DE10061135C1 - Pharmazeutische Zubereitung in Form einer Paste enthaltend einen säurelabilen Wirkstoff - Google Patents
Pharmazeutische Zubereitung in Form einer Paste enthaltend einen säurelabilen WirkstoffInfo
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der pharmazeutischen Technologie und beschreibt eine neue pharmazeutische Zubereitung in Form einer Paste, enthaltend einen säurelabilen Wirkstoff, insbesondere einen säurelabilen Protonenpumpenhemmer. Weiterhin betrifft die Erfindung auch Verfahren zur Herstellung der Paste. Die Paste eignet sich insbesondere zur Verabreichung säurelabiler Wirkstoffe bei Tieren oder bei Menschen, die Schwierigkeiten mit der Einnahme fester Darreichungsformen wie Tabletten oder Kapseln haben.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der pharmazeutischen Technologie und beschreibt eine
neue pharmazeutische Zubereitung in Form einer Paste, enthaltend einen säurelabilen Wirkstoff, insbe
sondere einen säurelabilen Protonenpumpenhemmer. Weiterhin betrifft die Erfindung auch Verfahren
zur Herstellung der Paste. Die Paste eignet sich insbesondere zur Verabreichung säurelabiler Wirkstof
fe bei Tieren oder bei Menschen, die Schwierigkeiten mit der Einnahme fester Darreichungsformen wie
Tabletten oder Kapseln haben.
Es ist allgemein bekannt, perorale Darreichungsformen, z. B. Tabletten oder Pellets, die einen säurela
bilen Wirkstoff enthalten, mit einem magensaftresistenten Überzug zu beschichten, der sich nach der
Magenpassage im alkalischen Milieu des Darms rasch auflöst. Ein Beispiel für solche säurelabilen
Wirkstoffe sind säurelabile Protonenpumpenhemmer (H+/K+-ATPase Inhibitoren) insbesondere Pyridin-
2-yl-methylsulfinyl-1H-benzimidazole, wie sie beispielsweise aus EP 0 005 129 A1, EP 0 166 287 A1,
EP 0 174 726 A1 und EP 0 268 956 A2 bekannt sind. Diese sind auf Grund ihrer H+/K+-ATPase hem
menden Wirkung von Bedeutung bei der Therapie von Krankheiten, die von einer erhöhten
Magensäuresekretion herrühren. Beispiele für bereits im Handel befindliche Wirkstoffe aus dieser
Gruppe sind 5-Methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol
(INN: Omeprazol), 5-Difluormethoxy-2-[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol
(INN: Pantoprazol), 2-[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol
(INN: Lansoprazol) und 2-{[4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]-methylsulfinyl}-1H-benzimidazol
(INN: Rabeprazol).
Wegen ihrer starken Neigung zur Zersetzung in neutraler und insbesondere saurer Umgebung, wobei
auch stark gefärbte Zersetzungsprodukte entstehen, ist es auch in diesem Fall für orale Zubereitungen
erforderlich, die Wirkstoffe vor der Einwirkung von Säuren zu schützen. Bei den stark säurelabilen Pyri
din-2-ylmethylsulfinyl-1H-benzimidazolen ist es darüber hinaus notwendig, diese im Tablettenkern oder
in Pellets in Form ihrer alkalischen Salze, beispielsweise als Natriumsalze, oder zusammen mit alkali
schen Substanzen zu verarbeiten. Da es sich bei den für magensaftresistente Überzüge in Frage
kommenden Stoffen um solche mit freien Carboxylgruppen handelt, ergibt sich das Problem, dass der
magensaftresistente Überzug wegen des alkalischen Milieus im Innern von innen heraus an- oder gar
aufgelöst wird und die freien Carboxylgruppen die Zersetzung der Wirkstoffe fördern. Es ist daher er
forderlich, zwischen dem magensaftresistenten Überzug und dem alkalischen Tablettenkern oder Pellet
eine isolierende Zwischenschicht (subcoating) vorzusehen. In der EP 0 244 380 A2 wird vorgeschla
gen, Kerne, die den Wirkstoff zusammen mit alkalischen Verbindungen oder als alkalisches Salz ent
halten, mit mindestens einer in Wasser löslichen oder in Wasser rasch zerfallenden Schicht aus nicht
sauren, inerten pharmazeutisch annehmbaren Substanzen zu beschichten, bevor die magensaft
resistente Schicht aufgebracht wird. Die Zwischenschicht bzw. Zwischenschichten wirken als
pH-puffernde Zonen, in der die von außen hineindiffundierenden Wasserstoffionen mit den aus dem
alkalischen Kern diffundierenden Hydroxylionen reagieren können. Um die Pufferkapazität der Zwi
schenschicht zu erhöhen, wird vorgeschlagen, Puffersubstanzen in die Zwischenschicht(en) einzuarbei
ten. In der Praxis ist es nach diesem Verfahren möglich, einigermaßen stabile Zubereitungen zu erhal
ten. Jedoch benötigt man relativ dicke Zwischenschichten um die bereits bei einer nur geringfügigen
Zersetzung auftretenden unansehnlichen Verfärbungen zu vermeiden. Außerdem ist bei der Herstel
lung ein erheblicher Aufwand zur Vermeidung von Feuchtigkeitsspuren zu treiben.
Die Verabreichung von festen Darreichungsformen wie Kapseln oder Tabletten gestaltet sich insbeson
dere bei Tieren oder Patienten Probleme mit dem Schlucken haben, wie z. B. ältere Menschen und
Kleinkinder, problematisch.
Die WO 94/25070 A1 beschreibt eine orale pharmazeutische Zubereitung enthaltend einen Protonen
pumpenhemmer in Form einer Paste für die Behandlung von säurebedingten Magenerkrankungen in
Tieren. Dazu werden magensaftresistent überzogene Partikel (wie Tabletten oder Kügelchen) die einen
Protonenpumpenhemmer enthalten, entweder mit trockenen Gelbildnern gemischt und diese Mischung
dann unmittelbar vor Verabreichung mit Wasser versetzt oder die magensaftresistenten Partikel wer
den mit Kalium- oder Calciumsalzen gemischt und unmittelbar vor Verabreichung mit einer niedrig vis
kosen Lösung eines polymeren Quellstoffes gemischt. Alternativ wird vorgeschlagen, unmittelbar vor
Verabreichung magensaftresistent überzogene Partikel mit einer niedrig viskosen Lösung eines Quell
mittels in Form eines Temperatur sensitiven Polymers zu versetzen und die Lösung vorsichtig zu er
wärmen. Die hier beschriebenen Zubereitungen weisen für den Anwender jedoch den Nachteil auf,
dass die Paste erst unmittelbar vor Verabreichung hergestellt werden kann.
