Taro Pharmaceuticals North America, Inc. Stabilizing compositions for antibiotics and methods of use
PL2682120T3 (pl) 2007-12-20 2017-02-28 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Stabilne preparaty lakwinimodu
KR101094231B1 (ko) * 2008-02-18 2011-12-14 하나제약 주식회사 서방성 고형 제제 및 그의 제조방법
US20090247575A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Taro Pharmaceuticals North America, Inc. Stabilizing lipid compositions for oral pharmaceutical agents
WO2010018593A2 (en) * 2008-07-03 2010-02-18 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Gastric acid resistant benzimidazole multiple unit tablet composition
NZ591315A (en) 2008-09-03 2012-08-31 Teva Pharma 2-oxo-1,2-dihydro-quinoline modulators of immune function
KR101107609B1 (ko) * 2009-09-21 2012-01-25 주식회사 한양비이에스티교육 태양에너지 발전 및 응용 교육을 위한 보트형 학습교재
EP2338477A1 (en) 2009-12-15 2011-06-29 bene-Arzneimittel GmbH Suppository comprising pantoprazole
WO2012006538A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Deuterated n-ethyl-n-phenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-5-chloro-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide, salts and uses thereof
WO2012171540A1 (en) 2011-06-15 2012-12-20 Bene-Arzneimittel Gmbh Suppository comprising pantoprazole comprised in pellets with a cellulose core
WO2013123419A1 (en) 2012-02-16 2013-08-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. N-ethyl-n-phenyl-1,2-dihydro-4,5-di-hydroxy-1-methyl-2-oxo-3-quinoline carboxamide, preparation and uses thereof
TW201350467A (zh) 2012-05-08 2013-12-16 Teva Pharma Ｎ－乙基－４－羥基－１－甲基－５－（甲基（２，３，４，５，６－五羥基己基）胺基）－２－側氧－ｎ－苯基－１，２－二氫喹啉－３－甲醯胺
EP2916915A4 (en) 2012-11-07 2016-06-22 Teva Pharma LAQUINIMOD AMINE SALTS
AU2014350208B2 (en) * 2013-11-13 2017-09-07 Tillotts Pharma Ag Multi-particulate drug delivery system
CN107412171B (zh) * 2017-04-21 2020-04-17 湖南赛隆药业有限公司 注射用左旋泮托拉唑钠长效微球冻干制剂及其制备方法
CN107007561B (zh) * 2017-04-21 2019-12-03 湖南赛隆药业有限公司 一种左旋泮托拉唑钠缓释微球及其制备方法
US11129959B2 (en) 2018-02-15 2021-09-28 Boston Scientific Scimed, Inc. Introducer with expandable capabilities
AU2020224158A1 (en) * 2019-02-21 2021-09-30 ChromaDex Inc. Use of nicotinamide riboside, nicotinic acid riboside, reduced nicotinyl riboside compounds, and nicotinyl riboside compound derivatives in formulations

