ES2246238T3 - Nueva preparacion y forma de administracion que comprende un inhibidor de las bombas de protones labil en medio acido. - Google Patents

Nueva preparacion y forma de administracion que comprende un inhibidor de las bombas de protones labil en medio acido.

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ES2246238T3 ES00935151T ES00935151T ES2246238T3 ES 2246238 T3 ES2246238 T3 ES 2246238T3 ES 00935151 T ES00935151 T ES 00935151T ES 00935151 T ES00935151 T ES 00935151T ES 2246238 T3 ES2246238 T3 ES 2246238T3
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Abstract

Una forma de administración para compuestos activos lábiles en medio ácido, que comprende excipientes farmacéuticos y unidades individuales múltiples de compuesto activo, en la cual las unidades individuales de compuesto activo son microesferas y en la cual el compuesto activo lábil en medio ácido se selecciona del grupo constituido por un inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido, una sal de un inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido con una base y un hidrato de una sal de un inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido con una base, y está presente en las unidades individuales de compuesto activo en una matriz constituida por una mezcla que comprende al menos un alcohol graso y al menos una parafina sólida, en una matriz constituida por una mezcla que comprende al menos un triglicérido y al menos una parafina sólida o en una matriz constituida por una mezcla que comprende al menos un éster de ácido graso y al menos una parafina sólida.

Description

Nueva preparación y forma de administración que comprende un inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido.
Campo técnico
La presente invención se refiere al campo de la tecnología farmacéutica y describe una nueva forma de administración que comprende un inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido. Adicionalmente, la invención se refiere también a procesos para la producción de la forma de administración, preparaciones que pueden utilizarse para la producción de la forma de administración, y un proceso para la producción de las preparaciones.
Técnica anterior
Se conoce en general el recubrimiento de formas de administración perorales, v.g. tabletas o pélets que contienen un compuesto activo lábil en medio ácido, con un recubrimiento entérico que, después del paso a través del estómago, se disuelve rápidamente en el medio alcalino del intestino. Ejemplos de tales compuestos activos lábiles en medio ácido son los inhibidores de las bombas de protones lábiles en medio ácido (inhibidores de las H^{+}/K^{+} ATPasas), en particular piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles, tales como se describen, por ejemplo, en los documentos EP-A-0 005 129, EP-A-0 166 287, EP-A-0 174 726 y EP-A-0 268 956. Teniendo en cuenta su acción inhibidora de las H^{+}/K^{+} ATPasas, estos compuestos son importantes en la terapia de enfermedades debidas a la secreción incrementada de ácido gástrico. Ejemplos de compuestos activos de este grupo que están ya disponibles comercialmente son 5-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol (INN: omeprazol), 5-difluorometoxi-2-[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)-metilsulfinil]-1H-bencimidazol (INN: pantoprazol), 2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metilsulfin-il)-1H-bencimidazol (INN: lansoprazol) y 2-{[4-(3-metoxipropoxi)-3-metilpiridin-2-il]-metilsulfinil}-1H-bencimidazol (INN: rabeprazol).
Debido a su fuerte tendencia a descomponerse en un ambiente neutro y, en particular, en un ambiente ácido, donde se forman también productos de descomposición fuertemente coloreados, para preparaciones orales es también necesario en este caso proteger los compuestos activos contra la acción de los ácidos. En el caso de los piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles lábiles en medio fuertemente ácido, es necesario además procesar éstos en el núcleo de tabletas o en pélets en la forma de sus sales alcalinas, por ejemplo como sal de sodio, o junto con sustancias alcalinas. Dado que las sustancias adecuadas para recubrimientos entéricos son aquéllas que tienen grupos carboxilo libres, se presenta el problema de que el recubrimiento entérico se disuelve parcialmente o incluso se disuelve totalmente desde dentro debido a que el medio alcalino en el interior y los grupos carboxilo libres promueven la descomposición de los compuestos activos. Por esta razón es necesario proporcionar una capa aislante intermedia (sub-recubrimiento) entre el recubrimiento entérico y el núcleo o pélet alcalino de la tableta. En el documento EP-A-0 244 380 se propone recubrir los núcleos que contienen el compuesto activo junto con compuestos alcalinos o como una sal alcalina con al menos una capa de sustancias no ácidas inertes farmacéuticamente aceptables, que son solubles en agua o se descomponen rápidamente en agua, antes de aplicar la capa entérica. La capa intermedia o capas intermedias actúa(n) como zonas de tamponamiento del pH en las cuales los iones hidrógeno que se difunden desde fuera hacia el interior pueden reaccionar con los iones hidroxilo que se difunden desde el núcleo alcalino. Con objeto de aumentar la capacidad de tamponamiento de la capa intermedia, se propone incorporar sustancias tampón en la o las capas intermedias. En la práctica, es posible obtener por este proceso preparaciones relativamente estables. Sin embargo, se precisan capas intermedias más bien gruesas a fin de evitar las alteraciones antiestéticas del color que se producen incluso en el caso de sólo una descomposición ligera. Además, se requiere un esfuerzo considerable en la preparación a fin de evitar trazas de humedad.
En el documento EP-A-0 519 365, se propone una formulación del principio del núcleo alcalino recubierto con una capa intermedia soluble en agua y un recubrimiento entérico para el compuesto activo pantoprazol, en la cual se consigue una estabilidad mejorada por el uso de polivinilpirrolidona y/o hidroxipropilmetilcelulosa como ligantes para el núcleo alcalino.
El documento EP-A-0 342 522 describe una formulación para bencimidazoles sensibles a los ácidos en la cual, entre el núcleo alcalino y el recubrimiento entérico, está localizada una capa intermedia que se compone de material formador de película sólo ligeramente soluble en agua, tal como etilcelulosa y poli(acetato de vinilo), y un material inorgánico u orgánico finamente granular y ligeramente soluble en agua suspendido en él, tal como, por ejemplo, óxido de magnesio, óxido de silicio o ésteres de ácidos grasos con sacarosa.
El documento EP-A-0 277 741 describe gránulos esféricos que tienen un núcleo que está recubierto con polvo de pulverización, que contiene hidroxipropilcelulosa poco sustituida y un compuesto de bencimidazol que tiene actividad anti-úlcera. Estos gránulos pueden estar recubiertos con un agente de recubrimiento entérico.
Los documentos WO 96/01623, WO 96/01624 y WO 96/01625 describen una forma de administración para inhibidores de las H^{+}/K^{+} ATPasas lábiles en medio ácido, en la cual los pélets de compuesto activo están comprimidos junto con excipientes de tabletas para dar una tableta. Los pelets están constituidos por núcleos que contienen el inhibidor de las H^{+}/K^{+} ATPasas lábil en medio ácido junto con compuestos alcalinos o como una sal alcalina. Los núcleos de los pélets están recubiertos con una o más capas, teniendo al menos una de las capas propiedades entéricas. En un aspecto mecánico, el recubrimiento entérico tiene que estar constituido en este caso de tal manera que durante la compresión para producir las tabletas la resistencia de los pélets a los ácidos no se vea afectada desfavorablemente. Se menciona que la producción de los núcleos de los pélets puede realizarse mediante secado por pulverización.