Die US 5,708,017 A und die WO 00/50038 A1 beschreiben eine gebrauchsfertige orale pharmazeuti
sche Zubereitung enthaltend Omeprazol in Form einer Paste für die Behandlung von säurebedingten
Magenerkrankungen in Menschen und Tieren. Diese pastenförmige Zubereitung umfasst Omeprazol,
Alkalisierungsagenzien, einen Verdicker und einen hydrophoben, ölig flüssigen Träger. Der hydropho
be, ölige flüssige Träger umfasst ein pflanzliches Öl und Triglyceride von Fettsäuren mit mittlerer Ket
tenlänge oder Propylenglykoldiester von Fettsäuren mit mittlerer Kettenlänge. Nach der WO 00/50038
A1 sollen diese Zubereitungen stabil sein und können in Spritzen abgefüllt werden, die sich dann direkt
zur Verabreichung des Wirkstoffes in ein Tier verwenden lassen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Paste für die orale Verabreichung von säurelabilen
Wirkstoffen bereitzustellen, die ohne großen technischen Aufwand hergestellt werden kann, die stabil
und nicht feuchtigkeitsempfindlich ist und eine gute Steuerbarkeit der Wirkstoffabgabe aufweist. Wei
terhin sollte die Paste gebrauchsfertig hergestellt werden können. Weitere Aufgabe der Erfindung ist
auch die Bereitstellung einer Paste für die orale Verabreichung von säurelabilen Wirkstoffen, wobei der
säurelabile Wirkstoff nicht durch einen magensaftresistenten Überzug geschützt werden muss.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass diese Aufgabe gelöst werden kann, durch eine
pharmazeutische Zubereitung, bei der mehrfach individuelle Wirkstoff-Einheiten in einer gel-artigen
Grundlage aus einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen dispergiert vorliegen, wobei der
säurelabile Wirkstoff in den individuellen Wirkstoff-Einheiten in einer Matrix aus einer Mischung enthal
tend mindestens ein festes Paraffin und einen oder mehrere Stoffe aus der Gruppe Triglycerid und
Fettsäureester vorliegt.
Gegenstand der Erfindung ist daher eine pharmazeutische Zubereitung, bei der mehrfach individuelle
Wirkstoff-Einheiten in einer gel-artigen Grundlage aus einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfs
stoffen dispergiert vorliegen, wobei der säurelabile Wirkstoff in den individuellen Wirkstoff-Einheiten in
einer Matrix aus einer Mischung enthaltend mindestens ein festes Paraffin und einen oder mehrere
Stoffe aus der Gruppe Triglycerid und Fettsäureester vorliegt.
Vorzugsweise handelt es sich um eine gebrauchsfertige Paste. Bevorzugt handelt es sich um eine gel-
artige Grundlage auf wässeriger Basis.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung kann ohne großen technischen Aufwand herge
stellt werden. Technisch aufwendige Verfahren zum Aufbringen von magensaftresistenten Schichten
und Zwischenschichten sind nicht erforderlich. Weiterhin wird für die Paste eine gute Steuerbarkeit der
Wirkstoffabgabe beobachtet. Überraschenderweise wird auch für eine gebrauchsfertige Paste, die auf
einer wässrigen Gel-Grundlage basiert, eine gute chemische und physikalische Stabilität beobachtet.
Die Herstellung der Paste ex tempore vor der Anwendung kann daher entfallen.
Weitere Gegenstände ergeben sich aus den Patentansprüchen.
Bei den mehrfachen individuellen Wirkstoff-Einheiten (nachfolgend auch als Zubereitungen bezeichnet)
im Sinne der Erfindung handelt es sich um mehrfache individuelle Einheiten, in denen mindestens ein
Wirkstoffteilchen, vorzugsweise eine Vielzahl von Wirkstoffteilchen, in einer Matrix aus einer Mischung
enthaltend mindestens ein festes Paraffin und einen oder mehrere Stoffe aus der Gruppe Triglycerid
und Fettsäureester vorliegt. Bevorzugt liegt eine Vielzahl von Wirkstoffteilchen i) in einer Matrix aus
einer Mischung aus mindestens einem Triglycerid und mindestens einem festen Paraffin vor oder ii) in
einer Matrix aus einer Mischung aus mindestens einem Fettsäureester und mindestens einem festen
Paraffin vor. Bevorzugt liegt der Wirkstoff im wesentlichen gleichmäßig verteilt, insbesondere homogen
dispergiert oder gelöst in der Matrix vor. Bevorzugt handelt es sich bei den Wirkstoff-Einheiten um Mik
rokugeln (engl. microspheres).
Die erfindungsgemäßen Wirkstoff-Einheiten zeichnen sich insbesondere durch eine gute Stabilität, eine
über die Partikelgröße und Zusammensetzung der Matrix kontrollierbare Freisetzung des Wirkstoffs,
gutes Fließverhalten, gute Verarbeitbarkeit und durch eine gleichmäßige Wirkstoffabgabe aus. Beson
ders erwähnenswert ist, dass sich die erfindungsgemäßen Wirkstoffeinheiten zu der Paste weiterverar
beiten lassen, ohne dabei eine gegebene Funktionalität (wie Geschmackskaschierung, Magensaftresis
tenz, Retardierung) in der gel-artigen Grundlage zu verlieren. Im Gegensatz zu den aus dem Stand der
Technik bekannten Pasten für säurelabile Wirkstoffe können auch stabile anwendungsfertige Pasten
auf Basis wässriger gel-artiger Grundlagen mit den erfindungsgemäßen Wirkstoff-Einheiten hergestellt
werden.
