DE19925710A1 - Neue Zubereitung und Darreichungsform enthaltend einen säurelabilen Wirkstoff - Google Patents
Neue Zubereitung und Darreichungsform enthaltend einen säurelabilen WirkstoffInfo
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Abstract
Es werden neue Darreichungsformen und Zubereitungen für säurelabile Wirkstoffe beschrieben. Die neuen Darreichungsformen enthalten individuelle Wirkstoff-Einheiten wobei der Wirkstoff in den Wirkstoff-Einheiten in einer Matrix aus einer Mischung enthaltend mindestens einen Fettalkohol und mindestens ein festes Paraffin vorliegt.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der pharmazeutischen Technologie und beschreibt eine
neue Darreichungsform enthaltend einen säurelabilen Wirkstoff, insbesondere einen säurelabilen Pro
tonenpumpenhemmer. Weiterhin betrifft die Erfindung auch Verfahren zur Herstellung der Darrei
chungsform, Zubereitungen die zur Herstellung der Darreichungsform verwendet werden können sowie
ein Verfahren zur Herstellung der Zubereitungen.
Es ist allgemein bekannt, perorale Darreichungsformen, z. B. Tabletten oder Pellets, die einen
säurelabilen Wirkstoff enthalten, mit einem magensaftresistenten Überzug zu beschichten, der sich
nach der Magenpassage im alkalischen Milieu des Darms rasch auflöst. Ein Beispiel für solche
säurelabilen Wirkstoffe sind säurelabile Protonenpumpenhemmer (H+/K+-ATPase Inhibitoren) insbe
sondere Pyridin-2-yl-methylsulfinyl-1H-benzimidazole, wie sie beispielsweise aus EP-A-0 005 129,
EP-A-0 166 287, EP-A-0 174 726 und EP-A-0 268 956 bekannt sind. Diese sind auf Grund ihrer
H+/K+-ATPase hemmenden Wirkung von Bedeutung bei der Therapie von Krankheiten, die von einer
erhöhten Magensäuresekretion herrühren. Beispiele für bereits im Handel befindliche Wirkstoffe aus
dieser Gruppe sind 5-Methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol
(INN: Omeprazol), 5-Difluormethoxy-2-[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol
(INN: Pantoprazol), 2-[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol
(INN: Lansoprazol) und 2-{[4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]-methylsulfinyl}-1H-benzimidazol
(INN: Rabeprazol).
Wegen ihrer starken Neigung zur Zersetzung in neutraler und insbesondere saurer Umgebung, wobei
auch stark gefärbte Zersetzungsprodukte entstehen, ist es auch in diesem Fall für orale Zubereitungen
erforderlich, die Wirkstoffe vor der Einwirkung von Säuren zu schützen. Bei den stark säurelabilen Pyri
din-2-ylmethylsulfinyl-1H-benzimidazolen ist es darüber hinaus notwendig, diese im Tablettenkern oder
in Pellets in Form ihrer alkalischen Salze, beispielsweise als Natriumsalze, oder zusammen mit alkali
schen Substanzen zu verarbeiten. Da es sich bei den für magensaftresistente Überzüge in Frage
kommenden Stoffen um solche mit freien Carboxylgruppen handelt, ergibt sich das Problem, daß der
magensaftresistente Überzug wegen des alkalischen Milieus im Innern von innen heraus an- oder gar
aufgelöst wird und die freien Carboxylgruppen die Zersetzung der Wirkstoffe fördern. Es ist daher er
forderlich, zwischen dem magensaftresistenten Überzug und dem alkalischen Tablettenkern oder Pellet
eine isolierende Zwischenschicht (subcoating) vorzusehen. In der EP-A-0 244 380 wird vorgeschlagen,
Kerne, die den Wirkstoff zusammen mit alkalischen Verbindungen oder als alkalisches Salz enthalten,
mit mindestens einer in Wasser löslichen oder in Wasser rasch zerfallenden Schicht aus nicht sauren,
inerten pharmazeutisch annehmbaren Substanzen zu beschichten, bevor die magensaftresistente
Schicht aufgebracht wird. Die Zwischenschicht bzw. Zwischenschichten wirken als pH-puffernde Zo
nen, in der die von außen hineindiffundierenden Wasserstoffionen mit den aus dem alkalischen Kern
diffundierenden Hydroxylionen reagieren können. Um die Pufferkapazität der Zwischenschicht zu erhö
hen, wird vorgeschlagen, Puffersubstanzen in die Zwischenschicht(en) einzuarbeiten. In der Praxis ist
es nach diesem Verfahren möglich, einigermaßen stabile Zubereitungen zu erhalten. Jedoch benötigt
man relativ dicke Zwischenschichten um die bereits bei einer nur geringfügigen Zersetzung auftreten
den unansehnlichen Verfärbungen zu vermeiden. Außerdem ist bei der Herstellung ein erheblicher
Aufwand zur Vermeidung von Feuchtigkeitsspuren zu treiben.
