CN107412171B - 注射用左旋泮托拉唑钠长效微球冻干制剂及其制备方法 - Google Patents

注射用左旋泮托拉唑钠长效微球冻干制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种注射用左旋泮托拉唑钠长效微球冻干制剂，该微球冻干制剂主要由左旋泮托拉唑钠、聚甲基丙烯酸甲酯、聚醋酸乙烯酯和氯化钠微粒组成，各组分组合后形成微球，延长了左旋泮托拉唑钠的作用时间，并且制备的冻干制剂性质稳定，体外释放度试验符合标准，适合工业化生产。

Description

注射用左旋泮托拉唑钠长效微球冻干制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于微球冻干技术领域，特别涉及一种注射用左旋泮托拉唑钠长效微球冻干制剂及其制备方法。
背景技术
胃溃疡是常见病和多发病之一，其发生主要与胃十二指肠黏膜的损害和黏膜自身防御修复之间失衡有关。幽门螺杆菌(H.pylori)感染、非甾体抗炎药、胃酸分泌异常是引起溃疡的常见病因。典型的溃疡疼痛具有长期性、周期性和节律性的特点。
治疗胃溃疡的药物分为以下几类：
1.抑制胃酸分泌药：主要包括H2受体拮抗剂(西咪替丁、雷尼替丁等)及质子泵抑制剂(奥美拉唑钠、兰索拉唑、泮托拉唑钠等)；
2.胃粘膜保护剂：米索前列醇等；
3.胃肠动力药：用于出现恶心、呕吐等症状的患者，以促进胃肠排空。
泮托拉唑钠为继奥美拉唑、兰索拉唑后的新一代质子泵抑制剂，其在作用的准确性及药代动力学方面所有改进。
左旋泮托拉唑钠是目前已应用于临床的泮托拉唑的单一对应异构体S-(-)-泮托拉唑的钠盐。与其消旋体泮托拉唑钠相比，左旋泮托拉唑钠制成的制剂不但可以使剂量减半，而且具有更高的药效。
由于胃酸为强酸性物质，具有很强的侵蚀性，已上市的左旋泮托拉唑钠口服制剂对胃酸不稳定，为了解决口服不稳定的问题，现有技术公开了左旋泮托拉唑钠的注射用冻干制剂，例如CN103536563公开了一种注射用左旋泮托拉唑钠组合物冻干粉针，其是由左旋泮托拉唑钠、壳聚糖纳米粒和注射用水组成，该冻干粉针解决了左旋泮托拉唑钠冻干粉针稳定性的问题，但是该冻干粉针不具有缓释长效的效果。
发明内容
为了解决上述技术问题，提高左旋泮托拉唑钠冻干制剂的作用时间，使其到达长效的作用，本发明提供一种注射用左旋泮托拉唑钠长效微球冻干制剂及其制备方法。
本发明具体技术方案如下：
本发明提供一种注射用左旋泮托拉唑钠长效微球冻干制剂，该微球冻干制剂主要由下列重量份数的组分组成：
Figure BDA0001276458290000021
进一步的改进，所述微球冻干制剂还包括重量份数为6-12份的冻干保护剂。
本发明提供的注射用左旋泮托拉唑钠长效微球冻干制剂，通过在冻干制剂内加入聚甲基丙烯酸甲酯、聚醋酸乙烯酯和氯化钠微粒可显著提高微球冻干制剂的稳定性，并且使得制备的微球冻干制剂能够在24h内缓慢释放，起到长效的作用。
进一步的改进，所述氯化钠微粒是由如下重量份数成分制备而成：
氯化钠 6-9
聚乙二醇400 1-2。
进一步的改进，本发明提供的氯化钠微粒是通过如下方法制备得到的：
S11：将氯化钠和1/2重量份的聚乙二醇400溶于水中，制得水相；
S12：将剩余重量份的聚乙二醇400溶于乙醇中，制得油相；
S13：将油相加入到水相中，5000r·min-1搅拌，形成乳液；
S14：向步骤S13制得的乳液中加入3.7％的甲醛溶液，固化，离心分离，蒸馏水洗至无甲醛味，抽滤，干燥，制得粒径范围为5-10μm的氯化钠微粒。
进一步的改进，冻干保护剂是重量份数比为0.1-1:1-3:5-8的枸橼酸钠、海藻糖和甘露醇的混合物。
进一步的改进，冻干保护剂是重量份数比为0.5:1.2:7.5的枸橼酸钠、海藻糖和甘露醇的混合物。