El documento WO 97/25030 describe el procesamiento de los pélets arriba mencionados para dar una tableta efervescente.
El documento WO 98/52564 describe una composición farmacéutica en forma de pélet, que tiene un núcleo inerte, un bencimidazol sobre o en el interior del núcleo, una capa resistente a la humedad alrededor del núcleo y un recubrimiento entérico sobre la capa resistente a la humedad. Materiales hidrófobos tales como, por ejemplo, alcohol cetílico se mencionan como constituyentes de la capa resistente a la humedad.
El documento EP-A-0 514 008 describe formas de administración farmacéuticas para bencimidazoles lábiles en medio ácido basadas en una matriz sólida de un éster de ácido graso con poliglicerol o un lípido y el compuesto activo. Al menos en la proximidad de la superficie de la matriz, está dispersada una sustancia que desarrolla viscosidad por contacto con el agua. Se menciona que una forma de administración de este tipo puede sedimentarse en el tracto digestivo, se mantiene en el mismo durante un tiempo relativamente largo y se incrementa con ello la biodisponibilidad del compuesto activo.
Como muestra la técnica anterior arriba expuesta, la producción de formas de administración peroral para compuestos activos lábiles en medio ácido requiere procesos técnicamente complicados.
Descripción de la invención
Es el objeto de la presente invención proporcionar una nueva forma de administración para un inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido, que puede prepararse sin gran esfuerzo técnico y exhibe una controlabilidad satisfactoria de la liberación del compuesto activo. Un objeto adicional de la invención es la provisión de una forma de administración en la cual el inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido no tiene que estar protegido por un recubrimiento entérico.
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que este objeto puede conseguirse por una forma de administración de acuerdo con la reivindicación 1.
Objetos adicionales se deducen de las reivindicaciones de patente.
Las unidades individuales múltiples del compuesto activo (descritas también en lo sucesivo como preparaciones) dentro del significado de la invención son unidades individuales múltiples, en las cuales al menos una partícula de compuesto activo está presente en una matriz constituida por una mezcla que comprende al menos un alcohol graso y al menos una parafina sólida, en una matriz basada en una mezcla que comprende al menos un triglicérido y al menos una parafina sólida o en una matriz basada en una mezcla que comprende al menos un éster de ácido graso y al menos una parafina sólida. Las unidades del compuesto activo son microesferas.
Las unidades del compuesto activo de acuerdo con la invención se distinguen en particular por estabilidad satisfactoria, liberación del compuesto activo que puede controlarse por medio del tamaño de partícula, comportamiento de fluidez satisfactorio, buena compresibilidad y por una liberación constante (determinada por la superficie uniforme) del compuesto activo.
El tamaño de partícula de las unidades individuales es ventajosamente menor que o igual a 2 mm, preferiblemente de 50 a 800 \mum, de modo particularmente preferible 50-700 \mum y de modo muy particularmente preferible 50-600 \mum. Dichas unidades son preferiblemente microesferas que tienen un tamaño de partícula de 50-500 \mum, de modo particularmente preferible de 50-400 \mum. Las unidades son de modo particularmente preferible microesferas monomodales que tienen un tamaño de partícula de 50-400 \mum, de modo particularmente preferible 50-200 \mum.
Inhibidores de las bombas de protones lábiles en medio ácido (inhibidores de las H^{+}/K^{+} ATPasas) dentro del significado de la presente invención que pueden mencionarse son en particular piridin-2-il-metilsulfinil-1H-bencimidazoles sustituidos, tales como los descritos, por ejemplo, en los documentos EP-A-0 005 129, EP-A-0 166 287, EP-A-0 174 726, EP-A-0 184 322, EP-A-0 261 478 y EP-A-0 268 956. Puede hacerse preferiblemente mención en este contexto de 5-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol (INN: omeprazol), 5-difluorometoxi-2-[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)-metilsulfinil]-1H-bencimidazol (INN: pantoprazol),2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metilsulfin-il)-1H-bencimidazol (INN: lansoprazol) y 2-{[4-(3-metoxipropoxi)-3-metilpiridin-2-il]-metilsulfinil}-1H-bencimidazol (INN: rabeprazol).
Otros inhibidores de las bombas de protones lábiles en medio ácido, por ejemplo fenilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles, cicloheptapiridin-9-ilsulfinil-1H-ben-cimidazoles o piridin-2-ilmetilsulfiniltienoimidazoles sustituidos, se dan a conocer en los documentos DE-A-35 31 487, EP-A-0 434 999 y EP-A-0 234 485. Ejemplos que pueden mencionarse son 2-[2-(N-isobutil-N-metilamino)-bencilsulfinil]bencimidazol (INN: leminoprazol) y 2-(4-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-ilsulfinil)-1H-bencimidazol (INN: nepaprazol).
Los inhibidores de las bombas de protones lábiles en medio ácido son compuestos quirales. El término inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido incluye también los enantiómeros puros de los inhibidores de las bombas de protones lábiles en medio ácido y sus mezclas en cualquier relación de mezcla. Enantiómeros puros que pueden mencionarse a modo de ejemplo son 5-metoxi-2-[(S)-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-bencimidazol (INN: esomeprazol) y (-)-pantoprazol.
Los inhibidores de las bombas de protones lábiles en medio ácido están presentes en este contexto como tales o preferiblemente en la forma de sus sales con bases. Ejemplos de sales con bases que pueden mencionarse son sales de sodio, potasio, magnesio y calcio. Si se desea, las sales con bases de los inhibidores de las bombas de protones lábiles en medio ácido pueden estar presentes también en forma de hidratos. Un hidrato de este tipo de la sal de un inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido con una base se describe, por ejemplo, en el documento WO 91/19710.
Inhibidores de las bombas de protones lábiles en medio ácido particularmente preferidos que pueden mencionarse son pantoprazol-sodio sesquihidratado (= pantoprazol-sodio x 1,5 H_{2}O), (-)-pantoprazol-sodio sesquihidratado, omeprazol-magnesio, omeprazol, esomeprazol-magnesio y esomeprazol.
El alcohol graso es preferiblemente un alcohol primario lineal, saturado o insaturado que tiene 10-30 átomos de carbono. El mismo es preferiblemente un alcohol primario que tiene 10 a 18 átomos de carbono en cadenas lineales. Alcoholes grasos que pueden mencionarse a modo de ejemplo son alcohol cetílico, alcohol miristílico, alcohol laurílico o alcohol estearílico, siendo preferido el alcohol cetílico. Si se desea, pueden estar presentes también mezclas de alcoholes grasos.