Die Teilchengröße der individuellen Einheiten ist vorteilhafterweise kleiner oder gleich 2 mm, bevorzugt
von 50-800 µm, besonders bevorzugt 50-700 µm und ganz besonders bevorzugt 50-600 µm. Bevorzugt
handelt es sich um Mikrokugeln mit einer Teilchengröße von 50-500 µm, besonders bevorzugt von
50-400 µm. Besonders bevorzugt handelt es sich um monomodale Mikrokugeln mit einer Teilchengrö
ße von 50-400 µm, besonders bevorzugt von 50-200 µm.
Säurelabile Wirkstoffe im Sinne der vorliegenden Erfindung sind beispielsweise säurelabile Protonen
pumpenhemmer.
Als säurelabile Protonenpumpenhemmer (H+/K+-ATPase Inhibitoren) im Sinne der vorliegenden Erfin
dung seien insbesondere substituierte Pyridin-2-yl-methylsulfinyl-1H-benzimidazole genannt, wie sie
beispielsweise aus EP 0 005 129 A1, EP 0 166 287 A1, EP 0 174 726 A1, EP 0 184 322 A1, EP
0 261 478 A1 und EP 0 268 956 A1 bekannt sind. Bevorzugt genannt seien dabei 5-Methoxy-2-[(4-
methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol (INN: Omeprazol), 5-Difluormethoxy-
2-[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol (INN: Pantoprazol), 2-[3-Methyl-4-(2,2,2-
trifluorethoxy)-2-pyridinyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol (INN: Lansoprazol) und 2-{[4-(3-Methoxypro
poxy)-3-methylpyridin-2-yl]-methylsulfinyl}-1H-benzimidazol (INN: Rabeprazol).
Weitere säurelabile Protonenpumpenhemmer, beispielsweise substituierte Phenyl-methylsulfinyl-1H-
benzimidazole, Cycloheptapyridin-9-ylsulfinyl-1H-benzimidazole oder Pyridin-2-yl-methylsulfinyl-thieno
imidazole sind bekannt aus DE 35 31 487 A1, EP 0 434 999 A1 bzw. EP 0 234 485 A1. Beispielhaft
genannt seien 2-[2-(N-Isobutyl-N-methylamino)benzylsulfinyl]benzimidazol (INN: Leminoprazol) und
2-(4-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyclohepta[b]pyridin-9-ylsulfinyl)-1H-benzimidazol (INN: Nepapra
zol).
Bei den säurelabilen Protonenpumpenhemmern handelt es sich um chirale Verbindungen. Der Begriff
säurelabile Protonenpumpenhemmer umfaßt auch die reinen Enantiomeren der säurelabilen Protonen
pumpenhemmer sowie ihre Mischungen in jedem Mischungsverhältnis. Als reine Enantiomere seien
beispielhaft genannt 5-Methoxy-2-[(S)-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimi
dazol (INN: Esomeprazol) und (S)-Pantoprazol [(-)-Pantoprazol].
Die säurelabilen Protonenpumpenhemmer liegen dabei als solche oder bevorzugt in Form ihrer Salze
mit Basen vor. Als Beispiele für Salze mit Basen seien Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calcium
salze erwähnt. Werden die säurelabilen Protonenpumpenhemmer in kristalliner Form isoliert, so kön
nen diese variable Mengen an Lösungsmittel enthalten. Erfindungsgemäß steht der Begriff säurelabile
Protonenpumpenhemmer daher auch für alle Solvate, insbesondere alle Hydrate der säurelabilen Pro
tonenpumpenhemmer sowie deren Salze. Ein solches Hydrat des Salzes eines säurelabilen Protonen
pumpenhemmers mit einer Base ist beispielsweise bekannt aus WO 91/19710 A1.
Als besonders bevorzugte säurelabile Protonenpumpenhemmer seien Pantoprazol-Natrium Sesqui
hydrat (= Pantoprazol-Natrium × 1.5 H2O), (-)-Pantoprazol-Natrium Sesquihydrat, Pantoprazol-Magnesi
um Dihydrat, Omeprazol-Magnesium, Omeprazol und Esomeprazol genannt.
Bei dem Triglycerid handelt es sich um Glycerin, dessen drei Hydroxygruppen durch Carbonsäuren
verestert sind. Vorzugsweise handelt es sich bei den Carbonsäuren um einbasige Carbonsäuren mit 8
bis 22 Kohlenstoffatomen, bevorzugt um natürlich vorkommende Carbonsäuren. Hierbei kann es sich
um verschiedene oder bevorzugt um gleiche Carbonsäuren handeln. Beispielhaft genannt sei Tristea
rat, Tripalmitat und besonders bevorzugt Trimyristat (diese Triglyceride sind unter der Bezeichnung
Dynasan 118, 116 bzw. 114 im Handel erhältlich). Gewünschtenfalls können auch Gemische von
Triglyceriden vorliegen.
Bei dem Fettsäureester handelt es sich um den Ester eines Alkohols mit einer Fettsäure. Bei dem Al
kohol handelt es sich dabei vorzugsweise um einen linearen, gesättigten oder ungesättigten primären
Alkohol mit 10-30, bevorzugt mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen. Bei der Fettsäure handelt es sich vor
zugsweise um eine einbasige Carbonsäure mit 8 bis 22, insbesondere 12 bis 18 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise um eine natürlich vorkommende Carbonsäure. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Fettsäu
reester mit einem Schmelzpunkt größer als 30°C. Als Fettsäureester sei beispielhaft genannt Cetylpal
mitat, das beispielsweise unter der Bezeichnung Cutina® CP im Handel erhältlich ist. Gewünschtenfalls
können auch Gemische von Fettsäureestern vorliegen.
Bei dem festen Paraffin handelt es sich bevorzugt um Paraffinum solidum (Ceresin). Alternativ kann
beispielsweise auch Ozokerit verwendet werden. Gewünschtenfalls können auch Gemische verwendet
werden.
Gewünschtenfalls können die Mischungen in den individuellen Wirkstoff-Einheiten ein oder mehrere
weitere pharmazeutisch geeignete Hilfsstoffe aufweisen. Als beispielhafte weitere geeignete Hilfsstoffe
seien genannt Polymere, Sterole und basische Verbindungen.