本发明选择枸橼酸钠、海藻糖和甘露醇的混合物作为冻干保护剂可保证冻干后的制剂的包封率，并且提高该微球冻干制剂的分散时间。
进一步的改进，微球冻干制剂还包括重量份数为1-2份的表面活性剂。
进一步的改进，表面活性剂是重量份数比为1-3:0.1-0.5的海藻酸丙二醇酯和十二烷基硫酸钠的混合物。
进一步的改进，表面活性剂是重量份数比为1.5:0.2的海藻酸丙二醇酯和十二烷基硫酸钠的混合物。
通过加入海藻酸丙二醇酯和十二烷基硫酸钠的混合物作为表面活性剂可显著提高左旋泮托拉唑钠的溶出度。
本发明另一方面提供一种注射用左旋泮托拉唑钠长效微球冻干制剂的制备方法，该方法包括如下步骤：
S1：将左旋泮托拉唑钠、聚醋酸乙烯酯和3/4重量份的氯化钠微粒溶于水中，制得水溶液；
S2：将聚甲基丙烯酸甲酯和剩余重量份的氯化钠微粒溶于乙醇中，制得乙醇溶液；
S3：将步骤S2制得的乙醇溶液加入到步骤S1制得的水溶液中，1600r·min-1搅拌，形成乳液；
S4：控制乳液温度低于20℃下，继续搅拌，使乙醇挥发至微球固化，得微球沉淀物，离心后加入冻干保护剂，搅拌30min，冷冻干燥，即得。
进一步的改进，氯化钠微粒的制备方法包括如下步骤：
S11：将氯化钠和1/2重量份的聚乙二醇400溶于水中，制得水相；
S12：将剩余重量份的聚乙二醇400溶于乙醇中，制得油相；
S13：将油相加入到水相中，5000r·min-1搅拌，形成乳液；
S14：向步骤S13制得的乳液中加入3.7％的甲醛溶液，固化，离心分离，蒸馏水洗至无甲醛味，抽滤，干燥，制得粒径范围为5-10μm的氯化钠微粒。
本发明具体技术方案如下：本发明通过将左旋泮托拉唑钠与聚甲基丙烯酸甲酯、聚醋酸乙烯酯和氯化钠微粒形成微球后延长了左旋泮托拉唑钠的作用时间，并且制备的冻干制剂性质稳定，体外释放度试验符合标准，适合工业化生产。
附图说明
图1注射用左旋泮托拉唑钠长效微球冻干制剂的体外释放度图。
具体实施方式
实施例1
Figure BDA0001276458290000041
Figure BDA0001276458290000051
实施例2
Figure BDA0001276458290000052
实施例3
Figure BDA0001276458290000053
所述氯化钠微粒是通过如下方法制备得到的：
S11：将1.8g氯化钠和0.15g的聚乙二醇400400溶于30mL水中，制得水相；
S12：将剩余0.15g聚乙二醇400400溶于10mL乙醇中，制得油相；
S13：将油相加入到水相中，5000r·min-1搅拌，形成乳液；
S14：向步骤S13制得的乳液中加入3.7％的甲醛溶液，固化，离心分离，蒸馏水洗至无甲醛味，抽滤，干燥，制得粒径范围为5μm的氯化钠微粒。
实施例4
Figure BDA0001276458290000054
Figure BDA0001276458290000061
制备方法：
S1：将17.5g左旋泮托拉唑钠、18g聚醋酸乙烯酯和1.875g的氯化钠微粒溶于500mL水中，制得水溶液；
S2：将27.5g聚甲基丙烯酸甲酯和0.625g氯化钠微粒溶于500mL乙醇中，制得乙醇溶液；
S3：将步骤S2制得的乙醇溶液加入到步骤S1制得的水溶液中，1600r·min-1搅拌，形成乳液；
S4：控制乳液温度低于20℃下，继续搅拌，使乙醇挥发至微球固化，得微球沉淀物，离心后加入冻干保护剂，搅拌30min，冷冻干燥，即得。
实施例5
Figure BDA0001276458290000062
Figure BDA0001276458290000071
微球冻干制剂的制备方法同实施例4，氯化钠微粒的制备方法同实施例3。
实施例6
Figure BDA0001276458290000072