El triglicérido es glicerol, cuyos tres grupos hidroxilo están esterificados por ácidos carboxílicos. Preferiblemente, los ácidos carboxílicos son ácidos carboxílicos monobásicos que tienen 8 a 22 átomos de carbono, preferiblemente ácidos carboxílicos existentes naturalmente. En este contexto, los mismos pueden ser ácidos carboxílicos diferentes o, preferiblemente, idénticos. Ejemplos que pueden mencionarse son triestearato, tripalmitato y, de modo particularmente preferible, trimiristato (estos triglicéridos están disponibles comercialmente bajo el nombre Dynasan 118, 116 ó 114). Si se desea, pueden estar presentes también mezclas de triglicéridos.
El éster de ácido graso es el éster de un alcohol con un ácido graso. En este caso, el alcohol es preferiblemente un alcohol primario lineal, saturado o insaturado que tiene 10-30, preferiblemente 12 a 18, átomos de carbono. El ácido graso es preferiblemente un ácido carboxílico monobásico que tiene 8 a 22, en particular 12 a 18, átomos de carbono, preferiblemente un ácido carboxílico existente naturalmente. De acuerdo con la invención, ésteres de ácidos grasos preferidos son aquéllos que tienen punto de fusión mayor que 30ºC. Un éster de ácido graso que puede mencionarse a modo de ejemplo es palmitato de cetilo, que está disponible comercialmente, por ejemplo, bajo el nombre Cutina® CP. Si se desea, pueden estar también presentes mezclas de ésteres de ácidos grasos.
La parafina sólida es preferiblemente paraffinum solidum (cera de parafina). Alternativamente, por ejemplo, puede utilizarse también ozocerita. Si se desea, también pueden utilizarse mezclas.
Si se desea, las mezclas en las unidades individuales del compuesto activo pueden tener uno o más excipientes farmacéuticamente adecuados adicionales. Ejemplos de excipientes adecuados adicionales que pueden mencionarse son polímeros, esteroles y compuestos básicos.
Ejemplos de polímeros que pueden mencionarse son povidona (v.g. Kollidon® 17, 30 y 90 de BASF), copolímero vinilpirrolidona/acetato de vinilo y poli(acetato de vinilo). Puede hacerse mención adicionalmente de éteres de celulosa [tales como, por ejemplo, metilcelulosa, etilcelulosa (Ethocel®) e hidroxipropilmetilcelulosa], ésteres de celulosa [tales como acetato-ftalato de celulosa (CAP), acetato/trimelitato de celulosa (CAT), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HP50 y HP55) o acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS)], copolímero ácido metacrílico/metacrilato de metilo o copolímero ácido metacrílico/metacrilato de etilo (Eudragit® L). El polímero es preferiblemente povidona o etilcelulosa. Si se desea, pueden estar también presentes mezclas de polímeros. Por adición de polímeros adecuados, es posible, por ejemplo, influir farmacéuticamente en las propiedades de las unidades individuales del compuesto activo (v.g. la liberación del compuesto activo). Por adición de polímeros adecuados tales como acetato-ftalato de celulosa y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HP50 y HP55), puede conseguirse una resistencia al jugo gástrico (liberación retardada de acuerdo con la definición de la Farmacopea de los Estados Unidos) de las unidades individuales del compuesto activo. Para la producción de una unidad de compuesto activo que tenga liberación controlada (liberación prolongada de acuerdo con la definición de la Farmacopea de los Estados Unidos) del compuesto activo, es posible añadir polímeros adecuados tales como etilcelulosa y acetato de celulosa.
El esterol es preferiblemente un fitosterol o un zoosterol. Ejemplos de fitosteroles que pueden mencionarse son ergosterol, estigmasterol, sitosterol, brassica-sterol y campesterol. Ejemplos de zoosteroles que pueden mencionarse son colesterol y lanosterol. Si se desea, pueden estar presentes también mezclas de esteroles.
Compuestos básicos adecuados son, por ejemplo, sales de bases inorgánicas tales como carbonato de amonio y carbonato de sodio, aminas tales como meglumina, di- o trietilamina y TRIS (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol) o aminas grasas tales como estearilamina. Puede mencionarse preferiblemente la estearilamina. Por la adición de compuestos básicos a las mezclas en las unidades individuales, se obtienen preparaciones particularmente estables y se evitan las posibles alteraciones del color.
La proporción (en porcentaje en peso) de compuesto activo en la unidad individual de compuesto activo es ventajosamente 1-90%. La proporción de compuesto activo es preferiblemente 2-70%, de modo particularmente preferible 5-40%, y en particular 10-20%. La proporción de alcohol graso en la unidad individual de compuesto activo es ventajosamente 10-70%, preferiblemente 20-70%, de modo particularmente preferible 20-60% y en particular 30-60%. La proporción de triglicérido en la unidad individual del compuesto activo es ventajosamente 10-70%, preferiblemente 20-70%, de modo particularmente preferible 20-60% y en particular 30-60%. La proporción de éster de ácido graso en la unidad individual de compuesto activo es ventajosamente 10-70%, preferiblemente 20-70%, de modo particularmente preferible 20-60% y en particular 30-60%. La proporción de parafina sólida es ventajosamente 10-70%, preferiblemente 20-60% y en particular 30-60%. Si está presente, la proporción de polímero en la unidad individual de compuesto activo es convenientemente 1-25%, preferiblemente 1-10%, de modo particularmente preferible 5-10%. Si está presente, la proporción de esterol es convenientemente 1-10%, preferiblemente 1-5%. Si está presente, la proporción de compuesto básico es 0,05-5%, preferiblemente 0,1-1%.
Las unidades individuales de compuesto activo preferidas de acuerdo con la invención están constituidas por 2-70% en peso de compuesto activo, 10-60% de alcohol graso, 10-60% de parafina sólida, 1-15% de polímero y 0,1-2% de un compuesto básico. Otras unidades individuales de compuesto activo preferidas de acuerdo con la invención están constituidas por 2-70% del compuesto activo, 10-60% de triglicérido, 10-60% de parafina sólida, 1-15% de polímero y 0,1-2% de un compuesto básico. Otras unidades individuales de compuesto activo preferidas de acuerdo con la invención están constituidas por 2-70% de compuesto activo, 10-60% de éster de ácido graso, 10-60% de parafina sólida, 1-15% de polímero y 0,1-2% de un compuesto básico.