Als beispielhafte Polymere seien genannt Povidon (z. B. Kollidon® 17, 30 und 90 von der Firma BASF),
Vinylpyrrolidon/Vinylacetatcopolymer und Polyvinylacetat. Weiterhin genannt seien Celluloseether [wie
beispielsweise Methylcellulose, Ethylcellulose (Ethocel®) und Hydroxypropylmethylcellulose], Cellulo
seester [wie Celluloseacetatphthalat (CAP), Celluloseacetattrimelliat (CAT), Hydroxypropylmethylcellu
losephthalat (HP50 und HP55) oder Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS)], Metha
crylsäure/Methacrylsäuremethylester-Copolymerisat oder Methacrylsäure/Methacrylsäureethylester-Co
polymerisat (Eudragit® L). Bevorzugt handelt es sich bei dem Polymer um Povidon oder Ethylcellulose.
Gewünschtenfalls können auch Gemische von Polymeren vorliegen. Durch Zusatz geeigneter Polyme
re können beispielsweise die Eigenschaften der individuellen Wirkstoff-Einheiten in pharmazeutischer
Hinsicht (z. B. Abgabe des Wirkstoffs) beeinflußt werden.
Bei dem Sterol handelt es sich vorzugsweise um ein Phytosterin oder ein Zoosterin. Als beispielhafte
Phytosterine seien genannt Ergosterin, Stigmasterol, Sitosterol, Brassicasterol und Campesterol. Als
beispielhafte Zoosterine seien genannt Cholesterol und Lanosterin. Gewünschtenfalls können auch
Gemische von Sterolen vorliegen.
Geeignete basische Verbindungen sind beispielsweise anorganische basische Salze wie Ammonium
carbonat und Natriumcarbonat, Amine wie Meglumin, Di-, Triethylamin und TRIS (2-Amino-2-hydroxy
methyl-1,3-propandiol) oder Fettamine wie Stearylamin. Bevorzugt genannt sei Stearylamin. Durch den
Zusatz von basischen Verbindungen zu den Mischungen in den individuellen Einheiten werden beson
ders stabile Zubereitungen erhalten und eventuelle Verfärbungen vermieden.
Der Anteil (in Gewichtsprozent) an Wirkstoff in der individuellen Wirkstoff-Einheit beträgt vorteilhafter
weise 1-90%. Bevorzugt beträgt der Anteil an Wirkstoff 2-70%, besonders bevorzugt 5-40%, insbe
sondere 10-20%. Der Anteil an Triglycerid in der individuellen Wirkstoff-Einheit beträgt vorteilhafterwei
se 10-70%, bevorzugt 20-70%, besonders bevorzugt 20-60% und insbesondere 30-60%. Der Anteil
an Fettsäureester in der individuellen Wirkstoff-Einheit beträgt vorteilhafterweise 10-70%, bevorzugt
20-70%, besonders bevorzugt 20-60% und insbesondere 30-60%. Der Anteil an festem Paraffin be
trägt vorteilhafterweise 10-70%, bevorzugt 20-60% und insbesondere 30-60%. Falls vorhanden be
trägt der Anteil an Polymer in der individuellen Wirkstoff-Einheit zweckmäßigerweise 1-25%, bevorzugt
1-10%, besonders bevorzugt 5-10%. Falls vorhanden beträgt der Anteil an Sterol zweckmäßigerweise
1-10%, bevorzugt 1-5%. Falls vorhanden beträgt der Anteil an basischer Verbindung 0,05-5%, bevor
zugt 0,1-1%.
Bevorzugte erfindungsgemäße individuelle Wirkstoff-Einheiten bestehen aus 2-70% Wirkstoff, 10-
60% Triglycerid, 10-60% festem Paraffin, 1-15% Polymer und 0,1-2% einer basischen Verbindung.
Andere bevorzugte erfindungsgemäße individuelle Wirkstoff-Einheiten bestehen aus 2-70% Wirkstoff,
10-60% Fettsäureester, 10-60% festem Paraffin, 1-15% Polymer und 0,1-2% einer basischen Ver
bindung.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße individuelle Wirkstoff-Einheiten bestehen aus 5-40% Wirk
stoff, 20-60% Triglycerid, 10-60% festem Paraffin, 1-15% Polymer und 0,1-1% einer basischen
Verbindung. Andere besonders bevorzugte erfindungsgemäße individuelle Wirkstoff-Einheiten
bestehen aus 5-40% Wirkstoff, 20-60% Fettsäureester, 10-60% festem Paraffin, 1-15% Polymer und
0,1-1% einer basischen Verbindung.
Beispielhafte erfindungsgemäße Wirkstoff-Einheiten enthalten 5-40% Pantoprazol-Natrium Sesqui
hydrat, 10-40% Glyceryltripalmitat, 5-60% festes Paraffin, 1-5% Polymer und 0,1-0,2% einer basi
schen Verbindung.
Andere beispielhafte erfindungsgemäße Wirkstoff-
Einheiten enthalten 10-20% Pantoprazol-Natrium Sesquihydrat, 20-40% Triglycerid, 40-70% festes
Paraffin, 1-5% Sterol und 0,05-0,1% einer basischen Verbindung.
Die Herstellung der individuellen Wirkstoff-Einheiten kann beispielsweise durch Sprühtrocknung oder
bevorzugt durch Sprüherstarrung, insbesondere auch durch Sprühvertropfung erfolgen. Besonders
bevorzugt erfolgt die Herstellung durch Vertropfung, insbesondere durch Vibrationsvertropfung.
Bevorzugt erfolgt die Herstellung der individuellen Wirkstoff-Einheiten durch Sprüherstarrung oder
durch Vertropfung, wobei die Herstellung ganz besonders bevorzugt durch Vibrationsvertropfung er
folgt.
Für die Sprüherstarrung oder die Vertropfung wird zweckmäßigerweise das Triglycerid und/oder der
Fettsäureester zusammen mit dem festen Paraffin und gewünschtenfalls weiteren Hilfsstoffen zu einer
klaren Schmelze verflüssigt. Der Wirkstoff wird in dieser Lösung gelöst oder dispergiert und die erhal
tene Lösung bzw. Dispersion in einer geeigneten Vorrichtung versprüht oder bevorzugt vertropft. Be
vorzugt wird eine Dispersion des Wirkstoffs in einer Schmelze der Hilfsstoffe verwendet.