微球冻干制剂的制备方法同实施例4，氯化钠微粒的制备方法同实施例3。
实施例7
Figure BDA0001276458290000073
Figure BDA0001276458290000081
制备方法：
S1：将15g左旋泮托拉唑钠、19g聚醋酸乙烯酯、1.5g的氯化钠微粒和表面活性剂溶于400mL水中，制得水溶液；
S2：将30g聚甲基丙烯酸甲酯和0.5g氯化钠微粒溶于400mL乙醇中，制得乙醇溶液；
S3：将步骤S2制得的乙醇溶液加入到步骤S1制得的水溶液中，1600r·min-1搅拌，形成乳液；
S4：控制乳液温度低于20℃下，继续搅拌，使乙醇挥发至微球固化，得微球沉淀物，离心后加入冻干保护剂，搅拌30min，冷冻干燥，即得。
实施例8
Figure BDA0001276458290000082
Figure BDA0001276458290000091
微球冻干制剂的制备方法同实施例7，氯化钠微粒的制备方法同实施例3。
实施例9
Figure BDA0001276458290000092
微球冻干制剂的制备方法同实施例7，氯化钠微粒的制备方法同实施例3。
对照例1
Figure BDA0001276458290000093
对照例2
Figure BDA0001276458290000101
对照例3
Figure BDA0001276458290000102
试验例1稳定性试验
1.1加速试验
取本发明实施例4-7、及对照例1-3的注射用左旋泮托拉唑钠长效微球冻干制剂，均在40℃±2℃下，相对湿度为75％±5％的条件下放置6个月，在试验期间1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按中国药典中的规定，检测注射用左旋泮托拉唑钠长效微球冻干制剂的性状、左旋泮托拉唑钠的含量(标示量％)、有关物质(％)、包封率(％)，结果见表1。
表1注射用左旋泮托拉唑钠长效微球冻干制剂的加速试验结果
Figure BDA0001276458290000111
Figure BDA0001276458290000121
从表中可看出本发明实施例4-7所提供的注射用左旋泮托拉唑钠长效微球冻干制剂剂，经加速试验结果可知，放置6个月后，所述微球冻干制剂的性状、含左旋泮托拉唑钠的量、有关物质、包封率均未发生明显的变化；而对照例1-3的微球冻干制剂放置6个月后，微球冻干制剂发黄，且左旋泮托拉唑钠的含量显著下降，有关物质的量显著增加，包封率显著降低；表明本发明的注射用左旋泮托拉唑钠长效微球冻干制剂与对照例1-3相比，稳定性显著提高。
1.2长期试验
取本发明实施例4-7及对照例1-3的注射用左旋泮托拉唑钠长效微球冻干制剂，均于温度25℃±2℃下，相对湿度为60％±10％的条件下放置12个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月取样，检测注射用左旋泮托拉唑钠长效微球冻干制剂的性状、左旋泮托拉唑钠的含量(标示量％)、有关物质(％)及包封率(％)，结果见表2。
表2注射用左旋泮托拉唑钠长效微球冻干制剂的长期试验结果
Figure BDA0001276458290000122
Figure BDA0001276458290000131
从表中可看出本发明实施例4-7所提供的注射用左旋泮托拉唑钠长效微球冻干制剂剂，经长期试验结果可知，放置24个月后，所述微球冻干制剂的性状、含左旋泮托拉唑钠的量、有关物质、包封率均未发生明显的变化；而对照例1-3的微球冻干制剂放置24个月后，微球冻干制剂发黄，并且左旋泮托拉唑钠的含量显著下降，有关物质的量显著增加，包封率降低；表明本发明的注射用左旋泮托拉唑钠长效微球冻干制剂与对照例1-3的微球冻干制剂相比，稳定性显著提高。