Unidades individuales de compuesto activo particularmente preferidas de acuerdo con la invención están constituidas por 5-40% de compuesto activo, 20-60% de alcohol graso, 10-60% de parafina sólida, 1-15% de polímero y 0,1-1% de un compuesto básico. Otras unidades individuales de compuesto activo particularmente preferidas de acuerdo con la invención están constituidas por 5-40% de compuesto activo, 20-60% de triglicérido, 10-60% de parafina sólida, 1-15% de polímero y 0,1-1% de un compuesto básico. Otras unidades individuales de compuesto activo particularmente preferidas de acuerdo con la invención están constituidas por 5-40% de compuesto activo, 20-60% de éster de ácido graso, 10-60% de parafina sólida, 1-15% de polímero y 0,1-1% de un compuesto básico.
Ejemplos de unidades de compuesto activo de acuerdo con la invención contienen 5-40% de pantoprazol-sodio sesquihidratado, 10-40% de alcohol cetílico, 5-60% de parafina sólida, 1-5% de polímero y 0,1-0,2% de un compuesto básico. Ejemplos adicionales de unidades de compuesto activo de acuerdo con la invención contienen 5-40% de pantoprazol-sodio sesquihidratado, 10-40% de tripalmitatos de glicerilo, 5-60% de parafina sólida, 1-5% de polímero y 0,1-0,2% de un compuesto básico. Otros ejemplos adicionales de unidades de compuesto activo de acuerdo con la invención contienen 10-20% de pantoprazol-sodio sesquihidratado, 20-40% de triglicérido, 40-70% de parafina sólida, 1-5% de esterol y 0,05-0,1% de un compuesto básico.
Las unidades individuales de compuesto activo pueden prepararse, por ejemplo, mediante secado por pulverización o preferiblemente mediante solidificación por pulverización, en particular también por transformación en pelets esféricos ("prilling") por pulverización. La preparación se lleva a cabo de modo particularmente preferible mediante prilling, en particular por prilling mediante vibración. El secado por pulverización se lleva a cabo en un disolvente adecuado. Disolventes adecuados para el secado por pulverización son preferiblemente aquéllos en los cuales son solubles el alcohol graso, el triglicérido o el éster de ácido graso y la parafina sólida, mientras que el compuesto activo es insoluble. Los disolventes adecuados pueden ser también mezclas de disolventes.
Si el inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido empleado es en particular un piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazol sustituido, los disolventes adecuados son, por ejemplo, hidrocarburos, hidrocarburos clorados y acetato de etilo. Hidrocarburos que pueden mencionarse son en particular alcanos lineales o ramificados o, alternativamente, cicloalcanos. Ejemplos de alcanos lineales son pentano, hexano y heptano. Ejemplos de alcanos ramificados que pueden mencionarse son 2-metilpentano y 3-metilpentano. Ejemplos de cicloalcanos que pueden mencionarse son ciclohexano y ciclopentano. Si se desea, pueden emplearse también mezclas de los hidrocarburos tales como, por ejemplo, éter de petróleo. Un hidrocarburo clorado que puede mencionarse es cloroformo o, preferiblemente, diclorometano.
Para el secado por pulverización, el alcohol graso, el triglicérido o el éster de ácido graso y la parafina sólida, y, si se desea, los constituyentes farmacéuticos adicionales se disuelven en el disolvente adecuado y se suspende en ellos el compuesto activo. Si se desea, el compuesto activo puede suspenderse también y el alcohol graso, el triglicérido o el éster de ácido graso y la parafina sólida pueden disolverse luego. El tamaño de partícula del compuesto activo empleado debería ser ventajosamente en este caso menor que 40 \mum. La suspensión obtenida se pulveriza luego en un secador de pulverización.
El secado por pulverización se lleva a cabo de una manera conocida per se. Una presentación detallada de esta técnica se encuentra en K. Masters, Spray Drying Handbook, 5ª edición 1991, y J. Broadhead, S.K. Edmond Ronan C.T. Rhodes, The Spray Drying of Pharmaceuticals, Drug Dev. Ind. Pharm. 18, 1169 (1992). El principio del secado por pulverización consiste en dividir una solución o suspensión del producto a secar en gotas finas y secarlo con una corriente de gas caliente. El componente sólido que queda después de la evaporación del disolvente se separa de la corriente de gas por medio de un ciclón y/o por medio de una unidad de filtración, y se recoge.
Gases secadores adecuados son, en particular, aire y preferiblemente nitrógeno. La temperatura de entrada del gas depende del disolvente.
La preparación de las unidades individuales de compuesto activo se lleva a cabo de acuerdo con la reivindicación 21.
Para la solidificación o prilling por pulverización, el alcohol graso, el triglicérido o el éster de ácido graso se licua convenientemente para dar una masa fundida clara junto con la parafina sólida y, si se desea, excipientes adicionales. El compuesto activo se disuelve o dispersa en esta solución y la solución o dispersión obtenida se pulveriza o preferiblemente se transforma en prills en un dispositivo adecuado. Se utiliza preferiblemente una dispersión del compuesto activo en una masa fundida de los excipientes.
La solidificación por pulverización se lleva a cabo de una manera conocida per se. Una presentación detallada de esta técnica se encuentra en P.B. Deasy, Microencapsulation and Related Drug Process (1984).
La preparación de las unidades individuales del compuesto activo se lleva a cabo de todo particularmente preferible por solidificación a partir de la fase líquida mediante producción de gotas por medio de toberas vibrantes y por solidificación de las gotas formadas después de la estabilización de las mismas por secado o enfriamiento en un medio adecuado (preferiblemente gaseoso o líquido). El medio adecuado puede ser, por ejemplo, un gas enfriado tal como aire o nitrógeno. Un proceso de este tipo se describe, por ejemplo, en el documento DE 27 25 924. La fase que fluye hacia la tobera se mantiene de modo particularmente preferible a una temperatura constante en este caso. La solidificación se lleva a cabo preferiblemente por medio de enfriamiento brusco repentino en un medio de enfriamiento adecuado. En la operación de prilling, la fase líquida que fluye hacia la tobera, la tobera vibrante y las gotas formadas por prilling se mantienen preferiblemente, hasta la estabilización de su forma esférica, a una temperatura constante que es 1ºC a 10ºC superior a la temperatura de fusión de la fase líquida, y la solidificación de las gotas después de la estabilización de las mismas se lleva a cabo repentinamente por enfriamiento utilizando brusco un medio de enfriamiento gaseoso o líquido, cuya temperatura de operación es al menos 30ºC inferior a la temperatura de fusión de la fase líquida. Un proceso de este tipo y un dispositivo adecuado para realización de este proceso se describen, por ejemplo, en el documento EP 0 467 221 B1. Para el prilling por medio de toberas vibrantes, unidades adecuadas son comercializadas, por ejemplo, por Brace GmbH, Alzenau, Alemania. Con ayuda del prilling por medio de toberas vibrantes, las unidades individuales de compuesto activo pueden obtenerse en la forma de microesferas que tienen un espectro de partículas monomodal estrecho comprendido en el intervalo de tamaños de 50 \mum a 2 mm. Debido al espectro de partículas monomodal estrecho y a una forma esférica uniforme de las microesferas así obtenidas, una superficie uniformemente lisa, un suministro uniforme y definido de compuesto activo y, con respecto al paso por el conducto gástrico en el caso de las formas de administración orales (determinadas por las partículas pequeñas) puede esperarse un comportamiento semejante al de una solución. Las unidades individuales de compuesto activo de acuerdo con la invención difieren por tanto de los pélets que contienen compuesto activo obtenidos por extrusión.