Die Sprüherstarrung erfolgt auf an sich bekannte Weise. Eine ausführliche Darstellung dieser Technik
findet sich bei P. B. Deasy, Microencapsulation and Related Drug Process (1984). Marcel Dekker Inc..
Besonders bevorzugt erfolgt die Herstellung der individuellen Wirkstoff-Einheiten durch Erstarrung aus
flüssiger Phase durch Erzeugung von Tropfen mittels vibrierender Düsen und durch Verfestigung der
gebildeten Tropfen nach ihrer Stabilisierung durch Trocknen oder Abkühlen in einem geeigneten Medi
um (bevorzugt gasförmigen oder flüssig). Bei dem geeigneten Medium kann es sich beispielsweise um
gekühltes Gas wie Luft oder Stickstoff handeln. Solche Verfahren und entsprechende Vorrichtungen
sind bekannt aus der DE 27 25 924 A1, der EP 0 467 221 A2, der WO 99/33555 A1 und der
WO 00/24382 A2. Besonders bevorzugt wird dabei die der Düse zufließende flüssige Phase auf kon
stanter Temperatur gehalten. Bevorzugt erfolgt die Verfestigung durch schlagartiges Abschrecken in
einem geeigneten Kühlmedium. Bevorzugt werden bei der Vertropfung dabei die der Düse zufließende
flüssige Phase, die vibrierende Düse und die sich durch Vertropfung bildenden Tropfen bis zur Stabili
sierung ihrer Kugelform auf konstanter Temperatur gehalten und die Verfestigung der Tropfen nach
ihrer Stabilisierung schlagartig durch Abschrecken mit einem gasförmigen oder flüssigen Kühlmedium
durchgeführt. Für die Vertropfung mittels vibrierender Düsen geeignete Anlagen werden beispielsweise
von der Firma Brace GmbH, Alzenau, Deutschland vertrieben. Mit Hilfe der Vertropfung mittels vibrie
render Düsen können die individuellen Wirkstoff-Einheiten in Form von Mikrokugeln mit engem mono
modalem Kornspektrum im Korngrößenbereich von 50 µm bis 2 mm erhalten werden. Durch das enge
monomodale Kornspektrum und eine gleichmäßige, sphärische Form der so erhaltenen Mikrokugeln ist
eine gleichmäßig glatte Oberfläche, eine gleichmäßige, definierte Wirkstoffabgabe und im Hinblick auf
die Magenpassage bei oralen Darreichungsformen (bedingt durch die kleinen Partikel) ein Verhalten
wie das einer Lösung zu erwarten. Die erfindungsgemäßen Mikrokugeln (microspheres) zeichnen sich
insbesondere durch eine gute Stabilität, eine über die Partikelgröße und Zusammensetzung der Matrix
kontrollierbare Freisetzung des Wirkstoffs, gutes Fließverhalten, gute Verarbeitbarkeit und durch eine
gleichmässige Wirkstoffabgabe aus. Besonders erwähnenswert ist, dass sich die Mikrokugeln zu der
Paste weiterverarbeiten lassen, ohne dabei eine gegebene Funktionalität (wie Geschmackskaschie
rung, Magensaftresistenz, Retardierung) in der gel-artigen Grundlage zu verlieren. Im Gegensatz zu
den aus dem Stand der Technik bekannten Pasten für säurelabile Wirkstoffe können auch stabile an
wendungsfertige Pasten auf Basis wässriger gel-artiger Grundlagen mit den erfindungsgemäßen Wirk
stoff-Einheiten hergestellt werden.
Bevorzugt handelt es sich bei den Mikrokugeln um monomodale Mikrokugeln mit einem Korngrößenbe
reich von 50-800 µm, bevorzugt 50-500 µm, besonders bevorzugt 50-400 µm, insbesondere von 50-
200 µm. Bevorzugt enthalten die Mikrokugeln einen säurelabilen Protonenpumpenhemmer.
Die Teilchengröße des bei der Sprühtrocknung oder Sprüherstarrung, Vertropfung bzw. Vibrationsver
tropfung eingesetzten Wirkstoffs ist vorteilhafterweise kleiner oder gleich 100 µm, insbesondere kleiner
als 40 µm. Bevorzugt ist die Teilchengröße im Bereich von 1-20 µm, besonders bevorzugt im Bereich
von 3-15 µm. Solch eine Teilchengröße kann beispielsweise durch Mahlen des Wirkstoffs in einer ge
eigneten Mühle erreicht werden.
Die erfindungsgemäßen individuellen Wirkstoff-Einheiten (Zubereitungen) können nun zusammen mit
geeigneten Hilfsstoffen zu der erfindungsgemäßen Paste weiterverarbeitet werden. Geeignete Hilfsstof
fe sind insbesondere solche Hilfsstoffe, die üblicherweise zur Herstellung von Pastengrundlagen ver
wendet werden. Erfindungsgemäß besonders geeignet sind Hilfsstoffe, die üblicherweise zur Herstel
lung gel-artiger Pastengrundlagen verwendet werden, wie Gelbildner. Gelbildner sind Stoffe, die mit
einem Dispersionsmittel wie Wasser Gele ausbilden. Beispielhafte erfindungsgemäße Gelbildner sind
Schichtsilikate, Carragene, Xanthan, Acacia Gummi, Alginate, Alginsäuren, Pektine, modifizierte Zellu
losen oder Poloxamere. Beispielhafte Schichtsilikate sind Veegum oder Bentonite. Beispielhafte modifi
zierte Zellulosen sind Carboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose
oder Methylhydroxypropylcellulose. Gewünschtenfalls kann es sich auch um eine Mischung von zwei
oder mehr verschiedenen Gelbildnern handeln. Erfindungsgemäß beträgt der Anteil des Gelbildners
bezogen auf die gebrauchsfertige Zubereitung in der Regel 0,05 bis 20 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 15
Gew.-% und ganz bevorzugt 0,4 bis 10 Gew.-%. Der Anteil an individuellen Wirkstoff-Einheiten in der
gebrauchsfertigen Paste beträgt erfindungsgemäß in der Regel 0,01 bis 30 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis
20 Gew.-% und ganz bevorzugt 0,5 bis 15 Gew.-%.
Andere geeignete Hilfsstoffe, die in der erfindungsgemäßen Darreichungsform enthalten sein können
sind beispielsweise Geschmacksstoffe (z. B. Aromen oder Süßstoffe), Puffersubstanzen, Konservie
rungsstoffe oder geeignete hydrophile Zusatzstoffe. Als geeignete hydrophile Zusatzstoffe, die einge
setzt werden können seien Glycerin, Polyethylenglykole und Propylenglykole genannt. Vorteilhafterwei
se werden hydrophile Zusatzstoffe in Mengen von bis zu 20 Gew.-% zugesetzt.