试验例2体外释放度测定试验
药物释放度检测:参照2010版《中国药典》附录XIXD体外药物释放度检查。
分别取以上实施例5-6和对照例1-3的注射用左旋泮托拉唑钠长效微球冻干制剂，置药物溶出仪中，于1h、2h、4h、6h、12h、16h、24h分别取样，用高效液相色谱法检测溶出百分率，并计算药物的累积释放百分率，结果见图1。
从图中可以看出实施例5-6的注射用左旋泮托拉唑钠长效微球冻干制剂，在24h内缓慢释放。
试验例3不同冻干保护剂对微球冻干制剂的影响
本试验选择不同的冻干保护剂，其余的成分与实施例6的相同，制成不同的微球冻干制剂，考察微球冻干制剂的包封率、粒径均值、外观、再分散时间等因素进行考察，考察结果见表3。
表3不同冻干保护剂对微球冻干制剂的影响结果
Figure BDA0001276458290000141
Figure BDA0001276458290000151
从表中可以看出，当选择枸橼酸钠、海藻糖和甘露醇的混合物作为冻干保护剂时，制得的微球冻干制剂的外观为白色、饱满，包封率和再分散时间好，其余的冻干保护剂外观不好，且有萎缩现象，分散时间长，包封率低。

Claims (8)

1.一种注射用左旋泮托拉唑钠长效微球冻干制剂，其特征在于，所述微球冻干制剂主要由下列重量份数的组分组成：
Figure FDA0002296441940000011
所述冻干保护剂是重量份数比为0.1-1:1-3:5-8的枸橼酸钠、海藻糖和甘露醇的混合物。
2.如权利要求1所述的注射用左旋泮托拉唑钠长效微球冻干制剂，其特征在于，所述氯化钠微粒是由如下重量份数成分制备而成：
氯化钠 6-9
聚乙二醇400 1-2。
3.如权利要求1所述的注射用左旋泮托拉唑钠长效微球冻干制剂，其特征在于，所述冻干保护剂是重量份数比为0.5:1.2:7.5的枸橼酸钠、海藻糖和甘露醇的混合物。
4.如权利要求1所述的注射用左旋泮托拉唑钠长效微球冻干制剂，其特征在于，所述微球冻干制剂还包括重量份数为1-2份的表面活性剂。
5.如权利要求4所述的注射用左旋泮托拉唑钠长效微球冻干制剂，其特征在于，所述表面活性剂是重量份数比为1-3:0.1-0.5的海藻酸丙二醇酯和十二烷基硫酸钠的混合物。
6.如权利要求5所述的注射用左旋泮托拉唑钠长效微球冻干制剂，其特征在于，所述表面活性剂是重量份数比为1.5:0.2的海藻酸丙二醇酯和十二烷基硫酸钠的混合物。
7.一种权利要求1所述的注射用左旋泮托拉唑钠长效微球冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
S1：将左旋泮托拉唑钠、聚醋酸乙烯酯和3/4重量份的氯化钠微粒溶于水中，制得水溶液；
S2：将聚甲基丙烯酸甲酯和剩余重量份的氯化钠微粒溶于乙醇中，制得乙醇溶液；
S3：将步骤S2制得的乙醇溶液加入到步骤S1制得的水溶液中，1600r·min-1搅拌，形成乳液；
S4：控制乳液温度低于20℃下，继续搅拌，使乙醇挥发至微球固化，得微球沉淀物，离心后加入冻干保护剂，搅拌30min，冷冻干燥，即得。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述氯化钠微粒的制备方法包括如下步骤：
S11：将氯化钠和1/2重量份的聚乙二醇400溶于水中，制得水相；
S12：将剩余重量份的聚乙二醇400溶于乙醇中，制得油相；
S13：将油相加入到水相中，5000r·min-1搅拌，形成乳液；
S14：向步骤S13制得的乳液中加入3.7％的甲醛溶液，固化，离心分离，蒸馏水洗至无甲醛味，抽滤，干燥，制得粒径范围为5-10μm的氯化钠微粒。
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