In der EP-A-0 519 365 wird für den Wirkstoff Pantoprazol eine Formulierung nach dem Prinzip des mit
einer wasserlöslichen Zwischenschicht und einer magensaftresistenten Schicht überzogenen alkali
schen Kerns vorgeschlagen, bei dem eine verbesserte Stabilität durch Verwendung von Polyvinylpyrro
lidon und/oder Hydroxypropylmethylcellulose als Bindemittel für den alkalischen Kern erreicht wird.
Aus der EP-A-0 342 522 ist eine Formulierung für säureempfindliche Benzimidazole bekannt, bei der
sich zwischen dem alkalischen Kern und dem magensaftresistenten Überzug eine Zwischenschicht
befindet, die aus einem nur wenig wasserlöslichen filmbildenden Material, wie Ethylcellulose und Poly
vinylacetat, und einem darin suspendierten wenig wasserlöslichen feinkörnigen anorganischen oder
organischen Material, wie beispielsweise Magnesiumoxid, Siliziumoxid oder Sucrosefettsäureestern,
zusammengesetzt ist.
Die EP-A-0 277 741 beschreibt kugelförmige Körnchen bzw. Granulat mit einem Kern, der mit Sprüh
pulver beschichtet ist, das niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose und eine Benzimidazolverbin
dung mit Antiulkuswirksamkeit enthält. Diese Körnchen können mit einem darmlöslichen Beschich
tungsagens beschichtet sein.
Die WO 96/01 623, WO 96/01 624 und WO 96/01 625 beschreiben eine Darreichungsform für säurelabile
H+/K+-ATPase Inhibitoren, bei der Wirkstoffpellets zusammen mit Tablettenhilfsstoffen zu einer Tablette
verpreßt werden. Die Pellets bestehen aus Kernen, die den säurelabilen H+/K+-ATPase Inhibitor zu
sammen mit alkalischen Verbindungen oder als alkalisches Salz enthalten. Die Kerne der Pellets sind
mit einer oder mehreren Schichten überzogen, wobei mindestens eine Schicht magensaftresistente
Eigenschaften aufweist. Die magensaftresistente Schicht muß dabei in mechanischer Hinsicht so be
schaffen sein, daß bei der Verpressung zu Tabletten die Säureresistenz der. Pellets nicht beeinträchtigt
wird. Es wird erwähnt, daß die Herstellung der Kerne der Pellets durch Sprühtrocknung erfolgen kann.
Die WO 97/25 030 beschreibt die Verarbeitung der vorstehend genannten Pellets zu einer Brauseta
blette.
Die WO 98/52 564 beschreibt eine pharmazeutische Zusammensetzung in Pelletform die einen inerten
Kern, ein Benzimidazol auf oder im Kern, eine feuchtigkeitsresistente Schicht um den Kern und einen
magensaftresistenten Überzug über der feuchtigkeitsresistenten Schicht aufweist. Als Bestandteile der
feuchtigkeitsresistenten Schicht werden hydrophobe Materialien wie beispielsweise Cetylalkohol er
wähnt.
Wie der vorstehend genannte Stand der Technik zeigt, erfordert die Herstellung von peroralen Darrei
chungsformen für säurelabile Wirkstoffe technisch aufwendige Verfahren.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine neue Darreichungsform für säurelabile Wirkstoffe be
reitzustellen, die ohne großen technischen Aufwand hergestellt werden kann und eine gute Steuerbar
keit der Wirkstoffabgabe aufweist. Weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung einer Darrei
chungsform bei der der säurelabile Wirkstoff nicht durch einen magensaftresistenten Überzug ge
schützt werden muß.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß diese Aufgabe gelöst werden kann, durch eine
Darreichungsform, die mehrfach individuelle Wirkstoff-Einheiten enthält, wobei der säurelabile Wirkstoff
in den individuellen Wirkstoff-Einheiten in einer Matrix aus einer Mischung aus mindestens einem Fet
talkohol und mindestens einem festen Paraffin vorliegt.
Ein Gegenstand der Erfindung ist daher eins Darreichungsform für säurelabile Wirkstoffe, enthaltend
pharmazeutische Hilfsstoffe und mehrfach individuelle Wirkstoff-Einheiten, dadurch gekennzeichnet,
daß der säurelabile Wirkstoff in den individuellen Wirkstoff-Einheiten in einer Matrix aus einer Mischung
enthaltend mindestens einen Fettalkohol und mindestens ein festes Paraffin vorliegt.
Weitere Gegenstände ergeben sich aus den Patentansprüchen.
Bei den mehrfachen individuellen Wirkstoff-Einheiten (nachfolgend auch als Zubereitungen bezeichnet)
im Sinne der Erfindung handelt es sich um mehrfache individuelle Einheiten, in denen mindestens ein
Wirkstoffteilchen in einer Matrix aus einer Mischung enthaltend mindestens einen Fettalkohol und min
destens ein festes Paraffin vorliegt. Bevorzugt handelt es sich bei den Wirkstoff-Einheiten um Mikroku
geln (engl. microspheres).
Die erfindungsgemäßen Wirkstoff-Einheiten zeichnen sich insbesondere durch eine gute Stabilität, eine
über die Partikelgröße kontrollierbare Freisetzung des Wirkstoffs, gutes Fließverhalten, gute Verpreß
barkeit und durch eine konstante (durch die gleichmäßige Oberfläche bedingte) Wirkstoffabgabe aus.