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE27C (de) * 1877-08-02 GRAHL und HÖHL zu Dresden Akkumulator zum Betriebe von Hutpressen
US3065142A (en) 1958-07-30 1962-11-20 Armour Pharma Gastric resistant medicinal preparation
US3800038A (en) 1972-04-21 1974-03-26 Biolog Concepts Inc Uterine administraton of eutectic solid solutions of steroid hormones in a steroidal lipid carrier
DE2725924C3 (de) 1977-06-08 1980-11-06 Hobeg Hochtemperaturreaktor-Brennelement Gmbh, 6450 Hanau Verfahren zur Herstellung kugelförmiger Teilchen aus niedrigschmelzenden organischen Substanzen
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
DE3068629D1 (en) 1979-12-19 1984-08-23 Goudsche Machinefabriek Bv Continuously working crystallizer
JPS58116471A (ja) 1981-12-29 1983-07-11 Nippon Kayaku Co Ltd ４−ヒドロキシメチル−１−フタラゾンエステル誘導体およびその塩
US4637966A (en) * 1983-10-21 1987-01-20 Gates Energy Products, Inc. Sealed lead-acid cell
US4876094A (en) * 1984-01-13 1989-10-24 Battelle Development Corporation Controlled release liquid dosage formulation
JPS60248618A (ja) * 1984-05-24 1985-12-09 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd ジペプチドを含有する潰瘍治療剤
IL75400A (en) 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
AU4640985A (en) 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
JO1406B1 (en) 1984-11-02 1986-11-30 سميث كلاين اند فرينش لابوراتوريز ليمتد Chemical compounds
DE3524572A1 (de) * 1985-07-10 1987-01-15 Thomae Gmbh Dr K Feste arzneimittelformen zur peroralen anwendung enthaltend 9-deoxo-11-deoxy-9,11-(imino(2-(2-methoxyethoxy)ethyliden)-oxy)-(9s)-erythromycin und verfahren zu ihrer herstellung
DE3777855D1 (de) 1986-02-20 1992-05-07 Hoechst Ag Substituierte thienoimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer.
GB2189699A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
CA1256109A (en) * 1986-09-10 1989-06-20 Franz Rovenszky Process for the preparation of derivatives of 4, 5-dihydrooxazoles
FI90544C (fi) 1986-11-13 1994-02-25 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
US5026560A (en) 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
JPH0768125B2 (ja) 1988-05-18 1995-07-26 エーザイ株式会社 酸不安定化合物の内服用製剤
JP2681373B2 (ja) 1988-07-18 1997-11-26 塩野義製薬株式会社 徐放性製剤の製造法
ES2057338T3 (es) 1989-11-29 1994-10-16 Toa Eiyo Ltd Derivados de cicloheptenopiridina, procedimiento para su preparacion y agentes antiulcerosos que los contienen.
FR2657257B1 (fr) * 1990-01-19 1994-09-02 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de medicaments sous forme de perles.
US5213810A (en) * 1990-03-30 1993-05-25 American Cyanamid Company Stable compositions for parenteral administration and method of making same
DE4018642C2 (de) 1990-06-11 1993-11-25 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue Salzform des 5-Difluormethoxy-2-[(3,4-dimethoxy-2-pyridyl) methylsulfinyl]-1H-benzimitazol-Natriumsalzes
DE4022648C2 (de) 1990-07-17 1994-01-27 Nukem Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von kugelförmigen Teilchen aus flüssiger Phase
TW209174B (hr) * 1991-04-19 1993-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
YU48263B (sh) 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
KR0141909B1 (ko) * 1991-11-08 1998-06-15 보조 다꾸로 액정 표시 디바이스 제조 방법
JP2973751B2 (ja) * 1991-12-04 1999-11-08 大正製薬株式会社 矯味経口組成物の製造方法
TW272942B (hr) * 1993-02-10 1996-03-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
FR2707184B1 (fr) * 1993-07-08 1995-08-11 Rhone Poulenc Nutrition Animal Procédé de préparation de sphérules contenant un principe actif alimentaire ou pharmaceutique.
DE69424487T2 (de) * 1993-09-09 2001-01-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Formulierung enthaltend einen antibakteriellen und einen Antiulcus Wirkstoff
NL9400618A (nl) * 1994-04-18 1995-12-01 Goudsche Machinefabriek Bv Inrichting voor het koelen en verwerken van een gesmolten produkt tot een granulaatprodukt.
SE9402431D0 (sv) 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
ATE414509T1 (de) 1994-07-08 2008-12-15 Astrazeneca Ab Aus vielen einzeleinheiten zusammengesetzte tablettierte dosisform
SE512835C2 (sv) 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare
US5972389A (en) * 1996-09-19 1999-10-26 Depomed, Inc. Gastric-retentive, oral drug dosage forms for the controlled-release of sparingly soluble drugs and insoluble matter
FR2754177B1 (fr) * 1996-10-07 1999-08-06 Sanofi Sa Microspheres pharmaceutiques d'acide valproique pour administration orale
CA2271652A1 (en) * 1996-11-12 1998-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab Compact member comprising a plurality of porous cellulose matrices, (pcms), method of manufacturing and use thereof
GB9710800D0 (en) 1997-05-23 1997-07-23 Cipla Limited Pharmaceutical composition and method of preparing it
ID20812A (id) * 1997-07-09 1999-03-11 Takeda Chemical Industries Ltd Senyawa polyol, produk dan penggunaannya
ES2234139T3 (es) * 1997-08-11 2005-06-16 Alza Corporation Forma de dosificacion de un agente activo de liberacion prolongada adaptada para la retencion gastrica.
US6174548B1 (en) * 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
WO1999029320A1 (en) 1997-12-08 1999-06-17 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Novel administration form comprising an acid-labile active compound
NL1007904C2 (nl) 1997-12-24 1999-06-25 Goudsche Machinefabriek Bv Werkwijze en inrichting voor het vormen van granulaat uit een smelt van chemische producten.
YU51300A (sh) * 1998-03-20 2002-09-19 Cowa Co. Ltd. Adhezivna farmaceutska kompozicija za želudac i/ili dvanaestopalačno crevo
DK173431B1 (da) 1998-03-20 2000-10-23 Gea Farmaceutisk Fabrik As Farmaceutisk formulering omfattende en 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol med anti-ulcusaktivitet samt fremgangs
US6632457B1 (en) * 1998-08-14 2003-10-14 Incept Llc Composite hydrogel drug delivery systems
JP4370429B2 (ja) 1998-09-10 2009-11-25 東和薬品株式会社 徐放性マイクロスフエアの製造法
DE19848849A1 (de) 1998-10-22 2000-04-27 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung von festen, sphärischen Formen, enthaltend eine biologisch aktive Substanz