En un aspecto adicional, las microesferas son preferiblemente microesferas monomodales que tienen un tamaño de partícula de 50-800 \mum, preferiblemente 50-500 \mum, de modo particularmente preferible 50-400 \mum, y en particular de 50-200 \mum. Las microesferas contienen preferiblemente un inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido.
La invención se refiere también a microesferas que comprenden un inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido y al menos un alcohol graso como un excipiente farmacéuticamente aceptable. Además del alcohol graso, la microesfera puede contener uno o más excipientes farmacéuticamente adecuados adicionales. Ejemplos de excipientes adecuados adicionales que pueden mencionarse son polímeros, esteroles y compuestos básicos, teniendo los términos polímeros, esteroles y compuestos básicos los significados arriba mencionados. En este caso, la proporción (en porcentaje en peso) de compuesto activo en la unidad individual de compuesto activo es ventajosamente 1-90%. La proporción de compuesto activo es preferiblemente 2-70%, de modo particularmente preferible 5-40%, y en particular 10-20%. La proporción de alcohol graso en la unidad individual de compuesto activo es preferiblemente 10-90%, preferiblemente 30-85%, de modo particularmente preferible 60-80%. Si está presente, la proporción de polímero en la unidad individual de compuesto activo es convenientemente 1-25%, preferiblemente 1-10%, de modo particularmente preferible 5-10%. Si está presente, la proporción de esterol es convenientemente 1-10%, preferiblemente 1-5%. Si está presente, la proporción de compuesto básico es preferiblemente 0,05-5%, preferiblemente
0,1-1%.
Aquéllas son microesferas que pueden obtenerse por producción de gotas de una solución o dispersión del inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido en al menos un alcohol graso por medio de toberas vibrantes y por solidificación de las gotas formadas después de la estabilización de las mismas en un medio adecuado. Preferiblemente, la solución o dispersión que fluye hacia la tobera se mantiene a temperatura constante.
La invención se refiere adicionalmente a microesferas que pueden obtenerse por producción de gotas de una solución o dispersión del inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido en al menos un alcohol graso, triglicérido o éster de ácido graso junto con al menos una parafina sólida por medio de toberas vibrantes y por solidificación de las gotas formadas después de la estabilización de las mismas por enfriamiento en un medio adecuado. Preferiblemente, la solución o dispersión que fluye hacia la tobera se mantiene a temperatura constante.
El tamaño de partícula del compuesto activo empleado en el secado por pulverización o la solidificación por pulverización, prilling o vibración-prilling es ventajosamente menor que o igual a 100 \mum, en particular menor que 40 \mum. El tamaño de partícula esta comprendido preferiblemente en el intervalo de 1-20 \mum, de modo particularmente preferible en el intervalo de 3-15 \mum. Dicho tamaño de partícula puede conseguirse, por ejemplo, por trituración del compuesto activo en un molino adecuado.
Las unidades individuales de compuesto activo (preparaciones) de acuerdo con la invención pueden utilizarse luego como una base para la producción de las formas de administración de acuerdo con la invención. Formas de administración de acuerdo con la invención que pueden mencionarse, para cuya obtención pueden procesarse las preparaciones, son, por ejemplo, suspensiones, geles, tabletas, tabletas recubiertas, tabletas multicomponente, tabletas efervescentes, tabletas de desintegración rápida, polvos en bolsitas, tabletas recubiertas de azúcar, cápsulas o, alternativamente, supositorios. Formas de administración preferidas en este caso son formas de administración perorales. Son particularmente preferidas las tabletas que se desintegran rápidamente y las tabletas efervescentes. Los excipientes que son adecuados para las formas de administración deseadas son familiares para las personas expertas en la técnica sobre la base de su conocimiento experto. En el caso de las formas de administración peroral es posible, sorprendentemente, prescindir del recubrimiento entérico.
Las formas de administración de acuerdo con la invención contienen el inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido en la dosis habitual para el tratamiento de la enfermedad respectiva. Los inhibidores de las bombas de protones lábiles en medio ácido de acuerdo con la invención pueden emplearse para el tratamiento y la prevención de todas las enfermedades que están consideradas como tratables o evitables por el uso de piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles. En particular, dichas formas de administración de acuerdo con la invención pueden emplearse en el tratamiento de trastornos estomacales. Tales formas de administración de acuerdo con la invención contienen entre 1 y 500 mg, preferiblemente entre 5 y 60 mg, de un inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido. Ejemplos que pueden mencionarse son tabletas o cápsulas que contienen 10, 20, 40 ó 50 mg de pantoprazol. La administración de la dosis diaria (v.g. 40 mg de compuesto activo) puede llevarse a cabo, por ejemplo, en la forma de una dosis individual o por medio de un número de dosis de las formas de administración de acuerdo con la invención (v.g. dos veces 20 mg de compuesto activo).
Las formas de administración de acuerdo con la invención pueden combinarse con otros medicamentos, sea en combinaciones diversas o en una combinación fija. En asociación con las formas de administración de acuerdo con la invención que contienen inhibidores de las bombas de protones lábiles en medio ácido como compuestos activos, son dignas de mención combinaciones con compuestos activos antimicrobianos y combinaciones con NSAIDs (fármacos anti-inflamatorios no esteroidales). Puede mencionarse particularmente una combinación con agentes antimicrobianos tales como los que se emplean para la represión del microorganismo Helicobacter pylori (H.
pylori).