Die Teilchengröße der individuellen Einheiten ist vorteilhafterweise kleiner oder gleich 2 mm, bevorzugt
von 50-600 µm. Bevorzugt handelt es sich um Mikrokugeln mit einer Teilchengröße von 50-400 µm.
Besonders bevorzugt handelt es um monomodale Mikrokugeln mit einer Teilchengröße von 50-200 µm.
Säurelabile Wirkstoffe im Sinne der vorliegenden Erfindung sind beispielsweise säurelabile Protonen
pumpenhemmer.
Als säurelabile Protonenpumpenhemmer (H+/K+-ATPase Inhibitoren) im Sinne der vorliegenden Erfin
dung seien insbesondere substituierte Pyridin-2-yl-methylsulfinyl-1H-benzimidazole genannt, wie sie
beispielsweise aus EP-A-0 005 129, EP-A-0 166 287, EP-A 0 174 726, EP-A-0 184 322,
EP-A-0 261 478 und EP-A-0 268 956 bekannt sind. Bevorzugt genannt seien dabei 5-Methoxy-2-[(4-
methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol (INN: Omeprazol), 5-Difluormethoxy-
2-[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol (INN: Pantoprazol), 2-[3-Methyl-4-(2,2,2-
trifluorethoxy)-2-pyridinyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol (INN: Lansoprazol) und 2-{(4-(3-Methoxypro
poxy)-3-methylpyridin-2-yl]-methylsulfinyl}-1H-benzimidazol (INN: Rabeprazol).
Weitere säurelabile Protonenpumpenhemmer, beispielsweise substituierte Phenyl-methylsulfinyl-1H-
benzimidazole, Cycloheptapyridin-9-yl-sulfinyl-1H-benzimidazole oder Pyridin-2-yl-methylsulfinyl-thieno
imidazole sind bekannt aus DE-OS-35 31 487, EP-A-0 434 999 bzw. EP-A-0 234 485. Beispielhaft ge
nannt seien 2-[2-(N-Isobutyl-N-methylamino)benzylsulfinyl]benzimidazol (INN: Leminoprazol) und 2-(4-
Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyclohepta[b]pyridin-9-ylsulfinyl)-1H-benzimidazol (INN: Nepaprazol).
Bei den säurelabilen Protonenpumpenhemmern handelt es sich um chirale Verbindungen. Der Begriff
säurelabile Protonenpumpenhemmer umfaßt auch die reinen Enantiomeren der säurelabilen Protonen
pumpenhemmer sowie ihre Mischungen in jedem Mischungsverhältnis.
Die säurelabilen Protonenpumpenhemmer liegen dabei als solche oder bevorzugt in Form ihrer Salze
mit Basen vor. Als Beispiele für Salze mit Basen seien Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calcium
salze erwähnt. Gewünschtenfalls können die Salze der säurelabilen Protonenpumpenhemmer mit Ba
sen auch in Hydratform vorliegen. Ein solches Hydrat des Salzes eines säurelabilen Protonenpumpen
hemmers mit einer Base ist beispielsweise bekannt aus WO 91/19 710.
Als besonders bevorzugter säurelabiler Protonenpumpenhemmer sei Pantoprazol-Natrium Sesquihy
drat ( = Pantoprazol-Natrium × 1.5 H2O) genannt.
Bei dem Fettalkohol handelt es sich vorzugsweise um einen linearen, gesättigten oder ungesättigten
primären Alkohol mit 10-30 Kohlenstoffatomen. Als beispielhafte Fettalkohole seien genannt Cetylalko
hol, Myristylalkohol, Laurylalkohol oder Stearylalkohol, wobei Cetylalkohol bevorzugt ist. Gewünschten
falls können auch Gemische von Fettalkoholen vorliegen.
Bei dem festen Paraffin handelt es sich bevorzugt um Paraffinum solidum (Ceresin). Alternativ kann
beispielsweise auch Ozokerit verwendet werden. Gewünschtenfalls können auch Gemische verwendet
werden.
Gewünschtenfalls können die Mischungen in den individuellen Wirkstoff-Einheiten neben dem Fettal
kohol und dem festen Paraffin ein oder mehrere weitere pharmazeutisch geeignete Hilfsstoffe aufwei
sen. Als beispielhafte weitere geeignete Hilfsstoffe seien genannt Polymere, Sterole und basische Ver
bindungen.