Bevorzugt werden die Anteile an Gelbildner(n), Wirkstoff-Einheiten und anderen Hilfsstoffen so einge
stellt, dass eine Paste mit einer Viskosität zwischen 1000 und 200 000 mPas (bestimmt mit einem
Rotationsviskosimeter) erhalten wird.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Paste erfolgt mittels dem Fachmann bekannter Techniken,
beispielsweise durch Eintragen der individuellen Wirkstoffeinheiten in eine Dispersion des Gelbildners
und ggf. von Zusatzstoffen in Wasser oder durch Eintragen des Gelbildners in eine Dispersion der indi
viduellen Wirkstoffeinheiten in Wasser. Gewünschtenfalls können auch trockene Mischungen aus
Wirkstoff-Einheiten und Hilfsstoffen bereitgestellt werden, die erst unmittelbar vor Verabreichung mit
einem Dispersionsmittel wie Wasser versetzt werden.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen in Pastenform werden in Mengen verab
reicht, die den säurelabilen Wirkstoff in der für die Behandlung der jeweiligen Krankheit üblichen Dosis
enthalten. Die erfindungsgemäßen säurelabilen Protonenpumpenhemmer können zur Behandlung und
Verhütung all der Krankheiten eingesetzt werden, die durch die Anwendung von Pyridin-2-yl-
methylsulfinyl-1H-benzimidazolen als therapierbar bzw. vermeidbar gelten. Insbesondere können die
erfindungsgemäßen Pasten bei der Behandlung von Erkrankungen des Magens von Tieren (wie Pfer
den und Kamelen) und bei Menschen eingesetzt werden. Wie oben erwähnt, eignet sich die erfin
dungsgemäße Paste insbesondere zur oralen Verabreichung des Wirkstoffs bei Menschen die Proble
me mit dem Schlucken fester oraler Formen haben, wie ältere Menschen oder Kinder. Für die Verab
reichung am Menschen werden die erfindungsgemäßen Pasten in Mengen verabreicht, die zwischen 1
und 500 mg, bevorzugt zwischen 5 und 60 mg eines säurelabilen Protonenpumpenhemmers enthalten.
Beispielhaft genannt seien zu verabreichende Mengen der erfindungsgemäßen Pasten die 10, 20, 40
oder 50 mg Pantoprazol enthalten. Die Verabreichung der Tagesdosis (z. B. 40 mg Wirkstoff) kann
beispielsweise in Form einer einzigen Gabe oder mittels mehrerer Gaben der erfindungsgemäßen Pas
ten erfolgen (z. B. 2 mal 20 mg Wirkstoff). Vorteilhafterweise beträgt das Gesamtvolumen an Paste für
eine Verabreichungseinheit 0,5 bis 5 ml. Für die Verabreichung an Tieren werden die erfindungsgemä
ßen Pasten in Mengen verabreicht, die zur Behandlung des jeweiligen Tiers geeignet sind. Für die Ver
abreichung an Pferden werden Mengen verabreicht, die zwischen 0,1 und 20 g, bevorzugt zwischen 0,2
und 10 g eines säurelabilen Protonenpumpenhemmers enthalten. Vorteilhafterweise beträgt das Ge
samtvolumen an Paste einer Verabreichungseinheit für Pferde 5 bis 50 ml. Die erfindungsgemäße Pas
te wird vorzugsweise in einer speziellen Verpackung bereitgestellt, die zugleich auch Hilfsmittel für die
Verabreichung sein kann. Beispielhaft genannt seien Applikatoren wie Spritzen, Tuben oder Beutel,
insbesondere Flachbeutel wie Viernaht- oder Dreinahtflachbeutel z. B. aus Plastfolien. Ein geeigneter
Flachbeutel ist beispielsweise bekannt aus der EP 705 204 A1. Gegenüber festen oralen Formen weist
die erfindungsgemäße Paste den Vorteil auf, dass sie vom Patienten sehr einfach und überall einge
nommen werden kann, da die Einnahme ohne Wasser erfolgen kann, z. B. direkt aus einem Flachbeu
tel. Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Paste an Tieren erfolgt bevorzugt mit Hilfe einer Spritze
z. B. durch Einbringen der Paste in das Maul des Tieres (buccal) oder auf den Zungengrund.
Die erfindungsgemäßen Pasten können mit anderen Arzneimitteln kombiniert werden, entweder in ver
schiedenen Kombinationen oder in fixer Kombination. In Zusammenhang mit den erfindungsgemäßen
Darreichungsformen die säurelabile Protonenpumpenhemmer als Wirkstoffe enthalten sind Kombinati
onen mit antimikrobiellen Wirkstoffen und Kombinationen mit NSAIDs (non steroidal anti inflammatory
drugs) erwähnenswert. Besonders zu erwähnen ist die Kombination mit antimikrobiellen Mitteln, wie sie
für die Bekämpfung des Keimes Helicobacter pylori (H. pylori) eingesetzt werden.