Ejemplos de compuestos activos antimicrobianos adecuados (activos contra Helicobacter pylori) se describen en el documento EP-A-0 282 131. Ejemplos de agentes antimicrobianos adecuados para la represión del microorganismo Helicobacter pylori que pueden mencionarse son, por ejemplo, sales de bismuto [v.g. subcitrato de bismuto, subsalicilato de bismuto, citrato-dihidróxido de amonio, bismuto(III)-potasio, nitrato-óxido de bismuto, tris-(tetraoxodialuminato) de dibismuto], pero en particular antibióticos de \beta-lactamas (por ejemplo penicilinas (tales como bencilpenicilina, fenoximetilpenicilina, propicilina, azidocilina, dicloxacilina, flucloxacilina, oxacilina, amoxicilina, bacampicilina, ampicilina, mezlocilina, piperacilina o azlocilina), cefalosporinas (tales como cefadroxil, cefaclor, cefalexín, cefixima, cefuroxima, cefetamet, cefadroxil, ceftibutén, cefpodoxima, cefotetán, cefazolín, cefoperazón, ceftizosima, cefotaxima, ceftazidima, cefamandol, cefepima, cefoxitina, cefodizima, cefsulodín, ceftriaxón, cefotiam o cefmenoxima) u otros antibióticos de \beta-lactamas (v.g. aztreonam, loracarbef o meropenem); inhibidores de enzimas, por ejemplo sulbactam; tetraciclinas, por ejemplo tetraciclina, oxitetraciclina, minociclina o doxiciclina; aminoglicosidos, por ejemplo tobramicina, gentamicina, neomicina, estreptomicina, amikacina, netilmicina, paromomicina, o espectinomicina; anfenicoles, por ejemplo cloranfenicol o tianfenicol; lincomicinas y antibióticos macrólidos, por ejemplo clindamicina, lincomicina, eritromicina, claritromicina, espiramicina, roxitromicina, o azitromicina; antibióticos polipeptídicos, por ejemplo colistina, polimixina B, teicoplanina o vancomicina; inhibidores de las girasas, por ejemplo norfloxacino, finoxacino, ciprofloxacino, ácido pipemídico, enoxacino, ácido nalidíxico, perfloxacino, fleroxacino u ofloxacino; nitroimidazoles, por ejemplo metronidazol; u otros antibióticos, por ejemplo fosfomicina o ácido fusídico. Es particularmente digna de mención en este contexto la administración de un inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido con la combinación de una multiplicidad de compuestos antimicrobianos activos, por ejemplo con la combinación de una sal de bismuto y/o tetraciclinas con metronidazol o la combinación de amoxicilina o claritromicina con metronidazol y amoxicilina con claritromicina.
La producción de formas y preparaciones de administración adecuadas de acuerdo con la invención se describe a continuación por vía de ejemplos. Los ejemplos siguientes ilustran la invención con mayor detalle, sin restringirla.
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Ejemplos Producción de las preparaciones
Ejemplo 1
Se funden 50 g de parafina sólida, 34,9 g de alcohol cetílico y 0,1 g de estearilamina para dar una mezcla clara. Se disuelven 5,0 g de povidona en la masa fundida clara. Se añaden 10,0 g de pantoprazol-sodio sesquihidratado y se suspende homogéneamente el todo a una temperatura de 56-60ºC. La suspensión se transforma en prills en el estado fundido y las gotas así formadas se solidifican en una zona de enfriamiento.
Ejemplo 2
Se funden 55 g de parafina sólida, 30,9 g de alcohol cetílico y 0,1 g de estearilamina para dar una mezcla clara. Se disuelven 4,0 g de povidona en la masa fundida clara. Se añaden 10,0 g de pantoprazol-magnesio y se suspende homogéneamente el todo a una temperatura de 56-60ºC. La suspensión se transforma en prills en estado fundido y las gotas así resultantes se solidifican en una zona de enfriamiento.
Ejemplo 3
Se funden 45,0 g de parafina sólida, 33,8 g de alcohol cetílico, 1,0 g de \beta-sitosterol y 0,2 g estearilamina para dar una mezcla clara. Se disuelven 1,0 g de povidona y 4,0 g de etilcelulosa en la masa fundida clara. Se añaden 15,0 g de pantoprazol-sodio sesquihidratado y se suspende homogéneamente el todo a una temperatura de 56-60ºC. La suspensión se transforma en prills en estado fundido y las gotas así resultantes se solidifican en una zona de enfriamiento.
Ejemplo 4
Se funden 52,0 g de parafina sólida, 30,3 g de alcohol cetílico y 0,2 g de estearilamina para dar una mezcla clara. Se disuelven en la masa fundida clara 5,0 g de povidona. Se añaden 12,5 g de pantoprazol-sodio sesquihidratado y se suspende homogéneamente el todo a una temperatura de 56-60ºC. La suspensión se transforma en prills en estado fundido y las gotas así formadas se solidifican en una zona de enfriamiento.
Ejemplo 5
(no forma parte de la invención)
Se funden 77,2 g de alcohol cetílico y 0,3 g de estearilamina para dar una mezcla clara. Se disuelven 10,0 g de povidona en la mezcla clara. Se añaden 12,5 de pantoprazol-sodio sesquihidratado se añaden y se suspende homogéneamente el todo a una temperatura de 56-60ºC. La suspensión se transforma en prills en estado fundido y las gotas así formadas se solidifican en una zona de enfriamiento.
Ejemplo 6
Se funden 47 g de parafina sólida, 40 g de tripalmitato de glicerilo (Dynasan 116, Hüls) y 3 g de sitosterol para dar una mezcla clara a 100ºC y se enfrían a 55-60ºC. Se añaden 10 g de lansoprazol y se suspende homogéneamente el todo. Se añade la suspensión al recipiente de alimentación de una unidad de prilling (Brace) y se transforma en prills a aproximadamente 0,1 bar desde una tobera de 200 \mum. En el transcurso de esta operación se transmite al cabezal de la tobera una oscilación periódica de la frecuencia de aproximadamente 390 Hz. Las gotas resultantes se solidifican en una zona de enfriamiento utilizando aire con una temperatura de -30ºC.
Ejemplo 7
Se funden 15 g de trimiristato de glicerilo (Dynasan 114), 15 g de tripalmitato de glicerilo (Dynasanl 16), 50 g de parafina sólida y 5 g de colesterol para dar una mezcla clara a aproximadamente 100ºC. La masa fundida clara se enfría a aproximadamente 55-65ºC. Se añaden 15 g de rabeprazol, se distribuye el compuesto uniformemente y la suspensión homogénea se transforma en prills como en el Ejemplo 6.
Ejemplo 8
Se funden 10 g de tripalmitato de glicerilo (Dynasan 116), 20 g de trimiristato de glicerilo (Dynasan 114), 52 g de parafina sólida y 3 g de sitosterol para dar una mezcla clara a aproximadamente 100ºC. La masa fundida clara se enfría a 55-65ºC. Se añaden 15 g de omeprazol-Mg y se suspende homogéneamente el todo. Se añade la suspensión al recipiente de alimentación de una unidad de prilling (Brace) y se transforma en prills a 90 mbar por medio de una tobera de 200 \mum. En el transcurso de esta operación se transmite al cabezal de la tobera una oscilación periódica de la frecuencia de aproximadamente 400 Hz. Las gotas resultantes se solidifican en una zona de enfriamiento utilizando aire con una temperatura de -30ºC.