Als beispielhafte Polymere seien genannt Povidon (z. B. Kollidon® 17, 30 und 90 von der Firma BASF),
Vinylpyrrolidon/Vinylacetatcopolymer und Polyvinylacetat. Weiterhin genannt seien Celluloseether [wie
beispielsweise Methylcellulose, Ethylcellulose (Ethocel®) und Hydroxypropylmethylcellulose), Cellulo
seester [wie Celluloseacetatphthalat (CAP), Celluloseacetattrimelliat (CAT), Hydroxypropylmethylcellu
losephthalat (HP50 und HP55) oder Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS)], Metha
crylsäure/Methacrylsäuremethylester-Copolymerisat oder Methacrylsäure/Methacrylsäureethylester-Co
polymerisat (Eudragit® L). Gewünschtenfalls können auch Gemische von Polymeren vorliegen. Durch
Zusatz geeigneter Polymere können beispielsweise die Eigenschaften der individuellen Wirkstoff-
Einheiten in pharmazeutischer Hinsicht (z. B. Abgabe des Wirkstoffs) beeinflußt werden. Durch Zusatz
geeigneter Polymere wie Celluloseacetatphthalat und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HP50 und
HP55) läßt sich eine Magensaftresistenz (delayed release gemäß Definition United States Pharma
copeia) der individuellen Wirkstoff-Einheiten erreichen. Zur Erzeugung einer Wirkstoff-Einheit mit kon
trollierter Freisetzung (controlled release; extended release gemäß Definition United States Pharma
copeia) des Wirkstoff können geeignete Polymere wie Ethylcellulose und Celluloseacetat zugesetzt
werden.
Bei dem Sterol handelt es sich vorzugsweise um ein Phytosterin oder ein Zoosterin. Als beispielhafte
Phytosterine seien genannt Ergosterin, Stigmasterol, Sitosterol, Brassicasterol und Campesterol. Als
beispielhafte Zoosterine seien genannt Cholesterol und Lanosterin. Gewünschtenfalls können auch
Gemische von Sterolen vorliegen.
Geeignete basische Verbindungen sind beispielsweise anorganische basische Salze wie Ammonium
carbonat und Natriumcarbonat, Amine wie Meglumin, Di-, Triethylamin und TRIS (2-Amino-2-hydroxy
methyl-1,3-propandiol) oder Fettamine wie Stearylamin. Bevorzugt genannt sei Stearylamin. Durch den
Zusatz von basischen Verbindungen zu den Mischungen in den individuellen Einheiten werden beson
ders stabile Zubereitungen erhalten und eventuelle Verfärbungen vermieden.
Der Anteil (in Gewichtsprozent) an Wirkstoff in der individuellen Wirkstoff-Einheit beträgt vorteilhafter
weise 1-90%. Bevorzugt beträgt der Anteil an Wirkstoff 2-70%, besonders bevorzugt 5-40%, insbe
sondere 10-20%. Der Anteil an Fettalkohol in der individuellen Wirkstoff-Einheit beträgt vorteilhafter
weise 20-70%, bevorzugt 30-60%. Der Anteil an festem Paraffin beträgt vorteilhafterweise 10-70%,
bevorzugt 30-60%. Falls vorhanden beträgt der Anteil an Polymer in der individuellen Wirkstoff-Einheit
zweckmäßigerweise 1-25%, bevorzugt 5-10%. Falls vorhanden beträgt der Anteil an Sterol zweckmä
ßigerweise 1-10%, bevorzugt 1-5%. Falls vorhanden beträgt der Anteil an basischer Verbindung
0,05-5%, bevorzugt 0,1-1%.
Bevorzugte erfindungsgemäße individuelle Wirkstoff-Einheiten bestehen aus 2-70% Wirkstoff,
30-60% Fettalkohol, 30-60% festem Paraffin, 1-15% Polymer und 0,1-2% einer basischen Verbindung.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße individuelle Wirkstoff-Einheiten bestehen aus 5-40% Wirk
stoff, 40-60% Fettalkohol, 40-60% festem Paraffin, 1-15% Polymer und 0,1-1% einer basischen Ver
bindung.
Beispielhafte erfindungsgemäße Wirkstoff-Einheiten enthalten 5-40% Pantoprazol-Natrium Sesquihy
drat, 10-40% Cetylalkohol, 5-60% festes Paraffin, 1-5% Polymer und 0,1-0,2% einer basischen Ver
bindung.
Die Herstellung der individuellen Wirkstoff-Einheiten kann beispielsweise durch Sprühtrocknung oder
bevorzugt durch Sprüherstarrung, insbesondere durch Sprühvertropfung erfolgen. Besonders bevor
zugt erfolgt die Herstellung durch Vibrationsvertropfung. Die Sprühtrocknung erfolgt aus einem geeig
neten Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel für die Sprühtrocknung sind vorzugsweise solche, in
denen der Fettalkohol und das feste Paraffin löslich sind, während der Wirkstoff unlöslich ist. Bei den
geeigneten Lösungsmitteln kann es sich auch um Lösungsmittelgemische handeln.
Wird als Wirkstoff ein säurelabiler Protonenpumpenhemmer, insbesondere ein substituiertes Pyridin-2-
yl-methylsulfinyl-1H-benzimidazol eingesetzt, so handelt es sich bei den geeigneten Lösungsmitteln
beispielsweise um Kohlenwasserstoffe, chlorierte Kohlenwasserstoffe und Essigester. Als Kohlenwas
serstoffe seien insbesondere lineare oder verzweigte Alkane oder auch Cycloalkane genannt. Beispiel
hafte lineare Alkane sind Pentan, Hexan und Heptan. Als beispielhafte verzweigte Alkane seien 2-Me
thylpentan und 3-Methylpentan genannt. Als beispielhafte Cycloalkane seien Cyclohexan und Cyclo
pentan erwähnt. Gewünschtenfalls können auch Gemische der Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise
Petrolether eingesetzt werden. Als chlorierter Kohlenwasserstoff sei Chloroform und bevorzugt Dichlor
methan genannt.