Beispiele von geeigneten antimikrobiellen Wirkstoffen (wirksam gegen Helicobacter pylori) sind in der
EP-A-0 282 131 A2 beschrieben. Als Beispiele für die Bekämpfung des Keimes Helicobacter pylori
geeignete antimikrobielle Mittel seien beispielsweise Bismutsalze [z. B. Bismutsubcitrat,
Bismutsubsalicilat, Ammoniumbismut(III)kalium-citrat-dihydroxid, Bismutnitrat-oxid, Dibismut
tris(tetraoxodialuminat)], insbesondere aber β-Lactam-Antibiotika, beispielsweise Penicilline (wie
Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Propicillin, Azidocillin, Dicloxacillin, Flucloxacillin, Oxacillin,
Amoxicillin, Bacampicillin, Ampicillin, Mezlocillin, Piperacillin oder Azlocillin), Cephalosporine (wie
Cefadroxil, Cefaclor, Cefalexin, Cefixim, Cefuroxim, Cefetamet, Cefadroxil, Ceftibuten, Cefpodoxim,
Cefotetan, Cefazolin, Cefoperazon, Ceftizoxim, Cefotaxim, Ceftazidim, Cefamandol, Cefepim,
Cefoxitin, Cefodizim, Cefsulodin, Ceftriaxon, Cefotiam oder Cefmenoxim) oder andere β-Lactam-Anti
biotika (z. B. Aztreonam, Loracarbef oder Meropenem); Enzyminhibitoren, beispielsweise Sulbactam;
Tetracycline, beispielsweise Tetracyclin, Oxytetracyclin, Minocyclin oder Doxycylin; Aminoglycoxide,
beispielsweise Tobramycin, Gentamicin, Neomycin, Streptomycin, Amikacin, Netilmicin, Paromomycin
oder Spectinomycin; Amphenicole, beispielsweise Chloramphenicol oder Thiamphenicol; Lincomycine
und Makrolid-Antibiotika, beispielsweise Clindamycin, Lincomycin, Eryhromycin, Clarithromycin,
Spiramycin, Roxithromycin oder Azithromycin; Polypeptid-Antibiotika, beispielsweise Colistin, Polymixin
B, Teicoplanin oder Vancomycin; Gyrasehemmer, beispielsweise Norfloxacin, Cinoxacin, Ciprofloxacin,
Pipemidsäure, Enoxacin, Nalidixinsäure, Pefloxacin, Fleroxacin oder Ofloxacin; Nitroimidazole,
beispielsweise Metronidazol; oder andere Antibiotika, beispielsweise Fosfomycin oder Fusidinsäure
genannt. Besonders erwähnenswert ist in diesem Zusammenhang die Verabreichung eines
säurelabilen Protonenpumpenhemmer mit der Kombination einer Vielzahl von antimikrobiellen
Wirkstoffen zusammen, beispielsweise mit der Kombination eines Bismuthsalzes und/oder Tetracyclins
mit Metronidazol oder die Kombination von Amoxicillin oder Clarithromycin mit Metronidazol und
Amoxicillin mit Clarithromycin.
Nachfolgend wird die Herstellung von erfindungsgemäßen Darreichungsformen und Zubereitungen
beispielhaft beschrieben. Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie einzu
schränken.
47 g festes Paraffin, 40 g Glyceryltripalmitat (Dynasan 116, Fa. Hüls), und 3 g Sitosterin werden bei
100°C klar geschmolzen und auf 55-60°C abgekühlt. Es werden 10 g Lansoprazol zugegeben und ho
mogen suspendiert. Die Suspension wird in den Feedbehälter einer Vertropfungsanlage (Firma Brace)
gegeben und bei ca. 0,1 bar aus einer 200 µm-Düse vertropft. Auf den Düsenkopf wird dabei eine peri
odische Schwingung der Frequenz von ca. 390 Hz übertragen. Die entstehenden Tropfen werden in
einer Kühlstrecke mit Luft einer Temperatur von -30°C verfestigt.
15 g Glyceryltrimyristat (Dynasan 114), 15 Gramm Glyceryltripalmitat (Dynasan 116) 50 Gramm festes
Paraffin und 5 g Cholesterin werden bei ca. 100°C klar geschmolzen. Die klare Schmelze wird auf ca.
55-65°C abgekühlt. Man gibt 15 g Rabeprazol zu, verteilt den Wirkstoff gleichmäßig und vertropft die
homogene Suspension wie unter Beispiel 1.
10 g Glyceryltripalmitat (Dynasan 116), 20 g Glyceryltrimyristat (Dynasan 114), 52 g festes Paraffin und
3 g Sitosterin werden bei ca. 100°C klar geschmolzen. Die klare Schmelze wird auf 55-65°C abgekühlt.
Es werden 15 g Omeprazol-Mg zugegeben und homogen suspendiert. Die Suspension wird in den
Feedbehälter einer Vertropfungsanlage (Firma Brace) gegeben und bei 90 mbar durch eine 200 µm-
Düse vertropft. Auf den Düsenkopf wird dabei eine periodische Schwingung der Frequenz von ca. 400
Hz übertragen. Die entstandenen Tropfen werden mit Luft einer Temperatur von -30°C in einer Kühl
strecke verfestigt.
18 g Tristearat, 60 g festes Paraffin und 5 g Cholesterin werden klar geschmolzen. Die klare Schmelze
wird auf 56-60°C abgekühlt. Es werden 10 g Pantoprazol-Natrium Sesquihydrat eingetragen und dieses
homogen dispergiert. Die Suspension wird in geschmolzenem Zustand in einer Vertropfungsanlage
(Firma Brace) mit vibrierenden Düsen vertropft und die entstehenden Tropfen in einer Kühlstrecke ver
festigt.
18 g Cetylpalmitat, 40 g festes Paraffin und 2 g Cholesterin werden klar geschmolzen. Die klare
Schmelze wird auf 56-60°C abgekühlt. Es werden 10 g Pantoprazol-Natrium Sesquihydrat eingetragen
und homogenisiert bis eine gleichmäßige Suspension entstanden ist. Die flüssige Suspension wird in
geschmolzenem Zustand in einer Vertropfungsanlage (Firma Brace) mit vibrierenden Düsen vertropft
und die entstehenden Tropfen in einer Kühlstrecke verfestigt.
50 g festes Paraffin und 40 g Cetylpalmitat (Cutina® CP) werden bei 100°C klar geschmolzen. Die klare
Schmelze wird auf 50-60°C abgekühlt. Es werden 10 g Pantoprazol-Natrium Sesquihydrat eingetragen
und homogen suspendiert. Die flüssige Suspension wird in geschmolzenem Zustand in einer Vertrop
fungsanlage (Firma Brace) mit vibrierenden Düsen (200 µm-Düse) vertropft und die entstehenden Trop
fen in einer Kühlstrecke verfestigt.