Ejemplo 9
Se funden 18 g de triestearato, 60 g de parafina sólida y 5 g de colesterol para dar una mezcla clara. La masa fundida clara se enfría a 56-60ºC. Se introducen 10 g de pantoprazol-sodio sesquihidratado y se dispersa el todo homogéneamente. La suspensión se transforma en prills en estado fundido en una unidad de prilling (Brace) provista de toberas vibrantes y las gotas resultantes se solidifican en una zona de enfriamiento.
Ejemplo 10
Se funden 18 g de palmitato de cetilo, 40 g de parafina sólida y 2 g de colesterol para dar una mezcla clara. La masa fundida clara se enfría 56-60ºC. Se introducen 10 g de pantoprazol-sodio sesquihidratado y se homogeneíza el todo hasta que se forma una suspensión uniforme. La suspensión líquida se transforma en prills en estado fundido en una unidad de prilling (Brace) provista de toberas vibrantes y las gotas resultantes se solidifican en una zona de enfriamiento.
Ejemplo 11
Se funden 50 g de parafina sólida y 40 g de palmitato de cetilo (Cutina® CP) para dar una mezcla clara a 100ºC. La masa fundida clara se enfría a 50-60ºC. Se introducen 10 g de pantoprazol-sodio sesquihidratado y se suspende homogéneamente el todo. La suspensión líquida se transforma en prills en el estado fundido en una unidad de prilling (Brace) provista de toberas vibrantes (tobera de 200 \mum) y las gotas resultantes se solidifican en una zona de enfriamiento.
Ejemplo 12
Se funden 50 g de parafina sólida y 40 g de alcohol cetílico para dar una mezcla clara a 100ºC. La masa fundida clara se enfría a 50-60ºC. Se introducen 10 g de pantoprazol-sodio sesquihidratado y se suspende homogéneamente el todo. La suspensión líquida se transforma en prills en el estado fundido en una unidad de prilling (Brace) provista de toberas vibrantes (tobera de 200 \mum) y las gotas resultantes se solidifican en una zona de enfriamiento.
Ejemplo 13
Se funden 50 g de parafina sólida y 40 g de trimiristato de glicerilo para dar una mezcla clara a 100ºC. La masa fundida clara se enfría a 50-60ºC. Se introducen 10 g de pantoprazol-sodio sesquihidratado y se suspende homogéneamente el todo. La suspensión líquida se transforma en prills en el estado fundido en una unidad de prilling (Brace) provista de toberas vibrantes (tobera de 200 \mum) y las gotas resultantes se solidifican en una zona de enfriamiento.
Ejemplo 14
Se funden 47 g de parafina sólida, 40 g de tripalmitato de glicerilo (Dynasan 116, Hüls) y 3 g de sitosterol para dar una mezcla clara a 100ºC y se enfrían a 55-60ºC. Se añaden 10 g de lansoprazol y se suspende homogéneamente el todo. Se añade la suspensión al recipiente de alimentación de una unidad de prilling (Brace) y se transforma en prills a aproximadamente 0,1 bar desde una tobera de 200 \mum. En el transcurso de esta operación se transmite al cabezal de la tobera una oscilación periódica de la frecuencia de aproximadamente 390 Hz. Las gotas resultantes se solidifican en una zona de enfriamiento utilizando aire con una temperatura de -30ºC.
Ejemplo 15
Se funden 30 g de triestearato, 60 g de parafina sólida, 4 g de sitosterol y 0,07 g de estearilamina para dar una mezcla clara. La masa fundida clara se enfría a 56-60ºC. Se introducen 15 g de pantoprazol-sodio sesquihidratado y se dispersa el todo homogéneamente. La suspensión se transforma en prills en estado fundido en una unidad de prilling (Brace) provista de toberas vibrantes y las gotas resultantes se solidifican en una zona de enfriamiento.
Las preparaciones obtenidas de acuerdo con los Ejemplos 1-15 tienen un tamaño de partícula comprendida en el intervalo de 50-700 \mum. Por variación de las condiciones del proceso es posible, por ejemplo, obtener partículas mayores.
Preparación de las formas de administración
Ejemplo A
Se mezclan en forma seca 134,7 g de manitol, 30 g de Kollidon® 30 y 20 g de xantano. La mezcla se granula en un granulador de lecho fluidizado utilizando agua. Se obtienen gránulos que tienen un tamaño de partícula de 0,8-1,5 mm, que se mezclan con la preparación (125 g) obtenida de acuerdo con el Ejemplo 1. La mezcla así obtenida se dispensa en bolsitas o se comprime para dar tabletas - si se desea junto con excipientes adicionales de tabletas - de una manera conocida por las personas expertas en la técnica.
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Ejemplo B
Una cantidad de la preparación obtenida de acuerdo con el Ejemplo 2 correspondiente a 22,6 mg de pantoprazol-magnesio se mezcla con 500 mg de lactosa y 100 mg de xantano. Dependiendo del sentido individual del gusto, se añaden adicionalmente a la mezcla saborizantes (edulcorante, aroma) y se dispensa luego la misma en una bolsita. Por disolución del contenido de una bolsita en un vaso de agua con agitación, se obtiene una suspensión para administración oral.
Ejemplo C
Una cantidad de la preparación del Ejemplo 3 correspondiente a 45,2 mg de pantoprazol-sodio sesquihidratado se mezcla con la cantidad correspondiente de lactosa. Esta mixtura se mezcla con una mixtura de ácido cítrico y carbonato de sodio. Después de la adición de un lubricante adecuado (v.g. estearil-fumarato de sodio) y adición de uno o más saborizantes adecuados, la mixtura obtenida se comprime directamente (sin granulación ulterior) para dar una tableta efervescente. Por disolución de una tableta en un vaso de agua, se obtiene una suspensión para administración oral.
Ejemplo D
Una cantidad de la preparación de acuerdo con el Ejemplo 4 correspondiente a 45,2 mg de pantoprazol-sodio sesquihidratado se mezcla con lactosa para mejorar las propiedades de flujo. La mezcla se dispensa en cápsulas de gelatina dura de tamaño adecuado junto con otros compuestos activos adecuados (v.g. amoxicilina o NSAIDs en formas de dosificación habituales).
Ejemplo E
Se añaden 300 mg de lactosa a una cantidad de la preparación de acuerdo con el Ejemplo 6 que comprende 30 mg de lansoprazol. Los dos componentes se mezclan con ácido cítrico y carbonato de sodio y, después de la adición de un lubricante adecuado (v.g. estearil-fumarato de sodio) y adición de saborizantes adecuados, se comprimen para dar una tableta.
Ejemplo F
Se añaden 450 mg de sacarosa y 300 mg de xantano a una cantidad de la preparación de acuerdo con el Ejemplo 7 correspondiente a 30 mg de rabeprazol. Se mezclan los componentes y se tratan con correctores del sabor. Los gránulos se introducen en bolsitas. Los contenidos de una bolsita pueden añadirse a un vaso de agua y, después de agitación, están listos para ser utilizados.