Für die Sprühtrocknung wird der Fettalkohol und das feste Paraffin sowie gewünschtenfalls die weite
ren pharmazeutischen Bestandteile in dem geeigneten Lösungsmittel gelöst und der Wirkstoff darin
suspendiert. Gewünschtenfalls kann auch der Wirkstoff zuerst suspendiert und der Fettalkohol und das
feste Paraffin anschließend gelöst werden. Die Teilchengröße des eingesetzten Wirkstoffs sollte dabei
vorteilhafterweise kleiner 40 µm sein. Die erhaltene Suspension wird anschließend in einem Sprüh
trockner versprüht.
Die Sprühtrocknung erfolgt auf an sich bekannte Weise. Eine ausführliche Darstellung dieser Technik
findet sich bei K. Masters, Spray Drying Handbook, Sth Ed. 1991, und J. Broadhead, S. K. Edmond
Ronan, C. T. Rhodes, The Spray Drying of Pharmaceuticals, Drug Dev. Ind. Pharm. 18, 1169 (1992).
Das Prinzip der Sprühtrocknung besteht darin, eine Lösung oder Suspension des zu trocknenden Pro
dukts in feine Tröpfchen zu zerteilen und mit einem heißen Gasstrom zu trocknen. Der nach Ver
dampfen des Lösungsmittels zurückbleibende Feststoffanteil wird aus dem Gasstrom mittels eines
Zyklons und/oder durch eine Filtereinheit abgetrennt und gesammelt.
Als Trocknungsgase kommen insbesondere Luft und bevorzugt Stickstoff in Frage. Die Gaseintritt
stemperatur richtet sich nach dem Lösungsmittel.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Zubereitung enthaltend einen säurelabilen Wirkstoff, min
destens einen Fettalkohol und mindestens ein festes Paraffin, erhältlich durch Sprühtrocknung einer
Suspension des säurelabilen Wirkstoffs in einer Lösung des Fettalkohols und des festen Paraffins in
einem geeigneten Lösungsmittel.
Bevorzugt erfolgt die Herstellung der individuellen Wirkstoff-Einheiten durch Sprüherstarrung, insbe
sondere durch Sprühvertropfung wobei die Vibrationsvertropfung ganz besonders bevorzugt ist.
Für die Sprüherstarrung wird zweckmäßigerweise der Fettalkohol, das feste Paraffin und gewünsch
tenfalls weitere Hilfsstoffe zu einer klaren Schmelze verflüssigt. Der Wirkstoff wird in dieser Lösung
gelöst oder dispergiert und die erhaltene Lösung bzw. Dispersion in einer geeigneten Vorrichtung ver
sprüht oder bevorzugt vertropft. Bevorzugt wird eine Dispersion des Wirkstoffs in einer Schmelze der
Hilfsstoffe verwendet.
Die Sprüherstarrung erfolgt auf an sich bekannte Weise. Eine ausführliche Darstellung dieser Technik
findet sich bei P. B. Deasy, Microencapsulation and Related Drug Process (1984).
Besonders bevorzugt erfolgt die Herstellung der individuellen Wirkstoff-Einheiten durch Sprüherstar
rung aus flüssiger Phase durch Erzeugung von Tropfen mittels vibrierender Düsen und durch Verfesti
gung der gebildeten Tropfen nach ihrer Stabilisierung durch Trocknen oder Abkühlen in einem geeig
neten Medium (bevorzugt gasförmigen oder flüssig). Besonders bevorzugt wird dabei die der Düse
zufließende flüssige Phase auf konstanter Temperatur gehalten. Bevorzugt erfolgt die Verfestigung
durch schlagartiges Abschrecken in einem geeigneten Kühlmedium. Ein solches Verfahren und eine
zur Durchführung dieses Verfahrens geeignete Vorrichtung sind beispielsweise beschrieben in der
EP 0 467 221 B1. Für die Sprühvertropfung mittels vibrierender Düsen geeignete Anlagen werden bei
spielsweise von der Firma Brace GmbH, Alzenau, Deutschland vertrieben. Mit Hilfe dieses Verfahrens
werden die individuellen Wirkstoff-Einheiten in Form von Mikrokugeln mit engem monomodalem Korn
spektrum im Korngrößenbereich von 50 µm bis 2 mm erhalten. Durch das enge monomodale Korn
spektrum und eine gleichmäßige, sphärische Form der so erhaltenen Mikrokugeln ist eine gleichmäßig
glatte Oberfläche, eine gleichmäßige, definierte Wirkstoffabgabe und im Hinblick auf die Magenpassa
ge bei oralen Darreichungsformen (bedingt durch die kleinen Partikel) ein Verhaften wie das einer Lö
sung zu erwarten. Damit unterscheiden sich die erfindungsgemäßen individuellen Wirkstoff-Einheiten
von durch Extrusion gewonnenen wirkstoffhaltigen Pellets.