50 g festes Paraffin und 40 g Glycerintrimyristat werden bei 100°C klar geschmolzen. Die klare
Schmelze wird auf 50-60°C abgekühlt. Es werden 10 g Pantoprazol-Natrium Sesquihydrat eingetragen
und homogen suspendiert. Die flüssige Suspension wird in geschmolzenem Zustand in einer Vertrop
fungsanlage (Firma Brace) mit vibrierenden Düsen (200 µm-Düse) vertropft und die entstehenden Trop
fen in einer Kühlstrecke verfestigt.
47 g festes Paraffin, 40 g Glyceryltripalmitat (Dynasan 116, Fa. Hüls) und 3 g Sitosterin werden bei
100°C klar geschmolzen und auf 55-60°C abgekühlt. Es werden 10 g Lansoprazol zugegeben und ho
mogen suspendiert. Die Suspension wird in den Feedbehälter einer Vertropfungsanlage (Firma Brace)
gegeben und bei ca. 0,1 bar aus einer 200 µm-Düse vertropft. Auf den Düsenkopf wird dabei eine peri
odische Schwingung der Frequenz von ca. 390 Hz übertragen. Die entstehenden Tropfen werden in
einer Kühlstrecke mit Luft einer Temperatur von -30°C verfestigt.
30 g Tristearat, 60 g festes Paraffin, 4 g Sitosterin und 0,07 g Stearylamin werden klar geschmolzen.
Die klare Schmelze wird auf 56-60°C abgekühlt. Es werden 15 g Pantoprazol-Natrium Sesquihydrat
eingetragen und dieses homogen dispergiert. Die Suspension wird in geschmolzenem Zustand in einer
Vertropfungsanlage (Firma Brace) mit vibrierenden Düsen vertropft und die entstehenden Tropfen in
einer Kühlstrecke verfestigt.
17,5 g Glyceryltrimyristat (Dynasan 114), 67,5 g festes Paraffin und 5 g Cholesterin werden bei ca. 100
°C klar geschmolzen. Die klare Schmelze wird auf ca. 55-65°C abgekühlt. Man gibt 10 g Pantoprazol
zu, verteilt den Wirkstoff gleichmäßig und vertropft die homogene Suspension wie unter Beispiel 1.
Die nach den Beispielen 1-10 erhaltenen Zubereitungen besitzen eine Teilchengröße im Bereich von
50-700 µm. Durch Variation der Prozeßbedingungen ist es beispielsweise möglich, größere Teilchen zu
erhalten.
9 g einer gemäss Beispiel 1 erhaltenen Zubereitung werden mit 0,4 g Xanthan in einer Spritze ge
mischt. Nach Zugabe von 10 ml gereinigtem Wasser wird eine Paste erhalten.
In 90 g gereinigtem Wasser werden 0,3 g Natriumbenzoat und 0,8 g kappa-Carrageenan gelöst. 40 g
einer gemäss Beispiel 3 erhaltenen Zubereitung werden in die Lösung eingerührt. Die so erhaltene
Zubereitung wird mit 10 ml einer 0,25% Kaliumchloridlösung gemischt. Man erhält eine Paste.
Claims (9)
1. Pharmazeutische Zubereitung in Pastenform für die orale Verabreichung eines säurelabilen Wirk
stoffes, bei der mehrfach individuelle Wirkstoff-Einheiten in einer gel-artigen Grundlage aus einem
oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen dispergiert vorliegen, wobei der säurelabile Wirk
stoff in den individuellen Wirkstoff-Einheiten in einer Matrix aus einer Mischung enthaltend min
destens ein festes Paraffin und einen oder mehrere Stoffe aus der Gruppe Triglycerid und Fett
säureester vorliegt.
2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, wobei es sich um eine gebrauchsfertige Zuberei
tung handelt.
3. Zubereitung nach Anspruch 1, wobei die gel-artige Grundlage einen Gelbildner, ausgewählt aus
der Gruppe Schichtsilikate, Carrageene, Xanthan, Acacia Gummi, Alginate, Alginsäuren, Pektine,
modifizierte Zellulosen oder Poloxamere enthält.
4. Zubereitung nach Anspruch 3, wobei eine Mischung von zwei oder mehr verschiedenen Gelbild
nern vorliegt.
5. Zubereitung nach Anspruch 3, wobei der Anteil des Gelbildners bezogen auf die gebrauchsfertige
Zubereitung 0,05 bis 20 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 15 Gew.-% und ganz bevorzugt 0,4 bis
10 Gew.-% beträgt.
6. Zubereitung nach Anspruch 1, wobei ein Hilfsstoff ausgewählt aus der Gruppe Geschmacksstoffe,
Puffersubstanzen, Konservierungsstoffe oder hydrophile Zusatzstoffe anwesend ist.
7. Zubereitung nach Anspruch 6, wobei die hydrophilen Zusatzstoffe ausgewählt sind aus der Grup
pe Glycerin, Polyethylenglykole und Propylenglykole.
8. Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Wirkstoff ein säurelabiler
Protonenpumpenhemmer enthalten ist.
9. Zubereitung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass als säurelabiler Protonenpum
penhemmer Pantoprazol, ein Salz von Pantoprazol, ein Solvat von Pantoprazol oder ein Salz da
von enthalten ist.
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2394895A (en) * | 2002-11-06 | 2004-05-12 | Cipla Ltd | Proton pump inhibitor composition in paste form |
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WO1994025070A1 (en) * | 1993-04-30 | 1994-11-10 | Astra Aktiebolag | Veterinary composition containing a proton pump inhibitor |
WO2000050038A1 (en) * | 1999-02-23 | 2000-08-31 | Merck & Co., Inc. | Pharmaceutical composition containing proton pump inhibitors |
DE19925710A1 (de) * | 1999-06-07 | 2000-12-14 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Neue Zubereitung und Darreichungsform enthaltend einen säurelabilen Wirkstoff |
-
2000
- 2000-12-07 DE DE2000161135 patent/DE10061135C1/de not_active Expired - Fee Related
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