Ejemplo G
Se mezclan 60 gramos de la preparación de acuerdo con el Ejemplo 8 en forma seca con 140 gramos de manitol, 30 gramos de Kollidon 30 y 20 gramos de xantano. La mezcla se granula con agua en un granulador de lecho fluidizado. Se obtienen gránulos con un tamaño de partícula de 0,8-1,5 mm. La mezcla así obtenida se dispersa en bolsitas.

Claims (23)

1. Una forma de administración para compuestos activos lábiles en medio ácido, que comprende excipientes farmacéuticos y unidades individuales múltiples de compuesto activo, en la cual las unidades individuales de compuesto activo son microesferas y en la cual el compuesto activo lábil en medio ácido se selecciona del grupo constituido por un inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido, una sal de un inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido con una base y un hidrato de una sal de un inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido con una base, y está presente en las unidades individuales de compuesto activo en una matriz constituida por una mezcla que comprende al menos un alcohol graso y al menos una parafina sólida, en una matriz constituida por una mezcla que comprende al menos un triglicérido y al menos una parafina sólida o en una matriz constituida por una mezcla que comprende al menos un éster de ácido graso y al menos una parafina sólida.
2. La forma de administración de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual el inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido se selecciona del grupo constituido por pantoprazol, omeprazol, lansoprazol y rabeprazol.
3. La forma de administración de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual el inhibidor de las bombas de protones es pantoprazol-sodio-sesquihidratado, (-)-pantoprazol-sodio sesquihidratado, omeprazol-magnesio, omeprazol, esomeprazol-magnesio o esomeprazol.
4. La forma de administración de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual el inhibidor de las bombas de protones es enantiómero puro.
5. La forma de administración de acuerdo con la reivindicación 4, en la cual el inhibidor de las bombas de protones es esomeprazol o (-)-pantoprazol.
6. La forma de administración de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual las microesferas tienen un intervalo de tamaños de partícula de 50-500 \mum.
7. La forma de administración de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual las microesferas tienen un intervalo de tamaños de partícula de 50-400 \mum.
8. La forma de administración de acuerdo con la reivindicación 7, en la cual las microesferas son microesferas monomodales.
9. La forma de administración de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual, en la mezcla, uno o más excipientes adicionales, seleccionados del grupo constituido por polímeros, esteroles y compuestos básicos, está/están presentes en las unidades individuales de compuesto activo.
10. La forma de administración de acuerdo con la reivindicación 9, en la cual el polímero se selecciona del grupo constituido por povidona, copolímero vinilpirrolidona/acetato de vinilo, poli(acetato de vinilo), éteres de celulosa, ésteres de celulosa, copolímero ácido metacrílico/metacrilato de metilo o copolímero ácido metacrílico/metacrilato de etilo o en la cual el polímero está constituido por mezclas de los mismos.
11. La forma de administración de acuerdo con la reivindicación 9, en la cual el esterol se selecciona del grupo constituido por ergosterol, estigmasterol, sitosterol, brassicasterol, campesterol, colesterol y lanosterol o en la cual el esterol está constituido por mezclas de los mismos.
12. La forma de administración de acuerdo con la reivindicación 9, en la cual los compuestos básicos son sales inorgánicas básicas tales como carbonato de amonio y carbonato de sodio, aminas tales como meglumina, di- o trietilamina y TRIS (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol) o aminas grasas tales como estearilamina.
13. La forma de administración de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual el alcohol graso se selecciona del grupo constituido por alcohol cetílico, alcohol miristílico, alcohol laurílico, alcohol estearílico y mezclas de los mismos.
14. La forma de administración de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual el triglicérido se selecciona del grupo constituido por triestearato, tripalmitato, trimiristato y mezclas de los mismos.
15. La forma de administración de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual el éster de ácido graso es palmitato de cetilo.
16. La forma de administración de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual la parafina sólida es paraffinum solidum u ozocerita.
17. La forma de administración de acuerdo con la reivindicación 1, que está constituida por suspensiones, geles, tabletas, tabletas recubiertas, tabletas multicomponente, tabletas efervescentes, tabletas de desintegración rápida, polvos en bolsitas, tabletas recubiertas de azúcar, cápsulas o supositorios.
18. La forma de administración de acuerdo con la reivindicación 1, que es una forma de administración per-oral sin un recubrimiento entérico.
19. Una unidad de compuesto activo que comprende un compuesto activo lábil en medio ácido, en la cual la unidad de compuesto activo es una microesfera y en la cual el compuesto activo lábil en medio ácido se selecciona del grupo constituido por un inhibidor de las bombas de protones activo lábil en medio ácido, una sal de un inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido con una base y un hidrato de una sal de un inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido con una base, y está presente en las unidades individuales de compuesto activo en una matriz constituida por una mezcla que comprende al menos un alcohol graso y al menos una parafina sólida, en una matriz constituida por una mezcla que comprende al menos un triglicérido y al menos una parafina sólida o en una matriz constituida por una mezcla que comprende al menos un éster de ácido graso y al menos una parafina sólida.
20. La unidad de compuesto activo de acuerdo con la reivindicación 19, en la cual está/están presentes en la matriz uno o más excipientes adicionales, seleccionados del grupo constituido por polímeros, esteroles y compuestos básicos.
21. Un proceso para la producción de una unidad un compuesto activo en la forma de una microesfera que comprende un compuesto activo lábil en medio ácido, en donde el compuesto activo lábil en medio ácido se selecciona del grupo constituido por un inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido, una sal de un inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido con una base y un hidrato de una sal de un inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido con una base y donde el compuesto activo lábil en medio ácido está presente la microesfera en una matriz constituida por una mezcla que comprende al menos un alcohol graso y al menos una parafina sólida, en una matriz constituida por al menos un triglicérido y al menos una parafina sólida o en una matriz constituida por al menos un éster de ácido graso con al menos una parafina sólida, que comprende los pasos siguientes: (a) preparación de una solución o dispersión del compuesto activo lábil en medio ácido en el alcohol graso y parafina, triglicérido y parafina o éster de ácido graso y parafina; (b) prilling de la fase líquida de (a); y (c) solidificación de las gotas formadas en un medio adecuado.
22. El proceso de acuerdo con la reivindicación 21, en el cual el prilling se realiza por medio de toberas vibrantes, manteniéndose la fase líquida que fluye hacia la tobera a una temperatura constante y teniendo lugar la solidificación de las gotas en un medio de enfriamiento adecuado después de la estabilización de las mismas por enfriamiento brusco repentino.
23. Una microesfera, que puede obtenerse por un proceso de acuerdo con la reieindicación 21 ó 22.
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