In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung daher Mikrokugeln enthaltend einen säurelabilen Wirk
stoff und pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe. Bevorzugt handelt es sich bei den Mikrokugeln um
monomodale Mikrokugeln mit einem Korngrößenbereich von 50-400 µm, bevorzugt von 50-200 µm.
Bevorzugt enthalten die Mikrokugeln einen säurelabilen Protonenpumpenhemmer.
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind auch Mikrokugeln enthaltend einen säurelabilen Wirkstoff und
mindestens einen Fettalkohol als pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff.
Besonders bevorzugt handelt es sich um Mikrokugeln erhältlich durch Erzeugung von Tropfen einer
Lösung oder Dispersion des säurelabilen Wirkstoffs in mindestens einem Fettalkohol mittels vibrieren
der Düsen und durch Verfestigung der gebildeten Tropfen nach ihrer Stabilisierung in einem geeigneten
Medium. Bevorzugt wird die der Düse zufließende Lösung bzw. Dispersion auf konstanter Temperatur
gehalten.
Die Teilchengröße des bei der Sprühtrocknung oder Sprüherstarrung eingesetzten Wirkstoffs ist vor
teilhafterweise kleiner oder gleich 100 µm, insbesondere kleiner als 40 µm. Bevorzugt ist die Teilchen
größe im Bereich von 1-20 µm, besonders bevorzugt im Bereich von 3-15 µm. Solch eine Teilchengrö
ße kann beispielsweise durch Mahlen des Wirkstoffs in einer geeigneten Mühle erreicht werden.
Die erfindungsgemäßen individuellen Wirkstoff-Einheiten (Zubereitungen) können nun als Grundlage
für die Herstellung der erfindungsgemäßen Darreichungsformen dienen. Als erfindungsgemäße Darrei
chungsformen, zu denen die Zubereitungen verarbeitet werden können, seien beispielsweise Suspen
sionen, Gele, Tabletten, überzogene Tabletten, Mehrkomponententabletten, Brausetabletten, schnell
zerfallende Tabletten, Pulver in Beuteln (Sachets), Dragees, Kapseln oder auch Suppositorien genannt.
Bevorzugte Darreichungsformen sind dabei perorale Darreichungsformen. Insbesondere bevorzugt
sind schnell zerfallende Tabletten und Brausetabletten. Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Darrei
chungsformen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Bei den per
oralen Darreichungsformen ist es überraschenderweise möglich auf den magensaftresistenten Über
zug zu verzichten.
Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen enthalten den säurelabilen Wirkstoff in der für die Be
handlung der jeweiligen Krankheit üblichen Dosis. Die erfindungsgemäßen säurelabilen Protonenpum
penhemmer können zur Behandlung und Verhütung all der Krankheiten eingesetzt werden, die durch
die Anwendung von Pyridin-2-yl-methylsulfinyl-1H-benzimidazolen als therapierbar bzw. vermeidbar
gelten. Insbesondere können solche erfindungsgemäßen Darreichungsformen bei der Behandlung von
Erkrankungen des Magens eingesetzt werden. Solche erfindungsgemäßen Darreichungsformen ent
halten zwischen 1 und 500 mg, bevorzugt zwischen 5 und 60 mg eines säurelabilen Protonenpumpen
hemmers. Beispielhaft genannt seien Tabletten oder Kapseln die 10, 20, 40 oder 50 mg Pantoprazol
enthalten. Die Verabreichung der Tagesdosis (z. B. 40 mg Wirkstoff) kann beispielsweise in Form einer
einzigen Gabe oder mittels mehrerer Gaben der erfindungsgemäßen Darreichungsformen erfolgen
(z. B. 2 mal 20 -mg Wirkstoff).
Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen können mit anderen Arzneimitteln kombiniert werden,
entweder in verschiedenen Kombinationen oder in fixer Kombination. In Zusammenhang mit den erfin
dungsgemäßen Darreichungsformen die säurelabile Protonenpumpenhemmer als Wirkstoffe enthalten
sind Kombinationen mit antimikrobiellen Wirkstoffen und Kombinationen mit NSAIDs (non steroidal anti
inflammatory drugs) erwähnenswert. Besonders zu erwähnen ist die Kombination mit antimikrobiellen
Mitteln, wie sie für die Bekämpfung des Keimes Helicobacter pylori (H. pylori) eingesetzt werden.