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20014405A3 (cs) 2002-04-17
US7790198B2 (en) 2010-09-07
EA200401241A1 (ru) 2005-02-24
WO2000074654A1 (en) 2000-12-14
BG106165A (bg) 2002-09-30
NO20015980L (no) 2002-01-23
CN1361683A (zh) 2002-07-31
DE60021570T2 (de) 2006-05-24
EP1187601B1 (en) 2005-07-27
PT1187601E (pt) 2005-11-30
ES2246238T3 (es) 2006-02-16
US7794752B1 (en) 2010-09-14
JP4980527B2 (ja) 2012-07-18
US20060127477A1 (en) 2006-06-15
DE60021570D1 (de) 2005-09-01
EP1187601A1 (en) 2002-03-20
JP2003501377A (ja) 2003-01-14
SK18022001A3 (sk) 2002-04-04
YU86001A (sh) 2004-07-15
PL352882A1 (en) 2003-09-22
CA2376202C (en) 2008-11-18
ATE300285T1 (de) 2005-08-15
NO20015980D0 (no) 2001-12-06
EA005803B1 (ru) 2005-06-30
HK1046643A1 (zh) 2003-01-24
EP1616562A1 (en) 2006-01-18
MXPA01012659A (es) 2003-09-04
EA200101266A1 (ru) 2002-06-27
UA74339C2 (uk) 2005-12-15
HUP0201637A2 (hu) 2002-11-28
BR0011347A (pt) 2002-03-19
AU775995B2 (en) 2004-08-19
DK1187601T3 (da) 2005-11-21
EA006899B1 (ru) 2006-04-28
US7785630B2 (en) 2010-08-31
IL146504A (en) 2007-02-11
CA2376202A1 (en) 2000-12-14
TR200103527T2 (tr) 2002-04-22
SI1187601T1 (sl) 2005-12-31
AU5074100A (en) 2000-12-28
KR20020011997A (ko) 2002-02-09
KR100833633B1 (ko) 2008-05-30
IL146504A0 (en) 2002-07-25
SK285247B6 (sk) 2006-09-07
EE200100660A (et) 2003-04-15
ZA200110000B (en) 2002-12-24
US20080069882A1 (en) 2008-03-20
HUP0201637A3 (en) 2004-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7785630B2 (en) Preparation and administration form comprising an acid-labile active compound
US6328993B1 (en) Oral administration form for an acid liable active proton pump inhibitor
JP4241041B2 (ja) 酸分解性活性成分を含有するペースト形の医薬品製造物
JP5009482B2 (ja) 酸に不安定な活性成分を含有する懸濁液の形の製薬製剤
DE19925710A1 (de) Neue Zubereitung und Darreichungsform enthaltend einen säurelabilen Wirkstoff

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
PNAN Change of the applicant name, address/residence

Owner name: NYCOMED GMBH, DE

ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20080527

Year of fee payment: 9

ODBC Application rejected