Beispiele von geeigneten antimikrobiellen Wirkstoffen (wirksam gegen Helicobacter pylori) sind in der
EP-A-0 282 131 beschrieben. Als Beispiele für die Bekämpfung des Keimes Helicobacter pylori geeig
nete antimikrobielle Mittel seien beispielsweise Bismutsalze [z. B. Bismutsubcitrat, Bismutsubsalicilat,
Ammoniumbismut(III)kalium-citrat-dihydroxid, Bismutnitrat-oxid, Dibismut-tris(tetraoxodialuminat)], ins
besondere aber β-Lactam-Antibiotika, beispielsweise Penicilline (wie Benzylpenicillin, Phenoxymethyl
penicillin, Propicillin, Azidocillin, Dicloxacillin, Flucloxacillin, Oxacillin, Amoxicillin, Bacampicillin, Ampicil
lin, Mezlocillin, Piperacillin oder Azlocillin), Cephalosporine (wie Cefadroxil, Cefaclor, Cefalexin, Cefixim,
Cefuroxim, Cefetamet, Cefadroxil, Ceftibuten, Cefpodoxim, Cefotetan, Cefazolin, Cefoperazon, Cefti
zoxim, Cefotaxim, Ceftazidim, Cefamandol, Cefepim, Cefoxitin, Cefodizim, Cefsulodin, Ceftriaxon, Ce
fotiam oder Cefmenoxim) oder andere β-Lactam-Antibiotika (z. B. Aztreonam, Loracarbefoder Mero
penem); Enzyminhibitoren, beispielsweise Sulbactam; Tetracycline, beispielsweise Tetracyclin, Oxyte
tracyclin, Minocyclin oder Doxycylin; Aminoglycoxide, beispielsweise Tobramycin, Gentamicin,
Neomycin, Streptomycin, Amikacin, Netilmicin, Paromomycin oder Spectinomycin; Amphenicole, bei
spielsweise Chloramphenicol oder Thiamphenicol; Lincomycine und Makrolid-Antibiotika, beispielswei
se Clindamycin, Lincomycin, Eryhromycin, Clarithromycin, Spiramycin, Roxithromycin oder Azi
thromycin; Polypeptid-Antibiotika, beispielsweise Colistin, Polymixin B, Teicoplanin oder Vancomycin;
Gyrasehemmer, beispielsweise Norfloxacin, Cinoxacin, Ciprofloxacin, Pipemidsäure, Enoxacin, Nalidi
xinsäure, Pefloxacin, Fleroxacin oder Ofloxacin; Nitroimidazole, beispielsweise Metronidazol; oder an
dere Antibiotika, beispielsweise Fosfomycin oder Fusidinsäure genannt. Besonders erwähnenswert ist
in diesem Zusammenhang die Verabreichung eines säurelabilen Protonenpumpenhemmer mit der
Kombination einer Vielzahl von antimikrobiellen Wirkstoffen zusammen, beispielsweise mit der Kombi
nation eines Bismuthsalzes und/oder Tetracyclins mit Metronidazol oder die Kombination von Amoxicil
lin oder Clarithromycin mit Metronidazol und Amoxicillin mit Clarithromycin.
Nachfolgend wird die Herstellung von erfindungsgemäßen Darreichungsformen und Zubereitungen
beispielhaft beschrieben. Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie einzu
schränken.
50 g festes Paraffin, 34,9 g Cetylalkohol und 0,1 g Stearylamin werden klar geschmolzen. In der klaren
Schmelze wird 5,0 g Povidone gelöst. Bei einer Temperatur zwischen 56-60°C wird 10,0 g Pantopra
zol-Natrium Sesquihydrat zugegeben und homogen suspendiert. Die Suspension wird im geschmolze
nen Zustand vertropft und die so entstandenen Tropfen in einer Kühlstrecke verfestigt.
55 g festes Paraffin, 30,9 g Cetylalkohol und 0,1 g Stearylamin werden klar geschmolzen. In der klaren
Schmelze wird 4,0 g Povidon gelöst. Bei einer Temperatur zwischen 56-60°C wird 10,0 g Pantoprazol-
Magnesium zugegeben und homogen suspendiert. Die Suspension wird im geschmolzenen Zustand
vertropft und die so entstandenen Tropfen in einer Kühlstrecke verfestigt.
45,0 g festes Paraffin, 33,8 g Cetylalkohol, 1,0 g β-Sitosterin und 0,2 g Stearylamin werden klar ge
schmolzen. In der klaren Schmelze werden 1,0 g Povidon und 4,0 g Ethylcellulose gelöst. Bei einer
Temperatur zwischen 56-60°C wird 15,0 g Pantoprazol-Natrium Sesquihydrat zugegeben und homo
gen suspendiert. Die Suspension wird im geschmolzenen Zustand vertropft und die so entstandenen
Tropfen in einer Kühlstrecke verfestigt.
52,0 g festes Paraffin, 30,3 g Cetylalkohol und 0,2 g Stearylamin werden klar geschmolzen. In der kla
ren Schmelze wird 5,0 g Povidon gelöst. Bei einer Temperatur zwischen 56-60°C wird 12,5 g Panto
prazol-Natrium Sesquihydrat zugegeben und homogen suspendiert. Die Suspension wird im geschmol
zenen Zustand vertropft und die so entstandenen Tropfen in einer Kühlstrecke verfestigt.
77,2 g Cetylalkohol und 0,3 g Stearylamin werden klar geschmolzen. In der klaren Schmelze wird
10,0 g Povidon gelöst. Bei einer Temperatur zwischen 56-60°C wird 12,5 g Pantoprazol-Natrium Ses
quihydrat zugegeben und homogen suspendiert. Die Suspension wird im geschmolzenen Zustand ver
tropft und die so entstandenen Tropfen in einer Kühlstrecke verfestigt.
Die nach den Beispielen 1-5 erhaltenen Zubereitungen besitzen eine Teilchengröße im Bereich von
50-300 µm. Durch Variation der Prozeßbedingungen ist es beispielsweise möglich, größere Teilchen zu
erhalten.
134,7 g Mannit, 30 g Kollidon® 30 und 20 g Xanthan werden trocken gemischt. Die Mischung wird in
einem Wirbelschichtgranulator mit Wasser granuliert. Man erhält ein Granulat mit einer Teilchengröße
von 0,8-1,5 mm, das mit der nach Beispiel 1 erhaltenen Zubereitung (125 g) gemischt wird. Die so er
haltene Mischung wird in Beutel (Sachet) abgefüllt oder - gewünschtenfalls zusammen mit weiteren
Tablettenhilfsstoffen - in einer dem Fachmann bekannten Weise zu Tabletten verpreßt.
Eine 22,6 mg Pantoprazol-Natrium entsprechende Menge der nach Beispiel 2 erhaltenen Zubereitung
wird mit 500 mg Lactose und 100 mg Xanthan gemischt. Die Mischung wird je nach individuellem Ge
schmacksempfinden noch mit Geschmacksstoffen (Süßstoff, Aroma) versetzt und dann in einen Beutel
(Sachet) abgefüllt. Durch Auflösen des Inhalts eines Beutels in einem Glas Wasser unter Rühren wird
eine Suspension zur oralen Einnahme erhalten.
Eine 45,2 mg Pantoprazol-Natrium Sesquihydrat entsprechende Menge der Zubereitung aus Beispiel 3
wird mit der entsprechenden Menge Lactose gemischt. Diese Mischung wird mit einer Mischung aus
Zitronensäure und Natriumcarbonat gemischt. Nach Zugabe eines geeigneten Gleitmittels (z. B. Natri
umstearylfumarat) und Zusatz eines oder mehrere geeigneter Geschmacksstoffe wird die erhaltene
Mischung direkt (ohne weiteres Granulieren) zu einer Brausetablette verpreßt. Durch Auflösen einer
Tablette in einem Glas Wasser wird eine Suspension zur oralen Einnahme erhalten.
Eine 45,2 mg Pantoprazol-Natrium Sesquihydrat entsprechende Menge der Zubereitung nach Beispiel
4 wird mit Lactose zur Verbesserung der Fließeigenschaften versetzt. Die Mischung wird zusammen
mit geeigneten anderen Wirkstoffen (z. B. Amoxicillin oder NSAIDs in üblichen Dosierungsformen) in
Hartgelatinekapseln geeigneter Größe abgefüllt.
Claims (10)
1. Darreichungsform für säurelabile Wirkstoffe, enthaltend pharmazeutische Hilfsstoffe und mehr
fach individuelle Wirkstoff-Einheiten, dadurch gekennzeichnet, daß der säurelabile Wirkstoff in
den individuellen Wirkstoff-Einheiten in einer Matrix aus einer Mischung enthaltend mindestens
einen Fettalkohol und mindestens ein festes Paraffin vorliegt.
2. Darreichungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den individuellen
Wirkstoff-Einheiten um Mikrokugeln handelt.
3. Darreichungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff ein säurelabiler
Protonenpumpenhemmer enthalten ist.
4. Darreichungsform nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als säurelabiler Protonen
pumpenhemmer Pantoprazol enthalten ist.
5. Darreichungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Mischung in den indivi
duellen Wirkstoff-Einheiten ein oder mehrere weitere Hilfsstoffe, ausgewählt aus der Gruppe
Polymere, Sterole und basische Verbindungen, enthalten sind.
6. Darreichungsform nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer ausgewählt ist
aus der Gruppe Povidon, Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer, Polyvinylacetat, Celluloseether,
Celluloseester, Methacrylsäure/Methacrylsäuremethylester-Copolymerisat oder Methacrylsäu
re/Methacrylsäureethylester-Copolymerisat oder daß es sich bei dem Polymer um Gemische da
von handelt.
7. Wirkstoff-Einheit enthaltend einen säurelabilen Wirkstoff, dadurch gekennzeichnet, daß der säu
relabile Wirkstoff in den individuellen Wirkstoff-Einheiten in einer Matrix aus einer Mischung ent
haltend mindestens einen Fettalkohol und mindestens ein festes Paraffin vorliegt.
8. Verfahren zur Herstellung einer Wirkstoff-Einheit in Form einer Mikrokugel enthaltend einen säu
relabilen Wirkstoff, wobei der säurelabile Wirkstoff in der Mikrokugel in einer Matrix enthaltend
mindestens einen Fettalkohol vorliegt, durch Erzeugung von Tropfen einer Lösung oder Disper
sion des säurelabilen Wirkstoffs in mindestens einem Fettalkohol mittels vibrierender Düsen und
durch Verfestigung der gebildeten Tropfen in einem geeigneten Medium.
9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei der säurelabile Wirkstoff in den individuellen Wirkstoff-
Einheiten in einer Matrix aus einer Mischung enthaltend mindestens ein Fettalkohol und minde
stens ein festes Paraffin vorliegt.
10. Mikrokugel, erhältlich nach einem Verfahren nach Anspruch 8.
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